專利名稱：霧化藥物制劑的系統(tǒng)和方法
本申請(qǐng)是1999年6月30日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/141,793和2000年4月18日提交的No.60/198,060的部分后續(xù)申請(qǐng)，并要求這兩個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)益，在此引入上述專利申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容作為參考。本發(fā)明的背景本發(fā)明在總體上涉及藥物輸送領(lǐng)域，特別涉及向肺臟輸送藥物的領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及利用患者吸入所產(chǎn)生的能量霧化藥物制劑。
向患者有效地輸送藥物是任何成功的藥物治療的關(guān)鍵方面，并且已提出多種藥物輸送技術(shù)。例如，一種方便的方法是口服丸劑、膠囊、酏劑等。但是，在有些情況下口服給藥可能是不合需要的，因?yàn)楹芏嗨幬镌谖涨霸谙纼?nèi)被降解。另一種技術(shù)是皮下注射。這種方法的一個(gè)缺點(diǎn)是患者不愿接受。其他已提出的可選擇的給藥途徑包含經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)和肺部給藥。
與本發(fā)明特別相關(guān)的是肺部給藥技術(shù)，該給藥技術(shù)依賴患者吸入藥物制劑，從而使分散物內(nèi)的活性藥物到達(dá)肺部的末端(肺泡)區(qū)。已提出多種霧化系統(tǒng)用于分散藥物制劑。例如，美國專利No.5,785,049和5,740,794描述了利用壓縮的氣體霧化粉末的典型的粉末分散裝置，在此引入上述專利的公開內(nèi)容作為參考。其他類型的霧化系統(tǒng)包含MDI’s(其中通常將藥劑儲(chǔ)存在推進(jìn)劑中)和噴霧器(其中使用壓縮的氣體，通常是空氣霧化液體)等等。
另一種與本發(fā)明相關(guān)的技術(shù)是使用吸入的氣體分散藥物制劑。使用這種方法，患者能夠通過其自己的吸入提供霧化制劑所需要的能量。這保證了氣霧劑的產(chǎn)生和吸入是同步進(jìn)行的。利用患者吸入的氣體會(huì)在幾個(gè)方面面臨挑戰(zhàn)。例如，對(duì)于某些藥物制劑，例如胰島素，可能需要將吸入氣流的速率限制在特定范圍。例如，1999年3月11日提交的PCT/US99/04654規(guī)定以每分鐘低于17升的速率向肺部給予胰島素。另一個(gè)例子是同時(shí)為審理中的美國專利申請(qǐng)No.09/414,384描述的一種肺部給藥技術(shù)，其中在開始階段氣流阻力高，然后是較低的氣流阻力期。在此引入上文引述的專利的全部公開內(nèi)容作為參考。
利用患者吸入的氣體的另一個(gè)挑戰(zhàn)是不同個(gè)體之間吸氣的氣流速率可能有很大的差別。例如，如

圖1所示，每周測(cè)量兩次隨機(jī)選擇的17個(gè)受測(cè)個(gè)體的吸氣速率，連續(xù)測(cè)量四周，所得到的結(jié)果從每分鐘大約5升至大約35升。此種差別可能會(huì)影響制劑分散在氣流中的能力、解聚粉末制劑的能力和/或被霧化的制劑足以到達(dá)肺深部的能力。
因此，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)吸入的氣體流的技術(shù)，在分散藥物制劑時(shí)，可以利用該吸入的氣體流。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及提高制劑分散在患者吸入所產(chǎn)生的氣流中的能力、提高解聚粉末制劑的能力以及提高霧化制劑足以到達(dá)肺深部的能力的技術(shù)。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了典型的系統(tǒng)和方法，以提供由呼吸啟動(dòng)的、流量調(diào)節(jié)的霧化藥物輸送。在一個(gè)方面，本發(fā)明利用患者產(chǎn)生的呼吸氣流霧化藥物制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)特殊方面，本發(fā)明能夠利用寬范圍的患者吸氣流速從容器中吸取粉末狀的藥物制劑，解聚該制劑并將其輸送至肺部。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了向肺的深部有效輸送藥物氣霧劑的裝置和方法。
根據(jù)本發(fā)明，可以首先阻止使用者的呼吸氣流進(jìn)入肺部，直至產(chǎn)生預(yù)定的真空度，此時(shí)突然啟動(dòng)呼吸氣流。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，利用呼吸氣流的突然啟動(dòng)霧化藥物制劑。根據(jù)該實(shí)施方案，當(dāng)試圖通過裝置一端打開的接口管吸氣時(shí)，首先阻止呼吸氣體進(jìn)入肺部。在由使用者產(chǎn)生預(yù)定的真空度后，突然允許呼吸氣流進(jìn)入肺部。該呼吸氣流被用來從容器中吸取藥物制劑并使藥物制劑進(jìn)入呼吸氣流中以形成氣霧劑。
通過在試圖吸氣時(shí)首先阻止呼吸氣體流入肺部，本發(fā)明的裝置和方法提供了一種方法，確保所得到的氣流具有足以從容器中吸取藥物制劑的能量。在一個(gè)方面，可以通過在通向肺部的氣體通路上安裝一個(gè)閥門而首先阻止呼吸氣流進(jìn)入肺部，然后打開該閥門以允許呼吸氣體的流入。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)超過由試圖吸氣所形成的啟動(dòng)真空度閾值時(shí)該閥門被打開。用這種方法，當(dāng)閥門打開時(shí)，所得到的氣流具有足以吸取并霧化藥物制劑的能量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種霧化裝置，該裝置包含一個(gè)限定氣體通路的殼體和一個(gè)將裝有藥物制劑的容器與氣體通路連接起來的耦合器。該裝置還包含一個(gè)閥門，阻止呼吸氣流通過氣體通路，直至超過啟動(dòng)真空度閾值。此時(shí)，閥門開啟，使呼吸氣體流過氣體通路并從容器中吸取藥物制劑形成氣霧劑。
可以使用多種閾值閥門阻止氣體通過氣體通路，這將在下文詳細(xì)討論。例如，該閥門可以包含一個(gè)帶有開口的阻塞部件以及一個(gè)拉過部件(pull through member)，當(dāng)達(dá)到啟動(dòng)真空度閾值時(shí)拉入部件被拉過開口。作為一個(gè)特定的實(shí)施例，阻塞部件可以包含一個(gè)彈性順應(yīng)式膜，該拉入部件可以包含一個(gè)小球，當(dāng)達(dá)到真空度閾值時(shí)，該小球被拉過膜。在另一個(gè)方面，閥門的啟動(dòng)真空度閾值在大約20cm水柱至大約60cm水柱的范圍內(nèi)。在一個(gè)特殊的方面，閥門被構(gòu)造安裝在容器內(nèi)。這樣，閥門連同容器一起可以被方便地制造。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)呼吸氣流的裝置和方法，以提供不依賴使用者呼吸速率的連續(xù)氣流。另一方面，本系統(tǒng)包含一個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在打開閥門后，調(diào)節(jié)通過氣體通路的呼吸氣流。根據(jù)本發(fā)明氣流調(diào)節(jié)與閾值閥門的結(jié)合獲得了用于氣霧劑給藥的裝置和方法，該給藥裝置和方法對(duì)于向肺深部給藥霧化的制劑是有效的。
仍然在另一個(gè)方面，本發(fā)明的裝置和方法可以在特定時(shí)間將呼吸氣流的流速限制在低于特定的速率。例如，可以在大約0.5秒至大約5秒的時(shí)間范圍內(nèi)將流速限定在低于每分鐘大約15升的速率，這相當(dāng)于大約125mL至大約1.25L的體積范圍。調(diào)節(jié)流速的優(yōu)越性在于它可以通過在肺深部的吸收提高特定藥物制劑活性成分的系統(tǒng)的生物藥效率，如上文作為參考引入的1999年3月3日提交的PCT申請(qǐng)No.PCT/US99/04654和同處于審理中的美國申請(qǐng)No.09/414,384中的總體描述。
可以使用多種方法限制或調(diào)節(jié)呼吸氣流。例如，當(dāng)流動(dòng)速率過高時(shí)，可以向使用者提供反饋以允許使用者調(diào)整他們的吸氣速率?？梢蕴峁┑姆答伒睦影曨l反饋，包括哨聲，視覺反饋，例如指示燈或液位計(jì)，觸覺反饋，例如震動(dòng)等等。作為另一種選擇，可以通過調(diào)節(jié)通向肺部的氣體通路的尺寸控制呼吸氣體的流速。例如，可以使用一種彈性順應(yīng)式閥門，根據(jù)通過裝置的流速提供氣流阻力并將流速限定在特定的速率。
在一個(gè)方面，本裝置還包含一個(gè)將呼吸氣體通過氣體通路的流速調(diào)節(jié)在特定速率的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。例如，可以設(shè)定該調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而在特定的時(shí)間內(nèi)將流速限定在低于大約15升每分鐘的速率或特定的吸入體積?？梢允褂枚喾N氣流調(diào)節(jié)器將氣流調(diào)節(jié)在特定的速率，這將在下文詳細(xì)描述。例如，氣流調(diào)節(jié)器可以包含一種由彈性元件，例如一種柔軟的彈性材料制成的閥門，該氣流調(diào)節(jié)器將流速限定在特定速率的同時(shí)還防止反向流動(dòng)。此種閥門可以帶有一個(gè)對(duì)所應(yīng)用的真空度做出響應(yīng)并允許空氣流通過該閥門的小孔以及一個(gè)或多個(gè)圍繞該孔的可伸縮的壁。這樣，提高的真空度壓力水平使各個(gè)壁互相接近，因此降低或關(guān)閉了孔的面積并提供更高的阻力或完全阻止流動(dòng)。例如，可以將此種閥門置于一個(gè)并流通路上。當(dāng)流速過高時(shí)，閥門關(guān)閉，這樣所有通過該裝置的氣體必須通過其他流路。通過提供特定尺寸的該流路，可以將通過該裝置的氣流保持在閾值流速以下。
在另一個(gè)特殊的方面，調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以包含一個(gè)反饋裝置，以提供關(guān)于呼吸氣體流速的信息。例如，該反饋裝置可以包含一個(gè)與氣體通路相通的哨子，當(dāng)超過最高流速時(shí)，哨子發(fā)出哨聲。在另一種可選擇的方法中，調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以包含一種限制氣體通路尺寸的限制裝置。方便地，該限制裝置可以是可調(diào)的，以改變呼吸氣流通過氣體通路的流速。該限制裝置可以是手動(dòng)或自動(dòng)調(diào)節(jié)的，例如通過使用一種彈性順應(yīng)材料自動(dòng)調(diào)節(jié)。
作為選擇，可以提供一種電控的閉路控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)該限制裝置。在一個(gè)方面，設(shè)定該控制系統(tǒng)，使在特定的時(shí)間內(nèi)將流速限定在特定的速率或特定的吸入體積，然后感知和調(diào)節(jié)限制裝置以允許流速提高的呼吸氣體通過氣體通路。以這種方式，可以調(diào)節(jié)呼吸氣體的流速，在特定時(shí)間內(nèi)將流速限定在特定的速率，以促進(jìn)藥物制劑向肺部適當(dāng)?shù)妮斔?。然后可以使用控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)限制裝置，從而使用者能夠舒適地使他們的肺部充滿呼吸氣體，向肺深部輸送藥物制劑。使用根據(jù)本發(fā)明的調(diào)節(jié)系統(tǒng)和控制系統(tǒng)的優(yōu)越性在于該裝置可以由多個(gè)具有不同的吸入流速的使用者使用，使用該裝置調(diào)節(jié)呼吸氣體的流速，從而使藥物制劑被適當(dāng)?shù)剌斔椭练尾俊?br> 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)在所需要的時(shí)間范圍內(nèi)限制流速或限制吸入的氣體體積后，可以增大氣體通路的尺寸，提供一個(gè)更高的流速。這可以例如通過打開另一個(gè)經(jīng)由該裝置的氣體通路實(shí)現(xiàn)。這樣，為了使使用者的肺部充滿呼吸氣體并使藥物制劑進(jìn)入肺深部，使用者可以不受任何阻力地舒適地吸氣。
在一個(gè)可選擇的方面，本發(fā)明可以選擇性地利用不同的流量積分器，以允許在特定的時(shí)間段后提高通過該吸氣裝置的流速，允許使用者在使用過程的最后使他們的肺部舒適地充滿。此種流量積分器可以帶有一個(gè)或多個(gè)根據(jù)通過裝置的氣流體積而移動(dòng)的移動(dòng)部件。這樣，當(dāng)吸入初始(調(diào)節(jié)的)體積后，部件的移動(dòng)足以打開另一個(gè)氣體通路，以允許提高氣體流量?？梢允褂玫牧髁糠e分器的例子將在下文詳細(xì)討論，包含可移動(dòng)的活塞、離合器、帶有排氣孔的充氣風(fēng)箱等。
與本發(fā)明的系統(tǒng)和方法一起使用的藥物制劑可以是液體或粉末制劑。在本方法的一個(gè)方面，藥物制劑包含一種粉末狀的藥劑。一旦從容器中吸取了粉末，則呼吸氣流被用于解聚粉末。作為選擇，可以在氣體通路中設(shè)置不同的構(gòu)造輔助解聚過程。
仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種容器，該容器包含一個(gè)限定一個(gè)空腔的容器殼體，該空腔由一個(gè)可被穿透的通路蓋板包圍。該容器還包含一個(gè)與容器殼體耦合的閾閥門。在一個(gè)方面，閾值閥門的構(gòu)造是使其在受到至少為大約40cm水柱真空度時(shí)打開。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明也可以利用各種技術(shù)以確保使用者在使用霧化裝置時(shí)將他們的嘴放置在接口管上方的適當(dāng)位置。例如，接口管上可以包含一種嘴唇防護(hù)裝置，令使用者將其嘴唇置于嘴唇防護(hù)裝置的附近。另一個(gè)例子是，接口管可以包含咬合或其他標(biāo)志。作為選擇，在接口管的側(cè)面可以設(shè)置一個(gè)或多個(gè)孔。為了形成操作本裝置足夠的真空度，必須用嘴唇蓋住這些孔。還有一個(gè)例子是，接口管可以具有一個(gè)圓形至橢圓形的輪廓。為形成足以啟動(dòng)本發(fā)明裝置的真空度，橢圓形部分必須被患者的嘴蓋住。
參考附圖和下文的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其他方面對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將是明顯的。
對(duì)附圖的簡單描述圖1是每周測(cè)量兩次，測(cè)量四周的17位個(gè)體的平均吸氣流速圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明隨時(shí)間調(diào)節(jié)患者吸氣流速的曲線。
圖3是根據(jù)本發(fā)明隨時(shí)間調(diào)節(jié)另一位患者吸氣流速的曲線。
圖4是一個(gè)系統(tǒng)的示意圖，該系統(tǒng)可以被利用從容器中吸取藥物制劑，解聚制劑并將制劑分散在呼吸氣流中形成根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑。
圖5是根據(jù)本發(fā)明的一種霧化裝置的透視圖。
圖6是圖5的霧化裝置處于打開或裝載位置時(shí)的部分剖面圖。
圖7表示圖6的根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置處于關(guān)閉或工作位置。
圖8表示在插入一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的容器時(shí)圖6的霧化裝置。
圖9表示當(dāng)插入容器時(shí)，霧化裝置被移至關(guān)閉或工作位置以及當(dāng)呼吸氣體流過霧化裝置時(shí)圖8的霧化裝置。
圖10是一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的容器和一個(gè)收斂型噴嘴的部分剖面透視圖，通過該噴嘴可以吸取藥物制劑。
圖11表示圖10的容器和噴嘴，根據(jù)本發(fā)明，其中的噴嘴進(jìn)一步遠(yuǎn)離容器的底部，以提高通過噴嘴的呼吸氣體的流速。
圖12是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)霧化系統(tǒng)的示意性的截面?zhèn)纫晥D，該系統(tǒng)帶有一個(gè)調(diào)節(jié)呼吸氣體通過本發(fā)明系統(tǒng)的流速的彈簧。
圖13是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)霧化系統(tǒng)的示意性的截面圖，該系統(tǒng)帶有氣流調(diào)節(jié)系統(tǒng)，用以調(diào)節(jié)呼吸氣體通過本發(fā)明系統(tǒng)的流速。
圖14表示根據(jù)本發(fā)明的可以被用于解聚藥物制劑的噴嘴的一個(gè)實(shí)施方案。
圖15是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。
圖16是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的另一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。
圖16A表示圖16的霧化裝置的一個(gè)蓋。
圖17是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的又一個(gè)實(shí)施方案的透視圖，示出了流速反饋裝置的使用。
圖18表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的又一個(gè)實(shí)施方案。
圖19表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的一個(gè)特殊的實(shí)施方案。
圖19A表示一個(gè)帶有多個(gè)可插入圖19的霧化裝置中的容器的圓盤。
圖19B表示圖19的霧化裝置的前端。
圖20表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的另一個(gè)實(shí)施方案。
圖20A表示圖20中的霧化裝置，示出了移至開啟位置的蓋板。
圖21是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的又一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。
圖22表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的一個(gè)特殊的實(shí)施方案，該裝置能夠容納多個(gè)藥包。
圖22A表示與圖22的霧化裝置一同使用的卡具(clip)。
圖23表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的另一個(gè)可以選擇的實(shí)施方案。
圖23A表示圖23的霧化裝置的接口管罩。
圖24表示可以用于圖23的霧化裝置中的容器帶。
圖25表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的又一個(gè)可以選擇的實(shí)施方案。
圖26表示根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的一個(gè)實(shí)施方案。
圖27是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)閾值閥門的示意圖。
圖28是根據(jù)本發(fā)明的一種球和膜閾值閥門。
圖29是根據(jù)本發(fā)明的一種傘形閾值閥門。
圖30示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的閾值閥門的一個(gè)實(shí)施方案。
圖31A和31B表示根據(jù)本發(fā)明的一種活瓣式閾值閥門。
圖32表示根據(jù)本發(fā)明的一種心軸式閾值閥門。
圖33表示根據(jù)本發(fā)明的另一種心軸式閾值閥門。
圖34A和34B表示根據(jù)本發(fā)明的一種傘形閾值閥門。
圖35表示根據(jù)本發(fā)明的一種球和磁體型閾值閥門。
圖36A和36B表示根據(jù)本發(fā)明的一種雙穩(wěn)態(tài)的穹形閾值閥門。
圖37A和37B表示根據(jù)本發(fā)明的一種機(jī)械壓力開關(guān)型閾值閥門。
圖38表示根據(jù)本發(fā)明的一種易碎膜型閾值閥門。
圖39表示根據(jù)本發(fā)明的另一種機(jī)械壓力開關(guān)型閾值閥門。
圖40表示根據(jù)本發(fā)明的一種拉過式閾值閥門。
圖41是根據(jù)本發(fā)明的氣流調(diào)節(jié)器的示意圖。
圖42A和42B表示根據(jù)本發(fā)明的一種滑閘型氣流調(diào)節(jié)器。
圖43表示根據(jù)本發(fā)明的一種球形氣流調(diào)節(jié)器。
圖44A和44B表示根據(jù)本發(fā)明的一種風(fēng)箱式氣流調(diào)節(jié)器。
圖45表示根據(jù)本發(fā)明的一種圓錐形氣流調(diào)節(jié)器。
圖46表示根據(jù)本發(fā)明的氣流調(diào)節(jié)器的另一種實(shí)施方案。
圖47表示根據(jù)本發(fā)明的一種泡沫型氣流調(diào)節(jié)器。
圖48表示根據(jù)本發(fā)明的一種傘型氣流調(diào)節(jié)器。
圖49表示根據(jù)本發(fā)明的一種貯液器氣流調(diào)節(jié)器。
圖50表示根據(jù)本發(fā)明的氣流調(diào)節(jié)器的另一種實(shí)施方案。
圖51表示根據(jù)本發(fā)明的一種心軸式氣流調(diào)節(jié)器。
圖52表示根據(jù)本發(fā)明的一種可膨脹的錐形氣流調(diào)節(jié)器。
圖53A和53B表示根據(jù)本發(fā)明的一種膜片式氣流調(diào)節(jié)器。
圖54表示根據(jù)本發(fā)明的一種槳輪式氣流調(diào)節(jié)器。
圖55A和55B表示根據(jù)本發(fā)明的一種瓣閥式氣流調(diào)節(jié)器。
圖56A和56B表示根據(jù)本發(fā)明的一種彈性鴨嘴式氣流調(diào)節(jié)器。
圖57-59表示根據(jù)本發(fā)明的可選擇的彈性鴨嘴式氣流調(diào)節(jié)器。
圖60示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的流通式流量積分器。
圖61示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的流過式流量積分器。
圖62A和62B表示根據(jù)本發(fā)明的流通滑閘型流量積分器。
圖63表示根據(jù)本發(fā)明的一種槳輪型流量積分器。
圖64是圖63的流量積分器的一個(gè)凸輪的端視圖。
圖65表示可用于圖63的流量積分器中的漿輪。
圖66A和66B表示根據(jù)本發(fā)明的一種滑閘型流量積分器。
圖67表示根據(jù)本發(fā)明的一種制動(dòng)定時(shí)器式流量積分器。
圖68表示圖67的流量積分器的制動(dòng)器和輪。
圖69示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的一種霧化系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有串聯(lián)排列的各種部件。
圖70示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的一種帶有一個(gè)并聯(lián)式流過型流量積分器的霧化系統(tǒng)。
圖71示意性地表示根據(jù)本發(fā)明的一種帶有一個(gè)并聯(lián)式流通型流量積分器的霧化系統(tǒng)。
圖72是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的正面透視圖。
圖73是處于裝載位置的圖72的裝置。
圖74是圖72裝置的后面透視圖。
圖75是圖73裝置的截面圖。
圖76是圖72裝置的截面圖。
圖77是圖72裝置的截面?zhèn)纫晥D。
圖78表示處于裝載位置的圖72的裝置。
圖79是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的另一個(gè)實(shí)施方案的正面透視圖。
圖80表示處于裝載位置的圖79的裝置。
圖81是圖79裝置的截面圖。
圖82表示當(dāng)另一個(gè)流路被打開以允許增加通過裝置的空氣流時(shí)圖82的裝置。
圖83是圖81的裝置的側(cè)視圖。
圖84是根據(jù)本發(fā)明的霧化裝置的另一個(gè)實(shí)施方案的正面透視圖。
圖85表示處于裝載位置的圖84的裝置。
圖86是圖84的裝置的截面圖。
圖87是圖86的裝置的側(cè)視圖。
圖88是根據(jù)本發(fā)明的接口管的一個(gè)實(shí)施方案的正面透視圖。
圖89是根據(jù)本發(fā)明的一種可選擇的接口管的側(cè)視圖。
定義本文描述的“活性劑”，包含提供某些藥理學(xué)效果，通常是積極效果的試劑、藥物、化合物、物質(zhì)的組合物或其混合物。其包含食品、食品添加劑、營養(yǎng)劑、藥物、疫苗、維生素和其他有益的試劑。按照在本文的使用，該術(shù)語還包含能夠在患者體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身效果的任何生理或藥理活性物質(zhì)?？梢暂斔偷幕钚詣┌股亍⒖共《緞?、抗癲癇劑(anepileptics)、止痛劑、抗炎劑和支氣管擴(kuò)張劑以及病毒，并且活性劑可以是無機(jī)或有機(jī)化合物，包含但不限于作用于末梢神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。適合的藥劑可以選自例如多糖、類固醇、安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、抗帕金森病藥劑、止痛劑、抗炎劑、肌肉收縮劑、抗菌劑、抗瘧劑、包含避孕藥、類交感神經(jīng)劑、多肽和能夠誘導(dǎo)生理效應(yīng)的蛋白質(zhì)的激素類藥物、利尿劑、脂類調(diào)節(jié)劑、抗雄激素類藥物、抗寄生物藥劑、腫瘤藥物、抗腫瘤藥物、降血糖藥物、營養(yǎng)劑和補(bǔ)充劑、生長補(bǔ)充劑、脂肪、抗腸炎藥劑、電解質(zhì)、疫苗和診斷試劑。
可用于本發(fā)明的活性劑包含但不限于胰島素、降血鈣素、促紅細(xì)胞生長素(EPO)、凝血因子VIII、凝血因子IX、ceredase、cerezyme、環(huán)孢菌素、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、α-1蛋白酶抑制因子、依降鈣素、粒性巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、生長激素、人類生長激素(HGH)、生長激素釋放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介素-2、黃體素釋放激素(LHRH)、促生長素抑制素、包含奧曲肽的促生長素抑制素類似物、加壓素類似物、促卵胞激素(FSH)、胰島素樣生長因子、促胰島素激素、白介素-1受體拮抗物、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、神經(jīng)生長因子、甲狀旁腺激素(PTH)、α-1胸腺素、IIb/IIIa抑制劑、α-1抗胰蛋白酶、呼吸道合胞病毒抗體、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶(Dnase)、殺菌/滲透性漸增蛋白(BPI)、抗巨細(xì)胞病毒(CMV)抗體、白介素-1受體、13-順式視黃酸、異硫代羥酸戊脒、硫酸沙丁胺醇、硫酸奧西那林、二丙酸氯地米松、曲安奈德(triamcinolone acetamide)、布地奈德(budesonide acetonide)、異丙托溴銨、氟尼縮松、氟替卡松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺及類似物、上述藥劑的激動(dòng)劑和拮抗劑?；钚詣┻€可以包含以下列形式存在的核酸裸核酸分子、病毒載體、伴隨病毒粒子、與脂類或含脂類的物質(zhì)伴生或結(jié)合的核酸、質(zhì)粒DNA或RNA或其他類型適于細(xì)胞，特別是肺泡區(qū)細(xì)胞轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化的核酸結(jié)構(gòu)?；钚詣┛梢允遣煌男问?，例如可溶或不可溶的帶電荷或不帶電荷分子、分子配合物成分或藥理學(xué)上可接受的鹽。活性劑可以是天然分子或重組制備的活性劑或者是天然分子或重組制備的活性劑增加或刪除一個(gè)或多個(gè)氨基酸的類似物。另外，活性劑可以包含適于用做疫苗的減活或殺死的病毒。
“物質(zhì)平均直徑”或“MMD”是平均粒子尺寸的量度，因?yàn)楸景l(fā)明的粉末通常是多分散的(即由一定范圍的粒子尺寸構(gòu)成)。在此所稱的MMD值是通過離心沉降測(cè)定的，但任何通常使用的多種技術(shù)都可被用于測(cè)量平均粒子尺寸。
“物質(zhì)平均氣動(dòng)直徑”或“MMAD”是分散的粒子的空氣動(dòng)力學(xué)尺寸的量度。空氣動(dòng)力學(xué)直徑被用于描述霧化粉末的沉降性能，是通常在空氣中與粒子具有同樣沉降速率的單位密度球體的直徑?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑包含粒子形狀、密度和粒子的物理尺寸。如本文中所使用的，MMAD是指通過多級(jí)碰撞測(cè)定的霧化粉末的空氣動(dòng)力學(xué)粒子尺寸分布的中間值或平均值。
對(duì)特定實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供利用患者產(chǎn)生的呼吸氣流給用霧化藥物制劑的系統(tǒng)和方法。可以霧化的藥物制劑包含粉末藥物、溶液或懸浮液等，并可以包含一種活性劑。本發(fā)明的裝置可用于單次或多次給藥。
在有些實(shí)施方案中，利用患者產(chǎn)生的呼吸氣流從容器中吸取藥物制劑，解聚藥物制劑并向患者的肺部輸送藥物制劑。本發(fā)明的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是能夠不依賴患者的自然吸氣流速而實(shí)現(xiàn)上述功能。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，控制吸入的氣體，從而使其保持足以向肺部輸送藥物制劑的可接受的流速范圍。
另一方面，本發(fā)明的構(gòu)造能夠調(diào)節(jié)吸入氣體的流速，從而使吸入氣體具有足夠的能量從容器中吸取藥物制劑，解聚制劑并向患者的肺部輸送制劑。在有些情況下，本發(fā)明的構(gòu)造還能夠在開始給藥時(shí)，至少在特定時(shí)間內(nèi)或吸入體積內(nèi)將吸入氣流速率維持在低于最高水平。這樣，霧化制劑將以可接受的流速流動(dòng)，提高其通過患者的氣道并進(jìn)入肺部的能力。在向肺部首次給藥后，本發(fā)明的有些實(shí)施方案的構(gòu)造可以允許患者以正常的吸氣速率呼吸，以使呼吸氣體充滿患者的肺部并進(jìn)一步向肺深部輸送藥物制劑。
為霧化藥物制劑，優(yōu)選呼吸氣流具有足以從容器中吸取藥物制劑的能量。為確保呼吸氣體具有足夠的能量，本發(fā)明的構(gòu)造在患者試圖吸氣時(shí)阻止呼吸氣流進(jìn)入患者的肺部。在達(dá)到一個(gè)真空度閾值后，突然允許呼吸氣體流向患者的肺部。通過僅當(dāng)使用者施加了足夠的真空度時(shí)突然允許呼吸氣體流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了較高的流速，為氣流提供充足的能量。實(shí)現(xiàn)這一過程的一種方式是通過在患者的氣道中放置一種限制裝置、閥門或其他阻礙裝置，以在患者試圖吸氣時(shí)阻止呼吸氣體進(jìn)入患者的肺部。然后可以迅速移開或打開限制裝置或閥門，允許呼吸氣體流向肺部。因此，可以指導(dǎo)患者吸氣直至超過啟動(dòng)真空度閾值。設(shè)定啟動(dòng)真空度閾值從而在允許氣體流向患者的肺部時(shí)，閾值將在所獲得的氣流中產(chǎn)生足夠的能量。優(yōu)選真空度閾值在大約20cm水柱至大約60cm水柱，從而使所獲得的氣流具有足夠吸取和解聚藥物制劑的能量。最優(yōu)選真空度閾值至少為40cm水柱。
也可以使用多種閾值閥門在達(dá)到吸氣真空度閾值之前阻止呼吸氣體進(jìn)入患者的肺部。例如，閾值閥門可以包含一種彈性順應(yīng)性閥門，例如一種橫過氣道放置的可伸縮膜并設(shè)置為當(dāng)達(dá)到或超過真空度閾值時(shí)彎曲。作為選擇，閾值閥門可以包含一種有劃痕的膜并設(shè)置為在達(dá)到或超過真空度閾值時(shí)撕裂或脹裂。另一個(gè)例子是，閾值閥門可以包含一個(gè)帶有開口的彈性材料膜。一旦達(dá)到或超過閾值壓力，球體被拉過開口。其他類型的閾值閥門包含雙穩(wěn)態(tài)裝置、隔膜等。
在本發(fā)明的一個(gè)特殊的方面，可以將閾值閥門整合到容納藥物制劑的容器中。這樣，每次將新的容器插入霧化裝置時(shí)，即為該裝置提供一個(gè)新的閾值閥門。當(dāng)閾值閥門包含一個(gè)被設(shè)置為達(dá)到或超過閾值真空度后撕裂或脹裂的膜時(shí)，這特別有利。
一旦呼吸氣體被允許流向肺部，可能需要控制或調(diào)節(jié)呼吸氣體的流速(在有些情況中)，從而使在向肺部輸送藥物制劑的過程中氣體不會(huì)超過最大流速。通常，可以將呼吸氣體在大約0.5秒至大約5秒的時(shí)間范圍內(nèi)的流速調(diào)節(jié)到至少低于大約15升每分鐘，相當(dāng)于大約125mL至大約1.25L范圍的吸氣體積，以允許霧化制劑通過患者的氣道并進(jìn)入肺部。例如，如前文關(guān)于圖1的說明，有些患者的自然吸氣速率超過所需要的最大流速。
對(duì)于自然呼吸速率超過所需要的最大流速的呼吸者，在向肺部輸送霧化制劑的過程中，本發(fā)明可以降低流速。這示意性地表示在圖2中。在時(shí)間T1，患者吸氣，使呼吸氣體流向患者的肺部。在時(shí)間T1，流速遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于起始流速Q(mào)START，該流速對(duì)于如上文的描述最初從容器中吸取藥物制劑是理想的。因此，對(duì)于此類呼吸者不需要使用閾值閥門或其他流速限制裝置。在時(shí)間T1后不久是時(shí)間T2，此時(shí)已將流速調(diào)節(jié)至低于QDELIVERY流速。從時(shí)間T2至?xí)r間T3，維持流速低于QDELIVERY，此時(shí)向患者的肺部輸送霧化制劑。在時(shí)間T3后，停止調(diào)節(jié)氣體流速，允許患者按照他們正常的流速吸氣，以使呼吸氣體充滿他們的肺部，該呼吸氣體進(jìn)一步將藥物制劑向深肺部輸送。
圖3的曲線說明患者的自然吸氣速率低于QDELIVERY的例子。如圖3所示，通過在患者吸氣期間阻止呼吸氣體的流動(dòng)，然后突然允許呼吸氣體流動(dòng)，在時(shí)間T1的起始流速為QSTART。這樣，提供了足夠從容器中吸取制劑的能量。在患者繼續(xù)吸氣后，由于患者的自然吸氣速率低于QDELIVERY流速，因此流速迅速降低至QDELIVERY流速以下。因此，在時(shí)間T1之后，不需要調(diào)節(jié)患者的吸氣速率，從而允許患者在舒適的水平吸氣。
可以提供多種方案和技術(shù)從時(shí)間T2至?xí)r間T3調(diào)節(jié)吸氣速率至低于QDELIVERY流速。例如，可以向患者提供不同類型的反饋以允許患者自調(diào)節(jié)他們的吸氣速率。例如，霧化裝置可以配置一個(gè)哨子，當(dāng)患者的流速超過QDELIVERY流速時(shí)，哨子發(fā)出哨聲?？梢允褂玫钠渌愋偷姆答伆曈X反饋、觸覺反饋、聽覺反饋等。作為選擇，可以在控制器上配置定時(shí)裝置，當(dāng)時(shí)間T3過后提示使用者，從而使用者可以舒適地吸氣。
另一個(gè)例子是，可以通過限制或阻止吸入的呼吸氣體調(diào)節(jié)患者的吸氣流速。例如，可以通過改變氣體通路的尺寸控制吸入氣體的流速。調(diào)節(jié)方式可以是手動(dòng)的、半自動(dòng)的或自動(dòng)的。例如，使用者可以手動(dòng)調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸或在氣體通路中設(shè)置限制裝置來控制流速。作為選擇，可以基于患者自己的吸氣調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸，這將在下文詳細(xì)描述。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以通過帶有一個(gè)或多個(gè)流速傳感器的自動(dòng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸，以調(diào)節(jié)呼吸氣體的流速。
通過限制呼吸氣體流速而控制吸入氣體流速的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是可以形成一個(gè)較高的壓降。因?yàn)槟芰客ǔＥc壓降和流速二者成比例，因此可以在保持低流速時(shí)仍然能夠提供充足的能量霧化制劑并向患者的肺部輸送制劑。
作為另一種選擇，可以通過在患者的氣道中放置一種為特定患者的使用而制造的孔口或其他限制裝置調(diào)節(jié)呼吸氣體的流速。這樣，僅通過利用一種根據(jù)患者自然吸氣速率而確定尺寸的孔口即可使霧化裝置適于特定的患者。
根據(jù)本發(fā)明的裝置可以包含串聯(lián)或并聯(lián)的流路。在每種情況中，都需要在一個(gè)大的患者群體中維持一個(gè)恒定的、預(yù)定的流速。對(duì)于串聯(lián)結(jié)構(gòu)，如圖4所示，優(yōu)選流動(dòng)阻力/真空度的關(guān)系實(shí)質(zhì)上為線性。對(duì)于并聯(lián)結(jié)構(gòu)，例如如圖70所示，優(yōu)選流動(dòng)阻力/真空度的關(guān)系是高度非線性的。
現(xiàn)在參照?qǐng)D4，將描述一個(gè)采用串聯(lián)結(jié)構(gòu)利用患者吸入的呼吸氣體從容器12中吸取粉末狀藥物的系統(tǒng)10。系統(tǒng)10包含一個(gè)閾值閥門14，其被設(shè)置為當(dāng)閾值閥門14下游的管路16內(nèi)的真空度達(dá)到20-60cm水柱，優(yōu)選高于40cm水柱時(shí)打開。與管路16連接的還有一個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)18，其用于調(diào)節(jié)通過系統(tǒng)10的呼吸氣流。例如，調(diào)節(jié)系統(tǒng)18可以包含一個(gè)限制裝置，可以利用該限制裝置控制管路16的內(nèi)部尺寸，并因而調(diào)節(jié)呼吸氣體通過管路16的流速。方便地，調(diào)節(jié)系統(tǒng)18可以包含一個(gè)調(diào)整限制裝置的控制系統(tǒng)?？刂葡到y(tǒng)既可以是手動(dòng)操作的也可以使用一個(gè)控制器自動(dòng)操作。例如，可以在系統(tǒng)10中配置氣體流速傳感器并將傳感器與控制器耦合以確定呼吸氣體通過系統(tǒng)的流速。利用這種信息，可以使用控制器控制對(duì)管路16的限制程度。雖然調(diào)節(jié)系統(tǒng)18示于容器12的上游，但可以理解調(diào)節(jié)系統(tǒng)安裝在其他位置，包含容器22的下游和閾值閥門14的上游。
調(diào)節(jié)系統(tǒng)18通過管路20與容器12耦合。容器12的出口是與解聚裝置24相通的管路22。這樣，可以將從容器12中吸取的粉末在離開系統(tǒng)10并進(jìn)入患者的肺部之前解聚。解聚裝置24的出口是管路26，管路26可以與患者吸取氣體的接口管(未示出)耦合。因此，利用系統(tǒng)10，患者可以通過從接口管吸氣并直至患者所產(chǎn)生的真空度足以打開閾值閥門14而接受一個(gè)劑量的霧化藥劑。當(dāng)閥門14打開時(shí)，粉末狀的藥物被從容器12中吸取出來并通過解聚裝置24。同時(shí)，調(diào)節(jié)系統(tǒng)18將呼吸氣體的流速控制在可接受的速率范圍，從而使霧化的藥物可以適當(dāng)?shù)剡M(jìn)入患者的肺部。在一段時(shí)間后，可以將調(diào)節(jié)系統(tǒng)18設(shè)置為停止運(yùn)轉(zhuǎn)，從而患者可以以舒適的速率吸氣，以吸入的氣體充滿肺部，并使已輸入的藥物進(jìn)入肺深部。
現(xiàn)在參照?qǐng)D5，將描述一個(gè)霧化裝置28示例性的實(shí)施方案。裝置28包含一個(gè)在一個(gè)末端帶有接口管32的大體為圓柱形的殼體30。殼體30還包含限定呼吸氣體流路的開口34、36和38，這將在下文詳細(xì)描述。方便地，在開口36和38之間有一個(gè)隔板40，以允許呼吸氣流暫時(shí)從殼體30的外部通過。類似地，提供一個(gè)隔板42以便于將呼吸氣體通過開口34引入殼體30內(nèi)(見圖6)。
與殼體30樞軸式耦合的是一個(gè)容器載體44。方便地，使用銷46使載體44與殼體30樞軸式耦合。這樣，如圖6所示，可以將載體44移動(dòng)至打開位置以允許向裝置28中裝載容器。然后如圖7所示，可以將載體44移至關(guān)閉或工作位置。如圖6和7的明確顯示，載體44包含一個(gè)開口48，當(dāng)載體44被移動(dòng)至關(guān)閉狀態(tài)時(shí)，開口48與開口34排成直線。載體44還包含另一個(gè)開口50，開口50位于殼體30上的兩個(gè)貫通翼片(penetrating tab)52的下方。
如圖8的明確顯示，當(dāng)載體44移至打開位置時(shí)，容器54可被插入裝置28中。容器54包含一個(gè)帶有容納粉末狀藥物的小室58(虛線表示)的容器底盤56。容器底盤56的構(gòu)造應(yīng)使翼片52能夠貫通小室58以上的部分，這將在下文更詳細(xì)地描述。置于容器底盤56中的是一個(gè)閾值閥門60，該閥門包含一個(gè)被設(shè)置成在特定的真空度閾值下破裂或撕裂的膜。
將容器54插入裝置28中，從而使閾值閥門60與開口36排成直線。同樣，小室58置于開口50內(nèi)。一旦容器54插入載體44，如圖9所示，載體44移至關(guān)閉或工作位置。當(dāng)處于關(guān)閉位置時(shí)，閾值閥門60與開口34排成直線。另外，翼片52刺穿小室58上方的底盤56并剝離蓋子以提供一對(duì)開口，該開口提供使用裝在小室58中的粉末的途徑。當(dāng)載體44移至關(guān)閉位置時(shí)，使用者可以將嘴放在接口管32上并努力吸氣。在使用者產(chǎn)生足以打開閾值閥門60的真空度之前呼吸氣流通過裝置28被阻止。此時(shí)，如箭頭所示，突然允許呼吸氣體通過開口34、通過開口36、通過小室58、通過開口38并從接口管32流出。
現(xiàn)在參考圖10和11，將描述一個(gè)可以用于調(diào)節(jié)通過霧化裝置，例如裝置28的呼吸氣流的一項(xiàng)技術(shù)的實(shí)施例。示于圖10的是一個(gè)帶有小室64的容器62，通常小室64中裝滿藥物制劑(未示出)。在圖10中，貫通管66已經(jīng)穿透了小室64上方的蓋子并且管66的遠(yuǎn)端68已經(jīng)置于小室64內(nèi)。在圖10中，管66的遠(yuǎn)端68處于接近小室64底部的位置。這樣，減小了遠(yuǎn)端68和小室64底部之間的氣體通路的尺寸，以限制呼吸氣體流入小室64及從貫通管66中流出。如圖11所示，遠(yuǎn)端68垂直向上移動(dòng)，從而使它與小室64的底部拉開距離。這樣，可以增加呼吸氣體的流速。
可以使用多種技術(shù)調(diào)整遠(yuǎn)端68與小室64底部之間的距離。例如，一項(xiàng)技術(shù)是利用患者吸氣所產(chǎn)生的抽吸力。更具體地說，在患者開始吸氣時(shí)，通過吸氣在管68內(nèi)所產(chǎn)生的真空源將傾向于使小室64的底部向遠(yuǎn)端68移動(dòng)。然后可以利用各種機(jī)構(gòu)控制遠(yuǎn)端68與小室64底部之間的距離。例如，為控制容器62和貫通管66之間的相對(duì)移動(dòng)，可以包含多種偏置機(jī)構(gòu)。也可以使用自動(dòng)機(jī)構(gòu)，例如螺線管、活塞等。另外，也可以使用各種手動(dòng)技術(shù)，包含利用使用者的雙手或手指。
貫通管66的一個(gè)特征是其形成用作小室64內(nèi)包含的粉末的解聚器的收斂噴嘴。更具體地說，當(dāng)患者吸氣從小室64中吸取粉末時(shí)，由貫通管66形成的收斂形流路傾向于解聚粉末以便于其霧化及在肺內(nèi)沉積。
現(xiàn)在參考圖12，將描述霧化裝置70的一個(gè)實(shí)施方案以說明一項(xiàng)用于調(diào)節(jié)呼吸氣體流過該裝置的技術(shù)。為便于說明，只示出了裝置70的一部分，應(yīng)當(dāng)理解的是，可以利用其他部件完成該裝置。霧化裝置70包含一個(gè)殼體72和一個(gè)容器載體74。容器載體74可被構(gòu)造為可相對(duì)于殼體72移動(dòng)，以便于裝載和卸載容器76。容器76包含一個(gè)小室78和一個(gè)閾值閥門80，閾值閥門的構(gòu)造可與本說明書中所描述的其他實(shí)施方案類似。容器載體74包含一個(gè)與閥門80排成直線的開口82，一旦閥門80打開，允許呼吸氣體通過閥門80。與殼體72耦合的是一個(gè)貫通管84，貫通管以類似于前述實(shí)施方案所描述的方式刺穿容器76以提供一個(gè)進(jìn)入小室78的通路。以這種方式，當(dāng)患者從裝置70吸氣時(shí)，超過閾值真空度時(shí)閾值閥門80打開。然后如箭頭所示，呼吸氣體流過小室78并從貫通管84流出。
裝置70還包含一個(gè)置于殼體72和容器載體74之間的彈簧86。一旦閥門80打開，貫通管84內(nèi)的真空度將小室78的底部拉向貫通管84?？梢赃x擇彈簧86的彈簧常數(shù)以控制小室78的底部與貫通管84之間的距離，從而調(diào)節(jié)通過裝置的氣流。在有些情況下，根據(jù)患者產(chǎn)生的平均吸氣速率選擇彈簧86的彈簧常數(shù)可能是理想的。這樣，裝置70可以適合于特殊的患者。裝置70還包含將小室78的底部與貫通管84之間的間距維持在特定距離的銷88。這樣，小室78將不會(huì)被完全拉向而靠著貫通管84。
現(xiàn)在參考圖13，將描述一種霧化裝置90?？梢允褂妙愃朴谏衔乃枋龅呐c霧化裝置70相關(guān)的部件構(gòu)造裝置90。因此，為方便討論，霧化裝置90中所使用的類似部件將以與用于描述裝置70所使用的相同的參考數(shù)字引用并不再進(jìn)一步描述。霧化裝置90與霧化裝置70的區(qū)別在于它使用一種電動(dòng)控制器92控制貫通管84和小室78底部之間的距離?？刂破?2與螺線管94電子式耦合，螺線管94可以伸出或縮回以控制貫通管84與小室78之間的距離。作為選擇，可以將一個(gè)氣流控制傳感器96置于裝置90的氣體通路內(nèi)的任何位置，檢測(cè)通過該裝置的流速。當(dāng)控制器92收到來自傳感器96的信號(hào)時(shí)，它可以向螺線管94發(fā)出調(diào)整間距的信號(hào)并因此調(diào)整流速。使用控制器92的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它還可以包含一個(gè)定時(shí)電路，從而可以在特定時(shí)間后使螺線管94完全伸出。這樣，一旦霧化制劑達(dá)到患者肺部，螺線管94可以完全伸出以允許使用者不受實(shí)質(zhì)性阻力地舒適地吸氣，以呼吸氣體充滿他們的肺部。
現(xiàn)在參考圖14，將描述可以置于容器下游的噴嘴98的另一個(gè)實(shí)施方案。噴嘴98包含帶有一個(gè)彎曲段102和一個(gè)收縮段104的筒狀結(jié)構(gòu)100。當(dāng)從容器中吸取藥物制劑時(shí)，藥物按照箭頭所示方向通過筒狀結(jié)構(gòu)100。彎曲段102所引起的方向變化使聚集的粉末與結(jié)構(gòu)100的壁相接觸以幫助解聚。在粉末到達(dá)收縮段時(shí)，進(jìn)一步攪動(dòng)粉末并且提高流速以進(jìn)一步解聚粉末。雖然僅示出了一個(gè)彎曲段后面跟著一個(gè)收縮段，但應(yīng)當(dāng)理解的是可以使用各種筒狀結(jié)構(gòu)并且可以具有不同的方向變化和/或收縮排列以便于粉末的解聚。
現(xiàn)在參考圖15-26，將描述霧化裝置的各種實(shí)施方案。雖然沒有示出，但與上文所描述的實(shí)施方案類似，霧化裝置15-26通常包含一個(gè)帶有一個(gè)或多個(gè)刺穿結(jié)構(gòu)的貫通管，以刺穿容器的蓋子。這些裝置還可以包含閾值閥門和調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以與上文所描述的實(shí)施方案類似的方式調(diào)節(jié)進(jìn)入患者肺部的呼吸氣流。另外，應(yīng)當(dāng)理解的是，圖15-26的不同裝置的部件相互間可以共用、替代和/或互換。
首先參考圖15，將描述霧化裝置106的一個(gè)實(shí)施方案。裝置106包含一個(gè)帶有蓋板110的殼體108。蓋板110可移動(dòng)至打開位置接收容器114的板112。蓋板110包含多個(gè)按鈕116，吸氣前可以壓下按鈕刺穿相關(guān)的容器114。方便地，蓋板110包含一個(gè)窗口118，用于指示板112已被裝載，并可以顯示打印在板112上的日期和藥物類型。殼體118還包含一個(gè)接口管120和一個(gè)可滑動(dòng)的罩122，在不使用時(shí)，罩122可以罩在接口管120上。
當(dāng)患者準(zhǔn)備接受治療時(shí)，患者滑動(dòng)罩122露出接口管120。然后壓下一個(gè)按鈕116，使用者將嘴放在接口管120上吸氣。一旦壓下按鈕116，可以用一個(gè)新的容器板替換板112。
圖16表示一個(gè)包含一個(gè)罩子126(也見圖16A)和一個(gè)抽屜128的霧化裝置124，如箭頭所示，抽屜128可在罩子126內(nèi)滑動(dòng)。抽屜128的構(gòu)造可以容納容器130。如圖16A所示，當(dāng)抽屜128關(guān)上時(shí)，容器130處于罩子126內(nèi)。方便地，容器130的小室可以設(shè)置成當(dāng)抽屜128關(guān)上時(shí)被刺穿?？梢蕴峁┒喾N按壓按鈕132以允許抽屜128在使用后縮回。罩子126還包含一個(gè)接口管134和一個(gè)指示已裝載容器130的窗口，同時(shí)窗口還顯示日期和藥物的類型。作為選擇，可以提供一個(gè)顯示該裝置的累計(jì)使用次數(shù)的計(jì)數(shù)器138。
圖17表示一個(gè)包含一個(gè)殼體142的霧化裝置140，殼體142帶有一個(gè)接口管144和一個(gè)蓋板146。如圖虛線所示，蓋板146可在打開位置和關(guān)閉位置之間移動(dòng)。當(dāng)打開蓋板146時(shí)，可在殼體內(nèi)放置容器148。當(dāng)關(guān)閉蓋板146時(shí)，容器148被刺穿，裝置140準(zhǔn)備工作。方便地，蓋板146可以包含一個(gè)帶有一個(gè)球體152的突起的窗口150。窗口后面的區(qū)域可以與氣體流路相通，因此使球體根據(jù)呼吸氣流通過裝置的速率在該區(qū)域內(nèi)移動(dòng)。方便地，可以使用加和減信號(hào)向患者提供通過裝置的流速的視覺反饋。這樣，患者可以根據(jù)視覺反饋調(diào)整他們的吸氣速率。作為選擇，裝置140可以包含一個(gè)用于容納額外容器148的儲(chǔ)藏室154。
圖18表示包含一個(gè)殼體158的裝置156，殼體158上帶有一個(gè)接口管160和一個(gè)蓋板162。使用了一個(gè)鉸鏈164將蓋板162與殼體158樞軸式耦合。蓋板162可以在打開位置和關(guān)閉位置之間移動(dòng)。當(dāng)處于打開位置時(shí)，可以將容器166載入殼體158中。然后關(guān)閉蓋板162，通過窗口168可以看到容器166。蓋板162包含一個(gè)按鈕170，使用前按壓按鈕刺穿容器166。
圖19表示一個(gè)包含一個(gè)殼體174和一個(gè)門176的霧化裝置172，門176通過鉸鏈178與殼體174耦合。如圖19A所示，可插入裝置172中的是一個(gè)帶有多個(gè)容器182的盤180。方便地，如圖19A所示，可以將每個(gè)容器編號(hào)。門176包含一個(gè)可旋轉(zhuǎn)的刻度盤186，用于旋轉(zhuǎn)裝置172內(nèi)的盤180。門176還包含一個(gè)窗口186，用于觀察已由旋轉(zhuǎn)刻度盤184刺穿的容器。當(dāng)準(zhǔn)備接受治療時(shí)，使用者將嘴放在裝置172的凸緣187上并開始吸氣?；颊呶鼩獯蜷_蓋188，以允許霧化的制劑進(jìn)入患者的肺部。為接受另一次治療，使用者只需將刻度盤184撥至下一個(gè)被刺穿的容器，使裝置172準(zhǔn)備工作。
現(xiàn)在參考圖20和20A，將描述一種可選的霧化裝置190。裝置190包含一個(gè)殼體192和一個(gè)通過鉸鏈196與殼體192耦合的蓋板194。裝置190還包含一個(gè)接口管198，患者通過接口管吸氣。如圖20A所示，當(dāng)容器200處于裝載位置時(shí)，裝置190處于打開位置。然后可以關(guān)閉蓋板194至圖20所示的位置。蓋板194包含一個(gè)按鈕202，按壓按鈕可以刺穿容器200，從而吸取藥物制劑。蓋板194還包含一個(gè)定時(shí)器204，在操作前，讓使用者朝按鈕202的方向推動(dòng)定時(shí)器204手動(dòng)定時(shí)。然后使用者開始從接口管198吸氣，霧化藥物制劑。優(yōu)選使用者吸氣直至定時(shí)器204期滿。如圖20A所示，蓋板194可以包含多個(gè)儲(chǔ)存位置，用于儲(chǔ)存額外的容器200。
圖21表示一個(gè)包含殼體208的霧化裝置206，殼體208帶有一個(gè)用于接收容器212的溝槽210。裝置206還包含一個(gè)擊發(fā)裝置214，擊發(fā)該裝置可以使容器212被刺穿。裝置206還包含一個(gè)活板門216和一個(gè)可伸出的接口管218(虛線所示)。當(dāng)擊發(fā)裝置214被擊發(fā)以刺穿容器212時(shí)，活板門216也打開并伸出接口管218。
現(xiàn)在參考圖22，將描述另一種霧化裝置220。裝置220包含一個(gè)殼體222和一個(gè)可以與殼體222耦合的卡具224。如圖22A的明確顯示，卡具224包含一個(gè)儲(chǔ)存區(qū)226和一個(gè)廢物區(qū)228。儲(chǔ)存區(qū)226包含多個(gè)容器230，如下文的詳細(xì)描述，容器可以裝入殼體222中。使用后的容器被排入廢物區(qū)228中。方便地，一種可除去的封條232可以置于儲(chǔ)存區(qū)226上面。使用卡具224的優(yōu)點(diǎn)在于重新裝入了容器的卡具可以方便地與殼體222耦合，使裝置220可多次使用。
如圖22的明確顯示，殼體裝置220還包含一個(gè)可旋轉(zhuǎn)的刻度盤234，旋轉(zhuǎn)刻度盤將一個(gè)容器230從儲(chǔ)存區(qū)226推入殼體222中。當(dāng)容器230進(jìn)入殼體222中時(shí)，容器230被刺穿。另外，殼體222包含一個(gè)計(jì)數(shù)器236，用于顯示未被刺穿的容器數(shù)量。一個(gè)系鏈的接口管罩238耦合在殼體222上并在吸氣前被移開。
因此，要使用裝置220，使用者只需旋轉(zhuǎn)刻度盤234，推進(jìn)并刺穿下一個(gè)容器。移開罩238，患者吸氣以霧化藥物制劑并使制劑在患者的肺部沉積。當(dāng)準(zhǔn)備好下一個(gè)劑量時(shí)，再一次旋轉(zhuǎn)刻度盤234，將使用過的容器排入廢物區(qū)228中并推送另一個(gè)容器。當(dāng)用完所有的容器時(shí)，卸掉卡具224并放置更換的卡具。
圖23表示一個(gè)包含一個(gè)殼體242和一個(gè)蓋板244的霧化裝置240，蓋板與殼體242樞軸式耦合。也提供了一個(gè)可拆卸的接口管罩246(也見圖23A)。吸氣前，由患者取下罩246。裝置240被構(gòu)造成能夠容納容器250的帶248(也示于圖24)。一旦帶248處于殼體242內(nèi)，可以移動(dòng)滑塊252指示所需要的將被刺穿的容器。然后可以按下滑塊以刺穿選定的容器。作為選擇，滑塊252可以與裝置240內(nèi)的管路(plumbing)耦合，從而使管路與滑塊252一起移至適當(dāng)?shù)娜萜?。裝置240還可以包含一個(gè)哨子254，當(dāng)使用者的吸氣速率超過最大吸氣速率時(shí)，哨子發(fā)出可聽到的信號(hào)。使用者只需以更低的速率吸氣直至哨子254停止發(fā)出哨聲。
圖25表示一個(gè)包含一個(gè)殼體258和一個(gè)系在殼體258上的接口管罩260的霧化裝置256。使用前除去罩260。殼體258還包含一個(gè)貫穿殼體258的溝槽262。這樣，可以通過溝槽262送入容器266的連續(xù)帶264。作為選擇，可以將帶264分割成單獨(dú)的部分，從而可以將單個(gè)容器送入溝槽262。殼體258包含一個(gè)可以被按下刺穿載入的容器的按鈕268。
當(dāng)患者開始吸氣時(shí)，通過一個(gè)氣體壓力表270檢測(cè)他們的流速。這樣，為使用者提供了視覺反饋，以協(xié)助他們以適當(dāng)?shù)牧魉傥鼩狻Ｗ鳛檫x擇，殼體258可以包含一個(gè)夾子272，使裝置258能夠象鋼筆一樣放在口袋上攜帶。
圖26表示一種包含一個(gè)帶有接口管278的殼體276和一個(gè)可相對(duì)殼體276旋轉(zhuǎn)的可旋轉(zhuǎn)本體280的霧化裝置274。裝置274被構(gòu)造成在裝置274的后端接收容器包裝282。容器袋282包含多個(gè)容器284，在做好使用準(zhǔn)備時(shí)，容器可以被刺穿。雖然容器包裝282的幾何形狀被表示為圓柱狀，但應(yīng)當(dāng)理解的是可以使用其他幾何形狀，包含正方形的管子。
一旦容器包裝282插入裝置274，旋轉(zhuǎn)可旋轉(zhuǎn)本體280，將一個(gè)容器推送至容器被刺穿的嚙合位置。方便地，殼體276包含一個(gè)顯示剩余容器數(shù)量的計(jì)數(shù)器286。如果患者以過高的流速吸氣，殼體276的構(gòu)造將產(chǎn)生震動(dòng)，為使用者提供反饋，從而他們可以調(diào)整自己的吸氣速率。
可以使用多種閾值閥門阻止氣流進(jìn)入患者的肺部直至患者產(chǎn)生從容器中吸取粉末所需要的足夠的真空度。此類閥門可以構(gòu)造成阻止任何氣體流入，直至患者所產(chǎn)生的真空度達(dá)到或超過閥門啟動(dòng)壓力閾值。在打開閥門后，閥門提供最低的流速阻力。一旦氣流停止，閥門的構(gòu)造可以恢復(fù)到先前的起始位置。
示于圖27中的是一個(gè)閥門系統(tǒng)300的示意圖，該閥門系統(tǒng)帶有一個(gè)閾值閥門302，可將該閥門構(gòu)造為在大約20cm水柱至大約60cm水柱，并優(yōu)選至少在大約50cm水柱的壓力下裂開，以允許氣流按照箭頭所示的方向通過霧化裝置。這樣，在開始吸氣的短時(shí)間內(nèi)可以獲得較高的流速，以允許粉末從容器中分散開。
作為選擇，系統(tǒng)300可以包含一個(gè)止回閥304，防止使用者吹透裝置。此種止回閥可以安裝在霧化裝置的任何位置，出于方便，可以與閾值閥門整合在一起。可以將系統(tǒng)300構(gòu)造為當(dāng)閥門302打開時(shí)具有很小的氣流阻力。在有些情況下，如果需要，可以將系統(tǒng)300設(shè)置為具有復(fù)位的功能，用于復(fù)位閥門302。在有些情況中，可以將系統(tǒng)300設(shè)置為具有調(diào)整機(jī)構(gòu)，允許調(diào)整啟動(dòng)壓力閾值，降低任何復(fù)位真空度值和/或提高逆流阻力。
可以使用的一種類型的閾值閥門是硅橡膠閥門，將該閥門制成在處于需要的壓力閾值時(shí)突然允許流通并能夠阻止逆流。此種閥門也是自復(fù)位的，不要求任何機(jī)械阻力。此類閥門的例子描述在例如美國專利4,991,745，5,033,655，5,213,236，5,339,995，5,377,877，5,409,144和5,439,143中，在此引入上述專利的全部公開內(nèi)容作為參考。
可以合入霧化裝置中的各種類型的閾值閥門的例子示于圖28-40。示于圖28的是一個(gè)拉過式閾值閥門306，其構(gòu)造包含一個(gè)帶有一個(gè)入口310和一個(gè)出口312的殼體308。橫跨殼體308的內(nèi)部放置一個(gè)膜314，例如一種彈性膜，并且膜的中央有一個(gè)開口316。一個(gè)小球318被密封在殼體308內(nèi)并設(shè)置成如圖虛線所示，當(dāng)使用者產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，小球被拉過開口316。一旦小球318穿過膜314，允許氣流經(jīng)由通路320通過殼體308。方便地，為使閥門復(fù)位以再次使用，可以使用復(fù)位桿322將小球318推回到膜314的另一側(cè)。
圖29表示一個(gè)傘形拉過閥門324。閥門324包含一個(gè)殼體326，殼體帶有一個(gè)用于支持傘形部件330的支持部件328。殼體326還包含在使用者產(chǎn)生足夠的真空度前阻止傘形部件330軸向移動(dòng)的翼片332。當(dāng)產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，如虛線所示，傘形部件330彎曲通過翼片332。然后允許氣體流過支持物328上的開口324。在再次使用前，可以使用復(fù)位桿336將傘形部件330經(jīng)過翼片332推回。
圖30表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體340的閾值閥門338，跨過殼體樞軸式安裝一個(gè)閥門部件342。偏置部件344偏壓閥門部件342靠著翼片346。這樣，一旦形成克服偏壓力的足夠的真空度并因此使閥門部件342如圖虛線所示打開，將允許氣流通過殼體340。
圖31A表示一個(gè)可用于筒狀殼體中的瓣閥348。閥門348包含兩個(gè)與軸352通過樞軸耦合的閥門部件350。一根彈簧(未示出)在圖31A所示的位置偏壓部件350。當(dāng)提供足夠的真空力時(shí)，彈簧力被克服，部件350移動(dòng)至圖31B所示的打開位置，允許氣體流過。
圖32表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體356的心軸式閥門354，殼體356上帶有一個(gè)保持在翼片360和361之間的心軸358。貫通通道362以下述方式排列，當(dāng)使用者所產(chǎn)生的真空度使心軸向翼片361移動(dòng)時(shí)，允許氣體流過通道362并繞過心軸358。心軸358與殼體356之間的摩擦力可以根據(jù)要求打開閥門所需要的臨界力而變化。
圖33表示另一個(gè)包含一個(gè)帶有阻塊368的筒狀殼體366的心軸式閥門364。心軸370置于殼體366內(nèi)以與阻塊368鄰近，從而阻止氣流通過殼體366。當(dāng)使用者產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，心軸370在殼體366內(nèi)滑動(dòng)并與阻塊366脫離。這樣，允許氣流流過殼體366。
圖34A表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體374的閾值閥門372，殼體374上帶有一個(gè)支持一個(gè)可翻轉(zhuǎn)的傘形部件378的支持體376，部件378上帶有一個(gè)小球380。當(dāng)使用者施加足夠的真空度時(shí)，小球380的作用是將部件378固定在支持體376上。如圖34B所示，部件378被設(shè)置成當(dāng)使用者產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)發(fā)生翻轉(zhuǎn)。當(dāng)處于翻轉(zhuǎn)的位置時(shí)，如圖所示，氣體通過支持體376上的開口382。在再次使用前，可以將部件378復(fù)原至圖34A所示的位置。
閾值閥門可以設(shè)計(jì)成根據(jù)預(yù)定的磁場強(qiáng)度在打開和關(guān)閉狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的閥門。例如，圖35表示一個(gè)包含裝有一個(gè)鋼球388的殼體386的閾值閥門384。置于殼體386內(nèi)的還有一個(gè)磁鐵390和一個(gè)彈性墊圈392，墊圈392有一個(gè)直徑小于鋼球388的直徑的中央開口394。這樣，磁鐵將鋼球吸在開口394上，以阻止氣流通過殼體386。當(dāng)使用者提供足夠的真空度時(shí)，如圖虛線所示，鋼球388移動(dòng)靠在阻塊396上。然后氣體即可自由通過開口394并繞過鋼球。設(shè)計(jì)磁場的強(qiáng)度足夠強(qiáng)，從而能夠在使用者停止吸氣時(shí)使鋼球復(fù)位以阻止氣流通過。
圖36A表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體400的閾值閥門398，殼體400上有一個(gè)帶有一個(gè)中心孔404的限制部件402。一種雙穩(wěn)態(tài)的圓頂406耦合到支持體407上并在處于圖36A所示的位置時(shí)跨越殼體400的內(nèi)部覆蓋孔404。當(dāng)使用者提供足夠的真空度時(shí)，圓頂406發(fā)揮雙穩(wěn)態(tài)功能，移動(dòng)至圖36B所示的位置。這樣，氣流可以如箭頭所示流過孔404，然后流過支持體407上的開口408。
圖37A表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體412的閾值閥門410，殼體412帶有一個(gè)焊接在其上的柔性囊414。當(dāng)壓力低于閾值壓力時(shí)，囊414保持圖37A所示的形狀。這樣，阻止了小球416通過囊414，從而阻止氣流通過殼體412。通道418與囊414的內(nèi)部相通，以致當(dāng)患者產(chǎn)生的真空度在量值上高于閾值壓力時(shí)，囊414向圖37B所示的位置移動(dòng)，以允許氣體流過殼體412。
圖38表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體422的閾值閥門420，筒狀殼體422帶有一個(gè)易碎隔膜424。閾值424的構(gòu)造是當(dāng)使用者施加閾值真空時(shí)，如虛線所示發(fā)生破裂。
圖39表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體428和一個(gè)與殼體428通過樞軸耦合的閥門部件430的閾值閥門426。當(dāng)處于如圖39所示的關(guān)閉位置時(shí)，閥門部件430阻止氣流通過殼體428。阻塊432阻止在使用者產(chǎn)生閾值真空度前打開閥門部件430。阻塊432與固定在小室436內(nèi)的膜434耦合。小室436通過通道438與殼體428內(nèi)部相通。這樣，當(dāng)產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，阻塊432被提起以允許打開閥門部件430。方便地，可以提供出口440，當(dāng)膜434向上移動(dòng)時(shí)允許空氣流入小室436。也可以提供彈簧442，當(dāng)阻塊432抬高時(shí)將閥門部件430移動(dòng)至打開位置。
圖40表示一個(gè)拉過式閾值閥門444，該閥門包含一個(gè)殼體446和一個(gè)置于殼體446內(nèi)部的閥門部件448。一個(gè)阻塊450保持閥門部件448處于適當(dāng)?shù)奈恢?，直至患者產(chǎn)生閾值壓力。此時(shí)，如圖虛線所示，閥門部件折疊，允許閥門部件448越過阻塊450。
在粉末已被從容器中吸取并霧化以后，可以使用多種氣流控制器限制通過霧化裝置并進(jìn)入患者肺部的氣流。提供此類氣流控制器用于在特定時(shí)間內(nèi)限制通過裝置的氣體流速，以確保流速足夠低，使氣霧劑通過氣體通路和越過解剖學(xué)上的死體積。
圖41示意性地表示氣流調(diào)節(jié)器460的一個(gè)實(shí)施方案?？梢詫⒄{(diào)節(jié)器構(gòu)造為限制氣體流速低于大約15L/min，優(yōu)選低于大約10L/min。可以將調(diào)節(jié)器460設(shè)置成在低真空度下對(duì)氣流的阻力較小，隨著使用者所產(chǎn)生的真空度的增加，阻力增大。方便地，調(diào)節(jié)器460可以放置在與裝有粉末的容器平行的氣體通路中。在這種情況下，氣流調(diào)節(jié)器可以提供對(duì)氣流的系統(tǒng)阻力R，該阻力從大約0.1(cm H2O)1/2/標(biāo)準(zhǔn)升每分鐘(SLM)至最高時(shí)阻止容器的氣體通路之間變化。作為選擇，氣流調(diào)節(jié)器可以與容器串聯(lián)放置。在這種情況下，系統(tǒng)阻力R可以從容器氣體通路的阻力至高于1.0(cm H2O)1/2/SLM的阻力之間變化。
示于圖42-59的是可以用于霧化裝置中，在容器打開后調(diào)節(jié)氣流的各種類型的氣流調(diào)節(jié)器。例如，圖42A表示包含帶有氣流通道466的一個(gè)L型殼體464的一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器462。帶有邊緣密封(skirt seal)470的滑閘468可以在殼體464內(nèi)滑動(dòng)。一種復(fù)位彈簧472在圖42A所示的位置偏壓滑閘468。隨著通過殼體464流速的增加，滑閘468在殼體464內(nèi)移動(dòng)壓縮彈簧472并封鎖氣流通道466。這樣，流速就被限定在特定的速率。如果流速過高，如圖42B所示，在滑閘468與阻塊474接觸時(shí)，通道466關(guān)閉。當(dāng)停止流動(dòng)時(shí)，彈簧472將滑閘468推回到起始位置。
圖43表示也包含一個(gè)閾值閥門的一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器476，閥門的結(jié)構(gòu)與上文關(guān)于圖28的描述類似。調(diào)節(jié)器476包含一個(gè)帶有一個(gè)錐形氣流通道480和一個(gè)膜482的殼體478，膜以與上文描述類似的方式發(fā)揮閾值閥門的作用。在圖43中，小球484已經(jīng)穿過膜482并被使用者所產(chǎn)生的真空度壓到彈簧上。在真空度提高時(shí)，如圖中的虛線所示，隨著小球484進(jìn)一步向通道內(nèi)移動(dòng)，彈簧被壓縮。結(jié)果，氣體通路受到限制，從而限制了氣流。可以調(diào)整彈簧486的彈簧常數(shù)以提供所需要的氣流控制特征。
圖44A和44B表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體490的氣流調(diào)節(jié)器488，在殼體490內(nèi)設(shè)置了一個(gè)風(fēng)箱492。風(fēng)箱可由彈性材料制成，并被設(shè)置成當(dāng)通過殼體490的氣流增加時(shí)被壓縮，如圖44A所示。當(dāng)風(fēng)箱492被壓縮時(shí)，通過風(fēng)箱的氣體通路494縮小并限制流速。
圖45表示包含一個(gè)筒狀殼體498的氣流調(diào)節(jié)器496，在殼體498內(nèi)滑動(dòng)地放置一個(gè)帶有孔501的錐形部件500。一個(gè)帶有氣流通道504的限制部件502也固定在殼體498內(nèi)。彈簧506置于錐形部件500和限制部件502之間。當(dāng)通過小孔和氣流通道504的流速增加時(shí)，彈簧506被壓縮，錐形部件500進(jìn)一步向通道504中移動(dòng)，從而限制了通過殼體498的氣流。
圖46表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體510的氣流調(diào)節(jié)器508，殼體510帶有一個(gè)封閉端512和氣流通道514，氣流通道514允許氣體從另一個(gè)帶有氣流通道518的殼體516流入殼體510中。如圖46所示，彈簧520向左側(cè)偏壓殼體510。當(dāng)流速提高時(shí)，彈簧520伸展并向圖46的右側(cè)移動(dòng)殼體510。這樣，殼體516限制了氣流通道514并限制了流速。
圖47表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體522的氣流調(diào)節(jié)器520，殼體522帶有一個(gè)隔室524，隔室524中充滿開口泡沫塑料526。利用所施加的真空壓縮泡沫并收縮多孔氣流通道，開口泡沫塑料限制和調(diào)節(jié)通過殼體522的氣流。
圖48表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體530的氣流調(diào)節(jié)器528，殼體530帶有一個(gè)有多個(gè)孔534的支持體532。一個(gè)傘形部件536由支持體532固定并限制通過殼體530的氣流。方便地，傘形部件536可以是可翻轉(zhuǎn)的并發(fā)揮閾值閥門的功能，其翻轉(zhuǎn)方式類似于對(duì)圖43A和43B所描述的方式。
圖49表示一個(gè)包含一個(gè)殼體540的氣流調(diào)節(jié)器538，殼體540帶有一個(gè)進(jìn)口管542和一個(gè)出口管544。置于殼體540內(nèi)的是液體546。當(dāng)氣體流過殼體540時(shí)，氣體冒泡通過液體546，液體546調(diào)節(jié)通過殼體540的氣流。
圖50表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體550的氣流調(diào)節(jié)器548，殼體550帶有一個(gè)頸縮區(qū)552。滑閘554固定在殼體550內(nèi)并隨真空力增加被推入頸縮區(qū)552中。移動(dòng)滑閘554所需要的力由彈簧556控制。這樣，當(dāng)真空力增加時(shí)，氣體通路被限制并限制了通過殼體550的流速。
圖51表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體558的氣流調(diào)節(jié)器556，殼體558帶有一個(gè)可在殼體558內(nèi)滑動(dòng)的心軸560。如圖51所示，彈簧562向右側(cè)偏壓心軸560，從而使心軸560的氣體通路564與殼體558的氣體通路566排成直線。因此，在圖51所示的位置，氣體可以通過穿過氣體通路564和在心軸560中的氣體通路568而通過殼體558。但是，當(dāng)真空力提高時(shí)，心軸560向左側(cè)移動(dòng)以限制氣體通路566，從而限制通過殼體558的氣流。
圖52表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體572的氣流調(diào)節(jié)器570，殼體572帶有一個(gè)可膨脹的圓錐體574。圓錐體574包含一個(gè)孔576，且其構(gòu)造可以使氣流在流速較低時(shí)通過孔576以及繞過圓錐體574，如圖52所示。當(dāng)流速增加時(shí)，圓錐體574膨脹靠向并密封殼體572，因此僅允許氣流通過孔576。
圖53A和53B表示一個(gè)包含在膜片式閥門582中的氣流調(diào)節(jié)器580。一個(gè)末端584可以固定，另一個(gè)末端586可以旋轉(zhuǎn)，使膜片閥門582移動(dòng)至圖53B所示的位置。這樣，可以調(diào)節(jié)通過閥門582的流速。
圖54表示一個(gè)包含一個(gè)殼體590的氣流調(diào)節(jié)器588，殼體590帶有一個(gè)僅可以箭頭所示的方向旋轉(zhuǎn)的槳輪592。槳輪592通過摩擦連接與殼體590樞軸式連接，可以調(diào)整槳輪以調(diào)節(jié)通過殼體590的氣流量。通過僅能在一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，槳輪592也可發(fā)揮止回閥的作用。
圖55A和55B表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體596的氣流調(diào)節(jié)器594，殼體596帶有樞軸閥瓣598。閥瓣598被構(gòu)造成當(dāng)經(jīng)過的流速高時(shí)關(guān)閉，如圖55B所示，以降低通過殼體596的流速。
氣流調(diào)節(jié)器的另一種類型包含由柔性材料，例如一種柔軟的彈性材料，如硅橡膠制成的閥門，該閥門將氣流限制在特定的流速，同時(shí)也阻止氣流向相反的方向流動(dòng)。此種閥門也是自復(fù)位的，不要求任何機(jī)械協(xié)助。此種閥門帶有一個(gè)允許空氣流通過閥門的孔，作為對(duì)所施加的真空度的響應(yīng)，及一個(gè)或多個(gè)圍繞孔的可伸縮的壁，這樣，提高的真空壓力導(dǎo)致孔面積的減小并對(duì)氣流產(chǎn)生更大的阻力。此種閥門的一個(gè)特征是它們具有較低的制造成本。此種閥門的一個(gè)特定的實(shí)施例描述于美國專利No.5,655,520中，在此引入該專利的全部公開內(nèi)容作為參考。
圖56A和56B表示此種氣流調(diào)節(jié)器600的一個(gè)實(shí)施方案。氣流調(diào)節(jié)器包含一個(gè)帶有一個(gè)鴨嘴形閥門604的彈性體602，閥門604包含一個(gè)孔606。在圖56A中，流速低，孔606完全打開。當(dāng)流速增加時(shí)，閥門604如圖56B所示開始關(guān)閉以限制氣流。
此種氣流調(diào)節(jié)器的其他例子示于圖57-59。在圖57中，氣流調(diào)節(jié)器608帶有一個(gè)具有頂部開口612的鴨嘴形閥門610。圖58表示帶有一個(gè)鴨嘴形閥門616的氣流調(diào)節(jié)器614，其中閥門616帶有一個(gè)從頂部向下延伸至側(cè)面的開口618。圖59表示一個(gè)帶有鴨嘴形閥門622的氣流調(diào)節(jié)器620，閥門622帶有一個(gè)獨(dú)立的頂部開口624和一個(gè)側(cè)開口626。
在調(diào)節(jié)特定期間內(nèi)通過霧化裝置的流速后，可以將該裝置設(shè)置為允許提高的流速。這樣，使用者可以用將氣霧劑攜帶至肺深部所需要的足夠的氣體體積充滿他或她的肺部。例如，在流速調(diào)節(jié)之后，可以設(shè)置該裝置，允許使用者在繼續(xù)通過裝置吸氣時(shí)舒適地充滿他或她的肺。通常，一旦以被調(diào)節(jié)的速率吸入大約500mL初始體積后，可以允許使用者以舒適的速率將他們的肺充滿。這假定在吸入大約500mL空氣后，藥物已經(jīng)越過了解剖學(xué)上的死體積。
為提供此種特征，可以選擇性地在本發(fā)明的霧化裝置中加入各種的計(jì)時(shí)器和流量積分器。此種流量積分器帶有一個(gè)或多個(gè)根據(jù)通過裝置的氣流體積移動(dòng)的運(yùn)動(dòng)構(gòu)件。這樣，當(dāng)吸入初始(調(diào)節(jié)的)體積后，該構(gòu)件移動(dòng)并足以打開另一個(gè)氣體通道，允許增加的氣體流動(dòng)。例如，流量積分器可以是一種翼形活瓣，其由一種膜，例如厚度大約在0.005至0.020英寸之間并優(yōu)選具有粘彈性和其他時(shí)間依賴性能的聚合物膜制成。在翼形活瓣上的氣流產(chǎn)生氣動(dòng)升力?？梢詫⒁硇位畎暝O(shè)置成在預(yù)定體積的空氣流經(jīng)過活瓣之后，允許氣體進(jìn)入并行流路。
圖60示意性地表示一種假定低壓降的、設(shè)置成根據(jù)流速移動(dòng)的流通型流量積分器630。積分器630基于周圍和入口之間的壓力差移動(dòng)，當(dāng)使用上述氣流調(diào)節(jié)器時(shí)，即使流速保持恒定，該壓力差也可能明顯變化。積分器630的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供準(zhǔn)確的體積量度。
圖61示意性地表示一種與主流路并聯(lián)的流過型積分器632。作為選擇，積分器632可以在運(yùn)行的最后觸發(fā)一個(gè)開關(guān)以打開一個(gè)具有低流動(dòng)阻力的并聯(lián)氣體通路。
圖62A和62B表示一個(gè)流通滑閘型流量積分器634，該積分器包含一個(gè)筒狀殼體636和一個(gè)可在殼體636內(nèi)滑動(dòng)的滑閘638。方便地，邊緣密封640提供殼體636與滑閘638之間的密封，同時(shí)仍然允許滑閘638滑動(dòng)。還提供阻塊642和644限制滑閘638的移動(dòng)。在圖62A中，滑閘638處于關(guān)閉的位置，此時(shí)通過霧化裝置的主氣流通過滑閘638上的開口646，通過通道648的并行氣流被滑閘638所阻止。作為對(duì)流過殼體636的氣流速率的響應(yīng)，滑閘638移動(dòng)通過殼體636。牽引力以及由此產(chǎn)生的滑閘638的移動(dòng)速率與氣流速度成比例。如圖62B所示，在特定的時(shí)間后，滑閘638移動(dòng)越過通道648，允許增加的氣流通過殼體636。
圖63表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體652的流量積分器650，通過霧化裝置的主氣流通過該殼體。置于殼體652內(nèi)的是一個(gè)與齒輪減速器656耦合的槳輪654。而齒輪減速器與一個(gè)帶有一個(gè)孔660的凸輪658耦合，這也示于圖64。凸輪658可借助筒狀殼體662旋轉(zhuǎn)，殼體662提供一個(gè)通過霧化裝置的并行的氣體通路。在操作中，使用者吸氣，提供通過殼體652的氣流，該氣流又轉(zhuǎn)動(dòng)槳輪654。而凸輪658借助齒輪減速器656轉(zhuǎn)動(dòng)。當(dāng)凸輪658達(dá)到特定的角度時(shí)，孔660與殼體662排成直線，為尾隨的空氣打開一個(gè)并行的氣體通路。
作為槳輪654的一種替代物，如圖65所示，可以使用一種漿輪664。在此種實(shí)施方案中，漿輪664可以與上述方式類似的方式與齒輪減速器656耦合。
圖66A和66B表示一個(gè)包含一個(gè)筒狀殼體668的流量積分器666，殼體668帶有一個(gè)并行的氣體通路670。與殼體668耦合的是一個(gè)主流路672。開口674使殼體668與流路672相通。置于殼體668內(nèi)的是一個(gè)滑閘676，滑閘帶有邊緣密封678，使滑閘676和殼體678之間密封。在殼體668和滑閘676之間放置一根彈簧680，且?guī)в幸粋€(gè)排氣孔684的傘形閥682貫穿殼體668。
如圖66B所示，當(dāng)使用者開始吸氣時(shí)，滑閘676阻止并行的氣流通過流路670。滑閘676基于彈簧680的彈力移動(dòng)，由排氣孔684阻尼(或者由滑閘676周圍的受控泄露阻尼)。當(dāng)使用者所產(chǎn)生的真空度使入口側(cè)(帶有排氣孔684)和出口側(cè)(帶有開口674)之間的壓差增大時(shí)，滑閘676的移動(dòng)加快。當(dāng)滑閘676到達(dá)其移動(dòng)的終點(diǎn)時(shí)，為尾隨的空氣打開并行氣體通路670。然后可以使用復(fù)位桿686使滑閘676復(fù)原至圖66B所示的位置。
圖67表示一個(gè)包含一個(gè)作為主流路的筒狀殼體692的流量積分器690。一個(gè)帶有樞軸制動(dòng)臂696的制動(dòng)系統(tǒng)694延伸進(jìn)入殼體692內(nèi)。與制動(dòng)臂696耦合的是一個(gè)制動(dòng)襯片698，這也示于圖68中。積分器690還包含一個(gè)移動(dòng)通過筒狀殼體702的輪700，殼體702也作為尾隨氣體的并行氣體通路。輪700帶有一個(gè)孔703，當(dāng)輪處于特定的角度時(shí)，孔703與殼體702排成直線。制動(dòng)臂696使用彈簧701與輪700彈簧式連接。同時(shí)耦合到輪700上的是一個(gè)安裝在制動(dòng)臂696的溝槽706內(nèi)的觸發(fā)器704。
要操作積分器690，使用者旋緊一根在釋放時(shí)以恒定速率轉(zhuǎn)動(dòng)輪700的彈簧(未示出)。當(dāng)使用者產(chǎn)生通過殼體692的主氣流時(shí)，制動(dòng)臂696在樞軸上轉(zhuǎn)動(dòng)，釋放觸發(fā)器704和制動(dòng)襯片698。然后，輪700以恒定的速率旋轉(zhuǎn)，直到孔703與殼體702排成直線，從而為尾隨氣體打開一個(gè)并行的氣體通路。
可以以不同的方式在霧化裝置內(nèi)排列本發(fā)明的閾值閥門、氣流調(diào)節(jié)器以及選擇性的流量積分器。例如，圖69表示一種各種部件的串聯(lián)排列的霧化系統(tǒng)710。系統(tǒng)710依次包含一個(gè)入口711、一個(gè)閾值閥門712、一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器714、一個(gè)流通型流量積分器716、盛放粉末狀藥物的容器718和一個(gè)出口720?？梢詫⑷萜?18的總阻力設(shè)置為在打開積分器716之前低于或等于系統(tǒng)其他部分的阻力。方便地，閾值閥門712、氣流調(diào)節(jié)器714和流量積分器716(如果是流通型積分器)的順序可以互換。作為選擇，流量積分器716可以是一個(gè)與容器718并行的流過型積分器。容器718在順序上可以放在最后，以防止藥物在其他部件中沉降。方便地，可以將閾值閥門712、氣流調(diào)節(jié)器714和流量積分器716整合到同一個(gè)裝置中。
圖70表示一個(gè)包含一個(gè)入口724、一個(gè)閾值閥門726、一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器728、一個(gè)容器730、一個(gè)流過型流量積分器732以及一個(gè)出口734的霧化系統(tǒng)722。積分器732與閾值閥門726和調(diào)節(jié)器728并行排列。對(duì)于系統(tǒng)722，最大系統(tǒng)阻力可以低于或等于容器730的阻力。這樣，有些使用者可能獲得高于10L/min的流速。積分器732借助周圍環(huán)境和出口734之間的壓力差運(yùn)轉(zhuǎn)。方便地，閾值閥門726和氣流調(diào)節(jié)器728可以整合在一起。
圖71表示一個(gè)包含一個(gè)入口738、一個(gè)閾值閥門740、一個(gè)流通型流量積分器742、一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器744、一個(gè)容器746和一個(gè)出口748的霧化系統(tǒng)736。對(duì)于系統(tǒng)736，閾值閥門740與流量積分器的順序可以互換。另外，最大系統(tǒng)阻力可以低于或等于容器746的阻力。使用流通型積分器提供更準(zhǔn)確的體積量度，因?yàn)樗谕ㄟ^它的流速而運(yùn)轉(zhuǎn)。系統(tǒng)736還允許閾值閥門740與氣流調(diào)節(jié)器744的集成，或流量積分器742與氣流調(diào)節(jié)器744的集成。一方面，可以將系統(tǒng)736設(shè)置成不對(duì)閾值閥門740打開后所產(chǎn)生的流量峰值形成限制，從而使高流速完全通過容器746以分散粉末。
圖72-78表示一種霧化裝置750的一個(gè)特定的實(shí)施方案，該裝置結(jié)合了一個(gè)閾值閥門、一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器和一個(gè)流量積分器。裝置750包含一個(gè)殼體752，一個(gè)通過軸756與殼體752樞軸式耦合的門754以及一個(gè)可在樞軸上轉(zhuǎn)動(dòng)的接口管758。如圖73的明確顯示，可以打開門754允許向裝置750中插入容器760(顯示為已經(jīng)打開)。裝置750還包含一個(gè)與接口管758相通的吸取管762，允許從容器760中吸取的藥物通進(jìn)接口管758。在接口管中提供了一個(gè)解聚器764，用于解聚從容器760中吸取的任何聚集的粉末。方便地，解聚器764也作為接口管在樞軸上轉(zhuǎn)動(dòng)的軸。與吸取管762耦合的是一個(gè)切割器766，當(dāng)門754關(guān)閉時(shí)，切割器刺穿容器760，從而可以吸取藥物。
合入門754中的是一個(gè)閾值閥門768，該閥門包含一個(gè)帶有一個(gè)開口772的膜770。一旦達(dá)到或超過使用者所產(chǎn)生的真空度閾值，帶有球體776的閥門構(gòu)件774可移動(dòng)通過開口772。在操作中，使用者從接口管758吸氣，在管762和與膜770的右側(cè)相通的通路778中產(chǎn)生真空。一旦達(dá)到或超過真空度閾值，球體776被拉過開口772，允許外部氣體通過一個(gè)開口(未示出)進(jìn)入門754的區(qū)780。這樣，空氣流過容器760，吸取粉末狀藥物，藥物被輸送至接口管758。方便地，裝置750還包含一個(gè)凸輪782，當(dāng)門754打開和關(guān)閉時(shí)，凸輪將球體780推回通過開口772，復(fù)位閥門。
裝置750還包含一個(gè)將通過管762的氣流限制在特定速率的氣流調(diào)節(jié)器784。調(diào)節(jié)器784包含一個(gè)錐形開口786，當(dāng)使用者所產(chǎn)生的真空度增加時(shí)，球體780被推入開口786中。彈簧785控制用球體關(guān)閉開口786所需要的真空度的值。因此，如果流速過高，由球體780關(guān)閉向后通向管762的并行氣體通路788。這樣，通過管762唯一的氣流必須如上文所述通過容器760。這一氣流路具有足夠的阻力將氣流限定在需要的流速。如果使用者沒有產(chǎn)生足以關(guān)閉流路788的真空度，允許氣流通過兩個(gè)并行的氣體通路。
裝置750還包含一個(gè)流量積分器790，一旦經(jīng)過特定的時(shí)間以后，允許流速增加，從而使用者可以在特定的氣流調(diào)整時(shí)間后，將他們的肺舒適地充滿。流量積分器790包含一個(gè)離合器隔膜792，一個(gè)卷軸794置于離合器隔膜上。卷軸794由一個(gè)扭轉(zhuǎn)彈簧796偏壓旋轉(zhuǎn)。這樣，當(dāng)隔膜792從卷軸794放開時(shí)，卷軸794旋轉(zhuǎn)直至卷軸794上的一個(gè)開口(未示出)與管762上的開口798排成直線(見圖76)。此時(shí)，周圍的空氣能夠流過并行的流路進(jìn)入管762中，允許使用者用空氣舒適地充滿他們的肺。
隔膜792的構(gòu)造是，當(dāng)使用者如上所述從接口管758吸氣時(shí)，由于在流路788中產(chǎn)生的真空度使隔膜降低，釋放卷軸794。卷軸旋轉(zhuǎn)的速度(以及因此打開并行流路所需要的時(shí)間)由裝有阻尼油脂的阻尼容器800確定。安裝在容器800中的固定部件802調(diào)節(jié)卷軸旋轉(zhuǎn)的速度，因?yàn)椴考?02與阻尼油脂摩擦嚙合。雖然沒有示出，裝置750可以包含一個(gè)復(fù)位杠桿，在使用后復(fù)位卷軸794。
圖79-83表示一個(gè)霧化裝置850的另一個(gè)實(shí)施方案，霧化裝置850包含一個(gè)下部殼體852、一個(gè)上部殼體854和一個(gè)可旋轉(zhuǎn)的接口管856。如圖80的明確顯示，下部殼體852可以與上部殼體854分開以允許裝有藥物的容器858插入裝置850中。提供了一個(gè)下部殼體握器855以限制殼體852相對(duì)于上部殼體854的移動(dòng)。與接口管856耦合的是一個(gè)帶有切割部件862的管860，當(dāng)插入容器858，以及下部殼體852置于上部殼體854的鄰近位置時(shí)，切割部件打開容器858。
橫過下部殼體852放置的是一個(gè)帶有開口864的膜862。貫穿開口864的是一個(gè)帶有一個(gè)小球868的插銷866。位于插銷866下方的是一個(gè)在下部殼體852中的孔890。此種構(gòu)造為裝置850提供了一個(gè)閾值閥門。這樣，當(dāng)使用者從接口管856吸氣時(shí)，在管860中和膜862上方的空間內(nèi)形成真空。當(dāng)使用者產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，小球868被拉過膜862上的開口864，允許外部空氣流過孔890、流過開口864、流過容器858和向上通過管860，霧化的藥物從管860排出通過接口管856。
一旦藥物被霧化，通過使用一種彈性鴨嘴型閥門892，通過裝置850的氣流被部分地調(diào)節(jié)至低于特定的速率。更具體地說，只要流速低于特定值，允許空氣通過兩個(gè)流路，即通過閥門892和通過容器858。當(dāng)氣流速率增加時(shí)，閥門892開始關(guān)閉，阻止氣流通過該流路。然后唯一可用的流路就是通過容器858的通路，該通路具有將流速限定在特定速率的足夠的阻力。
與插銷866的凸輪893耦合的是一個(gè)與阻塊896嚙合的旁路擴(kuò)展器(bypass spreader)894。擴(kuò)展器894與彈簧897耦合并也可以在旁路鴨嘴型閥門898內(nèi)滑動(dòng)。當(dāng)使用者繼續(xù)通過接口管856吸氣時(shí)，插銷866的凸輪893使擴(kuò)展器894與阻塊896脫離。這使得彈簧897如圖82所示擴(kuò)張，壓縮風(fēng)箱900并擴(kuò)展通常關(guān)閉的閥門898。這樣，在特定的時(shí)間后，閥門898被打開以提供另一個(gè)流路，從而使更多的周圍氣體通過孔890流過裝置850。通過這種方式，在初次給藥后，允許使用者將他們的肺舒適地充滿。通過使風(fēng)箱充滿已知體積的空氣以及通過在風(fēng)箱900上提供一個(gè)小孔控制風(fēng)箱900的壓縮速率。這樣，一旦擴(kuò)展器894從阻塊896釋放，壓縮速率由使空氣從小孔中排出所要求的時(shí)間控制。
圖84-87表示一個(gè)霧化裝置910的另一個(gè)實(shí)施方案，該霧化裝置包含一個(gè)下部殼體912、一個(gè)中間殼體914、一個(gè)上部殼體916和一個(gè)接口管918。下部殼體912可以相對(duì)于中間殼體914移動(dòng)，以允許如圖85所示插入裝有藥物的容器920。與接口管918耦合的是一根管子922，該管子的構(gòu)造是能夠刺穿容器920以提供通向藥物的通道。
中間殼體914包含一個(gè)帶有開口926的膜924。帶有小球930的閾值閥門928置于下部殼體912內(nèi)并起到閾值閥門的作用，確保在最初吸入藥物時(shí)使用者產(chǎn)生足夠的真空度。在操作中，使用者從接口管918吸氣，在管922和膜924上方的空間內(nèi)產(chǎn)生真空。當(dāng)產(chǎn)生足夠的真空度時(shí)，小球930被拉過開口926，允許周圍的空氣流入下部殼體912、通過孔932、通過開口926、通過容器920、通過管922并從接口管918流出。這樣，便從容器920中吸取了藥物并提供給使用者。
裝置910還被構(gòu)造成在小球930被拉過膜924后調(diào)節(jié)通過裝置910的空氣流速。這部分地通過在上部殼體916中使用一種彈性鴨嘴型閥門實(shí)現(xiàn)。當(dāng)使用者繼續(xù)吸氣時(shí)，進(jìn)入孔932的周圍空氣也通過開口926，然后通過閥門934。然后空氣通過開口936、開口938并從接口管918流出。但是，如果流速過高，閥門934關(guān)閉以阻止氣流通過該流路。結(jié)果，空氣僅可以通過容器920和管922，因?yàn)槿萜骱凸艿某叽绲南拗?，氣流被?22調(diào)節(jié)至特定的速率，以允許霧化的藥物到達(dá)使用者的肺部。
在特定的時(shí)間后，裝置910被設(shè)置成允許增加的空氣流通過裝置910，從而使用者可以使他們的肺舒適地充滿空氣。這通過使用活塞940實(shí)現(xiàn)，活塞通過一對(duì)滾動(dòng)密封942和944與上部殼體耦合?；钊?40還包含一個(gè)在特定的時(shí)間期間后，在密封942和944之間移動(dòng)的孔946。當(dāng)達(dá)到這一位置時(shí)，流過開口932的周圍空氣也通過孔946、通過孔936并從接口管918流出。這樣，提供了一個(gè)額外的流路，在初次給藥后，允許使用者舒適地充滿他們的肺。
活塞940借助活塞940上部的區(qū)域950與活塞940下部的區(qū)域952之間的壓力差移動(dòng)。當(dāng)使用者通過與區(qū)域950相通的排氣孔954吸氣時(shí)，在區(qū)域950中形成的真空產(chǎn)生了此種壓力差。排氣孔954的尺寸被設(shè)置成控制在區(qū)域950內(nèi)所得到的真空度，并因此控制活塞940向上移動(dòng)的速率。
可以使用多種技術(shù)確保使用者在使用本發(fā)明的霧化裝置的過程中將他們的嘴適當(dāng)?shù)胤胖迷诮涌诠苌?。例如，接口管上可以包含一個(gè)嘴唇防護(hù)罩，允許使用者將他們的嘴唇放在嘴唇防護(hù)罩附近。另一個(gè)例子是，接口管可以包含咬合或其他標(biāo)記。作為選擇，可以在接口管的一側(cè)提供一個(gè)或多個(gè)孔。為形成操作本裝置的足夠的真空度，必須用嘴唇覆蓋這些孔。作為進(jìn)一步的實(shí)施例，接口管可以具有一個(gè)從圓形至橢圓形的輪廓。為形成足夠的真空度，橢圓形部分必須被患者的嘴蓋住。作為選擇，也可以使用一種壓舌板，當(dāng)使用者從接口管吸氣時(shí)，壓住使用者的舌頭。
現(xiàn)在參照?qǐng)D88，將描述接口管1000的一個(gè)實(shí)施方案。接口管1000包含一個(gè)具有一個(gè)遠(yuǎn)端1004和一個(gè)打開的近端1006的筒狀部件1002，遠(yuǎn)端被構(gòu)造成與霧化裝置耦合。遠(yuǎn)端1004具有圓形截面輪廓，而近端1006具有一個(gè)弧形或橢圓形截面輪廓。這樣，為形成操作霧化裝置所需要的真空度，使用者必須將嘴置于接口管1000上，直至他們的嘴唇接觸到圓形部分。在接口管1000上的另一個(gè)嘴唇定位裝置是一對(duì)孔1008，為產(chǎn)生所要求的真空度，使用者的嘴唇必須蓋住這對(duì)孔。作為另一種選擇，接口管1000可以包含使用者上牙的咬合標(biāo)記1010?？梢詾槭褂谜叩南卵捞峁╊愃频囊Ш蠘?biāo)記。
圖89表示包含一個(gè)筒狀部件1014的接口管1012的另一個(gè)實(shí)施方案，筒狀部件1014具有一個(gè)可在筒狀延伸部分1018上面滑動(dòng)的遠(yuǎn)端1016，而筒狀延伸部分與霧化裝置耦合。這樣，使用者可以調(diào)整筒狀部件1014的近端1020與霧化裝置的相對(duì)距離。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)筒狀延伸部分1018在患者的口腔中并且患者對(duì)延伸部分1018施加了一個(gè)力，將延伸部分1018推向裝置時(shí)，從而使該裝置啟動(dòng)。筒狀部件1014也包含在吸氣的過程中壓住使用者的舌頭的一個(gè)壓舌板1022，促進(jìn)霧化的粉末通過使用者的舌頭并進(jìn)入肺部。
本發(fā)明的裝置和方法可以使用液態(tài)或粉末狀的藥物制劑。制劑中活性劑的量是需要輸送治療有效量的活性劑以獲得所需要的結(jié)果的量。在實(shí)踐中，這將根據(jù)特定的試劑、疾病的嚴(yán)重性以及所需要的治療效果而在大范圍內(nèi)變化。根據(jù)給予粉末狀制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，肺部給藥對(duì)于必須給用0.001毫克/天至100毫克/天，優(yōu)選0.01毫克/天至50毫克/天的劑量通常是可行的。
適用于本發(fā)明的粉末狀制劑包括干粉和懸浮或溶解在推進(jìn)劑中的顆粒。粉末狀制劑具有選定的允許進(jìn)入肺泡的顆粒尺寸，即，優(yōu)選物質(zhì)平均直徑(MMD)小于10μm，優(yōu)選小于7.5μm，最優(yōu)選小于5μm并且直徑通常在0.1μm至5μm的范圍。這些粉末的放出劑量(ED)＞30％，通常＞40％，優(yōu)選＞50％并且通常＞60％，氣霧劑顆粒尺寸分布是大約1.0-5.0μm物質(zhì)平均氣動(dòng)直徑(MMAD)，通常是1.5-4.5μm MMAD，優(yōu)選1.5-4.0μm MMAD。這些干粉的濕含量低于大約10重量％，通常低于大約5重量％，優(yōu)選低于大約3重量％。此種粉末在WO95/24183、WO96/32149和WO99/16419中描述，在此引入上述文獻(xiàn)作為參考。
本發(fā)明的容器可以方便地配置一個(gè)可穿透進(jìn)入的蓋子，當(dāng)操作霧化裝置時(shí)，由一個(gè)或多個(gè)尖銳的結(jié)構(gòu)刺穿該蓋子。此種容器的例子描述于美國專利No.5,740,754和5,785,049，在此引入上述專利的全部公開內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明可以利用不同的解聚機(jī)構(gòu)，一旦從容器中吸取了藥物制劑，用于藥物的解聚。例如，氣體流路可以有一個(gè)或多個(gè)方向變化，使藥物制劑與流路的壁相撞，解聚制劑。流路可以包含各種收縮或限制裝置，使藥物制劑與流路壁碰撞，解聚制劑。另一個(gè)例子是，流路可以包含一個(gè)或多個(gè)障礙物或干擾物，在藥物制劑通過流路時(shí)發(fā)揮與其相撞的作用。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，解聚機(jī)構(gòu)的直徑大于流路的直徑。
為清楚理解本發(fā)明，現(xiàn)在已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行一定的變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種用于霧化藥物制劑的方法，該方法包括在試圖吸氣時(shí)，阻止呼吸氣體進(jìn)入肺部，然后突然允許呼吸氣體進(jìn)入肺部；以及利用呼吸氣流從容器中吸取藥物制劑并使藥物制劑處于呼吸氣流中，形成氣霧劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其還包括在特定的時(shí)間范圍內(nèi)將呼吸氣流限制在特定的速率。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中的速率低于大約15L/min，其中的時(shí)間范圍在大約0.5秒至大約5秒。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中的速率低于大約8L/min，其中的時(shí)間范圍在大約0.5秒至大約5秒。
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中特定的速率允許吸入的體積在大約125mL至大約1.25L的范圍。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中的氣流阻止步驟還包括在通向肺部的氣體通路中設(shè)置一個(gè)通向肺部的閥門并打開閥門以允許呼吸氣體進(jìn)入肺部。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其還包括當(dāng)努力吸氣超過啟動(dòng)真空度閾值時(shí)，打開閥門。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中的啟動(dòng)真空度閾值在大約20cm水柱至大約60cm水柱的范圍。
9.權(quán)利要求6所述的方法，其中的閥門包含一個(gè)帶有開口的閉塞部件以及一個(gè)拉過部件，當(dāng)達(dá)到啟動(dòng)真空度閾值時(shí)，拉過部件被拉過開口。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中的閉塞部件包含一個(gè)彈性膜，其中的拉過部件包含一個(gè)小球。
11.權(quán)利要求2所述的方法，其中的氣流限制步驟包括在流速過高時(shí)提供反饋，以允許使用者調(diào)整他們的吸氣速率。
12.權(quán)利要求2所述的方法，其中的氣流限制步驟包括調(diào)節(jié)通向肺部的氣體通路的尺寸。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其還包括使用一種彈性鴨嘴型閥門調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其還包括使用彈簧偏壓的小球調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸，該小球置于一個(gè)錐形開口內(nèi)，以致當(dāng)流速提高時(shí)小球被拉入開口。
15.權(quán)利要求12所述的方法，其還包括調(diào)節(jié)氣體通路的尺寸，以允許在經(jīng)過一定的時(shí)間后流速提高。
16.權(quán)利要求2所述的方法，其還包括提供另一條氣體通路，允許在經(jīng)過特定的時(shí)間后增加的氣流進(jìn)入肺部。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物制劑包括粉末狀藥物，還包括使用呼吸氣流解聚吸取的粉末。
18.一種藥物制劑的給藥方法，該方法包括提供一種包括一個(gè)殼體的吸氣裝置，該殼體帶有與周圍空氣相通的第一和第二開口以及在一個(gè)所述開口上的接口管；在通過所述接口管努力吸氣時(shí)，阻止呼吸氣體進(jìn)入肺部；允許第一預(yù)定體積的呼吸氣體進(jìn)入肺部，所述第一體積足以將吸氣裝置中含有的實(shí)質(zhì)上全部一個(gè)單位劑量的藥物制劑從裝置中轉(zhuǎn)移出并進(jìn)入患者的呼吸道；以及允許第二體積的呼吸氣體進(jìn)入肺部。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中通過在所述開口之間為裝置提供閥門阻止呼吸氣流。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中當(dāng)努力吸氣超過啟動(dòng)真空度閾值時(shí)，通過打開所述閥門允許呼吸氣流通過。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的真空度在20-60cm水柱范圍之內(nèi)。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的呼吸氣體的第一預(yù)定體積在125ml至1.25L的范圍。
23.權(quán)利要求18所述的方法，其還包括以第一流速調(diào)節(jié)呼吸氣流，直至所述呼吸氣體的第一預(yù)定體積流過所述裝置。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中的第一流速低于15L/min。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其還包括以第二流速調(diào)節(jié)呼吸氣體的所述第二體積的流動(dòng)。
26.一種霧化裝置，其包括限定一個(gè)氣體通路的殼體；用于耦合含有藥物制劑的容器與氣體通路的耦合裝置；和在超過啟動(dòng)真空度閾值前，阻止呼吸氣體流過氣體通路的閥門，在超過啟動(dòng)真空度閾值時(shí)，閥門打開，允許呼吸氣體流過氣體通路，從容器中吸取藥物制劑形成氣霧劑。
27.權(quán)利要求26所述的裝置，其還包含將通過氣體通路的呼吸氣流調(diào)節(jié)至特定速率的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。
28.權(quán)利要求27所述的裝置，其中的調(diào)節(jié)系統(tǒng)被設(shè)置對(duì)特定的時(shí)間或特定的吸入體積，將流速限定在低于大約15L/min。
29.權(quán)利要求27所述的裝置，其中的調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含一個(gè)提供呼吸氣體流速信息的反饋機(jī)構(gòu)。
30.權(quán)利要求29所述的裝置，其中的反饋機(jī)構(gòu)包括一個(gè)與氣體通路相通的哨子。
31.權(quán)利要求27所述的裝置，其中的調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含一個(gè)置于氣體通路中的限制部件，該限制部件限定一個(gè)孔，孔的尺寸限制通過氣體通路的呼吸氣流。
32.權(quán)利要求27所述的裝置，其中的調(diào)節(jié)系統(tǒng)包含一個(gè)限制氣體通路尺寸的限制機(jī)構(gòu)。
33.權(quán)利要求32所述的裝置，其中的限制機(jī)構(gòu)包含一種彈性鴨嘴型閥門，當(dāng)呼吸氣體流速增加時(shí)，該閥門關(guān)閉。
34.權(quán)利要求32所述的裝置，其中的限制機(jī)構(gòu)包含一個(gè)偏壓小球的彈簧，當(dāng)呼吸氣體流速增加時(shí)該小球被推入一個(gè)錐形的開口中。
35.權(quán)利要求32所述的裝置，其中可以調(diào)節(jié)限制機(jī)構(gòu)以改變通過氣體通路的呼吸氣體的流速。
36.權(quán)利要求35所述的裝置，其中的調(diào)節(jié)系統(tǒng)還包含一個(gè)調(diào)節(jié)限制機(jī)構(gòu)的控制系統(tǒng)。
37.權(quán)利要求36所述的裝置，其中的控制系統(tǒng)被設(shè)置成在特定的時(shí)間或特定的吸入體積將氣流限定在特定的速率，然后調(diào)節(jié)限制機(jī)構(gòu)，以允許增加的呼吸氣流通過氣體通路。
38.權(quán)利要求28所述的裝置，其還包含一個(gè)氣流調(diào)節(jié)器，該氣流調(diào)節(jié)器被設(shè)置成在特定的時(shí)間或吸入體積后打開殼體內(nèi)的另一個(gè)氣體通路。
39.權(quán)利要求26所述的裝置，其中的閥門包含一個(gè)帶有開口的閉塞部件和一個(gè)拉過部件，當(dāng)達(dá)到啟動(dòng)真空度閾值時(shí)，該拉過部件被拉過開口。
40.權(quán)利要求39所述的裝置，其中的閉塞部件包含一個(gè)彈性膜，并且其中的拉過部件包含一個(gè)小球。
41.權(quán)利要求26所述的裝置，其中閥門的啟動(dòng)真空度閾值在大約20cm水柱至大約60cm水柱的范圍。
42.權(quán)利要求26所述的裝置，其還包含置于容器下游的氣體通路中的一個(gè)解聚機(jī)構(gòu)，用于解聚吸取的藥物制劑。
43.權(quán)利要求26所述的裝置，其中的閥門適合置于容器內(nèi)。
44.一種霧化系統(tǒng)，其包括一個(gè)包含一個(gè)小室和一個(gè)閾值閥門的容器，小室中裝有藥物制劑；一個(gè)限定一個(gè)氣體通路的殼體；和一個(gè)將閥門跨過氣體通路放置和使藥物制劑與氣體通路流通的耦合機(jī)構(gòu)；其中閾值閥門被設(shè)置成當(dāng)超過啟動(dòng)真空度閾值時(shí)打開，允許呼吸氣體流過氣體通路并從小室中吸取藥物制劑形成氣霧劑。
45.權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中的藥物制劑包括粉末狀藥物。
46.權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中的藥物制劑包括液態(tài)藥物。
47.權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其還包含一個(gè)調(diào)節(jié)通過氣體通路的呼吸氣流的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。
48.一種容器，其包括一個(gè)限定了一個(gè)空腔的容器主體，該空腔由一種可穿透進(jìn)入的蓋子包圍；和一個(gè)與容器主體耦合的閾值閥門。
49.權(quán)利要求48所述的容器，其中的閾值閥門被設(shè)置成當(dāng)真空度至少為大約40cm水柱時(shí)打開。
50.一種霧化裝置，其包括一個(gè)帶有一個(gè)接口管的殼體；置于殼體內(nèi)的一個(gè)霧化機(jī)構(gòu)，其中的霧化機(jī)構(gòu)適合在使用者從接口管吸氣時(shí)霧化粉末狀藥物；和適合在吸氣前方便使用者的嘴在接口管上適當(dāng)定位的定位系統(tǒng)。
51.權(quán)利要求50所述的裝置，其中的定位系統(tǒng)包含至少一個(gè)在接口管一側(cè)的孔，使用者必須將他們的嘴放在這些孔上以產(chǎn)生足以使粉末狀藥物霧化的真空度。
52.權(quán)利要求50所述的裝置，其中的定位系統(tǒng)包含一個(gè)置于接口管上的定位標(biāo)記，該標(biāo)記與使用者的生理特征相吻合。
全文摘要
提供了霧化藥物制劑的系統(tǒng)和方法。根據(jù)一個(gè)方法,在努力吸氣時(shí)阻止呼吸氣體進(jìn)入肺部。然后突然允許呼吸氣體進(jìn)入肺部。然后可以利用呼吸氣流從容器中吸取藥物制劑并使藥物制劑處于呼吸氣流中,形成氣霧劑。
文檔編號(hào)A61M15/00GK1365294SQ00809747
公開日2002年8月21日 申請(qǐng)日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月30日
發(fā)明者卡洛斯·舒勒, 史蒂夫·帕布簡, 德里克·J·塔特爾, 阿德里安·E·史密斯, 丹尼斯·R·拉斯馬森, 阿尼斯·巴克希, 安德魯·克拉克, 布賴恩·R·S·沃德, 小威廉·W·奧爾斯頓, 凱文·S·內(nèi)森 申請(qǐng)人:吸入治療系統(tǒng)公司