專利名稱：具有抗腫瘤活性的喜樹堿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的化合物，特別涉及新的喜樹堿衍生物、它們的制備方法、它們作為抗腫藥物的用途以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
喜樹堿是一種生物堿，它是由Wall等人(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))首次從一種起源于中國的植物Camptotecaacuminata樹(屬于Nyssaceae家族)中分離出來的。
該分子為在E環(huán)上具有內(nèi)酯的五環(huán)結(jié)構(gòu)，這對于細胞毒性來說是必需的。
已證明該藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，特別是對于結(jié)腸癌、其它固體腫瘤以及白血病，最初的臨床實驗始于70年代初期。由于喜樹堿(下稱為CPT)的水溶性較低，為了進行臨床實驗，國家癌癥研究院(NCI)制備了水溶性的鈉鹽(NSC100880)。未完成臨床的I和II期，原因是該化合物顯示出較高的毒性(出血性膀胱炎，胃腸道毒性，例如惡心、嘔吐、腹瀉以及脊髓抑制，尤其是白細胞減少和血小板減少)。
在任何情況下，鈉鹽顯示出的活性均比CPT小，原因是在pH7.4的情況下，非活性形式(開環(huán)結(jié)構(gòu))在數(shù)量上優(yōu)于內(nèi)酯活性形式(閉環(huán)結(jié)構(gòu))，后者在pH＜4.0的情況下才是占主要的結(jié)構(gòu)。
因此人們合成了許多CPT同類物，目的是獲得具有較低毒性并具有較高水溶性的化合物?，F(xiàn)已有兩個藥物面市，由Upjohn生產(chǎn)的Irinotecan(CPT-11)，注冊商標(biāo)為Camptosar以及Smith KlineBeecham生產(chǎn)的拓撲替康(Topotecan)，注冊商標(biāo)為Hymcamptamin或注冊商標(biāo)為Thycantin。其它藥物處于臨床II期研究的不同階段，例如NSC-603071(9-氨基-喜樹堿)，9-NC或9-硝基喜樹堿(一種可以轉(zhuǎn)化為9-氨基-喜樹堿的前藥)，GG-211(G1147211)以及DX-8591f，后者是水溶性的。經(jīng)鑒定至今為止所有的衍生物含有細胞毒性必需的5-環(huán)的母體結(jié)構(gòu)。已經(jīng)證明，在第一個環(huán)上進行一些修飾(例如就上述藥物來說)可以提高藥物的水溶性及其耐藥性。
水溶性的Irinotecan被用于治療多種固體腫瘤和腹水(結(jié)腸-直腸癌、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、子宮頸、卵巢癌以及非Hodgkin淋巴癌)。因此Irinotecan導(dǎo)致了固體腫瘤對拓撲替康(Topotecan)、長春新堿或米爾法蘭的抵抗，并且致使MDR-1細胞對藥物產(chǎn)生邊緣抵抗?；钚源x產(chǎn)物被鑒定為10-羥基衍生物(SN-38)，其因羧酸酯酶的作用而產(chǎn)生。采用不同的給藥途徑，CPT-11均顯示出良好的活性，例如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服(Costin D.，Potmhexyl M.Advances in Pharmacol.29B，51-72，1994)。
還將順氯氨鉑或鬼臼乙叉甙與CPT-11一起給藥，其顯示出協(xié)同作用，這要歸因于它們對DNA修復(fù)的阻礙作用。然而在這種情況下，出現(xiàn)了3和4級的白細胞減少及腹瀉癥狀(Sinha B.K.(1995)拓撲異構(gòu)酶抑制劑，藥物49，11-19，1995)。
拓撲替康(Topotecan)具有明顯的口服生物利用度。已經(jīng)證明口服給藥是達到對藥物較長時間暴露的一種方便的方法，而不必要使用臨時性的導(dǎo)管(Rothenberg M.L.Annals of Oncology 8，837-855，1997)。另外當(dāng)采用不同的給藥途徑(如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或口服)時，這類水溶性的CPT同類物顯示出抵抗不同類型腫瘤的活性。在不同的腫瘤情況下，靜脈滴注拓撲替康(Topotecan)鹽酸鹽5天，可以獲得更有保證的結(jié)果，所述的腫瘤包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、軟組織瘤、頭和頸癌、食管癌、抵抗性結(jié)腸-直腸癌、多態(tài)成膠質(zhì)細胞瘤、慢性和急性髓細胞白血病等。然而還是在這種情況下出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，例如中性白細胞減少和血小板減少，但胃腸道毒性例如惡心、嘔吐和腹瀉癥狀有所減輕。
現(xiàn)已證明，藥物的主要轉(zhuǎn)化和消除途徑包括內(nèi)酯水解和尿排泄事實上，在靜脈滴注后30分鐘，內(nèi)酯中有50％水解為開環(huán)。在靜脈滴注10min后，拓撲替康(Topotecan)跨過血腦屏障(相對于血漿而言，有30％存在于腦脊髓的流質(zhì)中)。相反，跨過血腦屏障的喜樹堿的量不明顯，這可能是因為其與蛋白質(zhì)結(jié)合的緣故。
9-氨基喜樹堿的臨床應(yīng)用受到其極低的水溶性的影響。最近有人制備了一種膠體分散劑，其使得該化合物有可能進入II期臨床實驗。由于藥物的半衰期很短，為了證明其抗腫瘤活性，具有延長的暴露時間(72小時-21天)似乎是必需的(Dahut等人，1994)。對那些患有并未接受治療的結(jié)腸-直腸癌、乳腺癌、抵抗性淋巴癌患者的反應(yīng)進行了觀察。結(jié)果表明，證明可以抵抗Pgp-陽性腫瘤的活性對抵抗性MDR-1細胞缺乏交叉抵抗性，另外，再一次觀察到骨髓和胃腸道毒性。
嚕托替康(Lurtotecan)是一種水溶性最好的同類物，在體內(nèi)與拓撲替康(Topotecan)具有可比性。采取兩種方案一種是每天滴注30分鐘，每3周5天，另一種是每3周滴注一次，每次72小時。對那些患有頸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌患者的反應(yīng)進行了觀察。同樣在這種情況下，檢測到血毒性。藥物分子如下 9-硝基喜樹堿是一種口服前藥，在給藥后可以迅速地轉(zhuǎn)化為9-氨基喜樹堿。對那些患有胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌患者的反應(yīng)進行了觀察。
雖然由于酶水平較高使得腫瘤細胞的主要部分對拓撲異構(gòu)酶I抑制劑高度敏感，但也有一些腫瘤系產(chǎn)生了抵抗。這是由于其它機制，而不是MDR1和MRP(與多種藥物耐藥有關(guān)的蛋白質(zhì))基因以及它們的產(chǎn)物P(Pgp)蛋白和MRP蛋白的過度表達所致。對于它們來說，拓撲替康(Topotecan)CPT-11并非很好的底物(Kawato等人，J.Pharm.Pharmacol.45，444-448(1993))。
實際上，已經(jīng)觀察到某些抵抗腫瘤含有拓撲酶I的突變形式，因此使拓撲酶I-DNA復(fù)合物的形成受到損害或一些細胞缺乏羧酸酯酶活性，這對于使CPT-11轉(zhuǎn)化為其活性代謝物SN-38來說是必需的，因此對這類藥物產(chǎn)生了抵抗(Rothenberg，1997，ibid)。
在腫瘤治療中所采用的藥物中，對拓撲異構(gòu)酶I抑制劑的興趣主要是出于以下考慮a)對那些天然對常規(guī)藥物有抵抗作用的腫瘤的抵抗效力，包括拓撲異構(gòu)酶II；b)在周期的全部階段中，拓撲異構(gòu)酶I酶的水平保持在較高的水平；c)許多腫瘤表達出高水平的靶酶；d)缺乏對在多種藥物抵抗(Pgp或MRP)現(xiàn)象中所涉及的蛋白質(zhì)的識別，并且缺乏與谷胱甘肽依賴系統(tǒng)(谷胱甘肽過氧化酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶)有關(guān)的解毒酶介導(dǎo)的機制(Gerrits CJH等人，Brit.J.Cancer，76，952-962)。
當(dāng)考慮拓撲異構(gòu)酶I抑制劑的臨床優(yōu)勢時，包括廣譜的抗腫瘤活性以及較不易引發(fā)的耐藥性，本發(fā)明的目標(biāo)是鑒定拓撲酶I抑制劑與市場上或尚處于臨床實驗階段的藥物相比具有更低的毒性。決定喜樹堿同類物相對效力的因素包括a)拓撲異構(gòu)酶I抑制的內(nèi)在活性；b)藥物平均壽命；c)與血漿蛋白的相互作用；d)循環(huán)的活性形式(內(nèi)酯)與非活性形式(羧酸酯)之間的比例；e)對由glyco蛋白P或MRP介導(dǎo)的細胞外流的藥物敏感性；f)與拓撲異構(gòu)酶I的鍵穩(wěn)定性(Rothenberg，1997，ibid)。
在Irinotecan和其它喜樹堿衍生物的副作用當(dāng)中，已經(jīng)觀察到骨髓抑制和胃腸道毒性(例如腹瀉和嘔吐)。腹瀉可有早期或晚期發(fā)作，并且屬于劑量限制因素。許多抗癌藥物可以引起嘔吐和晚期腹瀉，而在滴注期間出現(xiàn)或滴注之后立即出現(xiàn)的早期嘔吐對于Irinotecan和一些喜樹堿衍生物來說幾乎是特定的反應(yīng)。
毒性反應(yīng)主要出現(xiàn)在腸道。
為了降低腹瀉，在一些臨床實驗中將CPT-11與易蒙停(一種合成的oppioid，mu-oppioid腸受體激動劑)(Abigerges，1994；Abigerges，1995)以及腦啡肽酶抑制劑(醋托泛)或奧丹西酮(一種5-HT3受體拮抗劑)或diphenidramine(一種H1受體拮抗劑)一起給藥。
迄今為止，與使用喜樹堿衍生物作為抗腫瘤藥物有關(guān)的問題可以總結(jié)如下-喜樹堿(CPT)及其許多活性衍生物具有較低的水溶性；-隨后的衍生物具有嚴(yán)重的胃腸道和骨髓水平上的副作用；-一些腫瘤系對拓撲異構(gòu)酶I抑制劑產(chǎn)生了耐藥性；-仍在不斷地尋找具有更好治療指數(shù)的藥物。
被引入?yún)⒖嘉墨I的專利申請W097/31003公開了在7、9和10位上被取代的衍生物。7位上提供了下列取代基-CN，CH(CN)-R4，-CH＝C(CN)-R4，-CH2-CH＝C(CN)-R4，-C(＝NOH)-NH2，-CH＝C(NO2)-R4，CH(CN)-R5，-CH-(CH2NO2)-R5，5-四唑基，2-(4，5-二氫噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，其中的R4為氫，1-6碳直鏈或支鏈烷基，腈，羧基烷氧基。在這些可能的化合物中，WO97/31003僅公開了在7位上帶有基團-CN和-CH＝C(CN)2且在9和10位上未被取代的喜樹堿衍生物。
在這些化合物中，已經(jīng)證明最好的一個是7-腈(R4＝-CN)，也就是這里所稱的CPT83，其對非小細胞肺腫瘤(非-SCLC，H-460)具有細胞毒性活性。這個腫瘤系內(nèi)在地對細胞毒性治療具有抵抗作用，并且盡管靶酶過度表達，該腫瘤系對拓撲異構(gòu)酶I抑制劑僅有中等程度的反應(yīng)。作為參考化合物，CPT83比拓撲替康(Topotecan)更具活性，總的來說，它提供了更好的藥理學(xué)輪廓，即使就耐受性及更好的治療指數(shù)而言。
通過包括將7-羥基甲基喜樹堿氧化成喜樹堿7-醛、再將后者轉(zhuǎn)化為肟并最終轉(zhuǎn)化為腈的合成路線可以制備得到CPT83。
在Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開了起始化合物及中間體。這篇論文涉及具有1981年優(yōu)先權(quán)的專利家族，例如公開于1982年的歐洲專利申請EP 0056692，在此被引入作為參考。在這些出版物中，公開了化合物喜樹堿7-醛及其肟化合物。利用這些衍生物是為了提供始于7-羥基甲基喜樹堿的具有低毒性的抗腫瘤活性的化合物。在發(fā)表于Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)的論文中，作者證明，就喜樹堿而言，在上述專利申請中未預(yù)見的7-烷基和7-酰氧基甲基衍生物對于鼠性白血病L1210系來說是更具活性的化合物，而在帶有高極性7-取代的化合物中可以觀察到較低的毒性，例如腙和肟CH(＝NOH)。
發(fā)明概述現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)在7位上帶有烷基肟O-取代的喜樹堿所具有的抗腫瘤活性要比參照化合物拓撲替康(Topotecan)的活性高。更令人驚奇的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在7位上帶有烯氨基的喜樹堿具有抗腫瘤活性。所述的化合物具有較好的治療指數(shù)。
因此本發(fā)明目的是具通式(I)化合物，它們的N1-氧化物、單一異構(gòu)體(特別是基團-C(R5)＝N-O(n)R4的順和反式異構(gòu)體)、可能的對映體、非對映體以及有關(guān)的混合物、它們的藥用鹽類以及活性代謝產(chǎn)物 其中R1為基團-C(R5)＝N-O(n)R4，其中R4為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈烷氧基或C3-C10環(huán)烷基，或(C3-C10)環(huán)烷基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或雜環(huán)基或雜環(huán)-C1-C8直鏈或支鏈烷基，所述的雜環(huán)基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多個選自鹵素、羥基、酮基，C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基的基團任意取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)-烷基；-COOH或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中R8和R9可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基、苯基；或者R4為被一或多個下列基團任意取代的(C6-C10)芳?；?C6-C10)芳基磺酰基鹵素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為聚氨基烷基；或R4為糖基；n為0或1；R5為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基；條件是當(dāng)R5，R2和R3為氫，并且n為1時，R4不為氫。
本發(fā)明包括使用式(I)化合物作為活性成分來制備藥物，特別是用于治療腫瘤的藥物。本發(fā)明進一步的目的是利用式(I)化合物作為藥物活性成分來治療病毒感染。本發(fā)明的另一個目的還是利用式(I)化合物作為具有抗瘧原蟲falciparum活性藥物的活性成分。
本發(fā)明涉及合作為活性成分的式(I)化合物以及與之相混合的藥用載體和賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物及關(guān)鍵中間體的方法。
發(fā)明的詳細描述在本發(fā)明的范圍內(nèi)，C1-C8直鏈或支鏈烷基基團的實例有甲基、乙基、丙級、丁基、戊基、辛基以及它們可能的異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基。
C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基基團的實例有亞甲基、亞乙基、乙烯基，烯丙級、炔丙基、亞丁基(丁烯基)、亞戊基(戊烯基)，其中的碳-碳雙鍵在其它碳-碳不飽和鍵的存在下，可以存在于烷基鏈不同的可能位置上，其也可在允許的異構(gòu)范圍內(nèi)進行分支。
C3-C10環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、多環(huán)基團，例如金剛烷基。
(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙乙基、1-環(huán)丙乙基、3-環(huán)丙丙基、2-環(huán)丙丙基、1-環(huán)丙丙基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)丁基乙基、3-環(huán)丁基丙基、2-環(huán)丁基丙基、1-環(huán)丁基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、1-環(huán)己基乙基、3-環(huán)己基丙基、2-環(huán)己基丙基、1-環(huán)己基丙基、5-環(huán)己基戊基、3-環(huán)己基戊基、3-甲基-2-環(huán)己基丁基、1-金剛烷基乙基、2-金剛烷基乙基、金剛烷基甲基。
C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有苯基、1-或2-萘基、蒽基、芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-蒽基丙基、1-蒽基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙基、2-萘基丙基、1-萘基丙基、環(huán)己基甲基、5-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基-3-甲基丁基。
雜環(huán)或雜環(huán)-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團的實例有噻吩基、喹啉基、吡啶基N-甲基哌啶基、5-四唑基、2-(4，5-二氫噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，嘌呤以及嘧啶堿，例如上述一般定義中所示的任意取代的脲?；?uracyl)。
(C6-C10)芳酰基的實例有苯甲?；⑤刘；?br> 被烷基任意取代的(C6-C10)芳磺酰基基團的實例有甲苯磺?；⒈交酋；?。
鹵素是指氟、氯、溴、碘。
取代基團的實例有五氟苯基、4-苯基芐基、2，4-二氟芐基、4-氨基丁基、4-羥基丁基、二甲基氨基乙基、對硝基苯甲?；?、對氰基苯甲酰基。
聚氨基烷基的實例有-(CH2)m-NR12-(CH2)p-NR13-(CH2)q-NH2，其中的m、n、p為2-6的整數(shù)，q為0-6的整數(shù)，包括末端的數(shù)目，并且R2和R3為(C1-C8)直鏈或支鏈烷基基團，例如N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙基，N-(3-氨基丙基)-4-氨基丁基，N-([N-(3-氨基丙基)-N-(4-氨基丁基)]-3-氨基丙基。
葡糖基團的實例有6-D-半乳糖基，6-D-葡糖基，6-D-吡喃半乳糖基，其中的葡糖基團任意地被合適的縮酮基團(例如異亞丙基)保護。
藥用鹽的實例在氮原子具有堿性的情況下是那些指與藥用無機或有機酸形成的鹽，例如與鹽酸、硫酸、乙酸形成的鹽，在酸性基團的情況下(例如羧基)，是指那些與藥用的無機或有機堿形成的鹽，例如與堿和堿土金屬氫氧化物、氫氧化銨，胺以及雜環(huán)類化合物形成的鹽。
優(yōu)選的第一組化合物包括式(I)化合物，其中n為1。
優(yōu)選的第二組化合物包括式(I)化合物，其中n為0。
在上述兩個優(yōu)選的組中，式(I)化合物是優(yōu)選的，其中的R4不為氫，特別為C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，或C3-C10環(huán)烷基，或(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，或雜環(huán)或雜環(huán)-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，所述的雜環(huán)基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子。所述的被一或多個基團(它們選自鹵素、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基)任意取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)-烷基；-COOH或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中R8和R9根據(jù)上述實例給出的定義，可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基。
特別優(yōu)選的第一組化合物包括-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT179)；-7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿(CPT211)；-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT224)；
-7-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT184)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿(CPT212)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹堿(CPT220)；-7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT192)；-7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT183)；-7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT188)；-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT197)；-7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT195)；-7-環(huán)己氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)己甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)辛氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)辛甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT172)；-7-[(1-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿；-7-(1-芐氧基亞氨基)乙基喜樹堿(CPT186)；-7-苯氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT223)；-7-(1-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹堿；-7-對硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT177)；-7-對甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT178)；-7-五氟芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT182)；-7-對苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT187)；-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-叔丁芐氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1-金剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；
-7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT213)；-7-(6-脲?；?甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-[2-(1-脲?；?乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿(CPT199)；-7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT189)；-7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT190)；-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿(CPT210)；-7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)喜樹堿(CPT191)；-7-[(1-羥基氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿(CPT185)；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物(CPT198)；-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物(CPT208)；特別優(yōu)選的第二組化合物包括-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT215)；-7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT216)；特別優(yōu)選的第三組化合物包括-7-叔丁基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹堿(CPT169)；-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亞氨基甲基喜樹堿(CPT171)；-7-烯丙基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)己基亞氨基甲基喜樹堿(CPT156)；-7-苯基亞氨基甲基喜樹堿(CPT154)；
-7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹堿(CPT160)；-7-芐基亞氨基甲基喜樹堿(CPT175)；-7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-D-半乳糖基)亞氨基甲基喜樹堿。
在本發(fā)明第一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式(I)化合物，其中n為1，為喜樹堿7-肟，并且R4為如上所定義的烷基或芳基烷基。
在這些化合物中，高度優(yōu)選的是下式7-(叔-丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT184)， 7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT172)，
根據(jù)R4基團的特性以及與7-亞氨基甲基的氮原子相連的氧原子的存在情況，可以用不同的方法來制備式(I)化合物。
就式(I)化合物(其中n為1，并且R4如上所定義，不包括芳?；头蓟酋；?而言，可從7-醛喜樹堿(式Ia，R5為氫)或7-酮基喜樹堿(式Ia，R5不為氫)來制備， 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5的定義如式(I)所述，R2和R2的定義如式(I)所述。使式(Ia)化合物與式(IIa)化合物R4O-NH2進行反應(yīng)(其中R4的定義同上)，得到式(I)化合物，其中的R1為基團-C(R5)＝N-OR4，R4的定義如式(I)所述，但不包括芳?；头蓟酋；?。反應(yīng)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的正常形成肟的常規(guī)方法進行。優(yōu)選7-醛或7-酮喜樹堿與羥胺的摩爾比為1∶3至3∶1。也可以采用感興趣的羥胺的鹽。反應(yīng)可在堿存在下進行，例如無機堿(如碳酸鉀)或有機堿如三乙胺或二氮雜雙環(huán)壬烯，可采用極性溶劑，優(yōu)選甲醇或乙醇，反應(yīng)可在室溫至所用溶劑沸點之間的溫度下、并任意在有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂，分子篩)的存在下進行。如有所需，反應(yīng)還可以在催化劑(例如Lewis酸)存在下進行。
另外，在極性溶劑(例如四氫呋喃或醇類)并有堿(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下，使喜樹堿7-醛的肟(可按照Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)所述的方法制備得到)或喜樹堿7-酮的肟與鹵化物R4-X(其中優(yōu)選的X是碘)進行反應(yīng)，可以制備上述化合物。
關(guān)于式(I)化合物(其中n為1并且除了芳酰基和芳磺?；?，R4的定義同上)可從喜樹堿7-肟開始制備，其制備方法在前一段中已有描述，具體做法是在極性溶劑并有堿(優(yōu)選吡啶)存在下或直接在吡啶中與酰氯R4-COCl進行反應(yīng)，可以參見Cho等人J.Org.Chem.62，2230(1997)。
關(guān)于式(I)化合物(其中n為0并且除了芳?；?，R4的定義同上)，可從喜樹堿7-醛(式Ia，R5為氫)或7-酮(式Ia、R5不為氫)開始制備， 其中R1為基團-C(R5)＝O，R5的定義如式(I)所述，R2和R3的定義如式(I)所述。使式(Ia)化合物與式(IIb)化合物R4-NH2進行反應(yīng)(其中R4的定義同上)，得到式(I)化合物，其中的R1為基團-C(R5)＝N-R4，除了芳?；猓琑4的定義如式(I)所述。反應(yīng)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的正常形成亞胺的常規(guī)方法進行。優(yōu)選7-醛或7-酮喜樹堿與胺的摩爾比為1∶3至3∶1。也可以采用感興趣的胺的鹽。反應(yīng)可在堿存在下進行，例如無機堿(如碳酸鉀)或有機堿(如三乙胺或二氮雜雙環(huán)壬烯)，可采用極性溶劑，優(yōu)選的是甲醇或乙醇。反應(yīng)可在室溫至所用溶劑沸點之間的溫度下、并任意在有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂，分子篩)的存在下進行。如有所需，反應(yīng)還可以在催化劑(例如Lewis酸，由Moretti和Torre，Synthesis，1970，141；或Kobayashi等人Synlett，1977，115所描述的)存在下進行。
在專利申請EP 0056692和上述提到的Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開了喜樹堿7-醛和喜樹堿7-肟。
根據(jù)已知的雜環(huán)芳香氮的氧化方法可以制備式(I)化合物的N1-氧化物，優(yōu)選的是使用乙酸或三氟乙酸以及過氧化氫進行氧化，或通過與有機過氧酸(A.Albini和S.Pietra，雜環(huán)N1-氧化物，CRC，1991)進行反應(yīng)。
就存在于不同式II反應(yīng)物中的R4的各種含義而言，這些反應(yīng)物在市場上有售，或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員借助文獻中已知的方法并利用他們自己的判斷能力來完成。
可用文獻中常規(guī)方法獲得藥用鹽且沒有必要作進一步披露。
本發(fā)明中所公開的化合物顯示出抗增殖活性，因此可利用它們的治療活性，這些化合物所具有的物理和化學(xué)特性使得它們適合用來配制藥物組合物。
藥物組合物至少包含一種式(I)化合物，其量應(yīng)能產(chǎn)生明顯的治療效果，尤其是抗腫瘤效果。包含在本發(fā)明中的組合物是常規(guī)的并且采用制藥工業(yè)中的普通方法可以獲得。根據(jù)需要的給藥途徑，組合物可以采取適合于口服、非腸道、靜脈給藥的固體或液體形式。根據(jù)本發(fā)明，組合物包含與活性成分一起的至少一種制藥上可接受的載體或賦形劑。配方輔助劑例如助溶劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑是非常有用的。
式(I)化合物還可以與其它活性成分合用，例如其它抗腫瘤藥物，它們既可采取分開的形式，也可以采取單一劑型。
本發(fā)明化合物是具有抗腫瘤的藥物，例如可用于肺腫瘤的治療，例如非小細胞肺腫瘤、結(jié)腸-直腸腫瘤、前列腺腫瘤以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。
將抗增殖活性實驗作為細胞毒性強度的評價方法，對本發(fā)明化合物在人類腫瘤細胞系統(tǒng)中的細胞毒性進行了分析。
采用的是肺非小細胞腫瘤，其屬于非小細胞hystotype稱為NCI460。
在與本領(lǐng)域技術(shù)人員可接受的參考標(biāo)準(zhǔn)拓撲替康(Topotecan)(TPT)以及7-羥基亞氨基甲基喜樹堿(CPT181)進行比較的情況下，對優(yōu)選的化合物7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT184)和7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT172)進行了分析，7-羥基亞氨基甲基喜樹堿(CPT181)由Sawada等人在Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公開，是與本發(fā)明化合物式(I)最為接近的結(jié)構(gòu)。
對于體內(nèi)研究來說，在10％ DMSO雙蒸水的溶液中進行增溶，可能的情況下在生理鹽水中增溶，并以10ml/kg的體積進行口服給藥。
抗腫瘤活性采用年齡為10-12周的Atimic nu/nu Swiss小鼠(Charles River，Calco，Italia)。根據(jù)英聯(lián)邦協(xié)調(diào)委員會癌癥研究(United KingdomCo-ordination Committee Cancer Research)準(zhǔn)則，使動物保持在層流室中。實驗方案是經(jīng)Istituto Nazionale Per Lo Studio e Curadei Tumori的動物實驗道德委員會通過的。
將大約2×2×2mm來自小鼠(該小鼠經(jīng)皮下接種106個細胞NCIH460/拓撲)的腫瘤片斷經(jīng)皮下進行雙側(cè)埋植，每組5只小鼠。
當(dāng)可以觸及腫瘤時，根據(jù)下列方案，用化合物處理動物-CPT 172(8ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(16ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(24ml/kg，po)q4d×4-CPT 172(2ml/kg，po)q4d×5×10w-CPT 181(15ml/kg，po)q4d×4-CPT 181(25ml/kg，po)q4d×4-CPT 184(2ml/kg，po)q4d×4-CPT 184(5ml/kg，po)q10d×6-拓撲替康(Topotecan)(15ml/kg，po)q4d×4-拓撲替康(Topotecan)(10ml/kg，po)q4d×4一周兩次，采用Vernier兩腳規(guī)測量腫瘤的寬度、最小直徑(I)、長度和最大直徑(L)，單位為mm。根據(jù)式12×L/2計算腫瘤體積(mm3)。根據(jù)TVI％＝100-(T/C×100)以處理組對對照組的TVI百分比來評價分子的效力，其中T為處理組的腫瘤體積平均值，C為對照組的值。當(dāng)TVI大于等于50時認為化合物具有活性。下列表1報告了實驗結(jié)果。
表1喜樹堿同類物在治療肺腫瘤NCI H460時的抗腫瘤活性化合物劑量 治療方案 效果(TvI％) 毒性致死率 體重丟失(％)CPT172 8 q4d×4 7716 q4d×4 8824 q4d×4 970/4 62 qd×5×10w 900/3 0CPT181 15 q4d×4 400/4 025 q4d×4 700/4 0CPT184 2 q4d×4 100 0/5 05 q10d×6 990/4 9TPT15 q4d×4 940/4 015 q4d×4 890/5 1010 q4d×4 640/5 0在最后治療后5-10天進行TVI％評價。
已經(jīng)證明，CPT172在不同劑量和不同的給藥方案中具有抗腫瘤效力；CPT184在低劑量和不同的給藥方案下是一個極具活性的化合物，因此，這兩個化合物對于臨床應(yīng)用來說是特別有保證的化合物。
在較寬的有效劑量范圍內(nèi)可以鑒定這些分子進一步的優(yōu)勢，這表明治療指數(shù)和治療的可操作性增加，特別是如果預(yù)見需要進行較長時間的給藥(首先是采用各種方案和劑量的可注射配方)時。在這類使用中，化合物CPT172在毒性降低方面似乎更可取。
常規(guī)喜樹堿一個重要的缺點是在三元復(fù)合物(藥物-DNA-酶)中它們鍵的可逆性。這種可逆性影響了藥物的效力，因為在DNA合成過程中，其不允許單股DNA分裂向雙股DNA分裂的轉(zhuǎn)化。
下列表2顯示了對于體外分裂部位選擇數(shù)目的DNA分裂的持續(xù)性。藥物在含有標(biāo)記的DNA和純化酶的反應(yīng)混合物中孵化20分鐘后，加入氯化鈉(0.6M)以幫助三元復(fù)合物解離。10分鐘后進行測定，結(jié)果以上述部位DNA分裂持續(xù)性的百分比來表示。結(jié)果顯示于下表，其表明在喜樹堿和拓撲替康(Topotecan)的情況下，分裂幾乎完全是可逆的，但在CPT172和CPT184的情況下則具有顯著的持續(xù)性。
表2在選擇的部位上由喜樹堿刺激和由拓撲異構(gòu)酶i誘導(dǎo)的DNA分裂的持續(xù)性
就本領(lǐng)域目前狀態(tài)而言，本發(fā)明化合物所提供的優(yōu)點在于克服了三元復(fù)合物可逆性的限制。
在臨床前研究中，CPT184對各種腫瘤細胞系均顯示出細胞毒性活性。
在移植有人類腫瘤異種移植的小鼠中證實了抗腫瘤活性的廣譜性，包括NSCLC(H460，A549)，前列腺腫瘤ca(JCA-1)，成膠質(zhì)細胞瘤(GBM/7)，胃腫瘤ca(MKN28)，骨瘤(U20S)，卵巢腫瘤ca(A2780/Dx，A2780/DDP)以及結(jié)腸腫瘤(HT29，CoBA)以及鼠性肺癌(M109)和白血病模型(L1210)。
臨床前數(shù)據(jù)表明CPT184為抵抗人類腫瘤的活性抗腫瘤劑，特別是抵抗非小細胞肺癌(NSCLC)、成膠質(zhì)細胞瘤以及前列腺腫瘤(表3)。
表3CPT172、CPT184與TPT相比在不同腫瘤模型上的抗腫瘤活性CPT184 CPT172TPT2mg/kg3mg/kg20mg/kg25mg/kg15mg/kgH460 99 --- ---97 98(5/8*)HT29 92 --- ---88 65CoBA 84 8784 93 85GBM/7 97 9893 98 96(3/10*) (2/8*) (3/11*) (9/12*) (1/10*)U87 80 87------82A2780 100--- ------96(1/8*)A2780/Dx 92 100 ------92(1/8*)(8/8*)(2/10*)A2780/DDP 77 90------92IGROV-1 93 96------89JCA-1 98 --- 98 ---95(5/8*)DU145 95 --- ------77L1210 ＞400***--- ---＞400**39以TVI％＝腫瘤體積抑制＝100-(處理組腫瘤重量/對照組平均腫瘤重量×100)來表示固體腫瘤的結(jié)果，用ILS％＝壽命的百分增加[(處理組的MST/對照組的MST)×100]-100來表示L1210的結(jié)果。
*從最后一次給藥算起，在持續(xù)約10天的處理結(jié)束時沒有明顯的腫瘤證據(jù)。
從白血病注射開始計算，治愈小鼠存活120天的**＞50％和***＞80％。
H460＝NSCLC
HT29以及CoBA＝結(jié)腸腫瘤IGROV-1，A2780，A2780/Dx以及A2780/DDP＝卵巢腫瘤GBM/7以及U87＝成膠質(zhì)細胞瘤JCA-1以及DU145＝前列腺腫瘤caL1210＝鼠性白血病用優(yōu)選化合物CPT184作為代表的本發(fā)明化合物的高細胞毒性作用還通過強的抗腫瘤活性反映出來。利用以對拓撲替康(Topotecan(TPT))具有顯著反應(yīng)(即TVI＞80％)為特征的腫瘤異種移植的名單，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPT184(廣義上說包括本發(fā)明其它化合物)抵抗相當(dāng)數(shù)量人類腫瘤模型的抗瘤譜有實質(zhì)上的改進。特別地，在許多腫瘤模型的處理中發(fā)現(xiàn)了令人印象頗深的抗腫瘤效力，大量接受處理的動物中獲得了完全的恢復(fù)。進一步地，本發(fā)明化合物，特別是CPT184可以在以MDR-表型為特征的A2780/DX腫瘤中誘導(dǎo)100％ CR。這一觀察具有重要意義，其表明本發(fā)明化合物不是P-糖蛋白的底物。
本發(fā)明化合物的其它治療優(yōu)勢與以下因素有關(guān)a)治療指數(shù)的改進，b)在較大劑量范圍內(nèi)的藥物效力，c)采用差別很大的治療方案的效力證據(jù)，這些使得本發(fā)明化合物比起拓撲替康(Topotecan)來說對治療方案的依賴性更少一些。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明。
實施例17-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT172)將500mg(1.33mmol)的7-甲酰基喜樹堿溶于100ml乙醇中，加入15ml吡啶以及638mg(4mmol)O-芐基羥胺鹽酸鹽，使之回流5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用閃式硅膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脫。
產(chǎn)率65％m.p.200-205℃(分解)。
所得到的產(chǎn)物由約8∶2的順和反式異構(gòu)體混合物組成，在硅膠(Merck 60 F254)上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，異構(gòu)體ARf 0.32；異構(gòu)體BRf 0.19。
HPLC在裝備有Rheodyne注射器(20μl回路)的四元泵(HP1050)、以及HPLC-Chemstation軟件控制的二極管列陣檢測器(Hp1050)的儀器上進行分析。在200nm-600nm內(nèi)捕獲光譜，在360nm-400nm之間記錄色譜。
采用帶有RP18預(yù)柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直鏈梯度洗脫進行分析，由乙腈∶水＝30∶70開始，在20分鐘內(nèi)達到100％乙腈，流速為1ml/分鐘。保留時間為異構(gòu)體B12.51分鐘，異構(gòu)體A14.48分鐘。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1，87(m，H2-19A+H2-19B)，5.18(s，H2-5B)，5.21(s，H2-PhB)，5.30(H2-PhA)，5.40(s，H2-5A)，5.45(s，H2-17A+H2-17B)，6.53(s，OHA+OHB)，7.3-7.6(m，ArA+ArB+H-14A+H-14B)，7.75(m，H-11A+H-11B).7.85-7.95(m，H10A+H-10B)，7.98(dd，H-12B).8.18-8.27(m，H-12A+H9-B)，8.45(s，CH＝NB)，8.59(dd，H-9A)，9.38(s，CH＝NA).質(zhì)譜m/z 481(M+100)，374(30)，330(70)，300(30)，273(20)，243(20)，91(34)。
實施例27-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT184)將400mg(1.06mmol)的7-甲?；矘鋲A溶于80ml乙醇中，加入12ml吡啶以及400mg(3.18mmol)O-叔丁基羥胺鹽酸鹽，使之回流4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用閃式硅膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脫。得到322mg(0.72mmol)黃色固體。
產(chǎn)率68％m.p.250℃(分解)。
所得到的產(chǎn)物由約8∶2的順和反式異構(gòu)體混合物組成，在硅膠Merck 60 F254上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，異構(gòu)體ARf 0.31；異構(gòu)體BRf 0.24。
HPLC在裝備有Rheodyne注射器(20μl回路)的四元泵(HP1050)、以及由HPLC-Chemstation軟件控制的二極管列陣檢測器(Hp1050)的儀器上進行分析。在200nm-600nm內(nèi)捕獲光譜，在360nm-400nm之間記錄色譜。
采用帶有RP18預(yù)柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直鏈梯度洗脫進行分析，由乙腈∶水＝30∶70開始，在20分鐘內(nèi)達到100％乙腈，流速為1ml/分鐘。保留時間為異構(gòu)體B12.92分鐘，異構(gòu)體A14.61分鐘。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1.30(s，t-but.B)，1.47(s，t-but.A)1.87(m，H2-19A+H2-19B)5.18(s，H2-5B)，5.37(H2-5A)，5.42(s，H2-17A+H2-17B)，6.54(s，OHA+OHB)，7.35(s，H-14A).7.36(s，H-14B)7.69-7.83(m，H-11A+H-11B)，7.85-7.98(m，H-10A+H-10B)，8.07(dd，H-9B)，8.16-8.27(m，H-9A+H-12B)8.40(s，CHB)，8.62(dd，H-12A)，9.31(s，CHA).質(zhì)譜m/z 448(M+28)，391(40)，374(100)，362(40)，330(34)，57(17)。
根據(jù)同樣的方法，可以制備下列化合物7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿(CPT212)；m.p.195℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.45(s，3-CH3)1.80-1.90(m，H2-19)5.12(s，H2-5 anti)5.33 s，H2-5 syn)5.45(m，H2-17 syn；H2-17 anti)6.50(s，-OH)7.25(d，J＝2.57Hz，H-9 anti)7.30(s，H-14 syn；H-14 anti)7.43-7.50(m，H-11 syn；H-11 anti)7.70(d，J＝2.57Hz，H-9 syn)8.15(d，J＝9.19Hz；H-12 syn，H-12anti)8.25(s，-CH＝N anti)9.00(s，-CH＝N syn).質(zhì)譜m/z 463(M+16)，419(15)，407(25)，390(43)，346(100)，318(10)。
7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹堿(CPT220)；m.p.250℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.47(s，3-CH3)1.80-1.93(m，H2-19)3.95(s，-OCH3anti)3.98(s，-OCH3syn)5.17(s，H2-5 anti)5.30-5.45(m，H2-5 syn；H2-17 syn；H2-17 anti)6.50(s，-OH)7.29(s，H-14)7.56(dd，J＝9.19Hz；J＝2.57Hz；H-11)7.90(d，J＝2.57Hz；H-9)8.12(d，J＝9.19Hz；H-12)8.39(s，-CH＝N anti)9.33(s，-CH＝N syn).質(zhì)譜m/z 477(M56，M)，421(74)，404(100)，392(66)，360(18.5)，303(6)，274(7.5)。
7-對硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT177)；7-對甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT178)；m.p.203℃(分解)。
7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT179)，m.p.230℃(分解)。
7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿(CPT211)；m.p.268℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.80-1.90(m，H2-19)4.13(s，-OCH3)5.32(s，H2-5)5.41(s，H2-17)6.50(s，-OH)7.26(s，H-14)7.47(dd，J＝9.19Hz；J＝2.56Hz，H-11)7.75(d，J＝2.56Hz，H-9)8.08(d，J＝9.19Hz，H-12)9.04(s，-CH＝N).
7-五氟芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT182)；m.p.200℃(分解)。
7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT183)；7-(羧基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT183)；m.p.193℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.02(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.69(s，-CH3)1.72(s，-CH3)1.81-1.95(m，H2-19)3.60(s，-OH)5.24(d，J＝16.55Hz，H-17A)5.32(s，H2-5)5.65(d，J＝16.55Hz，H-17B)7.64(s，H-14)7.67(ddd，J＝6.99Hz；J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.80(ddd，J＝6.99Hz；J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.10-8.16(m，H-9；H-12)9.10(s，-CH＝N).
7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT224)；m.p.180℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7Hz，H3-18)1.44(s，3-CH3)1.60(s，2-CH3)1.80-1.92(m，H2-19)5.27(s，H2-5)5.43(s，H2-17)6.53(s，-OH)7.35(s，H-14)7.76(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.92(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.23(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.20(s，-CH＝N).質(zhì)譜m/z534(M+13)，477(29)，374(55)，273(10)，57(100)，41(57)。
7-對苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT187)；m.p.200-202℃(分解)。7-環(huán)氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT213)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7Hz，H3-18)0.80-2.00(m，J＝7Hz，H2-19)2.80(1H，m，-CH2-O)3.05(1H，m，-CH2-O)3.40(m，-CH-O)3.75(s，-OH)4.30(1H，m，-CH2-O-N)4.73(1H，m，-CH2-O-N)5.33(d，J＝16Hz，H-17A)5.45(s，H2-5)5.75(d，J＝16Hz，H-17B)7.70(s，H-14)7.75(m，H-11)7.85(m，H-10)8.15-8.35(m，H-9；H-12)9.12(s，-CH＝N).
7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT188)；m.p.220℃(分解)。
7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT189)；m.p.220℃(分解)，質(zhì)譜m/z M+4827-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT190)；m.p.185-190℃(分解)。質(zhì)譜m/z M+5027-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)己氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)己甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)辛氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)辛甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(1-剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-苯氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT223)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.89(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.81-1.95(m，H2-19)5.25(s，H2-5 anti)5.42(s，H2-17 anti)5.45(s，H2-5 syn)5.52(s，H2-17 syn)6.56(s，-OH)7.15-7.55(m，5Ar；H-14)7.83(m，H-11)7.96(m，H-10)8.28(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-12)8.73(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-9)8.92(s，-CH＝N anti)9.84(s，-CH＝N syn).質(zhì)譜m/z467(M+33)373(100)329(62)314(72)273(62)244(52)135(38)57(25)43(39)。
7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；
7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-叔丁芐氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT192)；m.p.140℃(分解)。
7-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT197)；7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-[2-(1-脲?；?乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿(CPT199)；m.p.197-200℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.80-1.95(m，H2-19) 3.90(t，J＝6Hz，-CH2N anti)4.15(t，J＝6Hz，-CH2N syn)4.35(t，J＝6Hz，-CH2O anti)4.58(t，J＝6Hz，-CH2O syn)5.00(d，J＝8Hz，H-5U anti)5.35-5.50(m，H2-5 anti；H2-5 syn；H2-17 anti；H2-17 syn)5.55(d，J＝8Hz，H-5 U syn)6.55(s，-OH)7.15(d，J＝8Hz，H-6 Uanti)7.40(s，H-14)7.64(d，J＝8Hz；，H-6 U syn)7.70-7.82(m，H-10syn；H-10 anti) 7.85-8.00(m，H-11 syn；H-11 anti；H-12 anti)8.23(m，H-12 syn；H-9 anti)8.48(s，-CH＝N anti)8.60(dd，J＝8.46 Hz；J＝1.47 Hz，H-9 syn)9.35(s，-CH＝N syn)11.3(br s，NH U).
7-[2-(4嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿(CPT210)；m.p.158-160℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.84-2.00(m，H2-19)2.62(t，J＝4.78Hz，-CH2-N morf.)2.87(t，J＝5.52Hz，-CH2-N)3.60(s，-OH)3.79(t，J＝4.78Hz，-CH2-O morf.)4.59(t，J＝5.52Hz，-CH2-O)5.33(d，J＝16.18Hz，H-17A)5.45(s，H2-5)5.77(d，J＝16.18Hz；H-17B)7.69(s，H-14)7.73(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-11)7.87(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-10)8.19-8.31(m，H-9；H-12)9.12(s，-CH＝N).質(zhì)譜m/z504(M+4)373(23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100)。
7-(6-脲?；?甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-噻唑基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT216)；m.p.210℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.85(t，J＝7.3Hz，H3-18)1.75-1.95(m，H2-19)3.50-5.00(m，10H galact.)5.35(s，H2-5)5.45(s，H2-17)6.25(d，-OH galact.)6.55(s，-OH)6.65(d，-OH galact.)7.35(s，H-14)7.80(m，H-10)7.98(m，；H-11)8.25(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-12)8.60(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-9)9.35(s，-CH＝N).
7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿(CPT215)；1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.30Hz，H3-18)1.30-1.45(m，4-CH3)3.90-4.70(m，H2-6’；H-5’；H-4’；H-3’；H-2’) 1.80-1.93(m，H2-19)5.35(s，H2-5)5.45(s，H2-17)5.60(d，J＝5.52Hz，H-1’) 6.52(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75(m，H-10 syn；H-10 anti)7.90(m，H-11 syn；H-11anti)8.05(dd，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-12 anti)8.20(m，H-12 syn；H-9 anti)8.50(s，-CH＝N anti)8.65(da，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz；H-9syn)9.40(s，-CH＝N syn).質(zhì)譜 m/z634(M+113)576(10)486(18)347(35)329(45)314(49)302(28)246(100)242(55)187(26)。
7-(1-芐氧基亞氨基)乙基喜樹堿(CPT186)；7-[1-(叔丁氧基亞氨基)乙基]喜樹堿。
實施例37-苯甲?；矘鋲A(CPT170)將濃硫酸(0.17ml)和苯甲醛(304mg，2.87mmol)滴加到喜樹堿(200mg，0.57mmol)的乙酸(0.8ml)和水(0.8ml)溶液中。將混合物冷卻至0℃，向其中依次加入80％叔丁基過氧化物(128mg，1.14mmol)以及硫酸亞2(317mg，1.14mmol)的水(0.56ml)溶液。
室溫攪拌過夜后，加水，得到沉淀。減壓過濾。母液用二氯甲烷提取(3次)；有機相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。分離收集得到的固體。產(chǎn)物用閃式硅膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到90mg(0.2mmol)產(chǎn)品。
產(chǎn)率35％1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.9(t，3H H3-18)，1.85(m，2H，H2-19)，5(s，2H，H2-5)，5.4(2H，H2-5)，5.4(s，2H H2-17)，6.6(s，-1H OH)，7.4(s1H，H14)，7.55-7.85(m，5H，H1-10，H-11，3Ar)，7.95-8(m，3H-H12 2Ar)，8.3(dd，1H-H-9).
實施例47-[α-(羥基亞氨基)芐基]喜樹堿(CPT185)制備7-苯甲?；矘鋲A(50mg，0.11mmol)、羥胺鹽酸鹽(24mg，0.33mmol)、吡啶(1.4ml)的10ml乙醇溶液，使之回流24小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用閃式硅膠層析純化，二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到25mg黃色固體。
產(chǎn)率48％所得到的產(chǎn)物由順和反式異構(gòu)體混合物組成，在硅膠Merck 60 F254上，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，異構(gòu)體ARf 0.35；異構(gòu)體BRf 0.31。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)
δ0.9(t，H3-18A+H3-18B)，1-86(m，H2-19A+H2-19B)4.8(m，H2-5A+H2-5B)，5.85(s，H2-17A+H2-17B)，6.55(s，-OH B)，7.60(s OH A)，7.35-7.55(m，Ar A+Ar B+H-10A+H10B+H-11A+H-11B+H-14A+H-14B)7.6-7.7(m，H-12A+H-12B)實施例57-苯基亞氨基甲基喜樹堿(CPT154)；將溶于20mL二氯甲烷中的100mg(0.26mmol)7-甲?；矘鋲A以及溶于0.5ml二氯甲烷中的25μl(0.26mmol)苯胺加到三氟甲磺酸鐿(16.5mg，0.026mmol，10％mol)的5ml二氯甲烷溶液中(含有MS 4A)，室溫攪拌下放置3.5小時。減壓蒸發(fā)吡啶，產(chǎn)物用閃式硅膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到60mg黃色固體。
產(chǎn)率51％m.p.255-258℃(分解)。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.8(t，3H H3-18)，1.75(m，2H，H2-19)，5.35(s，2H，H2-5)，5.5(s，2H H2-17)，6.45(s，-1H OH)，7.25-7.35(m，2H H1-Ar+H-14)，7.4-7.5(m，4H Ar)，7.75(1H，ddd，H-11)7.85(ddd，1H-H10)，8.2(dd，1H-H-12)8.9(dd，1H，H-9)，9.6(s，1H，CH＝N).
根據(jù)同樣的方法，可以制備下列化合物7-環(huán)己基亞氨基甲基喜樹堿(CPT156)；7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹堿(CPT160)，m.p.260-265℃(分解)。
7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹堿(CPT169)，m.p.140℃(分解)；7-二甲氨基乙基亞氨基甲基喜樹堿(CPT171)；7-芐基亞氨基甲基喜樹堿(CPT175)；7-叔丁基亞氨基甲基喜樹堿；7-烯丙基亞氨基甲基喜樹堿；
7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹堿；7-(3-氨基丙基-4-氨基丁基-3-氨基丙基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹堿。
實施例67-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)喜樹堿(CPT191)制備苯甲酰氯(0.16ml，1.4mmol)的5mL吡啶溶液，加入500mg(1.3mmol)的7-羥基亞氨基甲基喜樹堿，室溫攪拌下放置過夜。減壓蒸發(fā)吡啶，加入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷提取三次。用硫酸鈉干燥后過濾，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物用閃式硅膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，得到200mg(0.04mmol)黃色固體。
產(chǎn)率50％m.p.210℃(分解)。1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)δ0.8(t.H3-)，1.8(m，H2)5.45(s，H2-5)，5.55(s，H2-17)，6.6(s，1H-OH)，7.3(s 1H，H-14)，7.75-8(m，5HH-10+H-11+3Ar)8.25(m，2H，2Ar)8.3(dd，1H，H-12)8.75(dd，1H，H-9)，10.05(s，1H，CH＝N).
根據(jù)同樣的方法，可以制備下列化合物7-對-硝基苯甲酰氧基亞氨基甲基喜樹堿7-對-氰基苯甲酰氧基亞氨基甲基喜樹堿7-對-甲苯磺酰氧基亞氨基甲基喜樹堿實施例77-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物(CPT198)將7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿(30mg，0.067mmol)溶于乙酸(5.2ml)中，加入30％過氧化氫?；旌衔镌?0-80℃下加熱9小時，濃縮至1/3，將殘余物傾入冰水中。抽濾沉淀物質(zhì)，用閃式層析純化，以己烷/乙酸乙酯1/1洗脫，得到7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物，其為黃色粉末(15.5mg)。產(chǎn)率50％m.p.185-190℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7Hz，H3-18)1.48(s，3-CH3)1.76-1.95(m，H2-19)5.37(s，H2-5)5.42(s，H2-17)6.60(s，-OH)7.85-8.00(m，H-10；H-11)8.15(s，H-14)8.65-8.75(m，H-9；H-12)9.2(s，-CH＝N).
根據(jù)同樣的方法，可以制備下列化合物7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物(CPT208)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H3-18)1.78-1.93(m，H2-19)4.12(s，-OCH3)5.35(s，H2-5)5.43(s，H2-17)6.54(s，-OH)7.84-8.00(m，H-10；H-11)8.11(s，H-14)8.68-8.73(m，H-9；H-12)9.21(s，-CH＝N).
7-(羧基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物；7-(羥基甲基二甲基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物；實施例87-對-硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT177)將4-硝基溴芐(22mg，0.102mmol)加到7-羥基亞氨基甲基喜樹堿(40mg，0.102mmol)和碳酸鈉(10.9mg，0.102mmol)的乙醇(4ml)溶液中，使混合物回流2.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用閃式硅膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脫，得到10.5mg 7-對硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿。
產(chǎn)率20％1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(t，J＝7Hz，H3-18)1.80-1.92(m，H2-19)5.23(s，CH2-O)5.45(s，H2-5)5.57(s，H2-17)6.55(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75-7.95(m，2Ar；H-10；H-11)8.2-8.4(m，2Ar；H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.50(s，-CH＝N).
根據(jù)同樣的方法，可以制備下列化合物7-對甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT178)；m.p.203℃(分解)。
7-五氟芐氧基亞氨基甲基喜樹堿(CPT182)；m.p.200℃(分解)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，它們的N1-氧化物，單一異構(gòu)體，特別是基團-C(R5)＝N-O(n)R4的順和反式異構(gòu)體，可能的對映體，非對映體以及有關(guān)的混合物，它們的藥用鹽以及活性代謝產(chǎn)物。 其中R1為基團-C(R5)＝N-O(n)R4，其中R4為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基或C1-C8直鏈或支鏈烷氧基或C3-C10環(huán)烷基，或(C3-C10)環(huán)烷基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基，或雜環(huán)基或雜環(huán)-C1-C8直鏈或支鏈烷基，所述的雜環(huán)基團含有至少一個被(C1-C8)烷基基團任意取代的氮原子和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多個選自鹵素、羥基、酮基，C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中的R6和R7可以相同也可不同且為氫或C1-C8直鏈或支鏈烷基的基團任意取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)-烷基；-COOH基團或藥用酯；或-CONR8R9基團，其中的R8和R9可以相同也可不同，為氫、(C1-C8)直鏈或支鏈烷基、苯基；或者R4為被一或多個下列基團任意取代的(C6-C10)芳?；?C6-C10)芳基磺?；u素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為聚氨基烷基；或R4為糖基；n為0或1；R5為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C8直鏈或支鏈鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)直鏈或支鏈烷基，C6-C14芳基，或(C6-C14)芳基-C1-C8直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基；條件是當(dāng)R5，R2和R3為氫，并且n為1時，R4不為氫。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中的n為1。
3.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中的n為0。
4.權(quán)利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿；-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿；-7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹堿；-7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-羧甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)己氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)己甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)辛氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)辛甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[(1-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿；-7-[(1-芐氧基亞氨基)乙基喜樹堿；-7-苯氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹堿；-7-對硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-對甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-五氟芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-對苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-叔丁芐氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1-金剛烷氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-萘氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-脲?；?甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-[2-(1-脲?；?乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)喜樹堿；-7-[(1-羥基氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿；-7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物；-7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物；
5.權(quán)利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；
6.權(quán)利要求2中所述的化合物，其選自下列化合物-7-(1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-D-半乳糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-D-葡糖氧基)亞氨基甲基喜樹堿；
7.權(quán)利要求3中所述的化合物，其選自下列化合物-7-叔丁基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-氨基)丁基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(4-羥基)丁基亞氨基甲基喜樹堿；-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亞氨基甲基喜樹堿；-7-烯丙基亞氨基甲基喜樹堿；-7-環(huán)己基亞氨基甲基喜樹堿；-7-苯基亞氨基甲基喜樹堿；-7-對硝基苯基亞氨基甲基喜樹堿；-7-芐基亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-蒽基甲基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-喹啉基甲基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-(2-噻吩基)亞氨基甲基喜樹堿；-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙基]亞氨基甲基喜樹堿；-7-(6-D-半乳糖基)亞氨基甲基喜樹堿。
8.權(quán)利要求2中所述的化合物，其為7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿。
9.權(quán)利要求2中所述的化合物，其為7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿。
10.制備權(quán)利要求1中化合物的方法，其中的n為1，并且除了芳酰基和芳基磺?；猓琑4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與式(IIa)化合物R4O-NH2，其中R4的定義同上，進行反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，除了芳酰基和芳基磺?；猓琑4同式(I)中所定義的一樣。
11.權(quán)利要求10中所述的化合物，其中式(Ia)化合物與式(IIa)化合物之間的摩爾比例為1∶3至3∶1。
12.權(quán)利要求1中化合物的制備方法，其中n為1，并且除了芳?；头蓟酋；?，R4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝N-OH，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與鹵化物R4-X，其中X為鹵素，R4的定義同上，進行反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，除了芳酰基和?；酋；?，R4同式(I)中所定義的一樣。
13.權(quán)利要求1中化合物的制備方法，其中n為1，并且R4為芳?；头蓟酋；摲椒òㄊ故?Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝N-OH，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與酰氯R4-COCl，其中R4為上述芳酰基和芳基磺?；?，進行反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，R4為芳?；王；酋；?。
14.制備權(quán)利要求1中化合物的方法，其中n為0，并且R4的定義同上，該方法包括使式(Ia)化合物 其中的R1為基團-C(R5)＝O，R5同式(I)中所定義的一樣，R2和R3同式(I)中所定義的一樣，與式(IIb)化合物R4-NH2，其中R4的定義同上，進行反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中R1為基團-C(R5)＝N-R4，R4同式(I)中所定義的一樣。
15.權(quán)利要求13中所述的化合物，其中式(Ia)化合物與式(IIb)化合物之間的摩爾比例為1∶3至3∶1。
16.權(quán)利要求1-9任意一項中所述的化合物用作藥物。
17.含有至少一種治療有效劑量的權(quán)利要求1-9中所述化合物及藥用載體和賦形劑的藥物組合物。
18.含有至少一種治療有效劑量的權(quán)利要求1-9中所述化合物以及藥用載體和賦形劑并任意與其它活性成分結(jié)合的藥物組合物。
19.權(quán)利要求18中所述的藥物組合物，其中所述的活性成分具有抗腫瘤活性。
20.權(quán)利要求1-9中所述化合物用于制備治療腫瘤藥物的用途。
21.權(quán)利要求1-9中所述化合物用于制備治療病毒感染藥物的用途。
22.權(quán)利要求1-9中所述化合物用于制備具有殺瘧原蟲falciparum的活性藥物的用途。
23.式(Ia)化合物 其中R1為基團-C(R5)＝N-OR4，其中R4為氫；或被一或多個選自下列的基團任意取代的C6-C10芳?；头蓟酋；u素、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR10R11，其中的R10和R11可以相同也可不同，為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R2和R3可以相同也可不同，為氫、羥基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基。
24.作為權(quán)利要求10或14所述方法的中間體的式(Ia)化合物， 其中R1為基團-C(R5)＝O，其中R5的定義同式(I)，R2和R3的定義同式(I)。
全文摘要
具式(I)喜樹堿衍生物,其中R
文檔編號A61P35/00GK1343209SQ00804780
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月9日
發(fā)明者S·潘科, L·默里尼, F·祖尼諾, P·卡米納迪 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司, 研究和治療腫瘤國家研究所