專利名稱：3－脫氧－去碳霉糖太樂菌素衍生物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
國際專利分類A61K 31/70，C07 H 17/08技術(shù)問題本發(fā)明涉及新型泰洛星衍生物，表現(xiàn)抗微生物活性的大環(huán)內(nèi)酯類的新型合成產(chǎn)物。本發(fā)明尤其涉及結(jié)構(gòu)式(I)的3-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙?；?，R3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示單或雙鍵，線......表示 或者雙或單鍵，以及線 表示雙鍵或單鍵，并且涉及結(jié)構(gòu)式II的3-脫氧-2，3-二脫氫-去碳霉糖太樂菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示雙或單鍵，線......表示 或單鍵，以及線 表示雙或單鍵，以及涉及它們的制備方法。
然而，根據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止既沒有描述泰洛星類的3-脫氧-3-氧代衍生物，也沒有描述在分子的C-10到C-13位上具有交換左側(cè)的3-脫氧-2，3-二脫氫衍生物以及它們的制備方法。
技術(shù)解決方案已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)式I的3-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙?；琑3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示單或雙鍵，線......表示 或者雙或單鍵，以及線 表示雙鍵或單鍵，和結(jié)構(gòu)式II的3-脫氧-2，3-二脫氫-衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示雙或單鍵，線......表示 或單鍵，以及線 表示雙或單鍵，能夠從結(jié)構(gòu)式III的化合物開始來制備 其中R表示H或SO2CH3，線---表示雙鍵或單鍵。
根據(jù)本發(fā)明，其中R表示H和線---表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物A/在10-25℃的溫度在15-28當量的DMSO、8-14當量的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和8-14當量的吡啶三氟乙酸酯的存在下在二氯甲烷溶液中進行氧化反應(yīng)2-6小時，由此獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選B/在回流溫度下進行甲醇分解4-6小時，獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選B1/在5℃在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中進行堿性甲醇分解48-60小時，由此獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選B2/在室溫下在乙腈和1％三氟乙酸(2∶3)的混合物中進行水解2小時之內(nèi)的時間，產(chǎn)生了其中R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，C/在室溫下在0.3-0.5MPa的氫壓力下在2-5％Pd/C(w/w)的存在下進行催化氫化反應(yīng)5-8小時，由此獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---、......和 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物能夠任選按照在B或B1下描述的方式進行甲醇分解或堿性甲醇分解反應(yīng)；或任選的是，它D/在室溫下在3-6當量的間氯過苯甲酸的存在下在二氯甲烷溶液中進行氧化反應(yīng)6-10小時，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選的是，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-(Ct3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物按照在D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，以及所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選按照在C下描述的方式進行催化氫化反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N(CH3)2，線---表示單鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選E/在EtOH和10％NH4OH水溶液(1∶2)的溶液中在保持5.0-5.5的pH值的情況下用Zn粉進行還原反應(yīng)，得到了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示乙?；?，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選，其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物按照在D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，以及所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選按照在C下描述的方式進行催化氫化反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---表示單鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選的是，按照在E下所描述的方式用Zn粉進行還原，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選，其中R表示H和線---表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物按照在C下描述的方式進行催化氫化反應(yīng)，所獲得的其中R表示H和線---表示單鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物，任選F/在10℃下在添加3-5當量的甲基磺酰氯的情況下在吡啶溶液中進行甲磺?；磻?yīng)3-5小時，所獲得的其中R表示SO2CH3和線---表示單鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物G/在室溫下在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中進行消去甲磺酸酯的反應(yīng)5小時以內(nèi)的時間，隨后按照在B1下描述的方式進行甲醇分解，所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，線---，......和 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物按照在B2下描述的方式進行縮醛的水解反應(yīng)，或任選，其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物按照在D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物任選按照E下所述的方式進行還原反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，產(chǎn)物的分離通過使用鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷從堿性水溶液進行普通萃取方法，隨后蒸發(fā)成干燥殘留物來進行。
反應(yīng)的過程隨后是在溶劑體系二氯甲烷-甲醇-25％氫氧化銨(90∶9∶1.5，體系A(chǔ))，(90∶9∶0.5，體系A(chǔ)1)或二氯甲烷-丙酮(8∶2，體系B)(7∶3，體系C)中在薄層硅膠(Merck 60 F254)上進行色譜分析。如果適宜的話，用于光譜分析的反應(yīng)產(chǎn)物的分離和產(chǎn)物的純化用硅膠柱(Merck 60，230-400目/ASTM，或60-230目/ASTM，在溶劑體系A(chǔ)，B或C中)進行。新型化合物的鑒定通過UV和NMR譜和通過質(zhì)量分析來進行。
新型化合物表現(xiàn)了抗菌活性，然而，它們還能夠用作制備新衍生物的中間體。
本發(fā)明通過以下實施例來說明，但決不受限于這些實施例。
2’，4’-二乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛的制備去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(20g，24.4mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，將乙酸酐(7.2ml，76.2mmol)加入到其中，再于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物倒入400ml水中，堿化到8.5的pH值，隨后，在除去有機層后，再次用二氯甲烷萃取一次。合并的萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)成干燥殘留物。獲得了19.6g，89.0％；Rf(A)0.68；Rf(B)0.45；MH+902。
2，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛的制備2’，4’-二乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(19.6g，21.7mmol)溶解在二氯甲烷(700ml)和4-(二甲氨基)吡啶(0.54g，3.7mmo)中，將三乙胺(27ml)和乙酸酐(2.7ml，28.5mmol)加入到其中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，倒入到1000ml的水中，在除去有機層后，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物被干燥和蒸發(fā)成干燥的殘留物。獲得19.5g，95.1％；Rf(A)0.90；Rf(B)0.60；MH+944。
3-甲基磺?；?2，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛的制備2，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(3g，3.18mmol)溶解在吡啶(9.5ml)中，再冷卻到10℃，隨后將甲基磺酰氯(1.57ml，12.4mmol)逐漸加入到其中。反應(yīng)溶液在10℃下攪拌3小時，隨后將它倒入到250ml水中，堿化到9.2的pH值，在攪拌下保持30分鐘。通過過濾分離出稠的白色沉淀，依然潮濕的沉淀溶解于氯仿(60ml)中，用飽和NaCl溶液(120ml)洗滌。干燥和蒸發(fā)萃取物成干燥殘留物。
獲得3.05g，94.1％；Rf(A)0.95；Rf(B)0.70；MH+1022。
2，3-脫水-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛的制備3-甲基磺?；?2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(3g，2.9mmol)溶解在甲醇(60ml)中，將25％NH4OH(30ml)加入到其中，再于室溫下攪拌3小時。在減壓下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到其體積的1/3，用氯仿萃取，干燥和蒸發(fā)成干燥殘留物。粗產(chǎn)物溶解在甲醇(160ml)中，在回流溫度下加熱6小時，隨后蒸發(fā)甲醇，產(chǎn)物再溶解于氯仿(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，蒸發(fā)成干燥殘留物。
獲得2.22g，94.4％；Rf(A)0.50；MH+800。
實施例1
3-脫氧-3-氧代-2，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(1)2，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(10g，0.01mmol)溶解在二氯甲烷(230ml)中，將二甲亞砜(16ml，0.22mol)加入到其中，隨后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(20g，0.1mol)，再將反應(yīng)混合物冷卻到10℃。在30分鐘內(nèi)滴加吡啶三氟乙酸酯(20.2g，0.1mol)在二氯甲烷(115ml)中的溶液。在室溫下攪拌4小時之后，將反應(yīng)溶液倒入850ml水中，分離有機層，和再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，蒸發(fā)成干燥殘留物。
獲得9.73g，97.6％；Rf(A)0.95；Rf(C)0.65；MH+942；UVλmax.282nm，ε18900。
用在溶劑體系C中的硅膠柱的色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物，這些特性證實了與它的烯醇式成比例的產(chǎn)物(比例1∶1；根據(jù)特性信號的強度測得)1H-NMR(CDCl3)δppm12.04(1H，s，3-OH，烯醇，可與D2O互換)，7.14，7.06(1H，d，H-11)，6.25，6.02(1H，d，H-10)，5.82，5.75(1H，d，H-13)，4.89(1H，dd，H-2′)，4.74(1H，dd，H-4′)，4.72(1H，s，H-2，烯醇)，4.65(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，2.06(6H，s，2x COMe)，1.88(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.5(s，C-3，酮)，205.2，203.9(s，C-9)，180.2(s，C-3，烯醇)，172.9，166.6(s，C-1)，170.4，170.1，169.6(s，3xCOMe，147.6，146.5(d，C-11)，140.5，139.0(d，C-13)，137.6，136.8(s，C-12)，124.2，119.6(d，C-10)，88.9(d，C-2，烯醇)，46.5(t，C-2，酮)，20.9，20.8，20.6(q，3xCOMe).
實施例23-脫氧-3-氧代-4”-乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(2)化合物1(9g，9.6mmol)溶解在甲醇(180ml)中，在回流溫度下加熱4小時，隨后將反應(yīng)溶液蒸發(fā)到干燥，產(chǎn)物再溶解于氯仿(90ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥和蒸發(fā)萃取物成干燥殘留物。
獲得8.1g，98％；Rf(A)0.45；MH+858。
用在堿性溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，酮-烯醇比例以有利于酮形式轉(zhuǎn)換(3∶1)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm12.00(1H，s，3-OH，可與D2O互換)，6.99，6.94(1H，d，H-11)，6.47(1H，d，H-10)，5.80，5.68(1H，d，H-13)，4.75(1H，s，H-2，烯醇)，4.64(1H，d，H-1″)，4.41(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.39(3H，s，3″-OMe)，3.34(3H，s，2″-OMe)，3.25(3H，s，20-OMe)，3.22(3H，s，20-OMe)，2.40(6H，s，NMe2)，2.08(3H，s，COMe)，1.81，1.79(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm 205.6(s，C-3，酮)，205.4，203.9(s，C-9)，180.1(s，C-3，烯醇)，172.5，166.8(s，C-1)，170.4(s，COMe)，147.6.146.8(D，C-11)，140.5，139.01(d，C-13)，136.8，134.3(s，C-12)，124.3，119.8(d，C-10)，46.3(t，C-2)，20.5(q，COMe).
實施例33-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(3)化合物2(3.2g，3.72mmol)溶解在甲醇(64ml)中，加入25％NH4OH(32ml)，在5℃放置60小時。反應(yīng)溶液蒸發(fā)成油狀產(chǎn)物，溶解于氯仿(60ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再蒸發(fā)成干燥殘留物。
獲得2.25g，74.0％；Rf(A)0.38；MH+816。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm7.16，7.08(1H，d，H-11)，6.25，6.02(1H，d，H-10)，5.81，5.74(1H，d，H-13)，4.74(1H，s，H-2，烯醇)，4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，1.78(3H，s，H-22).
實施例43-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素(4)化合物3(1g，1.22mmol)溶解在乙腈(10ml)和1％三氟乙酸(12ml)中，在室溫下攪拌2小時，將氯仿(7ml)加入到其中，再堿化到8.5的pH值。分離有機層，再次用氯仿萃取，合并的萃取物被干燥和蒸發(fā)成干燥殘留物。
獲得0.79g，84.0％；Rf(A)0.32；MH+770。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，分離出具有酮式特性的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δppm9.72(1H，s，H-20)，7.30(1H，d，H-11)，6.04(1H，d，H-10)，5.95(1H，d，H-13)，4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，1.78(3H，s，H-22).
實施例52’，4’，4”-三乙?；?10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(5)2’，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(6g，6.3mmol)溶解在乙醇(250ml)中，將3g的10％Pd/C(w/w)加入到其中，在室溫和0.5MPa的氫壓力下氫化7小時。在反應(yīng)完成之后，通過過濾分離催化劑，在減壓下蒸發(fā)乙醇，得到干燥殘留物。
獲得5.8g，96.3％；Rf(A)0.88；Rf(B)0.45；MH+948；(在UV光譜中不吸收)。
用在溶劑體系B中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.89(1H，dd，H-2′)，4.74(1H，dd，H-4′)，4.58(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，2.06(6H，s 2x COMe)，0.94(3H，d，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm214.8，(s，C-9)，172.0，(s，C-1)，170.0，169.7，169.1(s，3xCOMe)，39.2(t，C-13)，34.8(t，C-10)，29.7(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.06(q，3x COMe).
實施例63-脫氧-3-氧代-2’，4’，4”-三乙酰基-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(6)方法A化合物5(5g，5.3mmol)溶解在二氯甲烷(120ml)中，將二甲亞砜(8ml，0.11mmol)加入到其中，隨后加入N(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10g，50mmol)，再將反應(yīng)混合物冷卻到10℃。在30分鐘內(nèi)滴加吡啶三氟乙酸酯(10.2g，50mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。在室溫下攪拌4小時之后，將反應(yīng)溶液倒入430ml的水中，分離有機層，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，再蒸發(fā)成干燥殘余物。
獲得4.75g，95.2％；Rf(A)0.93；Rf(B)0.60；MH+946；(在UV光譜中不吸收)。
用在溶劑體系B中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(比例3∶1，酮式占優(yōu))13C-NMR(CDCl3)δppm216.4，215.1(s，C-9)，205.9(s，C-3，酮)，178.2(s，C-3，烯醇)，172.4，166.7(s，C-1)，170.0，169.7，169.1(s，3xCOMe)，48.0(t，C-2，酮)，39.6(t，C-13)，33.8(t，C-10)，29.9(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.6(q，3xCOMe).
實施例73-脫氧-3-氧代-4”-乙?；?10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(7)方法A化合物6(9g，9.5mmol)溶解于甲醇(180ml)，在回流溫度下加熱4小時，隨后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥，產(chǎn)物再溶解于氯仿(90ml)中，以及用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥和蒸發(fā)萃取物成干燥殘余物。
獲得7.7g，93.9％；Rf(A)0.42；MH+862；(在UV光譜中不吸收)。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(比例3∶1，酮式占優(yōu))13C-NMR(CDCl3)δppm216.6，215.1(s，C-9)，205.9(s，C-3，酮)，178.2(s，C-3，烯醇)，172.4，166.7(s，C-1)，169.7，(s，COMe)，48.0(t，C-2，酮)，39.6(t，C-13)，33.8(t，C-10)，29.9(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.6(q，3x COMe).
方法B化合物2(6g，6.97mmol)溶解于乙醇(250ml)中，加入3g的10％Pd/C(w/w)，在室溫和0.5MPa的氫壓力下氫化6小時。在反應(yīng)完成后，催化劑通過過濾分離，乙醇在減壓下蒸發(fā)，得到干燥殘余物。
獲得5.7g，95.0％。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了特性與通過方法A獲得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物。
實施例83-脫氧-3-氧代-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(8)方法A化合物7(3.0g，3.48mmol)溶解在甲醇(60ml)中，再將25％NH4OH(30ml)加入到其中，在5℃放置60小時。蒸發(fā)反應(yīng)溶液，用在實施例3中所述方式處理。
獲得2.08g，73.0％；Rf(A)0.35；MH+820。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.58(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，0.95(3H，d，H-22).
13C-NMR(CDCl3)δppm215.8(s，C-9)，206.7(s，C-3)，166.7(s，C-1)，45.8(t，C-2)，39.4(t，C-13)，34.8(t，C-10)，29.7(d，C-12)，29.4(t，C-11).
方法B化合物3(6g，7.35mmol)溶解于乙醇(250ml)中，再加入3g的10％Pd/C(w/w)到其中，在室溫和0.5MPa的氫壓力下氫化7小時。在反應(yīng)結(jié)束后，通過過濾分離催化劑，在減壓下蒸發(fā)乙醇，得到干燥殘余物。
獲得5.8g，96.2％。
用在溶劑體系A(chǔ)1中的硅膠柱色譜法，獲得了特性與通過方法A獲得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物。
實施例912.13-環(huán)氧基-3-脫氧-3-氧代-2’，4’，4”-三乙?；?去碳霉糖太樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基縮醛(9)化合物1(2g，2.12mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入71％間氯過苯甲酸(2.05g，8.4mmol)，再在室溫下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入80ml的水中，堿化到8.6的pH值，攪拌30分鐘，再分離有機層。隨后，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物被干燥和蒸發(fā)成干燥殘余物。
獲得1.91g，94.0％；Rf(A)0.23；MH+974；UVλmax.238nm，ε14597。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(比例3∶1，酮式占優(yōu))1H-NMR(CDCl3)δ ppm11.91(1H，s，3-OH，可與D2O互換)，6.57，6.55(1H，d，H-11)，6.43，6.41(1H，d，H-10)，4.91(1H，dd，H-2′)，4.78(1H，dd，H-4′)，4.64(1H，d，H-1″)，4.45(1H，dd，H-4″)，4.13(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3，46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，2.12(9H，s，3x COMe)，1.44(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.7(s，C-3，酮)，200.8(s，C-9)，179.2(s，C-3，烯醇)，175.3，166.2(s，C-1)，171.6，170.3，170.1(s，3x COMe)150.4，147.3(d，C-11)，124.2，123.3(d，C-10)，62.9(s，C-12)，48.3(t，C-2).
實施例1012，13-環(huán)氧基-3-脫氫-3-氧代-4”-乙酰基-去碳霉糖太樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基縮醛(10)化合物2(3g，3.5mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中，再將71％間氯過苯甲酸(3.35g，14.0mmol)加入到其中，再于室溫下攪拌8小時。如在實施例9中所述那樣從反應(yīng)溶液中分離產(chǎn)物。
獲得2.64g，85％；Rf(A)0.22；MH+890；UVλmax.238nm，ε15297。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(比例3∶1，酮式占優(yōu))1H-NMR(CDCl3)δppm 11.91(1H，s，3-OH，可與D2O互換)，6.57，6.55(1H，d，H-11)，6.43，6.41(1H，d，H-10)，4.64(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.42(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3，31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，2.12.(3H，s，COMe)，1.51(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.7(s，C-3，酮)，200.8(s，C-9)，179.2(s，C-3，烯醇)，175.3，166.2(s，C-1)，170.1，(s，COMe)，150.4，147.3(d，C-11)，124.2，123.3(d，C-10)，62.9(s，C-12)，48.3(t，C-2).
實施例1112，13-環(huán)氧基-3-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基縮醛(11)化合物3(2g，2.45mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中，再將71％間氯過苯甲酸(2.37g，9.8mmol)加入到其中，隨后用在實施例9中所述的方式進行反應(yīng)和分離。
獲得1.64g，79％；Rf(A)0.22；MH+848。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(比例3∶1，酮式占優(yōu))1H-NMR(CDCl3)δppm 11.91(1H，s，3-OH，可與D2O互換)，6.56，6.53(1H，d，H-11)，6.41，6.40(1H，d，H-10)，4.64(1H，d，H-1″)，4.42(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，1.51(3H，s，H-22).
實施例1210，11-二氫-12，13-環(huán)氧基-3-脫氧-3-氧-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(12)化合物11(1g，1.18mmol)溶解在乙醇(50ml)中，再將0.33g的10％Pd/C(w/w)加入到其中，隨后用在實施例5中所述的方式進行氫化。
獲得0.95g，96.9％；Rf(A)0.50；MH+834；(在UV光譜中不吸收)。
通過在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，2.50(6H，s，NMe2)，1.34(3H，s，H-22).
實施例1310，13-二氫-13-羥基-3-脫氧-3-氧代-4”-乙?；?去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(13)化合物10(1g，1.12mmol)溶解在乙醇(20ml)中，將10％NH4Cl水溶液(40ml)加入到其中，再逐漸加入Zn粉(2g)。在室溫下攪拌6小時，隨后通過過濾除去Zn，將反應(yīng)溶液蒸發(fā)到其體積的1/2，加入氯仿(20ml)，再堿化到8.5的pH值。分離有機層，用氯仿進行另一次萃取。合并的萃取物被干燥和蒸發(fā)成干燥殘余物。
獲得0.64g，65％；Rf(A)0.45；MH+876。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的酮-烯醇產(chǎn)物(1∶1)1H-NMR(CDCl3)δppm 12.04(1H，s，3-OH，烯醇，可與D2O互換)，5.38，5.30(1H，t，H-11)，4.78(1H，s，H-2，烯醇)，4.49(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，4.30(1H，dd，H-4″)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.39(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，1.49(3H，s，H-22).
實施例142，3-脫水-12，13-環(huán)氧基-去碳霉糖太樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基縮醛(14)2，3-脫水-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(4g，5.00mmol)溶解于二氯甲烷(80ml)中，再加入71％間氯過苯甲酸(4.84g，0.02mol)，然后用在實施例9中描述的方式進行氧化。
獲得2.83g，68％；Rf(A)0.20；MH+832；UVλmax.238nm，ε12247。
用在溶劑體系A(chǔ)中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm 6.66(1H，m，H-3)，6.53(1H，d，H-11)，6.36(1H，d，H-10)，5.75(1H，d，H-2)，4.58(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，N-Me)，1.50(3H，s，H-22).
實施例152，3-脫水-10，13-二氫-13-羥基-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(15)化合物14(1g，1.20mmol)溶解于乙醇(12ml)中，將10％NH4OH溶液(24ml)加入到其中，再逐漸加入Zn粉末(2.5g)。在室溫下攪拌8小時之后，用在實施例14中所述的方式進行分離。
獲得0.95g，96.9％；Rf(A)0.48；MH+818；(在UV譜中不吸收)。1H-NMR(CDCl3)δppm6.55(1H，m，H-3)，5.61(1H，t，H-11)，5.58(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.32(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.68(3H，s，H-22).
實施例163-甲基磺?；?2’.4’，4”-三乙酰基-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(16)化合物5(3g，3.16mmol)溶解于吡啶(9.15ml)中，再冷卻到10℃，隨后逐漸加入甲基磺酰氯(1.57ml，12.4mmol)。反應(yīng)溶液在10℃攪拌3小時，倒入250ml水中，堿化到9.2的pH值，然后攪拌30分鐘。通過過濾分離稠白色沉淀，仍然潮濕的沉淀再溶解于氯仿(60ml)中，用飽和NaCl溶液(120ml)洗滌。將萃取物干燥和蒸發(fā)成干燥殘余物。
獲得2.95g，86.5％；Rf(C)0.70；MH+1026；(在UV光譜中不吸收)用在溶劑體系C中的硅膠柱色譜法，獲得了具有以下特性的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δppm4.89(1H，dd，H-2′)，4.76(1H，dd，H-4′)，4.61(1H，d，H-1″)，4.43(1H，dd，H-4″)，4.40(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，3.10(3H，s，SO2Me)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12.(3H，s，COMe)，2.06(6H，s 2xCOMe)，0.96(3H，d，H-22).
實施例172，3-脫水-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素20-二甲基縮醛(17)化合物16(2g，1.95mmol)溶解于甲醇(40ml)中，將25％NH4OH溶液(20ml)加入到其中，再于室溫下攪拌3小時。反應(yīng)溶液在減壓下蒸發(fā)到其體積的1/3，用氯仿萃取，干燥和蒸發(fā)成干燥殘余物。粗產(chǎn)物溶解在甲醇(80ml)中，再于回流溫度加熱6小時。隨后，蒸發(fā)甲醇，產(chǎn)物溶解在氯仿(40ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再蒸發(fā)成干燥殘余物。
獲得1.39g，89.0％；Rf(A)0.45；MH+804。1H-NMR(CDCl3)δppm 6.82(1H，m，H-3)，5.88(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20 OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，0.76(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm215.0(s，C-9)，167.0(s，C-1)，148.8(d，C-3)，122.7(d，C-2)，40.9(t，C-13)，31.5(t，C-10)，30.1(d，C-12)，28.3(t，C-11)，20.4(q，C-22).
實施例182，3-脫水-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖太樂菌素(18)化合物17(1g，1.2mmol)溶解于乙腈(10ml)和1％三氟乙酸(13ml)中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時，然后用在實施例4中描述的方式進行分離。
獲得0.80g，85.0％；Rf(A)0.35，MH+758。1H-NMR(CDCl3)δppm 9.74(1H，s，H-20)，6.82(1H，m，H-3)，5.88(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，2.5l(6H，s，NMe2)，0.76(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm215.2(s，C-9)，202.0(d，C-20)，167.2(s，C-1)，148.8(d，C-3)，122.7(d，C-2)，40.8(t，C-13)，31.6(t，C-10)，30.1(d，C-12)，28.4(t，C-11)，20.3(q，C-22).
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的3-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙?；琑3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示單或雙鍵，線......表示 或者雙或單鍵，以及線 表示雙鍵或單鍵，和結(jié)構(gòu)式II的3-脫氧-2，3-二脫氫-去碳霉糖太樂菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示雙或單鍵，線......表示 或單鍵，以及線 表示雙或單鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵，以及線 表示單鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵，以及線 表示單鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵，以及線 表示單鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵，以及線 表示單鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，以及線---，......和 表示單鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N(CH3)2，以及線---，......和 表示單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，以及線---，......和 表示單鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；琑4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---表示單鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；琑4表示N(CH3)2，線---表示單鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵，以及線 表示雙鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 ，以及線 表示單鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵，以及線 表示雙鍵。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，以及線---、......和 表示單鍵。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式II的化合物，特征在于R表示CHO，R1表示H，R2表示N(CH3)2，以及線---、......和 表示單鍵。
19.結(jié)構(gòu)式III的化合物，特征在于R表示OH和線---表示單鍵。
20.結(jié)構(gòu)式III的化合物，特征在于R表示SO2CH3和線---表示單鍵。
21.用于制備結(jié)構(gòu)式I的3-脫氧-3-氧代-去碳霉糖太樂菌素的衍生物的方法 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙?；琑3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示雙或單鍵，線......表示 或者雙或單鍵，以及線 表示雙鍵或單鍵，特征在于，其中R表示H或SO2CH3，線---表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物 A/在10-25℃的溫度在15-28當量的DMSO、8-14當量的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和8-14當量的吡啶三氟乙酸酯的存在下在二氯甲烷溶液中進行氧化反應(yīng)2-6小時，隨后所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選B/在回流溫度下進行甲醇分解4-6小時，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙?；?，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的所得結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選B1/在5℃在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中進行堿性甲醇分解48-60小時，由此獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選B2/在室溫下在乙腈和1％三氟乙酸(2∶3)的混合物中進行水解2小時之內(nèi)的時間，產(chǎn)生了其中R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物或任選其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；琑3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，C/在室溫下在0.3-0.5MPa的氫壓力下在2-5％Pd/C(w/w)的存在下進行催化氫化反應(yīng)5-8小時，由此獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；?，R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---、......和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物能夠按照在B或B1下描述的方式任選進行甲醇分解或堿性甲醇分解反應(yīng)；或任選的是，它D/在室溫下在3-6當量的間氯過苯甲酸的存在下在二氯甲烷溶液中進行氧化反應(yīng)6-10小時，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙?；琑3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選的是，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物按照在D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，以及所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選按照在C下描述的方式進行催化氫化反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，線---表示單鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，任選E/在EtOH和10％NH4OH水溶液(1∶2)的溶液中在保持5.0-5.5的pH值的情況下用Zn粉進行還原，得到了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示乙?；?，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，線---和線......表示單鍵和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選，其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物按照在D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，以及所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物任選按照在C下描述的方式進行催化氫化反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物，或任選的是，用在E下所描述的方式用Zn粉進行還原，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
22.用于制備結(jié)構(gòu)式II的3-脫氧-2，3-二脫氫-去碳霉糖太樂菌素的衍生物的方法 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，線---表示雙或單鍵，線......表示 或單鍵，以及線 表示雙或單鍵，特征在于，其中R表示H和線---表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物根據(jù)權(quán)利要求21的方法C進行催化氫化反應(yīng)，所獲得的其中R表示H和線---表示單鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物任選F/在10℃下在添加3-5當量的甲基磺酰氯的情況下在吡啶溶液中進行甲磺酰化反應(yīng)3-5小時，所獲得的其中R表示SO2CH3和線---表示單鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物G/在室溫下在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中進行消去甲磺酸酯的反應(yīng)5小時以內(nèi)的時間，然后按照在權(quán)利要求21的B1下描述的方式進行甲醇分解，所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，線---，......和 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物按照在權(quán)利要求21的B2下描述的方式進行縮醛的水解反應(yīng)，或任選，其中R表示H，線---表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式III的化合物按照在F下描述的方式進行甲磺?；磻?yīng)，按照在G下描述的方式進行消去反應(yīng)，和隨后根據(jù)權(quán)利要求21的方法B進行甲醇分解反應(yīng)，所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，線---和......表示雙鍵，和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物按照在權(quán)利要求21的D下描述的方式進行氧化反應(yīng)，所獲得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，線---表示雙鍵，線......表示 和線 表示單鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物任選按照權(quán)利要求21的方法E的方式用Zn粉末進行還原反應(yīng)，產(chǎn)生了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，線---和......表示單鍵，和線 表示雙鍵的結(jié)構(gòu)式II的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的3－脫氧－去碳霉糖太樂菌素的衍生物,其中從三重保護的去碳霉糖太樂菌素起始,第一步在C－3上進行氧化,然后任選進行雙鍵的氫化和環(huán)氧化,繼之以環(huán)氧環(huán)的還原開環(huán)。本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式II的3－脫氧－去碳霉糖太樂菌素的衍生物,其中在第一步中氫化三乙酰基去碳霉糖太樂菌素,然后,經(jīng)中間體甲磺酸酯,它被轉(zhuǎn)換為2,3－二脫氫衍生物;或2,3－二脫氫－去碳霉糖太樂菌素進行環(huán)氧化反應(yīng),隨后再進行環(huán)氧環(huán)的還原開環(huán)。
文檔編號C07HGK1362963SQ00807151
公開日2002年8月7日 申請日期2000年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月3日
發(fā)明者A·納蘭德加, N·洛波塔, M·迪杰里克, D·帕弗洛維克 申請人:普利瓦藥物工業(yè)公司