專利名稱：9－脫氧－9a－氮雜－9a高紅霉素A的鹵代衍生物的制作方法
1)技術(shù)領(lǐng)域A 61 K 31/70，C07H 17/082)技術(shù)問題本發(fā)明涉及源于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素A的新型化合物。本發(fā)明尤其涉及9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素 A [9a-N-(N’-arylcarbamoyl)-和9a-N-(N’-arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinA]的鹵代衍生物，它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和這些藥物組合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的用途。
3)現(xiàn)有技術(shù)紅霉素A是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它的結(jié)構(gòu)以具有C-9酮的14元內(nèi)酯環(huán)和以配糖鍵鍵接于分子的糖苷配基結(jié)構(gòu)部分的C-3和C-5位上的兩個(gè)糖，L-克拉定糖和D-德糖胺為特征(McGuire，Antibiot.Chemother.，1952；2281)。通過C-9酮用羥基胺-鹽酸鹽的肟化，所獲得的9(E)-肟的貝克曼重排作用和所得6，9-亞氨基醚的還原，獲得了9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，具有15元氮雜內(nèi)酯環(huán)的第一個(gè)半合成大環(huán)內(nèi)酯物(Kobrehel G.等，US 4,328,334,5/1982)。
通過將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用羧酸酐的選擇性?；铣闪讼鄳?yīng)的單、二、三或四?；苌铮ㄟ^用碳酸亞二酯的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，隨后?；?，合成了11，12-環(huán)狀碳酸酯和它的?；苌?Djokic S.等.J.Antibiotics 40，1006-1015，1987)。
通過根據(jù)Eschweiler-Clark方法的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的仲9a-氨基的還原甲基化，合成了9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(阿奇紅霉素)，新型9a-azalide抗生素的原型(Kobrehel G.等。BE892 357，7／1982)。除了也包括革蘭氏陰性細(xì)菌的廣抗微生物譜以外，阿奇紅霉素以長(zhǎng)的生物半衰期、輸送到應(yīng)用位置的特殊機(jī)理和短的治療期為特征。阿奇紅霉素容易穿透和積聚在人吞噬細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生了對(duì)軍團(tuán)菌屬、衣原子體和螺桿菌屬類的細(xì)胞內(nèi)病原微生物的改進(jìn)作用。Bright G.M.等(J.Antibiotics 41，1092-1047，1987)合成了一系列的阿奇紅霉素的9-a-N-烷基類似物，公開了4”-羥基的差向異構(gòu)化和相應(yīng)的4”-氨基衍生物的制備。
在US 4,492,688，1/1985(Bright G.M.)中公開了9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a，11-環(huán)醚的合成和抗菌活性．在US 5,434,140，7/1995(Kobrehel G.等)中公開了9-脫氧-9a-氮雜-11一脫氧-9a-高紅霉素A的9a，11-環(huán)狀氨基甲酸酯和它的O-甲基衍生物的制備和活性譜。
最近，Blizzard T.A.等(WO 99/00125，7/98)公開了新型9a-N’6-0-亞甲基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A衍生物和相應(yīng)的9a-N’6-0-氨基甲酸酯在由9a-azalides類合成3-酮衍生物中作為中間體。
還已經(jīng)公開了通過9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與異氰酸酯或異硫氰酸酯的反應(yīng)，可以制備相應(yīng)的9a-N-(N’-氨基甲?；?-和9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物(Kujund iéN．等，US5,629,296，5/97)。該發(fā)明分別涉及N’-(C1-C3)烷基氨基甲?；?，N’-芳基氨基甲?；蚇’-烷基氨基甲?；苌锖退鼈兊牧虼被柞；愃莆铩ｋm然這些9a-azalides的抗茵譜類似于阿奇紅霉素的作用，但效果小2-8倍，即使在活性最高的代表性化合物的情況下(N’-萘基氨基甲?；?N’-芐基硫代氨基甲?；苌?。
根據(jù)公知和確立的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止還沒有公開屬于本發(fā)明目的的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物，它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽，它們的制備方法，制備包括它們的藥物組合物的方法和這些藥物組合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的用途。
本發(fā)明的目的是新型9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的制備方法，其中在芳族環(huán)上的至少一個(gè)取代基具有鹵素、(C1-C6)鹵代烷基或(C1-C6)鹵代烷氧基的含義。本發(fā)明的新型9a-azalides以廣抗菌譜的作用，包括對(duì)敏感和抗性革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物的作用為特征。
4)發(fā)明解決方案已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物 其中R具有結(jié)構(gòu)式(II)的取代芳基的含義 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它們中的至少一個(gè)具有鹵素、(C1-C6)鹵代烷基或(C1-C6)鹵代烷氧基的含義，而剩余的基團(tuán)具有氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含義，X具有氧或硫的含義，以及它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽，可以通過在室溫或升高的溫度下、在非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選甲苯中，9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與通式(III)的異氰酸酯或異硫氰酸酯的反應(yīng)來制備R-N＝C＝X(III)其中R和X具有上述含義。在完全反應(yīng)后，產(chǎn)物通過在減壓下蒸發(fā)和任選通過使用標(biāo)準(zhǔn)工藝如硅膠柱色譜法或再結(jié)晶法來分離。
此外，本發(fā)明的目的是藥學(xué)可接受的加成鹽，根據(jù)公認(rèn)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，它們是無毒的和在接觸人組織或低級(jí)哺乳動(dòng)物的組織時(shí)不誘發(fā)刺激或過敏反應(yīng)。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”涉及通式(I)的化合物與無毒性無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。它們?cè)诒景l(fā)明的化合物的分離或提純的過程中就地制備或者隨后通過所分離堿的3’-二甲氨基與至少等摩爾量的適宜無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備。適合的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或高氯酸，有機(jī)酸是乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、月桂基磺酸、己二酸、抗壞血酸、樟腦酸、葡糖酸、富馬酸、硬脂酸、棕櫚酸、丁二酸、乙基丁二酸、乳糖酸、草酸、水楊酸和類似酸。堿與適合酸的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，加成鹽通過溶劑的蒸發(fā)來分離，或作為選擇，在自發(fā)沉淀之后或在添加非極性助溶劑實(shí)施沉淀之后通過過濾來分離。
新型通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物和它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽具有有效的抗菌活性。研究了新型化合物對(duì)一系列標(biāo)準(zhǔn)和抗性試驗(yàn)微生物的體外作用。一般，通過研究鹵代芳基衍生物對(duì)S.aureus，E.faecalis和S.pneumoniae的效力證實(shí)，9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物比9a-N-(N’-氨基甲?；?衍生物更有活性。N’-氟代芳基衍生物是在這些系列中最具活性的一類。取代的位置不影響活性，然而，在2-位上取代的鹵代芳基氨基甲?；苌镲@示具有最佳的體外抗菌活性。在N’-(C1-C6)鹵代烷基氨基甲?；苌镏?，觀察到了類似的特征。
然而，在硫代氨基甲?；愃莆锏南盗兄?，N’-(3-三氟甲基)芳基硫代氨基甲酰基衍生物顯示是最具活性的一種，除了對(duì)紅霉素敏感的試驗(yàn)微生物有活性之外，還顯示了對(duì)耐性菌株的活性。
本發(fā)明的目的也是包括治療有效量的通式(I)的化合物和一種或多種無毒性藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”是指無毒性惰性固體、半固體、液體填料、稀釋劑等?？捎米魉帉W(xué)可接受的載體的材料是糖，例如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉，纖維素和它的衍生物，例如羧甲基纖維素或乙基纖維素，然后是明膠，滑石，花生油，芝麻油，豆油，二醇例如丙二醇，酯例如乙酸乙酯或月桂酸乙酯，瓊脂，緩沖劑例如氫氧化鎂或氫氧化鋁，無致熱原水，等滲溶液，林格氏溶液，乙醇，磷酸鹽緩沖液，芳香劑，著色劑，甜味劑等。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服、非腸道、陰道內(nèi)、直腸或腹膜內(nèi)的方式給藥到人和動(dòng)物。口服用藥的液體制劑包括藥學(xué)可接受的乳劑、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性組分以外，液體制劑還可以含有惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，和各種添加劑。例如無菌水性懸浮液的注射劑根據(jù)公知方法來配制。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是用于治療或預(yù)防人和動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，如果需要或預(yù)防，包括以一段獲得治療作用必需的時(shí)間應(yīng)用治療有效量的通式(I)的化合物?！爸委熡行Я俊币馑际窃谌魏吾t(yī)療應(yīng)用中用于治療細(xì)菌感染的足夠量的物質(zhì)，同時(shí)仔細(xì)觀察有用性和風(fēng)險(xiǎn)的相互作用。在以單次或多次量應(yīng)用于人或動(dòng)物中，本發(fā)明化合物的日劑量的總量是在0.001-50mg/kg體重的范圍內(nèi)。一般，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包括在需要的情況下，以單次或多次量給藥10-100mg/天的通式(I)的化合物。
通過以下實(shí)施例來說明用于制備本發(fā)明的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物的方法，這些實(shí)施例決不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例19-脫氧-9a-N-{N’-[(2-氟-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氟苯基異氰酸酯(0.61g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.81g)。通過從二乙醚-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)標(biāo)題產(chǎn)物(2.74g)M.p.129-132℃IR(KBr)cm-13468，2973，2937，1732，1668，1619，1533，1455，1380，1324，1253，1167，1094，1054，1013，958，897，834，753.FAB-MS 872[MH+]實(shí)施例29-脫氧-9a-N-{N’-[(2-氟-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氟苯基異硫氰酸酯(0.69g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌12小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.45g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.05g)IR(KBr)cm-13431，2971，2936，1729，1620，1514，1457，1380，1314，1280，1167，1094，1052，1012，958，896，831，756.FAB-MS 888[MH+]實(shí)施例39-脫氧-9a-N-{N’-[(2-氯-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A
9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氯苯基異硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在40℃的溫度下攪拌12小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.51g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.24)IR(KBr)cm-13411，2972，2937，2058，1726，1593，1520，1494，1456，1379，1310，1244，1168，1093，1054，1014，958，897，834，754，735.FAB-MS 904[MH+]實(shí)施例49-脫氧-9a-N-{N’-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-氯-6-甲基-苯基異氰酸酯(0.37g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.85g)。通過使用溶劑體系二氯甲烷-甲醇90∶5在硅膠柱上進(jìn)行色譜分析，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.36g)IR(KBr)cm-13437，2973，2937，1732，1645，1595，1510，1456，1379，1280，1167，1010，1053，1014，959，897，864，835，771.
實(shí)施例59-脫氧-9a-N-{N’-[(3-氟-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氟苯基-異氰酸酯(0.61g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.60g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.64g)M.p.140-143℃IR(KBr)cm-13454，2975，2939，1712，1651，1602，1537，1494，1443，1380，1317，1278，1247，1167，1053，1013，959，896，865，835，772，681.FAB-MS 872[MH+]實(shí)施例69-脫氧-9a-N-{N’-[(3-氯-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氯苯基-異氰酸酯(0.68g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.52g)。通過從二乙醚中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.29g)IR(KBr)cm-13452，2974，2939，2787，1731，1669，1592，1526，1484，1456，1423，1380，1300，1274，1246，1167，1110，1013，958，897，834，775，681.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.44-6.94(Ph)，4.93(H-13)，4.81(H-1″)，4.42(H-1′)，4.06(H-5″)，4.04(H-3)，3.90(H-11)，3.83(H-9a)，3.56(H-5′)，3.51(H-5)，3.32(H-2′)，3.28(3″-OCH3)，2.96(H-4″)，2.70(H-2)，2.59(H-3′)，2.46(H-9b)，2.38(H-8)，2.36(3′-N(CH3)2)，2.30(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.89(H-4)，1.72(H-4′)，1.58(H-14b)，1.54(H-2″b)，1.42(10-CH3)，1.27(2-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.21(3″-CH3)，1.19(10-CH3)，1.17(12-CH3)，1.15(5′-CH3)，1.07(4-CH3)，1.07(8-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 157.0(9a-NCONH)，176.8(C-1)，140.5，134.2，129.5，122.4，119.5，117.5(Ph)，104.4(C-1′)，95.9(C-1″)，87.8(C-5)，79.2(C-3)，78.2(C-13)，77.4(C-4″)，74.7(C-11)，74.5，74.4(C-6 and C-12)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，65.8(C-5″)，64.5(C-3′)，49.1(3″-OCH3)，46.3(C-2)，41.2(C-4)，40.1[3′-N(CH3)2]，34.7(C-2″)，29.0(C-4′)，27.2(C-8)，21.8(C-14)，21.3(8-CH3)，20.8(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，17.5(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.1(2-CH3)，13.1(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.8(4-CH3).FAB-MS 888.4[MH+]
實(shí)施例79-脫氧-9a-N-{N’-[(3-溴-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，3-溴苯基異氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(20ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.94g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物IR(KBr)cm-13446，3291，2974，2936，1727，1638，1582，1546，1475，1418，1402，1381，1312，1286，1226，1167，1066，995，874，855，788，774，745，685，641.FAB-MS[MH+]實(shí)施例89-脫氧-9a-N-{N’-[(3-氟-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氟苯基-異硫氰酸酯(0.6g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在50℃的溫度下攪拌24小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.25g)。通過使用溶劑體系二氯甲烷-甲醇9∶1在硅膠柱上進(jìn)行色譜分析，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.08g)IR(KBr)cm-13435，2971，2937，1728，1712，1611，1515，1493，1456，1379，1313，1279，1168，1093，1052，1011，959，896，832，778，727，636.FAB-MS 888[MH+]實(shí)施例99-脫氧-9a-N-{N’-[(3-氯-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氯苯基異硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在40℃的溫度下攪拌24小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.51g)。通過從二乙醚中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.25g)IR(KBr)cm-13436，2974，2938，1712，1683，1594，1483，1460，1424，1378，1308，1167，1092，1053，1014，958，896，835，782，727.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47-7.12(Ph)，4.85(H-I″)，4.81(H-13)，4.42(H-1′)，4.11(H-3)，4.08(H-5″)，3.50(H-5′)，3.48(H-5)，3.29(3″-OCH3)，3.25(H-2′)，3.04(H-9a)，3.02(H-4″)，2.80(H-2)，2.64(H-10)，2.54(H-3′)，2.35(H-2″a)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.88(H-4)，1.78(H-8)，1.69(H-4′)，1.29 1.58(H-14b)，1.56(H-2″b)，1.32(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.29(12-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.21(2-CH3)，1.19(10-CH3)，1.09(4-CH3)，1.08(3″-CH3)，0.95(8-CH3)，0.91(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 183.2(9a-NSONH)，177.8(C-1)，141.1，133.6，131.0，129.3，127.4，125.7，123.68(Ph)，103.8(C-1′)，95.1(C-1″)，86.1(C-5)，79.5(C-3)，77.9(C-13)，77.6(C-4″)，72.4(C-3″)，70.6(C-2′)，68.9(C-5′)，65.4(C-5″)，64.9(C-3′)，56.7(C-9)，56.5(C-10)，49.2(3″-OCH3)，44.9(C-2)，41.8(C-7)，41.3(C-4)，40.2[3′-N(CH3)2]，34.7(C-2″)，29.3(C-8)，28.9(C-4′)，27.0(6-CH3)，21.7(C-14)，21.3(8-CH3)，21.2(5′-CH3)，21.0(3″-CH3)，18.1(5″-CH3)，16.9(12-CH3)，15.7(2-CH3)，14.9(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.5(4-CH3).FAB-MS 904[MH+]實(shí)施例109-脫氧-9a-N-{N’[(3-溴-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，97％的3-溴苯基異硫氰酸酯(0.49g；0.00228mol)和甲苯(20ml)在60℃的溫度下攪拌24小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.92g)。通過從體系丙酮-石油醚中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(0.99g)IR(KBr)cm-13434，2970，2936，2024，1730，1591，1456，1379，1310，1167，1093，1052，1012，958，896，832，777，730，636.FAB-MS 948[MH+]實(shí)施例11
9-脫氧-9a-N-{N’-[(4-氯-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-氯苯基異氰酸酯(0.68g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.54g)。通過從熱丙酮中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.16g)IR (KBr)cm-13444，2975，2938，1713，1651，1593，1520，1495，1457，1379，1305，1244，1166，1092，1053，1013，959，896，829，755.FAB-MS 888.4[MH+]實(shí)施例129-脫氧-9a-N-{N’-[(4-溴-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-溴苯基異氰酸酯(0.89g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(4.30g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(2.20g)IR(KBr)cm-13531，3438，2977，2938，1708，1683，1651，1589，1520，1492，1460，1377，1305，1287，1244，1165，1092，1053，1012，959，864，825，755，731，639.FAB-MS 932[MH+]實(shí)施例139-脫氧-9a-N-{N’-[(4-氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-氯苯基異硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(3.71g)。通過從熱丙酮中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(3.26g)IR(KBr)cm-13534，3422，2978，2939，2879，1699，1683，1651，1586，1530，1495，1461，1409，1378，1310，1279，1260，1229，1167，1094，1052，1012，952，894，865，833，727.FAB-MS 904[MH+]實(shí)施例149-脫氧-9a-N-{N’-[(4-溴-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，4-溴苯基異硫氰酸酯(0.47g；0.00228mol)和甲苯(25ml)在50℃的溫度下攪拌12小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(2.01g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.92g)IR(KBr)cm-13533，3433，2974，2937，2878，2786，1703，1682，1626，1588，1526，1492，1460，1377，1312，1282，1166，1093，1053，1011，958，895，864，831，730.FAB-MS 948[MH+]實(shí)施例159-脫氧-9a-N-{N’-[(3-氟甲基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，3-氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(0.50g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了產(chǎn)物(1.99g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.28g)IR(KBr)cm-13444，2976，2940，1732，1713，1663，1531，1486，1456，1417，1380，1325，1263，1168，1135，1112，1093，1053，1031，1012，958，896，830.FAB-MS 956.5[MH+]
實(shí)施例169-脫氧-9a-N-{N’-[(2，4-二氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，2，4-二氯苯基異氰酸酯(0.41g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌3小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.89g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.14g)IR(KBr)cm-13438，2976，2939，1732，1670，1651，1582，1514，1487，1464，1409，1381，1300，1167，1053，1015，959，895，863，820，760.FAB-MS 922.4[MH+]實(shí)施例179-脫氧-9a-N-{N’-[(2，4-二氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，2，4-二氯苯基異硫氰酸酯(0.45g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌7小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.96g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.22g)IR(KBr)cm-13425，2975，2936，1737，1590，1505，1460，1379，1311，1166，1092，1051，1013，956，903，864，834，759，730.FAB-MS 938.4[MH+]實(shí)施例189-脫氧-9a-N-{N’-[(2-三氟甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.43g；0.0023mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌7小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.96g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.22g)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.06(9a-NCONH)，7.57-7.10(Ph)，5.04(H-13)，4.82(H-1″)，4.41(H-1′)，4.07(H-5″)，4.05(H-3)，3.87(H-11)，3.63(H-5′)，3.49(H-5)，3.32(H-2′)，3.27(3″-OCH3)，2.97(H-4″)，2.68(H-2)，2.61(H-3′)，2.38(H-8)，2.33(3′-N(CH3)2)，2.31(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.92(H-4)，1.70(H-4′)，1.54(H-2″b)，1.50(H-14b)，1.39(10-CH3)，1.31(2-CH3)，1.26(5″-CH3)，1.25*(3″-CH3)，1.22*(12-CH3)，1.18(5′-CH3)，1.06(4-CH3)，1.06(8-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 156.8(9a-NCONH)，176.1(C-1)，136.7，132.6，125.8，124.4，123.1(Ph)，129.7，126.1，122.5，118.9(CF3)，104.8(C-1′)，97.2(C-1″)，83.2(C-5)，79.3(C-3)，77.4(C-13)，77.9(C-4″)，74.1(C-11)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，66.0(C-5″)，64.5(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，46.8(C-2)，41.1(C-4)，40.2[3’-N(CH3)2]，34.8(C-2″)，29.4(C-4′)，27.4(C-8)，21.9(C-14)，20.6(8-CH3)，21.2(5′-CH3)，20.7(3″-CH3)，17.6(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.5(2-CH3)，12.7(10-CH3)，11.1(15-CH3)，10.2(4-CH3).FAB-MS 922.3[MH+]實(shí)施例199-脫氧-9a-N-{N’-[(3-三氟甲基-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g；0.00989mol)，3-三氟甲基苯基異氰酸酯(2.43g；0.01298mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(10.51g)。通過使用體系二氯甲烷-甲醇-濃縮氨水9∶9∶1.5在硅膠柱上進(jìn)行色譜分析，在從二乙醚-石油醚混合物中結(jié)晶之后，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的產(chǎn)物(4.1g)M.p.122-125℃IR(KBr)cm-13444，2974，2939，1733，1651，1544，1494，1447，1380，1259，1166，1125，1093，1070，1053，1014，957，897，834，795，699.FAB-MS 922.4[MH+]實(shí)施例209-脫氧-9a-N-{N’-[(4-三氟甲基-苯基)氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.84g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了沉淀物(3.75g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，由粗產(chǎn)物(1.2g)獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的標(biāo)題產(chǎn)物(0.99g)IR(KBr)cm-13445，2974，2939，1731，1668，1602，1526，1457，1413，1380，1325，1249，1166，1115，1068，1054，1015，959，897，838.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.25(9a-NCONH)，7.65-7.20(Ph)，4.91(H-13)，4.82(H-1″)，4.41(H-1′)，4.03(H-5″)，4.06(H-3)，3.91(H-11)，3.51(H-5′)，3.54(H-5)，3.30(H-2′)，3.28(3″-OCH3)，2.97(H-4″)，2.71(H-2)，2.55(H-3′)，2.39(H-8)，2.31(3′-N(CH3)2)，2.31(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.88(H-4)，1.68(H-4′)，1.55(H-2″b)，1.56(H-14b)，1.45(10-CH3)，1.26(2-CH3)，1.21(5″-CH3)，1.21(3″-CH3)，1.19(12-CH3)，1.11(5′-CH3)，1.07(4-CH3)，1.08(8-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 156.9(9a-NCONH)，171.0(C-1)，142.6，125.8，118.9(Ph)，124.2，123.8(CF3)，104.3(C-1′)，96.9(C-1″)，87.4(C-5)，79.3(C-3)，78.3(C-13)，77.3(C-4″)，74.8(C-11)，74.6(C-6)，74.5(C-12)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，65.8(C-5″)，64.6(C-3′)，62.1(C-10)，49.1(3″-OCH3)，46.3(C-2)，41.1(C-4)，40.1[3′-N(CH3)2]， 34.7(C-2″)，27.2(C-4′)，28.8(C-8)，24.0(6-CH3)，21.8(C-14)，21.3(8-CH3)，20.7(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，17.6(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.2(2-CH3)，13.2(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.8(4-CH3).FAB-MS 922.4[MH+]
實(shí)施例219-脫氧-9a-N-{N’-[(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g；0.00989mol)，3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯(2.64g；0.01299mol)和甲苯(40ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(9.27g)。通過從丙酮-石油醚混合物中結(jié)晶，從粗產(chǎn)物(1.0g)獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的標(biāo)題產(chǎn)物(0.6g)M.p.110-112℃IR(KBr)cm-13454，2975，2938，1734，1599，1531，1494，1453，1378，1331，1252，1166，1124，1093，1051，1012，957，904，698.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.85-7.27(Ph)，4.86(H-1″)，4.81(H-13)，4.43(H-1′)，4.11(H-3)，4.07(H-5″)，3.51(H-5′)，3.46(H-5)，3.29(3″-OCH3)，3.25(H-2′)，3.05(H-9a)，3.04(H-4″)，2.80(H-2)，2.58(H-10)，2.45(H-3′)，2.35(H-2″a)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.84(H-9b)，1.93(H-4)，1.85(H-14a)，1.75(H-8)，1.67(H-4′)，1.29，1.55(H-14b)，1.51(H-2″b)，1.31(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.23(12-CH3)，1.20(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.14(10-CH3)，1.09(4-CH3)，1.08(3″-CH3)，0.94(8-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 183.3(9a-NSONH)，177.9(C-1)，140.4，128.8，125.7123.6，121.2(Ph)，131.2，130.7，130.3，129.9(CF3)，103.8(C-1′)，94.9(C-1″)，86.1(C-5)，79.4(C-3)，77.6(C-4″)，70.5(C-2′)，69.0(C-5′)，65.5(C-5″)，64.8(C-3′)，56.8(C-9)，56.6(C-10)，49.2(3″-OCH3)，46.0(C-2)，40.5[3′-N(CH3)2]，34.6(C-2″)，29.4(C-8)，28.8(C-4′)，21.7(C-14)，21.3(8-CH3)，21.1(5′-CH3)，21.6(3″-CH3)，18.0(5″-CH3)，15.7(12-CH3)，14.8(2-CH3)，13.5(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.5(4-CH3).FAB-MS 938.6[MH+]實(shí)施例229-脫氧-9a-N-{N’-[(2-三氟甲氧基-苯基)氨基甲?；鵠]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-三氟甲氧基苯基異氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌3小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.94g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.39g)M.p.126-128℃IR(KBr)cm-13466，2974，2938，1732，1669，1610，1531，1455，1380，1315，1250，1217，1169，1109，1094，1054，1013，958，897，836，758，630.FAB-MS 938.5[MH+]實(shí)施例239-脫氧-9a-N-{N’-[(4-三氟甲氧基-苯基)硫代氨基甲?；鵠}-9a-氮雜-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.5g；0.00204mol)，4-三氟甲氧基苯基異硫氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室溫下攪拌2小時(shí)，和通過在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，獲得了粗產(chǎn)物(1.89g)。通過從乙酸乙酯-(正己烷)混合物中結(jié)晶，獲得了具有以下物理化學(xué)常數(shù)的色譜均質(zhì)產(chǎn)物(1.15g)M.p.139-141℃IR(KBr) cm-13456，2975，2940，1731，1669，1511，1457，1414，1380，1265，1199，1166，1111，1054，1015，958，897，836.FAB-MS 938.6[MH+]
權(quán)利要求
1.通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物 其中R具有結(jié)構(gòu)式(II)的取代芳基的含義 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它們中的至少一個(gè)具有鹵素、(C1-C6)鹵代烷基或(C1-C6)鹵代烷氧基的含義，而剩余的基團(tuán)具有氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含義，X具有氧或硫的含義，以及它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a具有鹵素的含義，b、c、d和e是相同的和具有氫的含義，以及X是氧或硫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，特征在于a具有氟的含義和X是氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，特征在于a具有氟的含義和X是硫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，特征在于a具有氯的含義和X是硫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a具有鹵素的含義，b、c和d是相同的和具有氫的含義，e具有(C1-C4)烷基的含義，以及X是氧或硫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，特征在于a具有氯的含義，b、c和d是相同的和具有氫的含義，e是甲基，以及X是氧。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的且具有氫的含義，b是鹵素和X是氧或硫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有氟的含義和X是氧。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有氯的含義和X是氧。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有溴的含義和X是氧。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有氟的含義和X是硫。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有氯的含義和X是硫。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于b具有溴的含義和X是硫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的和具有氫的含義，c是鹵素和X是氧或硫。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，特征在于c具有氯的含義和X是氧。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，特征在于c具有溴的含義和X是氧。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，特征在于c具有氯的含義和X是硫。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，特征在于c具有溴的含義和X是硫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a、d和e是相同的和具有氫的含義，b具有(C1-C6)鹵代烷基的含義，c是鹵素以及X是氧或硫。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，特征在于a、d和e是相同的和具有氫的含義，b是-CF3基，c是氯以及X是氧。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于b、d和e是相同的和具有氫的含義，a和c是相同的并具有鹵素的含義，以及X是氧或硫。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，特征在于a和c是相同的和具有氯的含義，以及X是氧。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，特征在于a和c是相同的和具有氯的含義，以及X是硫。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a、b、c、d和e是相同或不同的和具有氫或(C1-C4)鹵代烷基的含義，以及X是氧或硫。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，特征在于a是-CF3基，b、c、d和e是相同的和具有氫的含義，以及X是氧。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的和具有氫的含義，b是-CF3基以及X是氧。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的和具有氫的含義，c是-CF3基以及X是氧。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的和具有氫的含義，b是-CF3基以及X是硫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于a、b、c、d和e是相同或不同的和具有氫或(C1-C4)鹵代烷氧基的含義，以及X是氧或硫。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，特征在于b、c、d和e是相同的并具有氫的含義，a是-OCF3基和X是氧。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的并具有氫的含義，c是-OCF3基和X是氧。
33.用于制備通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲?；?-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲?；?-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的鹵代衍生物 其中R具有結(jié)構(gòu)式(II)的取代芳基的含義 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它們中的至少一個(gè)具有鹵素、(C1-C6)鹵代烷基或(C1-C6)鹵代烷氧基的含義，而剩余的基團(tuán)具有氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含義，X具有氧或硫的含義，以及它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的加成鹽的方法，特征在于，在室溫或升高的溫度下，在非質(zhì)子傳遞性溶劑，優(yōu)選甲苯中，使9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與通式(III)的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)R-N＝C＝X(III)其中R和X具有上述含義。
34.藥物組合物，特征在于它包含藥學(xué)可接受的載體和抗細(xì)菌有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的9a－N－(N’－芳基氨基甲?；?－和9a－N－(N’－芳基硫代氨基甲?；?－9－脫氧－9a－氮雜－9a－高紅霉素A的鹵代衍生物:其中R具有結(jié)構(gòu)式(II)的取代芳基的含義:其中取代基a,b,c,d和e是相同或不同的,它們中的至少一個(gè)具有鹵素、(C
文檔編號(hào)A61P31/04GK1351606SQ00807150
公開日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2000年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月3日
發(fā)明者Z·馬魯西克－艾斯圖克, N·庫君德茲克, G·科伯里赫爾, S·穆塔克, N·馬西克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物工業(yè)公司