專利名稱：水溶性喜樹堿衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喜樹堿衍生物，特別是涉及一種水溶性喜樹堿衍生物，同時(shí)涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
1966年，喜樹堿以它顯著的抗腫瘤活性被研究天然產(chǎn)物的美國(guó)科學(xué)家MonroeE.Wall等人發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在過(guò)去38年的時(shí)間里，藥物化學(xué)家們?cè)谙矘鋲A的結(jié)構(gòu)修飾上作了大量工作，美國(guó)、日本、英國(guó)、加拿大等國(guó)家都積極投入到喜樹堿衍生物的研究開發(fā)中，并取得了巨大成就，大量的喜樹堿衍生物被設(shè)計(jì)合成，先后有兩個(gè)喜樹堿衍生物Topotecan、Irinotecan已經(jīng)被批準(zhǔn)為抗腫瘤藥物在全球各地上市，其它十幾個(gè)喜樹堿衍生物正處在臨床研究開發(fā)的不同階段。喜樹堿衍生物顯示出卓越的抗腫瘤活性，在作為抗癌藥物是很有用的，但由于它的副作用在臨床應(yīng)用中受到嚴(yán)格的控制。眾所周知，喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7--乙基-19羥基喜樹堿等有抗腫瘤活性，臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肺癌和白血病，但卻會(huì)引起骨髓抵制、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重出血等副作用。如Iinothecan[CPT-11]投入市場(chǎng)，在臨床應(yīng)用中顯示潛在抗腫瘤活性，但與其它的抗腫瘤藥物一樣，顯示出劇烈的毒性，導(dǎo)致CPT-11的治療作用受到限制。[參見《癌和化學(xué)療法》21卷第709頁(yè)]。
喜樹堿難溶，光熱不穩(wěn)定，副作用大。喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7-乙基10羥基喜樹堿等不溶于水和眾多有機(jī)溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時(shí)增加其穩(wěn)定性和水溶性，增加生物利用度，盡可能地降低其毒副作用，對(duì)具有嚴(yán)重副作用的喜樹堿和10-羥基喜樹堿、7-乙基10-羥基喜樹堿進(jìn)行修飾研究，尋找水溶性好，穩(wěn)定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹堿類藥物傳遞到靶組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種充分保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性，解決其溶解度差，光、熱不穩(wěn)定，毒副作用大等問(wèn)題的喜樹堿衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供該類喜樹堿衍生物的制備方法。
為了完成本發(fā)明的目的，發(fā)明人進(jìn)行了大量創(chuàng)造性的研究，在充發(fā)保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其溶解度差，光、熱不穩(wěn)定，毒副作用大等問(wèn)題，最終發(fā)現(xiàn)了可通過(guò)喜樹堿衍生物10位上的羥基與鹵代烷反應(yīng)生10位鹵代烷取代的喜樹堿衍生物，該衍生物再與含氮雜環(huán)成鹽或與含氨基的化合物進(jìn)行化學(xué)修飾形成具有活性的喜樹堿衍生物，或采用權(quán)利要求10所述的制備方法2得到具有所需藥理作用的新的水溶性喜樹堿衍生物。
本發(fā)明新的水溶性喜樹堿衍生物用下述通式(I)表示
其中R1是取代或未取代的低級(jí)烷基，包括氫；甲基；乙基；三烷基甲硅烷基；亞乙晴基；氟亞甲基；氟亞乙基；氯亞甲基；氯亞乙基；溴亞甲基；溴亞乙基；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基環(huán)糊精；亞甲氧基海藻糖；亞乙氧基乳糖或亞乙氧基環(huán)糊精。
其中R2是氫、氨基、硝基。
其中R3是 等吡啶及其間位和對(duì)位取代的吡啶衍生物。
其中R3是 等不飽合六元多氮雜環(huán)和不飽合五元多氮雜環(huán)及它們各自的衍生物。
其中R3是
其中R3是-NH(CH2)mOHm＝1，2，3，4，5-NH3-NH2CH2COOC2H5等所有含氨基的化合物。
其中n為2、3、4的烷基鏈，結(jié)構(gòu)為-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-。
本發(fā)明新的水溶性喜樹堿衍生物的制備方法1i其特征在于將式(II)所示的喜樹堿衍生物 其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；與式(III)所示的鹵代烷在弱堿性條件下反應(yīng)BrCH2CH2Br，BrCH2CH2CH2Br，BrCH2CH2CH2CH2Br； (III)BrCH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2CH2Cl；以生成式(IV)所示的喜樹堿衍生物
其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；n為2，3，4；R4為Br，Cl；然后式(IV)的喜樹堿衍生物與權(quán)利要求4，5，6，7中R3所對(duì)應(yīng)的化合物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物。
本發(fā)明新的水溶性喜樹堿衍生物的制備方法1其特征在于將權(quán)利要求4，5，6，7中R3所對(duì)應(yīng)的化合物與式(III)所示的鹵代烷在弱堿性條件下反應(yīng)BrCH2CH2Br，BrCH2CH2CH2Br，BrCH2CH2CH2CH2Br； (III)BrCH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2CH2Cl；以生成式(V)所示的化合物 其中R4為Br，Cl；n為2，3，4；R3的定義同權(quán)利要求4，5，6，7；然后式(V)的化合物與式(II)的所示的喜樹堿衍生物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物。
其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；本發(fā)明還包括如權(quán)利要求1至8中所述的化合物在制備藥物中的用途以及含有如權(quán)利要求1至8中所述化合物的藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的喜樹堿衍生物不僅保持了活性部位內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，而且是水溶性的，這樣大大降低了喜樹堿類化合物因不溶于體液的水環(huán)境而帶來(lái)的毒性，增加了藥物的生物利用度，充分保持了喜樹堿抗腫瘤的藥理活性。本發(fā)明所涉及的喜樹堿衍生物中有部分化合物的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性優(yōu)于喜樹堿，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的選擇活性優(yōu)于喜樹堿。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例110-O-(3-吡啶鹽)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入10-羥基喜樹堿182.18mg(0.5mmol)，1.5mL DMSO和345.94mg(2.5mmol)無(wú)水碳酸鉀，攪拌溶解后，加入1，3-二溴丙烷0.86mL(10.01mmol)，N2保護(hù)下加熱到60℃，攪拌72h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體用體積分?jǐn)?shù)為8∶2的三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶1-100∶3)梯度洗脫，得到化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿。該化合物分子量為484.06，結(jié)構(gòu)式如下 (2)10-O-(3-吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量吡啶，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物。化合物10-O-(3-吡啶鹽-1)丙基喜樹堿淡黃色粉末，92.54mg，m.p.＞250℃，分子量為484.19，收率95.6％。結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例210-O-(3-(3-7酰基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-乙?；?吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)和過(guò)量3-乙酰基吡啶，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-乙?；?吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，95.10mg，分子量是526.20；m.p.192℃，收率90.4％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例310-O-(3-(3-甲?；?吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-甲酰基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)和過(guò)量3-甲?；拎?，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，產(chǎn)物較粘，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-甲?；?吡啶鹽-1)喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，90.93mg，分子量為528.18；m.p.＞300℃，收率88.8％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例410-O-(3-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O(3-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-羥甲基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，97.96mg，m.p.192℃，分子量為514.20；收率95.3％。。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例510-O-(3-(3-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-酚羥基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，80.4mg，m.p.293℃，分子量為500.18；收率80.4％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例610-O-(3-(3-甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)和過(guò)量3-甲基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量無(wú)水乙醚，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，91.23mg，m.p.203℃，分子量是498.20；收率91.6％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例710-O-(3-(3-氟)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-氟)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-氟吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-氟)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，84.73mg，m.p.210℃，分子量為502.18；收率84.4％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例810-O-(3-(3-羧基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(3-羧基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-羧基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(3-羧基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，85.22mg，m.p.216℃，分子量是528.18；收率80.7％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例910-O-(3-(4-乙?；?吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(4-乙?；?吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)和過(guò)量4-乙?；拎?，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇溶劑中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(4-乙酰基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，65.96mg，m.p.＞300℃，分子量為526.20；收率62.7％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1010-O(3-(4-羥甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(4-羥甲基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿97.07mg(0.2mmol)和過(guò)量4-羥甲基吡啶，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-(4-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，54.58mg，m.p.＞243℃，分子量為514.20收率53.1％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1110-O-(3-嘧啶鹽)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-嘧啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和72.7μL嘧啶，加熱到40℃反應(yīng)物溶解，攪拌24h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷和丙酮，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，然后用無(wú)水乙醚洗滌?；衔?0-O-(3-嘧啶鹽-1)丙基喜樹堿是淡黃色粉末，50.1mg，m.p.203℃，分子量為485.18；收率91.5％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1210-O(3-吡嗪鹽)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-吡嗪鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量吡嗪，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(3-吡嗪鹽-1)丙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，96.9mg，m.p.＞196℃，分子量為485.18；收率47.01％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1310-O-(3-噠嗪鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-噠嗪鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基-1喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和噠嗪72.7μL(1m mol)。加熱到50℃，攪拌48h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零。反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入石油醚氯仿混合溶液，析出紅褐色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-(3-噠嗪鹽-1)丙基喜樹堿棕黃色粉末，109.9mg，m.p.＞250℃，分子量為485.18；收率75.27％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1410-O-(5-羧基-2-羥基吡啶鹽-1)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-(5-羧基-2-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和5-羧基-2-羥基吡啶139(1m mol)，加熱到40℃，攪拌24h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出棕黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-(3-(5-羧基-2-羥基)吡啶鹽-1)丙基喜樹堿黃色粉末，97.7mg，m.p.＞250℃，分子量為544.17；收率66.92％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1510-O-(3，5-二羧基吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的制備(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3，5-二羧基吡啶鹽-1)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和3，5-二羧基吡啶167(1m mol)，加熱到40℃，攪拌24h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出棕黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-(3，5-二羧基吡啶鹽-1)丙基喜樹堿淡黃色粉末，50.4mg，m.p.＞250℃，分子量為572.17收率34.52％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1610-O-丙基-O-(6-三氟甲基)嘧啶-4喜樹堿的制備(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-丙基-O-(6-三氟甲基)嘧啶-4喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和2-羥基，4-三氟甲基-嘧啶164(1m mol)，并加入50mg無(wú)水K2CO3。加熱到44℃，攪拌48h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出棕黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-丙基-O-(6-三氟甲基嘧啶-4)喜樹堿黃色粉末，86.96。9mg，m.p.＞250℃，分子量為568.16；收率59.52％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1710-O-丙基-肌苷喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-丙基-肌苷喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和肌苷(Inosine 9β-D-核糖次黃嘌呤)268mg(1mmol)，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，所得固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到淡黃色化合物10-O-丙基-肌苷喜樹堿粉末，100.6mg，m.p.＞250℃，分子量672.22；收率68.90％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1810-O-(3-羥基)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-羥丙基-1)喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿121.25mg(0.25mmol)，1.5mL DMSO，攪拌下加入氨基甲酸乙酯222.7mg(2.5mmol)，60℃加熱，攪拌72h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶3)洗脫，得化合物10-O-(3-羥基)丙基喜樹堿.該化合物是淡黃色粉末，78.25mg，m.p.206-208℃，分子量是422.15收率68.21％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例1910-O-丙基-胺基-羥乙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-丙基-胺基-羥乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿121.25mg(0.25mmol)，1.5mL DMSO，無(wú)水碳酸鉀138.21mg(1mmol)，攪拌下加入乙醇氨0.045mL(0.75mmol)，60℃加熱，攪拌42h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶3)洗脫，得化合物10-O-丙基-胺基-羥乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，35.52mg，m.p.200-202℃，分子量為481.18；收率30.56％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2010-O-(3-胺基)丙基喜樹堿(1)10-O-(3-溴)丙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例1(1)相同(2)10-O-(3-胺基)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)丙基喜樹堿145.5mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO，攪拌下加入氨水0.051mL(0.75mmol)，60℃加熱，攪拌10h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫，得化合物10-O-(3-胺基)丙基喜樹堿的合成.化合物是淡黃色粉末，77.6mg，m.p.140-142℃，分子量421.16；收率58.22％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2110-O-(2-吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入10-羥基喜樹堿182.18mg(0.5mmol)，1.5mL DMSO和345.94mg(2.5mmol)無(wú)水碳酸鉀，攪拌溶解后，加入1，2-二溴丙烷0.86mL(10.01mmol)，N2保護(hù)下加熱到60℃，攪拌72h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體用體積分?jǐn)?shù)為8∶2的三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶1-100∶3)梯度洗脫，得到化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿。該化合物分子量為470.05，結(jié)構(gòu)式如下 (2)10-O-(2-吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)喜樹堿94.03mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量吡啶，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(2-吡比啶鹽-1)乙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，86.76mg，m.p.＞300℃，分子量為470.17；收率92.3％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2210-O-(2-(3-乙?；?吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-(3-乙?；?吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)和過(guò)量3-乙?；拎ぃ訜岬?0℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(2-(3-乙酰基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿。化合物是淡黃色粉末，87.75mg，m.p.210℃，分子量為512.18收率85.7％；結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2310-O(2-(3-甲酰基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-甲?；?吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)和過(guò)量3-甲?；拎?，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，產(chǎn)物較粘，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-甲酰基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿。化合物是淡黃色粉末，84.66mg，m.p.＞300℃，收率85.0％；分子量為498.17；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2410-O-(2-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-羥甲基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，91.5mg，m.p.203℃，分子量為500.18；收率91.5％；結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2510-O(2-(3-羥基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-羥基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(3-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-酚羥基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-羥基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，78.14mg，m.p.208℃，分子量為486.17；收率80.4％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2610-O(2-(3-甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)和過(guò)量3-甲基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量無(wú)水乙醚，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，87.5mg，m.p.208℃，分子量為484.19；收率90.4％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例27
10-O(2-(3-氟)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-氟)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-氟吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-氟)吡啶鹽-1)喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，78.95mg，m.p.＞300℃，分子量為488.16；收率80.9％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例2810-O(2-(3-羧基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(3-羧基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量3-羧基吡啶，加熱到50℃反應(yīng)物溶解，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(3-羧基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，72.47mg，m.p.215℃，分子量為514.16收率70.5％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例29
10-O(2-(4-乙?；?吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(4-乙酰基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)和過(guò)量4-乙?；拎?，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇溶劑中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(4-乙?；?吡啶鹽-1)乙基喜樹堿。該化合物是淡黃色粉末，75.16mg，m.p.＞260℃，分子量；512.18收率73.4％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3010-O(2-(4-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O(2-(4-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿94.03mg(0.2mmol)和過(guò)量4-羥甲基吡啶，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O(2-(4-羥甲基)吡啶鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，51.2mg，m.p.＞217℃，分子量為500.18；收率51.2％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3110-O-(2-嘧啶鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-嘧啶鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和72.7μL嘧啶，加熱到40℃反應(yīng)物溶解，攪拌24h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入適量三氯甲烷和丙酮，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用適當(dāng)比例的三氯甲烷和甲醇混合液充分洗滌，然后用無(wú)水乙醚洗滌?；衔?0-O-(2-嘧啶鹽-1)乙基喜樹堿是淡黃色粉末，50.1mg，m.p.203℃，分子量為471.17；收率91.5％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3210-O-(2-吡嗪鹽-1)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-吡嗪鹽-1)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和過(guò)量吡嗪，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，用三氯甲烷充分洗滌，硅膠柱層析分離，60℃真空干燥得產(chǎn)物10-O-(2-吡嗪鹽-1)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，53.88mg，m.p.＞201℃，分子量為471.17；收率32.6％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3310-O-(2-(3，5-二羧基)吡啶鹽1-)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-(3，5-二羧基)吡啶鹽1-)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和3，5-二羧基吡啶167(1mmol)，加熱到40℃，攪拌24h，由TLC跟蹤反應(yīng)，產(chǎn)物在甲醇中展開的Rf值是零，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出棕褐色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-(2-(3，5-二羧基)吡啶鹽1-)乙基喜樹堿棕黃色粉末，52.7mg，m.p.＞250℃，分子量為558.15； 收率37.11％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3410-O-乙基-O-(6-三氟甲基嘧啶-4)喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-乙基-O-(6-三氟甲基嘧啶-4)喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和2-羥基，4-三氟甲基-嘧啶164(1mmol)，并加入50mg無(wú)水K2CO3。加熱到45℃，攪拌48h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出棕黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到化合物10-O-乙基-O-(6-三氟甲基嘧啶-4)喜樹堿黃色粉末，98.8mg，m.p.＞250℃，分子量為554.14；收率69.58％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3510-O-乙基-肌苷喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同
(2)10-O-乙基-肌苷喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO和肌苷(Inosine 9β-D-核糖次黃嘌呤)268mg(1mmol)，加熱到50℃，攪拌12h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，析出黃色固體產(chǎn)物，過(guò)濾，所得固體用氯仿和甲醇混合液溶解，濃縮，然后上硅膠色譜柱分離得到淺黃色化合物10-O-乙基-肌苷喜樹堿粉末，89.3mg，m.p.＞250℃，分子量為658.20；收率62.89％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3610-O-(2-羥基)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-羥基)丙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿117.75mg(0.25mmol)，1.5mL DMSO，攪拌下加入氨基甲酸乙酯222.7mg(2.5mmol)，60℃加熱，攪拌72h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶3)洗脫，得化合物10-O-(2-羥基)丙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，67.81mg，m.p.218-220℃，分子量為407.15；收率66.49％。結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3710-O-乙基-胺基-羥乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-乙基-胺基-羥乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿117.75mg(0.25mmol)，1.5mL DMSO，無(wú)水碳酸鉀138.21mg(1mmol)，攪拌下加入乙醇氨0.045mL(0.75mmol)，60℃加熱，攪拌42h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(100∶3)洗脫，得化合物10-O-乙基-胺基-羥乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，27.47mg，m.p.214-216℃，分子量是451.17；收率30.39％；結(jié)構(gòu)式如下 實(shí)施例3810-O-(2-胺基)乙基喜樹堿(1)10-O-(2-溴)乙基喜樹堿的合成方法與實(shí)施例21(1)相同(2)10-O-(2-胺基)乙基喜樹堿的合成在25mL圓底燒瓶中加入化合物10-O-(2-溴)乙基喜樹堿141.05mg(0.3mmol)，1.5mL DMSO，攪拌下加入氨水0.051mL(0.75mmol)，60℃加熱，攪拌10h，由TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過(guò)濾，所得固體物用1∶1三氯甲烷和甲醇溶解，經(jīng)硅膠柱層析分離純化，用三氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫，得化合物10-O-(2-胺基)乙基喜樹堿?；衔锸堑S色粉末，57.4mg，m.p.160-162℃，分子量為407.15；收率47.01％。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種水溶性喜樹堿衍生物用下述通式(I)表示 其中R1是取代或未取代的低級(jí)烷基；R2是硝基、氨基；R3是所有含氮雜環(huán)及其衍生物、及所有含氨基的化合物；n可為2、3、4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R1是氫；甲基；乙基；三烷基甲硅烷基；亞乙晴基；氟亞甲基；氟亞乙基；氯亞甲基；氯亞乙基；溴亞甲基；溴亞乙基；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基乳糖；亞甲氧基環(huán)糊精；亞甲氧基海藻糖；亞乙氧基乳糖或亞乙氧基環(huán)糊精。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R2是氫、氨基、硝基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R3是 等吡啶及其間位和對(duì)位取代的吡啶衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R3是 等不飽合六元多氮雜環(huán)和不飽合五元多氮雜環(huán)及它們各自的衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R3是
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，其中R3是-NH(CH2)mOHm＝1，2，3，4，5-NH3-NH2CH2COOC2H5等所有含氨基的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物，n為2、3、4的烷基鏈，結(jié)構(gòu)為-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-。
9.權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物的制備方法1，其特征在于將式(II)所示的喜樹堿衍生物 其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；與式(III)所示的鹵代烷在弱堿性條件下反應(yīng)BrCH2CH2Br，BrCH2CH2CH2Br，BrCH2CH2CH2CH2Br；(III)BrCH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2CH2Cl；以生成式(IV)所示的喜樹堿衍生物 其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；n為2，3，4；R4為Br，Cl；然后式(IV)的喜樹堿衍生物與權(quán)利要求4，5，6，7中R3所對(duì)應(yīng)的化合物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物。
10.權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物的制備方法2；其特征在于將權(quán)利要求4，5，6，7中R3所對(duì)應(yīng)的化合物與式(III)所示的鹵代烷在弱堿性條件下反應(yīng)BrCH2CH2Br，BrCH2CH2CH2Br，BrCH2CH2CH2CH2Br；(III)BrCH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2Cl，BrCH2CH2CH2CH2Cl；以生成式(V)所示的化合物 其中R4為Br，Cl；n為2，3，4；R3的定義同權(quán)利要求4，5，6，7；然后式(V)的化合物與式(II)的所示的喜樹堿衍生物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1所述的水溶性喜樹堿衍生物。 其中R1的定義同權(quán)利要求2；R2的定義同權(quán)利要求3；
11.如權(quán)利要求1至8中所述的化合物在制備藥物中的用途。
12.含有如權(quán)利要求1至8中所述化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)水溶性喜樹堿衍生物及其藥物可接受的鹽，涉及制備本發(fā)明化合物的方法，以及本發(fā)明化合物作為藥物，尤其是在治療腫瘤中的應(yīng)用。式(I)中R
文檔編號(hào)C07D491/22GK1660851SQ20041004411
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月13日
發(fā)明者祖元?jiǎng)? 李慶勇, 付玉杰, 張瑩, 石榮珍, 牟璠松, 史權(quán) 申請(qǐng)人:東北林業(yè)大學(xué), 祖元?jiǎng)?br>