專利名稱：嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及N-[(嘌呤-2-基)甲基]磺酰胺衍生物和涉及該衍生物、用于制備該衍生物的中間體、含有該衍生物的組合物三者的制備方法，和該衍生物的用途。
這些衍生物是人腺嘌呤核苷A2a受體的選擇性、功能性激動(dòng)劑并可用作消炎劑尤其用于治療呼吸道疾病。
腺嘌呤核苷是在哺乳動(dòng)物中間代謝中有中心作用的無(wú)所不在的分子。獨(dú)立地，腺嘌呤核苷作用于多面的受體產(chǎn)生許多種響應(yīng)。腺嘌呤核苷受體分類已經(jīng)揭示了至少四個(gè)亞類的存在A1，A2a，A2b和A3。腺嘌呤核苷A2受體在人嗜中性白細(xì)胞的表面上的刺激已經(jīng)被報(bào)道能夠潛在地抑制一定范圍的嗜中性白細(xì)胞功能?；罨氖戎行园准?xì)胞能夠通過(guò)釋放反應(yīng)活性氧物質(zhì)例如過(guò)氧陰離子(O2-)和粒狀產(chǎn)物例如人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)而損壞肺組織，它們屬于炎癥性的介質(zhì)。另外，活化的嗜中性白細(xì)胞進(jìn)行著全程合成和又釋放花生四烯酸酯產(chǎn)品如白細(xì)胞三烯B4(LTB4)。LTB4是有效的化學(xué)吸引劑，為炎癥性病灶補(bǔ)充附加的嗜中性白細(xì)胞，而釋放的O2-和HNE不利地影響肺的細(xì)胞外基質(zhì)。媒介許多這些響應(yīng)(O2-和LTB4/HNE釋放和細(xì)胞粘著)的A2受體亞類被確認(rèn)為A2a。該A2亞類(A2a或A2b)媒介其它效果是仍然需要確認(rèn)的。
在A2a受體上的選擇性激動(dòng)劑活性被認(rèn)為提供了比使用非選擇性腺嘌呤核苷受體激動(dòng)劑時(shí)更高的治療效果，因?yàn)樵趧?dòng)物模型和人組織研究中與其它亞類的相互作用是與肺中的損害作用有關(guān)。例如，哮喘癥，而不是非哮喘癥，使支氣管縮小，當(dāng)?shù)挚刮氲南汆堰屎塑諘r(shí)。這一響應(yīng)至少部分地歸因于A1受體亞類的活化。A1受體的活化還促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨藥性和附著到內(nèi)皮細(xì)胞上，因此加劇了肺傷害。而且，許多患有呼吸道疾病的病人將共同開(kāi)處方指定β2-激動(dòng)劑，并且已經(jīng)在異丙基腎上腺素和負(fù)性偶合(negative interaction)到腺苷酸環(huán)化酶上的腺嘌呤核苷受體之間的動(dòng)物研究中顯示出負(fù)相互作用。人肥大細(xì)胞的脫粒因?yàn)橄汆堰屎塑誂2b受體的活化而受到促進(jìn)，因此，對(duì)A2b受體的選擇性也是理想的。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，所述嘌呤衍生物抑制嗜中性白細(xì)胞功能并且是腺嘌呤核苷A2a受體的選擇性的激動(dòng)劑。它們還在腺嘌呤核苷A3受體上具有拮抗活性。本發(fā)明的化合物可用于治療腺嘌呤核苷A2a受體激動(dòng)劑所針對(duì)的任何疾病。它們能夠用于治療其中牽涉到白細(xì)胞(例如嗜中性白細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞)-誘導(dǎo)的組織損傷的疾病。它們可用作消炎劑用于治療呼吸道疾病，如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，哮喘，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張癥，慢性竇炎和鼻炎。本化合物也可用于治療膿毒性休克，雄性勃起障礙，高血壓，中風(fēng)，癲癇癥，大腦局部缺血，周圍性血管疾病，局部缺血后再灌注傷害，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，干癬，皮炎，過(guò)敏性皮炎，濕疹，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，炎癥性腸病，幽門部螺桿菌胃炎，非幽門部螺桿菌胃炎，非甾族的消炎藥-誘發(fā)的對(duì)胃腸道的損害或精神障礙，或用于傷口愈合。
因此，本發(fā)明提供以下通式的化合物 或它們的可藥用鹽或溶劑化物，其中R1是氫或C1-C6烷基，該烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自苯基和萘基的取代基取代，該苯基和萘基任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素或氰基所取代；
A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基或萘基，該C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基任選被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷酰基、鹵素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，前提條件是當(dāng)A是鍵時(shí)R2不是氫，或(ii)當(dāng)A是C2-C3亞烷基時(shí)，-NR7R8，-OR3，-COOR3，-OCOR4，-SO2R4，-CN，-SO2NR3R3，-NR3COR4或-CONR3R3，或(iii)C-連接的4-11元單或雙環(huán)雜環(huán)，具有1-4個(gè)環(huán)中氮原子或1個(gè)或2個(gè)氮和1個(gè)氧或1個(gè)硫的環(huán)中原子，任選在C上被氧，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷氧基，氟-(C2-C5)-烷?；?，鹵素，氰基，-OR5，R6，-COR5，-NR5R5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5，-CONR5R5，-NR5SO2R6或-NR5COR6取代和任選在N上被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C2-C5)-烷?；?，R6，-COR5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5或者-CONR5R5取代；R3是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或苯基；R4是C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或苯基；R5是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或het；R6是C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或het或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，高哌啶基，高哌嗪基或四氫異喹啉基，各自任選在環(huán)中碳原子上被C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，-CONR3R3，-COOR3或C2-C5烷酰基取代，并且任選在不鄰近環(huán)中氮原子的環(huán)中碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基，鹵素，-OR3，氰基，-S(O)mR4，-NR3R3，-SO2NR3R3，-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，并且該哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選在不連接于A的環(huán)中氮原子上被C1-C6烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基，R3R3N-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，C2-C5烷?；?COOR4，C3-C8環(huán)烷基，-SO2R4，-SO2NR3R3或-CONR3R3取代，或，R7是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基或芐基和R8是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基，芐基，氟-(C1-C6)-烷基，-CONR3R3，-COOR4，C2-C5烷?；?SO2NR3R3；m是0，1或2；和在R5和R6的定義中使用的“het”是指C-連接的吡咯基，咪唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，噻二唑，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基，酞嗪基，苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基或鹵素取代。
在以上定義中，鹵素是指氟，氯，溴或碘以及含有所需數(shù)目的碳原子的烷基、亞烷基、烷?；屯檠趸軌蚴欠侵Щ幕蛑Щ?。在以上的部分(iii)的R2中定義的雜環(huán)可以是芳族或完全或部分飽和的。在R2和“het”的定義中使用的表達(dá)短語(yǔ)“C-連接”是指該基團(tuán)被環(huán)中碳原子連接于相鄰的原子上。烷基的例子包括甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，已丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。亞烷基的例子包括亞甲基，1，1-亞乙基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基和1，2-亞丙基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
通式(I)的化合物的可藥用鹽包括它的酸加合鹽和堿性鹽。
合適的酸加合鹽是從可形成無(wú)毒鹽的酸形成的，該鹽的例子是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，丁二酸，蔗糖鹽，苯甲酸酯，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。
合適的堿性鹽是從可形成無(wú)毒鹽的堿形成的和例子是鈉，鉀，鋁，鈣，鎂，鋅和二乙醇胺鹽。
對(duì)于合適鹽的評(píng)述參見(jiàn)Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
通式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括它的水合物。
也包括在通式(I)的化合物的范圍內(nèi)的是它的多形體。
通式(I)的化合物可含有一種或多種附加的不對(duì)稱碳原子，因此以兩種或多種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括通式(I)的化合物的各立體異構(gòu)體及其混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體的分離可通過(guò)傳統(tǒng)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)通式(I)的化合物或它的合適鹽或衍生物的立體異構(gòu)體混合物的分步結(jié)晶，色層分離法或H.P.L.C.。通式(I)的化合物的各對(duì)映異構(gòu)體也可從相應(yīng)的旋光純的中間體制備或通過(guò)拆分制備，如使用合適的手性載體對(duì)相應(yīng)的外消旋物進(jìn)行H.P.L.C.或如果合適，通過(guò)由相應(yīng)外消旋物與合適的旋光活性酸或堿的反應(yīng)所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶方法。
優(yōu)選，R1是C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)取代基所取代，該取代基各自獨(dú)立地選自苯基和萘基。
優(yōu)選，R1是被1或2個(gè)取代基所取代的C1-C6烷基，該取代基各自獨(dú)立地選自苯基和萘基。
優(yōu)選，R1是被1或2個(gè)取代基所取代的C1-C4烷基，該取代基各自獨(dú)立地選自苯基和萘基。
優(yōu)選，R1是被1或2個(gè)取代基所取代的C1-C2烷基，該取代基各自獨(dú)立地選自苯基和萘基。
優(yōu)選，R1是苯基乙基，二苯基乙基或萘基甲基。
優(yōu)選，R1是2-苯基乙基，2，2-二苯基乙基或1-萘基甲基。
優(yōu)選，A是鍵。
優(yōu)選，A是C1-C3亞烷基。
優(yōu)選，A是C2-C3亞烷基。
優(yōu)選，A是C2亞烷基。
優(yōu)選，A是-CH2CH2-。
優(yōu)選，R2是C1-C6烷基，苯基或NR7R8。
優(yōu)選，R2是2-甲基丙-1-基，苯基或NR7R8。
優(yōu)選，-A-R2是2-甲基丙-1-基，苯基或-CH2CH2NR7R8。
優(yōu)選，R7是C1-C6烷基。
優(yōu)選，R7是C1-C3烷基。
優(yōu)選，R7是丙基。
優(yōu)選，R7是丙-2-基。
優(yōu)選，R8是C3-C8環(huán)烷基。
優(yōu)選，R8是C3-C6環(huán)烷基。
優(yōu)選，R8是環(huán)戊基。
包括在部分(iii)的R2的定義中的優(yōu)選雜環(huán)是吡咯基，咪唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，噻二唑，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基，酞嗪基，苯并噁唑基，喹喔啉基，1，2-二氫異喹啉基，3，4-二氫異喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，嗎啉基和哌嗪基。
通式(I)的化合物的優(yōu)選例子包括以下實(shí)施例部分中的那些，包括它的任何可藥用鹽。
通式(I)的化合物能夠通過(guò)普通方法制備，如通過(guò)在下面給出的一般方法中描述的程序或通過(guò)在實(shí)施例部分中描述的特定方法或與它們類似的方法。本發(fā)明還包括制備通式(I)的化合物的這些方法，以及其中所使用的任何新中間體。在所述的一般方法中，R1，R2和A與前面定義一樣，除非另有說(shuō)明。
所有通式(I)的化合物可以將下式的化合物脫保護(hù)來(lái)制備 其中P1，P2和P3表示相同或不同的合適保護(hù)基，或P1和P2任選構(gòu)成該同一保護(hù)基的一部分。合適保護(hù)基的例子對(duì)于所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的[參見(jiàn)例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。優(yōu)選的各保護(hù)基是甲硅烷基(被三個(gè)獨(dú)立地選自芳基和烷基的基團(tuán)取代)，烷酰基和芳?；?。其中P1和P2構(gòu)成同一保護(hù)基的一部分的優(yōu)選保護(hù)基是其中P1和P2連在一起是C1-C6亞烷基。特別優(yōu)選的各保護(hù)基是乙?；捅郊柞；?。去保護(hù)的合適條件是所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的[參見(jiàn)例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在典型的程序，其中P1、P2和P3各自是乙?；摫Ｗo(hù)基可通過(guò)典型在室溫下用堿如碳酸鈉處理通式(II)化合物在合適溶劑如水和甲醇的混合物中的溶液來(lái)除去。
該保護(hù)基P1，P2和p3可以在單個(gè)步驟一起除去或按任何順序依次除去。另外，該保護(hù)基P1，P2和P3中的任何兩個(gè)可在單個(gè)步驟中一起除去和剩余的基團(tuán)可以在單獨(dú)的步驟中除去，按任意的順序。
通式(II)的化合物可以根據(jù)在反應(yīng)歷程1和2中所示的途徑來(lái)制備，其中X是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯以及P1，P2和P3如以上所定義。
反應(yīng)歷程1
反應(yīng)歷程1(續(xù))
在反應(yīng)歷程1中，通式(II)的化合物可以根據(jù)已知方法由通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。在典型的程序中，通式(III)的化合物與N，O-雙(三甲基乙酰胺)在惰性溶劑如1，1，1-三氯乙烷中一起加熱，除去溶劑，然后將殘余物在合適溶劑如甲苯中的溶液與通式(IV)的化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽一起加熱，優(yōu)選在回流下。通式(IV)的化合物可以通過(guò)通式(V)的化合物的水解來(lái)制備。典型地，通式(V)的化合物溶于合適溶劑如乙醇中，然后用酸如鹽酸處理。該反應(yīng)優(yōu)選在0到100℃，最優(yōu)選20到50℃下進(jìn)行。通式(V)的化合物可以通過(guò)用通式(VII)的化合物將通式(VI)的化合物加以磺?；瘉?lái)制備。在典型的程序中，通式(VI)的化合物在合適惰性溶劑如二氯甲烷中的溶液用通式(VII)的化合物處理。任選添加吸酸劑如三乙胺。通式(VI)的化合物可以通過(guò)將通式(VIII)的化合物加以還原來(lái)制備。該還原反應(yīng)可以用任何合適的氫化物還原劑或通過(guò)氫化來(lái)進(jìn)行。在典型的程序中，通式(VIII)的化合物在合適溶劑如乙醇中的溶液用氨氣飽和，用合適的加氫催化劑如Pearlmann催化劑處理并用氫氣加壓，優(yōu)選加壓至大約414kPa(60psi)。通式(VIII)的化合物可以通過(guò)通式(IX)的化合物與氰陰離子的源物質(zhì)如氰化鉀反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)典型地在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在升高的溫度下進(jìn)行。通式(IX)的化合物可通過(guò)通式(X)的化合物的氧化來(lái)制備。在典型的程序中，將過(guò)硫酸鉀的水溶液加入到通式(X)的化合物和碳酸氫鈉在合適溶劑如水和丙酮的混合物中的溶液中。通式(X)的化合物可以通過(guò)用硫代甲氧基置換通式(XI)的化合物中的氯來(lái)制備。典型地，該反應(yīng)是在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在升高的溫度下和在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行的。硫代甲氧基是作為堿金屬鹽如硫代甲醇鈉形式使用。通式(XI)的化合物可通過(guò)通式(XII)的化合物與合適的伯胺反應(yīng)來(lái)制備。典型地，二氯嘌呤(XII)在溶劑如異丙醇中的溶液用胺處理，并在回流下加熱。任選添加吸酸劑如二苯基乙基胺?；衔?XII)可以通過(guò)2，6-二氯-9H-嘌呤(XIII)與二氫吡喃在合適溶劑如乙酸乙酯中和在酸催化劑如4-甲苯磺酸存在下，通常在升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
反應(yīng)歷程2 在反應(yīng)歷程2中，通式(II)的化合物可通過(guò)通式(XIV)的化合物用通式(VII)的化合物加以磺?；瘉?lái)制備。在典型的程序中，通式(XIV)的化合物在合適惰性溶劑如二氯甲烷中的溶液用通式(VII)的化合物處理。任選添加吸酸劑如三乙胺。通式(XIV)的化合物可以通過(guò)將通式(XV)的化合物加以還原來(lái)制備。該還原反應(yīng)可以用任何合適的氫化物還原劑或通過(guò)氫化來(lái)進(jìn)行。在典型的程序中，通式(XV)的化合物在合適溶劑如乙醇中的溶液用氨氣加以飽和，用適宜的加氫催化劑如5％w/w鈀/炭處理，用氫氣增壓，優(yōu)選增壓到1034kPa(150psi)。通式(XV)的化合物可通過(guò)通式(XVI)的化合物與合適的伯胺反應(yīng)來(lái)制備。典型地，化合物(XVI)在合適溶劑如乙腈中的溶液用該胺在室溫下處理。任選添加吸酸劑如二苯基乙基胺。通式(XVI)的化合物可以通過(guò)用氰根取代通式(XVII)化合物中的碘基來(lái)制備。典型地，通式(XVII)的化合物在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液用氰化銅(II)處理和然后加熱，優(yōu)選在超過(guò)100℃的溫度下。通式(XVII)的化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的(例如參見(jiàn)J.Med.Chem.，1992，35，248，其中P1，P2和P3各是乙?；?。
另外，通式(I)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)歷程3，其中X是離去基團(tuán)(優(yōu)選氯)，利用通式(VII)的化合物將通式(XVIII)的化合物加以磺?；瘉?lái)制備。
反應(yīng)歷程3 在典型的程序中，將通式(XVIII)的化合物溶于合適溶劑如1，4-二噁烷或四氫呋喃(如有必要的話可以加熱)中，然后用通式(VII)的磺酰化劑處理，典型地在室溫下和在氮?dú)夥諊?，任選在吸酸劑(例如三乙胺)存在下。通式(XVIII)的化合物可以通過(guò)將通式(XIX)的化合物加以還原來(lái)制備。該還原反應(yīng)可以用任何合適的氫化物還原劑或通過(guò)氫化來(lái)進(jìn)行。在典型的程序中，通式(XIX)的化合物在合適溶劑如乙醇中的溶液用氨氣加以飽和，用適宜的加氫催化劑如5％w/w鈀/炭處理，用氫氣增壓，優(yōu)選增壓到1034kPa(150psi)。通式(XIX)的化合物可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，將通式(XV)的化合物去保護(hù)來(lái)制備[參見(jiàn)例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，1991]。這些保護(hù)基能夠一起、單個(gè)或以兩者的任何組合方式來(lái)除去。在典型的實(shí)例中，其中P1，P2和P3各自是乙?；?，通式(XV)的化合物在合適溶劑如乙醇中的溶液用堿如氨在室溫下處理。在某些情況下，從通式(XV)化合物的去保護(hù)和還原得到通式(XVII)化合物的過(guò)程可以方便地在還原性條件下一起進(jìn)行。在典型的實(shí)例中，將通式(XV)的化合物溶于合適的溶劑如乙醇中，接著，所獲得的溶液用氨氣保護(hù)，之后用合適的加氫催化劑如鈀/碳處理和用氫氣增壓到1034kPa(150psi)。
其中A是-CH2CH2-和R2是-NR7R8的通式(I)化合物也能夠由反應(yīng)歷程4中所示的路線合成。
反應(yīng)歷程4 在反應(yīng)歷程4中，其中A是-CH2CH2-和R2是-NR7R8的通式(I)化合物可通過(guò)通式(XX)的化合物與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備R7R8NH (XXII)。
在典型的程序中，通式(XX)的化合物和通式(XXII)的化合物被混合，任選在合適的溶劑存在下。優(yōu)選地，該反應(yīng)混合物被加熱，最優(yōu)選在通式(XXII)化合物的回流溫度下加熱。通式(XXII)的化合物是可以從市場(chǎng)上可買到的或可以使用本技術(shù)領(lǐng)域中那些技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)程序(例如胺與酮或醛的還原縮合)來(lái)容易地制備。通式(XX)的化合物可通過(guò)通式(XVII)的化合物與2-氯乙烷磺酰氯的縮合反應(yīng)來(lái)制備。在典型的程序中，通式(XVIII)的化合物和堿(優(yōu)選叔胺堿如三乙胺)在合適溶劑如二氯甲烷中的溶液用2-氯乙烷磺酰氯處理。通式(XVIII)的化合物可通過(guò)其中保護(hù)基P1、P2和P3如以上所定義的通式(XIV)化合物的去保護(hù)來(lái)制備。這些保護(hù)基能夠一起、或以任何組合方式單個(gè)除去。去保護(hù)的合適條件是所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的[參見(jiàn)例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(第二版)”，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991]。在典型的程序，其中P1、P2和P3各自是乙?；?，該保護(hù)基可通過(guò)典型在室溫下用堿如碳酸鈉處理通式(XIV)化合物在合適溶劑如水和甲醇的混合物中的溶液來(lái)除去。
通式(I)的化合物也可通過(guò)使用普通的官能團(tuán)互轉(zhuǎn)化技術(shù)來(lái)進(jìn)行相互轉(zhuǎn)變。
參考前面的文獻(xiàn)和下面的實(shí)施例和制備部分，在前述方法中使用的新型起始原料的所有反應(yīng)和制備過(guò)程是常用的，合適的試劑和反應(yīng)條件以及分離所需產(chǎn)物的程序是本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員周知的。
通式(I)化合物的可藥用鹽能夠容易地通過(guò)將通式(I)化合物的溶液和所需酸或堿(根據(jù)需要)混合在一起來(lái)制備。該鹽可從溶液中沉淀和通過(guò)過(guò)濾收集或通過(guò)蒸發(fā)掉溶劑來(lái)回收。
通式(I)化合物的消炎性質(zhì)可由它們抑制嗜中性白細(xì)胞功能的能力來(lái)驗(yàn)證，它表現(xiàn)A2a受體激動(dòng)劑活性。這是通過(guò)在從fMLP活化的嗜中性白細(xì)胞測(cè)量過(guò)氧化物產(chǎn)生量的分析中通過(guò)測(cè)定化合物曲線模式(profile)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)使用葡聚糖沉降、隨后通過(guò)Ficoll-Hypaque溶液的離心作用，從人的周圍血液中分離嗜中性白細(xì)胞。在粒性白細(xì)胞顆粒中任何污染性紅血球是通過(guò)用冰冷的蒸餾水消散來(lái)除去。嗜中性白細(xì)胞的過(guò)氧化物產(chǎn)生是在打底(priming)濃度的細(xì)胞松弛素B存在下由fMLP誘發(fā)的。腺苷脫氨酶被包括在該分析中以除去可能抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生的任何內(nèi)生的腺嘌呤核苷。該化合物對(duì)fMLP誘發(fā)的應(yīng)答的效果是利用比色分析方法從細(xì)胞色素C在分析緩沖液中的還原來(lái)檢測(cè)?；衔锏男Яκ峭ㄟ^(guò)達(dá)到50％抑制(IC50)時(shí)的濃度，與對(duì)fMLP的對(duì)照應(yīng)答進(jìn)行對(duì)比來(lái)分析。
通式(I)的化合物能夠單獨(dú)給藥，但是一般是與根據(jù)預(yù)定給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)所選擇的合適藥物賦形劑、稀釋劑或載體一起混合來(lái)給藥。
例如，通式(I)的化合物能夠以片劑、膠囊劑、卵形劑、酏劑、溶液劑或懸浮劑形式口服、面頰或舌下給藥，它們可含有調(diào)味劑或著色劑，用于中等速度-，延遲-，緩釋-，脈沖-或受控-釋放應(yīng)用。
此類片劑可含有賦形劑如微晶纖維素，乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣和氨基乙酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯的淀粉)，羥基乙酸淀粉鈉，croscarmellose鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和造粒粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，蔗糖，明膠和阿拉伯膠。另外，脫模劑比如硬脂酸鎂，硬脂酸，山俞酸甘油基酯和滑石可以包括在內(nèi)。
類似類型的固體組合物也可用作膠囊中的填充物。在這點(diǎn)上優(yōu)選的賦形劑包括乳糖，淀粉，纖維素，乳糖或高分子量聚乙二醇。對(duì)于含水懸浮體和/或酏劑，通式(I)的化合物可與各種甜味劑或調(diào)味劑，色素或染料，與乳化劑和/或懸浮劑和與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇或甘油以及它們的混合物并用。
通式(I)的化合物還可以通過(guò)胃腸外途徑給藥，例如，靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)注射，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)，顱內(nèi)，肌內(nèi)注射或皮下，或它們可通過(guò)灌輸技術(shù)來(lái)給藥。它們最好以無(wú)菌的水溶液形式使用，它可含有其它物質(zhì)例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲壓。如果需要，該水溶液應(yīng)該適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選到PH值3-9)。在無(wú)菌條件下的合適胃腸外配制劑的制備能夠容易地通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域中那些技術(shù)周知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)來(lái)完成。
若為人患者實(shí)施口服和腸胃外投藥，通式(I)化合物的每天劑量水平通常是0.01到100mg/kg，優(yōu)選0.1到100mg/kg(單次劑量或分劑量)。
因此通式(I)化合物的片劑或膠囊劑可含有5-500mg的活性化合物，每一次單批或分兩批或多批給藥，視情況而定。在任何情況下醫(yī)生可以確定最適合于任何個(gè)體患者的實(shí)際劑量，并且劑量隨具體病人的年齡、體重和響應(yīng)能力來(lái)變化。上面的劑量是平均情況的范例。當(dāng)然還有考慮更高或更低劑量的個(gè)別情況，并且也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通式(I)的化合物還能夠鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥，并且方便地以干粉吸入或氣溶膠噴灑的形式從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中分配出來(lái)，使用或不使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氫氟鏈烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])，二氧化碳或其它合適的氣體。對(duì)于加壓的氣溶膠而言，該劑量單位可以通過(guò)提供一種用于分配計(jì)量用量的閥門來(lái)測(cè)定。加壓容器，泵，噴霧器，霧化器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，它另外含有潤(rùn)滑劑例如去水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹藥器的膠囊劑和藥筒(例如從明膠制造)經(jīng)過(guò)配制后使它含有通式(I)化合物和合適的粉末狀底物如乳糖或淀粉的粉末狀混合物。
氣溶膠或干粉配方優(yōu)選在經(jīng)過(guò)排列后應(yīng)使得每一計(jì)量的劑量或“一次噴射量(puff)”含有20到4000μg的通式(I)化合物，以供分配給患者。使用氣溶膠的每天總劑量是在20μg至20mg的范圍內(nèi)，它能夠以單個(gè)劑量或更通常，在整天中分劑量給藥。
另外，通式(I)的化合物能夠以栓劑或陰道環(huán)的形式給藥，或它們以洗劑，溶液，霜?jiǎng)鄤┗蚣?xì)粉形式局部施用。通式(I)的化合物也能夠經(jīng)皮給藥，例如通過(guò)使用皮膚貼片。
對(duì)于局部施用于皮膚，通式(I)的化合物能夠配制成合成的膏劑，它含有懸浮或溶解在下面一種或多種物質(zhì)的混合物中的活性化合物礦物油，液體石蠟，白礦脂，丙二醇，聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，它們能夠配制成合適的洗劑或霜?jiǎng)粦腋』蛉芙庠诶缦铝幸环N或多種的混合物中礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，聚乙二醇，液體石蠟，聚山梨酸酯60(polysorbate 60)，十六烷基酯蠟，cetearyl醇，2-辛基十二醇，苯甲醇和水。
通式(I)的化合物也能夠與環(huán)糊精并用。環(huán)糊精已知與藥物分子形成包合和非包合型配合物。藥物-環(huán)糊精配合物的形成可以改善藥物分子的溶解度，溶解速率，生物利用率和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精配合物一般用于大多數(shù)劑型和給藥途經(jīng)。作為直接與藥物配合的替代方案，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，例如用作載體，稀釋劑或增溶劑。α-，β-和γ-環(huán)糊精是最常用的并且合適的例子描述在WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98755148中。
可以認(rèn)識(shí)到的是這里對(duì)治療(treatment)的所有引用包括治療，減輕和預(yù)防性治療。
因此本發(fā)明提供-(i)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物；(ii)制備通式(I)的化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物的方法；(iii)包括通式(I)的化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物；(iv)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物；(v)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療指定用A2a受體激動(dòng)劑的疾??；(vi)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物用于制造消炎劑的用途；(vii)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物用于制造供治療呼吸道疾病用的藥物的用途；(viii)與(Vii)中同樣的用途，其中疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，哮喘，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張癥，慢性竇炎和鼻炎；(ix)通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物用于制造治療下述疾病或使傷口愈合的藥物的用途膿毒性休克，雄性勃起障礙，高血壓，中風(fēng)，癲癇癥，大腦局部缺血，周圍性血管疾病，局部缺血后再灌注傷害，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，干癬，過(guò)敏性皮炎，濕疹，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，炎癥性腸病，幽門部螺桿菌胃炎，非幽門部螺桿菌胃炎，非甾族的消炎藥物誘發(fā)的對(duì)胃腸道損害或精神障礙；(x)治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物以治療指定A2a受體激動(dòng)劑的疾病的方法，該方法包括用有效量的通式(I)化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物；(xi)治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物以治療炎癥性疾病的方法，該方法包括用有效量的通式(I)化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物；(xii)治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物以治療呼吸道疾病的方法，該方法包括用有效量的通式(I)化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物；(xiii)與(xii)中同樣的方法，其中疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，哮喘，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張癥，慢性竇炎和鼻炎；(xiv)治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物以治療下列疾病或使傷口愈合的方法，該疾病是膿毒性休克，雄性勃起障礙，高血壓，中風(fēng)，癲癇癥，大腦局部缺血，周圍性血管疾病，局部缺血后再灌注傷害，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，干癬，過(guò)敏性皮炎，濕疹，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，炎癥性腸病，幽門部螺桿菌胃炎，非幽門部螺桿菌胃炎，非甾族的消炎藥物誘發(fā)的對(duì)胃腸道的損害或精神障礙，該方法包括用有效量的通式(I)化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物；和(xv)這里所公開(kāi)的某些新型中間體。
以下實(shí)施例說(shuō)明了結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的制備方法1H核磁共振(RMR)譜在所有情況下與所提出的結(jié)構(gòu)一致。使用以下主峰名稱的常用縮寫(xiě)，以在四甲基硅烷的低磁場(chǎng)一側(cè)的百萬(wàn)分之一(ppm)給出特征化學(xué)位移(δ)例如，s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br寬闊部分。質(zhì)譜(m/z)以熱噴涂電離模式記錄。以下縮寫(xiě)已用于普通溶劑CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲亞砜?？s寫(xiě)psi指磅/平方英寸。在使用薄層液相色譜法(TLC)時(shí)，它是指使用硅膠60 F254板的硅膠TLC，Rf是在TLC板上化合物向前移行的距離除以溶劑移行的距離。使用縮寫(xiě)Ac代替乙?；蚑BDMS指叔丁基二甲基甲硅烷基。
實(shí)施例1N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺 (2R，3R，4R，5R-)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁基磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基四氫-3-呋喃基乙酸酯(188mg，0.26mol)(制備9)和碳酸鈉(140mg，1.32mmol)在水(2ml)和甲醇(10ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分開(kāi)。分離有機(jī)相，再于減壓下除去溶劑。然后通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5體積比)逐漸改變?yōu)槎燃淄椤眉状肌?.88氨水(90∶10∶1體積比)的梯度體系洗脫，來(lái)純化殘余物，獲得了標(biāo)題化合物(77mg)。
MS597(MH+)；619(MNa+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，brs)，7.20-7.38(10H，m)，6.02(1H，brs)，5.91(1H，brd)，5.81(1H，t)，5.70(1H，d)，4.83(1H，brs)，4.50(1H，d)，4.07-4.40(7H，m)，3.90(1H，d)，3.75(1H，t)，3.32(1H，s)，2.95(2H，d)，2.26(1H，m)，4.06(6H，d)。
分析測(cè)得C，57.54；H，6.10；N，13.76％；C29H36N6O6S.0.5H2O在計(jì)算上需要C，57.52；H，6.11；N，13.88％。
實(shí)施例2N-{[9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-四氫-2-呋喃基]-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]甲基}苯磺酰胺 在0℃和在氮?dú)夥諊?，?jīng)過(guò)10分鐘將苯磺酰氯(0.067g，0.38mmol)在干燥四氫呋喃(2ml)中的溶液加入到[(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(氨基甲基)-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇(0.19g，0.48mmol)(制備12)和三乙胺(0.14g，1.39mmol)在干燥四氫呋喃(10ml)的攪拌溶液中。該混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后在減壓下除去溶劑，殘余物與二氯甲烷(3×)共沸。通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(92∶8∶0.4體積比)洗脫來(lái)純化殘余物，得到了產(chǎn)物，用二乙醚研磨，過(guò)濾，再干燥，獲得固體狀的標(biāo)題化合物(200mg)。
MS540(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d)，7.63(1H，s)，7.16-7.45(8H，m)，6.02-6.22(2H，m)，5.96(1H，brs)，5.70(1H，d)，4.82(1H，m)，4.47(1H，d)，4.02-4.34(4H，m)，3.62-3.98(4H，m)，3.37(1H，s)，2.92(2H，t)。
實(shí)施例3N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)苯磺酰胺 溫和地加熱(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇(0.16g，0.37mmol)(制備15)在二噁烷(28ml)中的懸浮液，直到獲得溶液為止。將溶液冷卻到室溫，再用三乙胺(0.12g，1.19mmol)處理，隨后經(jīng)10分鐘加入苯磺酰氯(0.060g，0.34mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液?；旌衔锶缓笤谑覝叵聰嚢?0分鐘。在減壓下除去溶劑，殘余物與二氯甲烷共沸。通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(92∶8∶0.4體積比)洗脫，獲得了呈白色固體的標(biāo)題化合物(150mg)。
MS577(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15-8.40(3H，m)，7.20-7.98(12H，m)，5.85(1H，d)，5.38(1H，d)，5.00-5.36(4H，m)，4.52(1H，q)，4.13(1H，m)，4.00(2H，s)，3.92(1H，d)，3.42-3.72(2H，m)。
實(shí)施例42-[環(huán)戊基(異丙基)氨基]N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)乙烷磺酰胺 N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)乙烯磺酰胺(60mg，0.11mmol)(制備16)溶解在N-異丙基環(huán)戊胺(2ml)(制備17)，反應(yīng)混合物再于回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。在減壓下除去過(guò)量的試劑，和殘余物在二氯甲烷(50ml)和水(30ml)之間分開(kāi)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑層，再干燥(無(wú)水硫酸鎂)，通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(92∶7∶1體積比)洗脫來(lái)純化殘余物，獲得了呈油狀物的標(biāo)題化合物(13mg)。
MS695(MH+)。
1H-NMR(CD3OD)δ(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，6.00-5.95(1H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.55-4.50(1H，m)，4.35-4.25(6H，m)，4.15(1H，s)，3.90-3.85(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.15-3.10(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.50-1.40(2H，m)，1.35-1.15(2H，m)，0.9-0.85(6H，m)。
以下制備方法描述了在前述實(shí)施例中使用的某些中間體的制備方法。
制備12，6-二氯-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤 2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶解在乙酸乙酯(300ml)中，將混合物加熱到50℃，再經(jīng)30分鐘緩慢加入2，3-二氫吡喃(12.6ml，0.14mol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(100ml)，再用碳酸氫鈉的飽和水溶液將溶液的pH節(jié)到7。分離各層，有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，和在減壓下蒸發(fā)。殘余物從戊烷(×2)中共沸出來(lái)，獲得了呈稍微不純的白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(30.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m)。
制備22-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 2，6-二氯-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制備1)(30.9g，0.11mol)在異丙醇(600ml)中的溶液用N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)處理，然后所得混合物在回流下加熱3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物再?gòu)囊宜嵋阴ブ泄卜谐鰜?lái)。通過(guò)硅膠柱色譜法，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60體積比)逐漸改變?yōu)橐宜嵋阴ァ眉和?60∶40體積比)的梯度體系洗脫，以純化殘余物，獲得了呈泡沫的標(biāo)題化合物(49.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7.75(1H，brs)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，brs)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，brs)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m)。
制備3N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備2)(49.7g，0.11mol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液用硫代甲醇鈉(10g，0.14mol)處理，所得混合物在100℃和氮?dú)夥諊录訜?0分鐘。混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后預(yù)熱到100℃，維持另外2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用水(1000ml)稀釋。形成懸浮液，再萃取到二乙醚(×2)中。合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓下蒸發(fā)。殘余物從二乙醚中共沸出來(lái)，然后從戊烷中共沸出來(lái)，獲得了呈泡沫的標(biāo)題化合物(48.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.404.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m)。
制備4N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基磺酰基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 Oxone(商品名)(過(guò)一硫酸鉀)(44g，71.7mmol)在水中(200ml)的溶液經(jīng)2小時(shí)滴加到N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備3)(25g，56.2mmol)和碳酸氫鈉(20g，238mmol)在丙酮(1000ml)和水(250ml)中的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾和殘留物用丙酮洗滌。在減壓下從濾液中除去丙酮，和所得含水殘余物用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓下蒸發(fā)。殘余物用二乙醚研磨，過(guò)濾，用二乙醚和戊烷洗，然后干燥，獲得了呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(20.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，brs)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，brs)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m)。
制備56-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈 N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基磺酰基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備4)(20.1g，42.1mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液用氰化鉀(5.5g，84.6mmol)處理，和混合物在120℃和氮?dú)夥諊录訜?4小時(shí)。然后將該混合物冷卻到室溫，傾倒于水(1000ml)中，再攪拌另外1小時(shí)。緩慢過(guò)濾所得固體，再用水洗滌幾次。固體然后溶解在二氯甲烷中，所得溶液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓下蒸發(fā)。殘留物在二乙醚中進(jìn)行共沸2次，獲得了呈油狀物的標(biāo)題化合物(17g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，brs)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m)。
制備6N-[2-(氨基甲基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺 6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-腈(5.70g，13.18mmol)(制備5)在用氨氣飽和的乙醇(200ml)中的溶液用Pearlmann’s催化劑(1.00g)處理，在密封的容器中用氫氣加壓到60psi，和在室溫下攪拌30小時(shí)?；旌衔镉肁rbocel(商標(biāo))填充料過(guò)濾，和在減壓下除去溶劑。殘余物從二氯甲烷(×2)中共沸出來(lái)，然后通過(guò)硅膠柱色譜法，先用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)，逐漸改變?yōu)橛枚燃淄椤眉状肌?.88氨水(90∶10∶0.5體積比)進(jìn)行洗脫來(lái)純化，獲得了標(biāo)題化合物(4.34g)。
MS429(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.14-7.36(10H，m)，5.70(1H，d)，5.50-5.70(1H，brs)，4.20-4.42(3H，m)，4.14(1H，d)，3.95(2H，s)，3.78(1H，t)，1.90-2.20(5H，m)，1.50-1.88(3H，m)。
制備7N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺 N-[2-(氨基甲基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺(3.70g，8.63mmol)(制備6)和三乙胺(2.20g，21.78mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液用2-甲基-1-丙烷磺酰氯(1.48g，9.46mmol)進(jìn)行處理，混合物再于室溫下攪拌18小時(shí)。TLC顯示，仍然保留了一些起始原料，所以加入另外的2-甲基-1-丙烷磺酰氯(0.2g，1.28mmol)和混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫來(lái)純化，獲得了呈泡沫的的標(biāo)題產(chǎn)物(4.4g)。
MS549(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.16-7.36(10H，m)，5.74(1H，brs)，5.64(1H，d)，5.57(1H，t)，4.18-4.46(5H，m)，4.14(1H，d)，3.77(1H，t)，2.92(2H，d)，2.28(1H，m)1.92-2.10(3H，m)，1.58-1.88(3H，m)，1.03(6H，d)。
制備8N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺鹽酸鹽 N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺(4.30g，7.84mmol)(制備7)在乙醇(100ml)中的溶液加熱到37℃，然后用鹽酸(2N，15ml)處理。讓混合物在室溫下放置18小時(shí)，此后濾去結(jié)晶沉淀，用乙醇(10ml)洗和干燥，獲得了呈固體的標(biāo)題化合物(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(1H，brs)，7.75(1H，brs)，7.37(4H，d)，7.27(4H，dd)，7.16(2H，dd)，4.56(1H，t)，4.20-4.40(4H，m)，2.95(2H，d)，2.10(1H，m)，0.95(6H，d)。
制備9(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁基磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯
N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺鹽酸鹽(制備8)(0.21g，0.42mmol)在1，1，1-三氯乙烷(10ml)中的懸浮液用N，O-雙(三甲基乙酰胺)(0.6ml，2.45mmol)處理，和混合物在回流下加熱2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘留物用甲苯(×2)共沸。殘余物溶解在甲苯(10ml)中，再用β-D-呋喃核糖-1，2，3，5-四乙酸酯(0.16g，0.50mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(0.1ml，0.5mmol)處理?；旌衔锶缓笤诨亓飨录訜?小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，再于減壓下蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)逐漸改變?yōu)槎燃淄椤眉状?95∶5體積比)的梯度體系純化，獲得了作為α-和β-端基異構(gòu)體的1∶3混合物的標(biāo)題化合物(188mg)。
MS723(MH+)；745(MNa+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(0.25H，brs)，7.76(0.75H，brs)，7.15-7.37(10H，m)，7.25(2.25H，m)，5.88(1.75H，m)，5.73(0.75H，m)，5.51(0.25H，m)，4.34-4.63(8H，m)，2.95(2H，m)，2.28(3H，s)，2.06-2.20(4H，m)，2.00(3H，s)，1.05(6H，d)。
制備10(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯
(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯(J.Med.Chem.，1992，35，248)(0.5g，0.93mmol)和氰化銅(II)(0.11g，1.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在115℃下加熱90分鐘。在減壓下除去溶劑，和殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1體積比)洗脫來(lái)純化，獲得了產(chǎn)物，然后依次用二氯甲烷和二乙醚共沸，獲得了作為固體的標(biāo)題化合物(0.22g)。
MS438(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，6.28(1H，d)，5.78(1H，t)，5.53(1H，m)，4.52(1H，m)，4.42(2H，m)，2.20(3H，s)，2.17(3H，s)，2.10(3H，s)。
制備11(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氰基-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫-3-呋喃基乙酸酯 (2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯(1.96g，4.48mmol)(制備10)和三乙胺(1.8g，17.8mmol)在乙腈(20ml)中的溶液用苯乙基胺(0.60g，4.96mmol)處理，以及該混合物在室溫和氮?dú)夥諊聰嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑，和殘余物在二氯甲烷(75ml)和水(20ml)之間分開(kāi)。分離有機(jī)相和在減壓下除去溶劑。泡沫通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1體積比)洗脫來(lái)純化，獲得了產(chǎn)物，然后與二乙醚共沸，得到了呈泡沫的標(biāo)題化合物(2.05g)。
MS523(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.17-7.35(5H，m)，6.16(1H，d)，6.03(1H，brs)，5.77(1H，m)，5.57(1H，m)，4.34-4.47(3H，m)，3.80-4.00(2H，brs)，2.98 (2H，m)，2.16(3H，s)，2.14(3H，s)，2.08(3H，s)。
制備12(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(氨基甲基)-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇 (2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氰基-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫-3-呋喃基乙酸酯(1.0g，1.91mmol)(制備11)在用氨氣飽和的乙醇(40ml)中的溶液用5％w/w鈀/炭進(jìn)行處理，在密封的容器中用氫氣加壓到1034Kpa(150psi)和在室溫下攪拌18小時(shí)。TLC分析顯示，一些起始原料仍然保留，因此加入另外的5％w/w鈀/炭(0.25g)和用氨氣飽和的乙醇(20ml)，混合物再次在密閉的容器中用氫氣加壓到1034kPa(150psi)和在室溫下攪拌18小時(shí)。該混合物用Arbocel(商標(biāo))填充料過(guò)濾，濾液再于減壓下蒸發(fā)。殘余物從二氯甲烷中共沸出來(lái)，然后通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶0.5體積比)洗脫來(lái)純化，獲得了呈白色固體的標(biāo)題化合物(340mg)。
MS401(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，brs)，7.91(1H，brs)，7.14-7.33(5H，m)，5.90(1H，d)，5.38(1H，brs)，5.17(1H，brs)，4.61(1H，brs)，4.13(1H，brs)，3.95(1H，s)，3.73(5H，m)，3.66(1H，dd)，3.52(1H，dd)，2.90(2H，t)。
制備13(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯 (2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-氰基-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯(3.0g，6.86mmol)(制備10)、1-萘甲基胺(1.2g，7.63mmol)和三乙胺(2.8g，27.72mmol)在乙腈(30ml)中的溶液在室溫下放置2小時(shí)，在這期間，慢慢形成了微細(xì)沉淀物。在減壓下除去溶劑，和殘余物在二氯甲烷(150ml)和水(50ml)之間分離。分離有機(jī)相，和在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1體積比)洗脫來(lái)純化殘余物，獲得產(chǎn)物，再用二氯甲烷共沸，得到了呈泡沫的標(biāo)題化合物(3.6g)。
MS559(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78-8.10(4H，m)，7.38-7.62(4H，m)，6.22(1H，brs)，6.16(1H，d)，5.78(1H，t)，5.56(1H，m)，5.24(2H，brs)，4.36-4.48(3H，m)，2.18(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)。
制備149-[(2R，3R，4S，5R)-3，4二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-腈 (2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫-3-呋喃基乙酸酯(3.5g，6.27mmol)(制備13)在乙醇(120ml)中的溶液用氨氣飽和，并在室溫下攪拌4天。在減壓下除去溶劑，和殘余物用水(100ml)研磨，過(guò)濾，再干燥，獲得了呈固體的標(biāo)題化合物(2.4g)。
MS433(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，brs)，8.67(1H，s)，8.24(1H，d)，7.94(1H，d)，7.82(1H，m)，7.34-7.63(4H，m)，5.91(1H，d)，5.50(1H，brs)，4.90-5.30(4H，m)，4.53(1H，m)，4.14(1H，brs)，3.95(1H，m)，3.60(2H，m)。
制備15(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇 9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(1-萘甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-腈(0.75g，1.74mmol)(制備14)在乙醇(30ml)中的溶液用氨氣飽和，用5％w/w鈀/炭(0.50g)處理，在密閉容器中用氫氣加壓到1034kPa(150psi)，以及在室溫下攪拌42小時(shí)。TLC分析顯示，一些起始原料依然保留，因此加入另外5％w/w鈀/炭(0.30g)和用氨氣飽和的乙醇(10ml)?；旌衔镌诿荛]容器中用氫氣預(yù)加壓到1034kPa(150psi)，并在室溫下攪拌24小時(shí)?；旌衔镉肁rbocel(商標(biāo))的填充料過(guò)濾，濾液再于減壓下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶0.5體積比)逐漸改變?yōu)槎燃淄椤眉状肌?.88氨水(85∶15∶0.75體積比)的梯度體系來(lái)純化殘余物，獲得了標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS437(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，brs)，8.28(2H，brs)，7.93(1H，d)，7.80(1H，d)，7.36-7.60(4H，m)，5.88(1H，d)，5.38(1H，brs)，5.18(3H，brs)，4.60(1H，brm)，4.13(1H，brs)，3.95(1H，m)，3.71(2H，s)，3.63(1H，dd)，3.57(1H，dd)。
制備16N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)乙烯磺酰胺 將2-氯乙烷磺酰氯(0.06ml，0.58mmol)加入到(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇(250mg，0.52mmol)(制備19)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用更多的二氯甲烷(50ml)稀釋和用水(50ml)洗。干燥有機(jī)層(無(wú)水硫酸鎂)和蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生了殘余物，通過(guò)硅膠柱色譜法，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19體積比)增加極性到甲醇∶二氯甲烷(1∶9體積比)的洗脫來(lái)純化。在減壓下除去溶劑，獲得了呈油狀物的標(biāo)題化合物(65mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.15(1H，s)，7.40-7.15(10H，m)，6.70-6.55(1H，m)，6.156.05(1H，m)，6.00-5.95(1H，m)，5.80-5.75(1H，m)，4.75-4.70(1H，m)，4.554.50(1H，m)，4.35-4.15(6H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)。
制備17N-異丙基環(huán)戊胺 把三乙酰氧基硼氫化鈉(33.76g，0.16mol)加入到環(huán)戊基胺(15ml，0.15mol)在丙酮(500ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫小攪拌24小時(shí)，然后除去溶劑和反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(400ml)和2M氫氧化鈉水溶液(150ml)之間分離。分離有機(jī)層，干燥(無(wú)水硫酸鎂)和在減壓下蒸發(fā)，獲得了呈液體的標(biāo)題化合物(12g)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.20-3.10(1H，m)，2.95-2.80(1H，m)，1.95-1.80(2H，m)，1.75-1.45(4H，m)，1.35-1.20(2H，m)，1.10-1.00(6H，m)。
制備18(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-3-呋喃基乙酸酯
將N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(44ml，0.18mol)加入到6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-腈(10.0g，0.03mol)(參見(jiàn)WO-A-00/23457)在1，1，1-三氯乙烷(250ml)中的懸浮液中。將懸浮液加熱到回流狀態(tài)。當(dāng)所有懸浮固體已經(jīng)溶解時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻到室溫和在減壓下除去溶劑。殘余物兩次溶解在甲苯(50ml)中，和溶劑在減壓下除去。殘余物然后溶解在甲苯(100ml)中，再加入(2R，3R，4R，5S)-4，5-雙(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-3-呋喃基乙酸酯(10.3g，0.032mol)。溶液在室溫下攪拌，和小心加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(16ml，0.088mol)。所得溶液在回流下加熱2小時(shí)，然后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物通過(guò)添加乙酸乙酯(100ml)稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(10份的100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。合并含水萃取物，再用乙酸乙酯(三份的100ml)洗滌。干燥合并的有機(jī)層(無(wú)水硫酸鎂)，和在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生了固體，通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88濃氨水(97∶3∶0.5體積比逐漸改變?yōu)?0∶20∶3體積比)洗脫來(lái)純化，獲得了呈泡沫的標(biāo)題化合物(8.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，6.15-6.10(1H，m)，5.955.90(1H，m)，5.80-5.75(1H，m)，5.60-5.55(1H，m)，4.45-4.35(4H，m)，4.354.25(2H，m)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)，2.05(3H，s)。
制備19(2R，3R，4S，5R)-2-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)四氫-3，4-呋喃二醇 將10％w/w鈀/炭(200mg)加入到(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-3-呋喃基乙酸酯(制備18)(1.9g，3.2mmol)在用氨氣飽和的乙醇(100ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫和414kPa(60psi)氫氣氛圍下攪拌16小時(shí)。用Arbocel(商標(biāo))進(jìn)行過(guò)濾來(lái)除去固體，再于減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88濃氨水(90∶10∶1體積比逐漸改變?yōu)?0∶20∶2體積比)洗脫來(lái)純化殘余物，得到了呈固體的標(biāo)題化合物(770mg)。
MS477(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.35-7.20(8H，m)，5.90-5.85(1H，m)，4.754.70(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.30-4.20(2H，m)，4.10(1H，m)，3.90-3.80(2H，m)，3.70-3.65(1H，m)。
藥理活性通過(guò)描述在15頁(yè)中的方法由它們抑制嗜中性白細(xì)胞功能(表現(xiàn)A2a受體激動(dòng)劑活性)的能力來(lái)測(cè)試實(shí)施例1-4的全部化合物的消炎活性，全部具有低于1微摩爾的IC50。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物 或它們的可藥用鹽或溶劑化物，其中R1是氫或C1-C6烷基，該烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自苯基和萘基的取代基取代，該苯基和萘基任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素或氰基所取代；A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基或萘基，該C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基任選被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；?、鹵素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，前提條件是當(dāng)A是鍵時(shí)R2不是氫，或(ii)當(dāng)A是C2-C3亞烷基時(shí)，-NR7R8，-OR3，-COOR3，-OCOR4，-SO2R4，-CN，-SO2NR3R3，-NR3COR4或-CONR3R3，或(iii)C-連接的4-11元單或雙環(huán)雜環(huán)，具有1-4個(gè)環(huán)中氮原子或1個(gè)或2個(gè)氮和1個(gè)氧或1個(gè)硫的環(huán)中原子，任選在C上被氧，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷氧基，氟-(C2-C5)-烷酰基，鹵素，氰基，-OR5，R6，-COR5，-NR5R5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5，-CONR5R5，-NR5SO2R6或-NR5COR6取代和任選在N上被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C2-C5)-烷?；琑6，-COR5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5或者-CONR5R5取代；R3是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或苯基；R4是C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或苯基；R5是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或het；R6是C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或het或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，高哌啶基，高哌嗪基或四氫異喹啉基，各自任選在環(huán)中碳原子上被C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，R3R3N-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，-CONR3R3，-COOR3或C2-C5烷?；〈?，并且任選在不鄰近環(huán)中氮原子的環(huán)中碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基，鹵素，-OR3，氰基，-S(O)mR4，-NR3R3，-SO2NR3R3，-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，并且該哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選在不連接于A的環(huán)中氮原子上被C1-C6烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基，R3R3N-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，C2-C5烷?；?COOR4，C3-C8環(huán)烷基，-SO2R4，-SO2NR3R3或-CONR3R3取代，或，R7是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基或芐基和R8是H，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基，芐基，氟-(C1-C6)-烷基，-CONR3R3，-COOR4，C2-C5烷?；?SO2NR3R3；m是0，1或2；和在R5和R6的定義中使用的“het”是指C-連接的吡咯基，咪唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，噻二唑，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基，酞嗪基，苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基或鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或C1-C6烷基，該烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自苯基和萘基的取代基取代，該苯基和萘基任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素或氰基所取代；A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基或萘基，該C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基任選被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；?、鹵素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，前提條件是當(dāng)A是鍵時(shí)R2不是氫，或(ii)當(dāng)A是C2-C3亞烷基時(shí)，-NR3R3，-OR3，-COOR3，-OCOR4，-SO2R4，-CN，-SO2NR3R3，-NR3COR4或-CONR3R3，或(iii)C-連接的4-11元單或雙環(huán)雜環(huán)，具有1-4個(gè)環(huán)中氮原子或1個(gè)或2個(gè)氮和1個(gè)氧或1個(gè)硫的環(huán)中原子，任選在C上被氧，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷氧基，氟-(C2-C5)-烷?；?，鹵素，氰基，-OR5，R6，-COR5，-NR5R5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5，-CONR5R5，-NR5SO2R6或-NR5COR6取代和任選在N上被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C2-C5)-烷?；琑6，-COR5，-COOR5，-S(O)mR6，-SO2NR5R5或者-CONR5R5取代；或(iv)當(dāng)A是C2-C3亞烷基時(shí)，N-連接的氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，各自任選在C上被C1-C6烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷氧基，C2-C5烷?；?，鹵素，-OR3，氰基，-COOR3，C3-C7環(huán)烷基，-S(O)mR4，-NR3R3，-SO2NR3R3，-CONR3R3，-NR3COR4或-NR3SO2R4取代和任選在N上被C1-C6烷基，苯基，C1-C6烷氧基-(C1-C3)-烷基，氨基-(C2-C6)-烷基，氟-(C1-C6)-烷基，C2-C5烷?；?COOR3，C3-C7環(huán)烷基，-S(O)mR4，-SO2NR3R3或-CONR3R3取代；R3是H，C1-C6烷基或苯基；R4是C1-C6烷基或苯基；R5是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或het；R6是C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，萘基或hetm是0，1或2；和在R5和R6的定義中使用的“het”是指C-連接的吡咯基，咪唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，噻二唑，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基，酞嗪基，苯并噁唑基或喹喔啉基，各自任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基或鹵素取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所要求的化合物，其中A是鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所要求的化合物，其中A是C1-C3亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所要求的化合物，其中A是C2-C3亞烷基，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所要求的化合物，其中A是-CH2CH2-。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是C1-C3烷基或苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所要求的化合物，其中R2是2-甲基丙-1-基或苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所要求的化合物，其中R2是-NR7R8。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所要求的化合物，其中R7是C1-C6烷基和R8是C3-C8環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的化合物，其中R7是丙-2-基和R8是環(huán)戊基。
12.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物，其中R1是被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自苯基和萘基的取代基所取代的C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所要求的化合物，其中R1是2-苯乙基，2，2-二苯基乙基或1-萘基甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的化合物，其中-A-R2是2-[(2-丙基)(環(huán)戊基)氨基]乙基，2-甲基丙-1-基或苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的化合物，它選自N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙烷磺酰胺；N-{[9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]甲基}苯磺酰胺；N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(1-萘基甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)苯磺酰胺；和2-[環(huán)戊基(異丙基)氨基]-N-({9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)乙烷磺酰胺；和它的可藥用鹽和溶劑化物。
16.藥物組合物，它包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到15和16中任何一項(xiàng)所要求的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物分別用作藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到15和16中任何一項(xiàng)所要求的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物分別用于制造藥物的用途，該藥物用于治療指定用A2a受體激動(dòng)劑的疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到15和16中任何一項(xiàng)所要求的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物分別用于制造消炎劑的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到15和16中任何一項(xiàng)所要求的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物分別用于制造治療呼吸道疾病的藥物的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，其中疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，哮喘，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張癥，慢性竇炎和鼻炎。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到15和16中任何一項(xiàng)所要求的通式(I)的化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物分別用于制造藥物的用途，該藥物用于治療膿毒性休克，雄性勃起障礙，高血壓，中風(fēng)，癲癇癥，大腦局部缺血，周圍性血管疾病，局部缺血后再灌注傷害，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，干癬，過(guò)敏性皮炎，濕疹，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，炎癥性腸病，幽門部螺桿菌胃炎，非幽門部螺桿菌胃炎，非甾族的消炎藥物誘發(fā)的對(duì)胃腸道的損害或精神障礙，或用于傷口愈合。
23.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物以治療指定用A2a受體激動(dòng)劑的疾病的方法，該方法包括分別用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15和16中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物或用它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物。
24.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的炎癥性疾病的方法，該方法包括分別用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15和16中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物或用它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物。
25.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的呼吸道疾病的方法，該方法包括分別用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15和16中任何一項(xiàng)的通式(I)的化合物或用它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，哮喘，肺氣腫，支氣管擴(kuò)張癥，慢性竇炎和鼻炎。
27.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的下列疾病或使傷口愈合的方法，該疾病是膿毒性休克，雄性勃起障礙，高血壓，中風(fēng)，癲癇癥，大腦局部缺血，周圍性血管疾病，局部缺血后再灌注傷害，糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，干癬，過(guò)敏性皮炎，濕疹，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，炎癥性腸病，幽門部螺桿菌胃炎，非幽門部螺桿菌胃炎，非甾族的消炎藥物誘發(fā)的對(duì)胃腸道的損害或精神障礙，該方法包括分別用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15和16中任何一項(xiàng)的通式(I)化合物或它的可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療該哺乳動(dòng)物。
28.制備根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的通式(I)的化合物，或它的可藥用鹽或溶劑化物的方法，該方法包括(a)將下式的化合物去保護(hù) 其中R1，R2和A如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義，以及或者P1、P2和P3在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基和P3是保護(hù)基，這些保護(hù)基可以一起或依次除去；或(b)將下式的化合物去保護(hù) 其中R1，R2和A如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義，以及或者P1和P2在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基，則保護(hù)基P1和P2在單獨(dú)存在時(shí)可以一起或依次除去；或(c)將下式的化合物去保護(hù) 其中P3是保護(hù)基以及R1、R2和A如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義；或(d)將下式的化合物 其中R1如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義，用下式的化合物加以磺?；疪2-A-SO2X (VII)其中X是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯和R2和A如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義；在該方法(a)-(d)當(dāng)中的任何一個(gè)方法之后任選將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成它的可藥用鹽。
29.制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中A是-CH2CH2-和R2是-NR7R8的通式(I)化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物的方法，它包括使下式的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)R7R8NH (XXII)其中R7和R8如權(quán)利要求1中所定義；在該方法之后任選將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成它的可藥用鹽。
30.具有下式的化合物 其中或者P1、P2和P3在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基和P3是保護(hù)基；或 其中或者P1和P2在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基；或 其中P3是保護(hù)基；或 其中或者P1、P2和P3在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基和P3是保護(hù)基；或 其中或者P1、P2和P3在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基和P3是保護(hù)基；或 基團(tuán)R1，R2和A如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所定義。
31.具有下式的化合物 其中或者P1、P2和P3在單獨(dú)存在時(shí)是保護(hù)基或者P1和P2在連在一起時(shí)是保護(hù)基和P3是保護(hù)基；或 該基團(tuán)R1被定義為任選被1或2個(gè)選自苯基和萘基的取代基所取代的C1-C6烷基，該苯基和萘基任選被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素或氰基取代。
32.具有下式的化合物 基團(tuán)R1如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,藥物上可接受的鹽和溶劑化物,以及制備其的方法,和含有該化合物的組合物,該化合物可用作人腺嘌呤核苷A2a受體的激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1358192SQ00809628
公開(kāi)日2002年7月10日 申請(qǐng)日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月14日
發(fā)明者S·M·莫納根 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠