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      Gabab受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的衍生物在維持煙堿戒斷-依賴性患者治療中的用途的制作方法

      文檔序號:953220閱讀:328來源:國知局
      專利名稱:Gabab受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的衍生物在維持煙堿戒斷-依賴性患者治療中的用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明描述了GABAB受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的衍生物在降低煙堿依賴性患者在維持煙堿戒斷治療中的吸煙愿望方面的用途。
      吸煙的危害眾所周知。煙堿,一種煙草生物堿,在香煙煙霧的4000種成分中或許是唯一被賦予有益特性的化合物,但相反,其燃燒產(chǎn)生(burns)毒性物質(zhì),這些物質(zhì)不能令人滿意但在藥理學(xué)上卻極具活性。
      煙草煙霧含有香煙成分(有機產(chǎn)物、煙堿生物堿、添加劑)和由燃燒衍生的產(chǎn)物(CO2、CO、焦油)。包含在焦油中的某些化合物、特別是燃燒的產(chǎn)物實際上與不同形式的癌癥、尤其是肺癌有關(guān)。在煙霧的活性化合物中,一氧化碳和煙堿在決定心血管疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。事實上,煙堿對膽堿能受體具有直接作用并且啟動一連串與兒茶酚胺類物質(zhì)(腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)的釋放有關(guān)的藥理學(xué)作用,這可能引起嚴重的心血管問題(動脈粥樣硬化和心臟的病變)。
      在人體中,煙堿的作用可以改變中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)。煙堿能夠通過對交感神經(jīng)系統(tǒng)的特定作用改變神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)在低濃度下刺激神經(jīng)傳遞,而在高濃度下阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)。
      在吸煙者中,對煙堿的耐受性表現(xiàn)為不出現(xiàn)惡心、眩暈和其它給不吸煙者施用煙堿后會出現(xiàn)的典型癥狀,對煙堿的耐受性或者表現(xiàn)為在長時間使用相同量的含煙堿產(chǎn)品后所觀測到的效果的降低。
      吸煙者停止吸煙的難點部分歸因于煙堿的典型的令人滿足的效應(yīng),事實上這才是濫用物質(zhì)(藥物)的全部方面,并且本身發(fā)揮著正向初級強化作用,即在使用者體內(nèi)引起有益的感覺(rewarding sensation),迫使他/她反復(fù)自我給藥以便獲得持續(xù)的令人滿足的效應(yīng)。剝奪重度吸煙者的煙堿會引起應(yīng)激性和不適,這只有通過給予煙堿才能克服。多種戒斷癥狀(應(yīng)激性、焦慮、饑餓、對煙霧的刺激)是煙堿特異的。在文獻所述的各種癥狀中,應(yīng)該提及下列癥狀,因為它們在復(fù)發(fā)中起重要的決定作用情緒變化、應(yīng)激性、焦慮、抑郁、瞌睡、頭痛、呼吸困難、疼痛、肢體麻刺感、胃痛。該綜合征常常伴隨心動過緩,外周發(fā)紅,尿腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的減少,EEG改變,內(nèi)分泌機能的變化,認知缺乏(如記憶力、注意力障礙和不眠癥)、睡眠障礙、便秘、出汗、口腔潰瘍和咳嗽。
      目前可用于治療煙霧依賴性的藥物可以細分為煙堿替代體系至少測試了四種不同種類的體系煙堿口香糖、經(jīng)皮煙堿、鼻噴霧煙堿和吸入用煙堿。就治療開始而言,這些體系都試圖獲得煙堿消耗量進行性的降低。對于上述三種替代體系[即含煙堿蒸汽(吸入的基礎(chǔ))、煙堿鼻凝膠(現(xiàn)在也可以噴霧劑的形式得到)和煙堿口香糖(2mg)]來說,達到顯著臨床水平所需要的時間為分鐘級,而對經(jīng)皮煙堿來說,則需要經(jīng)過8小時后才能達到平臺水平。癥狀治療對于戒斷和/或渴望癥狀和征兆的藥物治療效能已在其它物質(zhì)的濫用中得到證明。氟西汀針對酒精和可樂定針對海洛因。同樣的方法適用于戒煙的治療。
      唯一被建議可以停止吸煙習(xí)慣的煙堿拮抗劑是美加明,其在解剖主動脈瘤(dissecting aorta aneurysm)中通常用來進行初步的血壓控制,然而,它存在數(shù)種中樞和外周副作用,并且仍未證實其在維持煙堿戒斷中具有令人信服的長期臨床功效。吸煙的制止物和化學(xué)代用品人們用化合物進行了許多嘗試,這些化合物為加入香煙內(nèi)可以改變其味覺的(銀鹽)或為非活性的煙堿激動劑(洛貝林)或它們本身具有不同于煙堿的有益特性、代表所有能夠引起條件性強化的潛在的替換物,但至今沒有得到令人滿意的結(jié)果。行為或非藥物治療此類中的許多不同療法是有效的;它們包括個體應(yīng)急辦法(individual expedient)、行為改變的方案,如誘導(dǎo)條件性厭惡、專門的心理援助和替代治療如催眠術(shù)和針刺療法。
      盡管在治療開始時停止吸煙的比率非常高,但從長遠來看行為療法似乎不很成功。
      找到能有效對抗如煙堿、可卡因、海洛因、酒精等物質(zhì)濫用的藥物療法的難點部分歸因于這些物質(zhì)較強的強化作用。從行為學(xué)的觀點看被稱作正向快感作用的這種作用可以引起“感覺”、“愿望”,其促使中毒患者或試驗動物無節(jié)制地獲取藥物(就合法物質(zhì)如煙堿而言),并受到獲取該物質(zhì)的強迫性愿望的驅(qū)使而行動,所述的物質(zhì)代表了戒煙失敗的基本成份。
      對于本發(fā)明GABAB激動劑,從文獻中了解到其是能夠在體內(nèi)作為GABAB激動劑起作用的化合物,例如β-(4-氯苯基)GABA(下文中用其通用名巴氯芬)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸(SKF 97541)、3-氨基丙基次膦酸(CGP 27492)、γ-氨基-β-4-(4-氯苯基)硝基丙烷。作為上述化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物,按照本發(fā)明,其可以是它們的鹽、酯、醚、復(fù)合物及其相應(yīng)的異構(gòu)體。
      在上述化合物中特別優(yōu)選巴氯芬,其是具有肌肉松弛作用的已知藥物,用于痙攣狀態(tài)的治療。
      更加特別地,優(yōu)選異構(gòu)體R(-)巴氯芬游離堿或等同化合物。
      上述起GABAB激動劑作用的化合物一般是以按照公知技術(shù)制得的膠囊、丸劑、經(jīng)皮貼劑、舌下凝膠、儲存式肌肉內(nèi)(depotintramuscular)制劑的形式起作用。
      對于上述報道的制劑的制備,可采用常用的適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑;例如就經(jīng)皮貼劑而言,十分常用的添加劑是二氧化硅、礦物油、聚乙烯、聚酯、乙烯、乙酸乙烯酯和其它等同物。
      用于口服給藥的制劑的平均劑量是每天5-50mg,這取決于所用的藥物制劑。
      按照本發(fā)明適宜制劑的特定實例為通過儲存體系(reserved system)或基質(zhì)體系獲得的用于口服給藥的膠囊或緩釋丸劑,其賦形劑為甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、脂質(zhì)類。
      經(jīng)皮給藥(TDD)和經(jīng)皮治療體系(TTS),例如粘附性給藥裝置;儲庫給藥裝置;整塊(monolithic)給藥裝置;上述制劑所用的賦形劑一般是硅氧烷、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、粘合聚合物。
      令人驚訝地發(fā)現(xiàn),表現(xiàn)出不同原因肌肉收縮(肌萎縮側(cè)索硬化、椎盤突出、痙攣性斜頸)的重度吸煙者顯示出其吸煙習(xí)慣顯著降低,同時煙堿香煙的消耗量確實并且引人注目地減少了。
      一種可能的治療方案在于,每天給患者施用30-75mg的活性產(chǎn)物,如果優(yōu)選的話,再分三次等量給藥(in three refracted times)。
      下文所報告的試驗研究了施用巴氯芬的作用,試驗結(jié)果表明巴氯芬是一種能夠限制強迫性愿望和“渴望”的有效藥物,這種“渴望”是基于對煙堿的依賴性和成癮的,并且它代表了復(fù)發(fā)的主要原因。臨床試驗在15名重度吸煙者中進行研究,這些吸煙者的年齡在30-65歲之間,按照DSM-IV標準(1994)表現(xiàn)出煙堿依賴。
      所有患者用40mg/天(范圍30-75mg)巴氯芬單一治療6-8周。5名患者(大約30%)表現(xiàn)出一或多種的下列因巴氯芬所致的副作用(惡心、惡夢、頭痛、鎮(zhèn)靜、眩暈),其在治療減輕后立刻消失。只有一例情況有必要對藥物的給藥作用持保留意見。
      幾乎全部患者(70%)表現(xiàn)出吸煙主觀愿望的降低。這種效果伴隨著所吸香煙的減少。在煙草自愿性消耗降低的過程中沒有觀察到煙堿戒斷時會出現(xiàn)的典型的征兆和癥狀。藥理學(xué)試驗Martellotta等還描述了詳細的方法(1995)。動物試驗中使用體重為25-28g的白化病雄性小鼠CDl(Charles River,Italy)。小鼠用籠圈養(yǎng)10并且置于室溫22℃并有夜/日周期(12小時光照/黑暗)交替的房間內(nèi),隨意獲得食物和水。全部試驗在9.00-13.00am之間進行。物質(zhì)將(-)煙堿酒石酸氫鹽(Sigma,Italy)在試驗之前即時溶解在加有1%肝素的生理溶液中;劑量是指鹽的劑量。將(±)巴氯芬(Tocris,UK)溶于生理溶液中,在首次自身給藥(self-administration)20分鐘前經(jīng)腹膜(i.p.)以1ml/kg的體積給藥。在有關(guān)阻斷效應(yīng)的試驗中,在巴氯芬給藥之前15分鐘給予CGP 35348(0.25和50mg/kg i.p.)以及GABAB受體拮抗劑。設(shè)備將一對小鼠分開置于相同的Plexiglas籠(8×8×8cm)內(nèi),其分別帶有一個安裝了啟動記錄儀(Coulbourn Instruments,USA)的光電管的前孔和自動注射器。在籠的相反一側(cè)有一個裂縫,其允許尾部穿過和固定,一個蝶形針可以很容易地插入到尾部的一條側(cè)靜脈中,并且小鼠的靜脈系統(tǒng)與泵的注射器相連。
      用單向方差分析(ANOVA)及隨后的Newman-Keuls檢驗決定有效性。
      巴氯芬在0.625-2.5mg/kg i.p.的劑量下能夠拮抗(-)煙堿的效應(yīng)。這種效應(yīng)在兩個CGP 35348劑量下均被抑制,由此證實所觀察到的效應(yīng)是由GABAB型受體的特異性受體所介導(dǎo)的。
      鑒于上述內(nèi)容,顯然巴氯芬以完全出乎意料的方式顯示出對GABAB受體的激動作用如何能夠選擇性地抑制煙堿依賴患者的吸煙沖動。巴氯芬以及因此GABAB受體系統(tǒng)可以控制表達濫用復(fù)發(fā)的行為,不僅僅是針對那些介導(dǎo)吸煙的有益效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì),而且也針對那些以強迫性、并由此不可抗拒的、希望重新開始吸煙為基礎(chǔ)的神經(jīng)遞質(zhì)。
      鑒于在采用化合物CGP 35348的拮抗試驗中已經(jīng)證實的對GABAB型受體的特異性和選擇性作用,本發(fā)明必然還包括巴氯芬和巴氯芬異構(gòu)體(鹽、酯、復(fù)合物等)的藥理學(xué)上等同物或其它GABAB受體激動劑的用途。
      文獻目錄DiChiara,G.;Imperato,A人類濫用藥物優(yōu)先增加自由移動大鼠中邊緣系統(tǒng)(mesolimbic system)中的突觸多巴胺濃度,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 855274-5278;1988。Martellotta,M.C.;Kuzmin,A.;Zvartu,E.Cossu,G.;Gessa,G.L.;Fratta,W.;在首次用藥小鼠中伊拉地平抑制煙堿靜脈內(nèi)的自身給藥,Pharmacol.Biochem.Behav.52(2)271-274;1995。Imperato,A;Mulas,A.;Dichiara,G.煙堿優(yōu)先刺激自由移動大鼠邊緣系統(tǒng)中多巴胺的釋放,Eur.J.Pharmacol.132337-338;1986。Rowel,P.P.;Carr,L.A.;Gardner,A.C.大鼠伏核(nucleusaccumbens)中煙堿所致的[3H]多巴胺釋放的刺激,J.Neurochem.491449-1454;1987。
      權(quán)利要求
      1. GABAB受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于治療煙堿依賴性患者中的煙堿或吸煙戒斷和依賴性的藥物組合物中的用途。
      2.權(quán)利要求1所述的用途,其中所述的GABAB受體激動劑是β-(4-氯苯基)GABA(巴氯芬)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸、3-氨基丙基次膦酸、γ-氨基-β-4-(4-氯苯基)硝基丙烷或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
      3.權(quán)利要求2所述的用途,其中所述的GABAB受體激動劑是巴氯芬。
      4.權(quán)利要求3所述的用途,其中所述的GABAB受體激動劑是異構(gòu)體,優(yōu)選R(-)巴氯芬游離堿或藥學(xué)上的等同化合物。
      5.權(quán)利要求1所述的用途,其中所述的藥物組合物為適合口服、非腸道、經(jīng)皮、儲存式給藥的形式。
      6.權(quán)利要求5所述的用途,其中合適的形式為膠囊、丸劑、經(jīng)皮貼劑、舌下凝膠、儲存式肌肉內(nèi)制劑。
      7.權(quán)利要求6所述的用途,其中所述的丸劑是通過儲存體系或基質(zhì)體系獲得的緩釋丸劑。
      8.權(quán)利要求5所述的用途,其中經(jīng)皮組合物是經(jīng)皮給藥和經(jīng)皮治療體系。
      9.權(quán)利要求8所述的用途,其中的制劑是粘附性給藥裝置、儲庫給藥裝置、整塊給藥裝置。
      10.用于煙堿依賴性患者煙堿或吸煙戒斷和依賴性治療的方法,其中每天給患者施用30-75mg的GABAB受體激動劑。
      11.權(quán)利要求10所述的方法,其中給藥劑量分三次等量進行給藥。
      12.權(quán)利要求11所述的方法,其中經(jīng)口服或經(jīng)皮進行給藥。
      13.權(quán)利要求11和12所述的方法,其中所施用的GABAB受體激動劑是巴氯芬。
      14.權(quán)利要求13所述的方法,其中施用的GABAB受體激動劑是異構(gòu)體R(-)巴氯芬游離堿或藥學(xué)等同化合物。
      全文摘要
      本發(fā)明描述了GABA
      文檔編號A61P25/34GK1377265SQ00811031
      公開日2002年10月30日 申請日期2000年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
      發(fā)明者G·L·蓋薩, G·哥倫布, L·帕尼, W·弗拉塔 申請人:L·莫爾特尼及阿利蒂兄弟聯(lián)合股份公司
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