專(zhuān)利名稱(chēng)：藥用曲馬朵鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性物質(zhì)曲馬朵和至少一種糖代用品的藥用鹽、含有這些鹽的藥物、這些鹽在制備藥物中的應(yīng)用，并且涉及含有這些鹽的給藥形式。
鹽酸曲馬朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽—適合用來(lái)控制強(qiáng)烈的和中等強(qiáng)度的疼痛，并且可以治療尿失禁。US-PS-3,652,589和WO98/46216公開(kāi)了活性物質(zhì)曲馬朵與無(wú)機(jī)酸(如硫酸、硝酸或磷酸)和有機(jī)酸(如苯甲酸、水楊酸或鄰苯二甲酸)的其它鹽在制備控制疼痛或治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
盡管該鹽在疼痛控制中功效優(yōu)異，但活性物質(zhì)曲馬朵及其速溶鹽的非?？嗟奈兜朗够颊邿o(wú)法遵從劑量指導(dǎo)，并且無(wú)法接受那些在他們攝取后就立刻釋放出這種活性物質(zhì)的藥物。包衣和復(fù)合方法，如薄膜包衣的應(yīng)用，可以改善味道，但卻妨礙了該活性物質(zhì)由藥物形式中即時(shí)釋放。
由于鹽酸曲馬朵的水溶性非常好，所以緩釋藥物形式的制備也非常困難，并且導(dǎo)致需要昂貴的阻滯加工，例如緩釋包衣的應(yīng)用或把該活性物質(zhì)包埋在緩釋骨架中。
所以，本發(fā)明的目的是提供活性物質(zhì)曲馬朵的藥用化合物，其沒(méi)有曲馬朵的苦味，并且與常規(guī)、廣泛使用的鹽(即鹽酸曲馬朵)相比可以更加有效地緩釋曲馬朵。
按照本發(fā)明，該目的是通過(guò)活性物質(zhì)曲馬朵和至少一種糖代用品的藥用鹽的制備來(lái)達(dá)到。
這些鹽在水和/或含水流體中的溶解度優(yōu)選≤100mg/ml，特別優(yōu)選≤30mg/ml且非常特別優(yōu)選≤10mg/ml。
適用的糖代用品是任何酸性糖代用品，其通過(guò)產(chǎn)生一種帶有至少一個(gè)負(fù)電荷的形式，能夠與活性物質(zhì)曲馬朵形成鹽。該糖代用品優(yōu)選糖精、環(huán)己基氨基磺酸鹽(酯)、乙酰舒泛或這些糖代用品的至少兩種的混合物。
為了制備本發(fā)明的藥用鹽，使曲馬朵和/或至少一種非常易溶于水的曲馬朵鹽與至少一種糖代用品的至少一種游離酸和/或至少一種水溶性鹽反應(yīng)。所述的曲馬朵的鹽優(yōu)選與糖代用品的水溶性鹽在中性pH的含水介質(zhì)內(nèi)反應(yīng)。優(yōu)選用鹽酸曲馬朵作為所述的曲馬朵的鹽。所用的糖代用品的鹽優(yōu)選是糖精和/或環(huán)已基氨基磺酸鹽和/或乙酰舒泛的鈉、鉀、鈣或銨鹽；和/或所用糖代用品的游離酸優(yōu)選是糖精/環(huán)己基氨基磺酸鹽和/或乙酰舒泛的游離酸。如果曲馬朵自身與糖代用品的游離酸反應(yīng)，他們是在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選在鏈烷醇中反應(yīng)，并且特別優(yōu)選在乙醇中反應(yīng)。
本發(fā)明還提供藥物，其中含有至少一種作為藥物活性物質(zhì)的本發(fā)明的曲馬朵鹽以及任選的其它活性物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)。所述的藥物適合用來(lái)控制/治療疼痛、尿失禁、咳嗽、炎癥和變應(yīng)性反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癲癇。
本發(fā)明還提供至少一種本發(fā)明的曲馬朵鹽在制備用于控制/治療疼痛、尿失禁、咳嗽、炎癥和變應(yīng)性反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癲癇的藥物中的應(yīng)用。
施用給患者的活性物質(zhì)的量根據(jù)患者的體重、給藥類(lèi)型、適應(yīng)癥和疾病的嚴(yán)重程度而變化。通常，至少一種本發(fā)明的曲馬朵鹽是以其中活性物質(zhì)曲馬朵的含量相當(dāng)于1-600mg/天的量給藥。
本發(fā)明還提供含有至少一種本發(fā)明的曲馬朵鹽的給藥形式。
曲馬朵和糖代用品在本發(fā)明的藥物形式或給藥形式中的量的選擇應(yīng)使活性物質(zhì)曲馬朵的苦味被糖代用品的味道彌補(bǔ)。本發(fā)明的給藥形式優(yōu)選含有等摩爾量的糖代用品和曲馬朵，即兩種成分事實(shí)上完全為鹽形式。根據(jù)所用糖代用品的甜度和/或?qū)ηR朵的預(yù)期釋放輪廓(profile)，本發(fā)明的給藥形式也可以含有不同摩爾量的曲馬朵和糖代用品。
本發(fā)明的給藥形式可以是固體、半固體或液體，優(yōu)選口服藥物制劑，其除了含有活性物質(zhì)曲馬朵與至少一種糖代用品的鹽以外，可以任選地含有其它活性物質(zhì)和常規(guī)輔助物質(zhì)和添加劑。
本發(fā)明的固體給藥形式優(yōu)選是多粒子制劑，特別優(yōu)選是顆粒、微粒、微片或小丸劑的形式且填充或不填充在膠囊中，或者片劑的形式，優(yōu)選快速崩解片或泡騰片，所述的片劑優(yōu)選是由小丸劑壓制或通過(guò)熱熔擠出法制成。
如果本發(fā)明的固體給藥形式用來(lái)經(jīng)腸道釋放活性物質(zhì)，它們必須具有至少一個(gè)抵抗胃液的包衣，其溶解為pH依賴(lài)性的。由于這種包衣，該形式在通過(guò)胃時(shí)不溶解而只在腸道內(nèi)釋放出活性物質(zhì)。
本發(fā)明的給藥形式還優(yōu)選配制為凝膠、口香糖、果汁，特別優(yōu)選含油或含水果汁；或噴霧劑，特別優(yōu)選舌下噴霧劑。
本發(fā)明的給藥形式的一個(gè)經(jīng)胃釋放曲馬朵的優(yōu)選實(shí)施方式是由例如含油或含水果汁組成，其不延遲釋放活性物質(zhì)。
至少一種緩釋包衣的應(yīng)用、活性物質(zhì)的鹽在至少一種緩釋骨架中的包埋或者它們的聯(lián)合可以實(shí)現(xiàn)阻滯作用，并還由此進(jìn)一步改進(jìn)活性物質(zhì)曲馬朵以及任選其它活性物質(zhì)的釋放。
阻滯作用適宜借助于緩釋包衣來(lái)完成。適用的緩釋包衣包括非水溶性蠟或聚合物，例如丙烯酸樹(shù)脂，優(yōu)選聚(甲基)丙烯酸酯；或非水溶性纖維素，優(yōu)選乙基纖維素。這些物質(zhì)是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang“berzogene Arzneiformen”(“包衣藥物形式”)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart，1988，自69起，其在此引入作為參考且由此構(gòu)成公開(kāi)內(nèi)容的一部分。
為了調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放速率，緩釋包衣除了含有非水溶性聚合物以外，可以任選地含有至多30％(重量)的非阻滯性、水溶性的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纖維素，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素；和/或親水性成孔劑，如蔗糖、氯化鈉和甘露糖醇；和/或已知的增塑劑。
為了阻滯這種活性物質(zhì)的鹽，本發(fā)明的給藥形式也可以?xún)?yōu)選地含有存在于緩釋骨架內(nèi)的所述鹽，優(yōu)選成為均勻分布。
可使用的骨架材料是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生理相容性、親水性材料。所用的親水性骨架材料優(yōu)選聚合物，并且特別優(yōu)選纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹(shù)脂。所用的骨架材料非常特別優(yōu)選乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如其鹽、酰胺或酯。
同樣優(yōu)選的骨架材料是由疏水性材料組成的那些，如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長(zhǎng)鏈脂肪酸、脂肪醇或相應(yīng)的酯或醚或其混合物。所用的疏水性材料特別優(yōu)選C12-C30脂肪酸一-或二甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蠟，或其混合物。
所用的緩釋骨架材料也可以是所述親水性和疏水性材料的混合物。
本發(fā)明的給藥形式可以通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那些不同方法制備。這些方法是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如“PharmaceuticalPelletization Technology”，Drugs and the PharmaceuticalSciences Vol 37，Verlag Marcel Decker或“Remington’sPharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。將它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖疾⒂纱藰?gòu)成公開(kāi)內(nèi)容的一部分。
如果本發(fā)明的給藥形式如片劑或丸劑具有包衣，它們可以通過(guò)常規(guī)方法涂布，譬如通過(guò)包衣鍋法，通過(guò)溶液、分散體或混懸液的噴霧，通過(guò)熱熔法或通過(guò)粉末涂布法。
由本發(fā)明用來(lái)經(jīng)口腔粘膜釋放曲馬朵的給藥形式，例如由凝膠、口香糖或舌下噴霧劑，在不使用緩釋骨架和/或緩釋包衣的情況下獲得基本上恒定的曲馬朵釋放。
由本發(fā)明用來(lái)經(jīng)腸道釋放曲馬朵的給藥形式，例如由膠囊、片劑、粒劑或丸劑，在不使用緩釋骨架和/或緩釋包衣，但使用抵抗胃液包衣的情況下同樣可獲得恒定的曲馬朵釋放。
此外，本發(fā)明的給藥形式的優(yōu)點(diǎn)在于，曲馬朵的強(qiáng)烈苦味被同時(shí)釋放的糖代用品所彌補(bǔ)。這提高了劑量指導(dǎo)的患者依從性，并使含有活性物質(zhì)曲馬朵的藥物被更加廣泛地接受。本發(fā)明的藥物還適合糖尿病患者。與鹽酸曲馬朵相比，由曲馬朵和糖代用品和/或輔助物質(zhì)生成的、在水中和/或含水體液中的溶解度≤100mg/ml的鹽利用常規(guī)阻滯方法產(chǎn)生更加有效的活性物質(zhì)曲馬朵的阻滯作用。因此，可以更加簡(jiǎn)便、對(duì)成本更有利地制備含有本發(fā)明的這些曲馬朵鹽的緩釋藥物。這也適合于本發(fā)明的藥物的其它改變方案，例如具有抵抗胃液包衣的那些方案。
曲馬朵和糖代用品的鹽的溶解度測(cè)定如下將(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇和相應(yīng)的糖代用品的鹽置于25℃的去離子水中，使其用量(例如約1g的曲馬朵糖精鹽在10ml去離子水中)能夠在此溫度下形成飽和溶液，其在25℃下攪拌20小時(shí)后仍然飽和。任選通過(guò)預(yù)備試驗(yàn)可以測(cè)得曲馬朵和適當(dāng)糖代用品的鹽的所需量。當(dāng)曲馬朵和適當(dāng)糖代用品的未溶解鹽業(yè)已沉降后，吸出澄清的上清液且以至少3000rpm的速度離心5分鐘。將如此所得澄清上清液的一部分轉(zhuǎn)移至HPLC樣品瓶中并以鹽酸曲馬朵作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定曲馬朵和適當(dāng)糖代用品的鹽的濃度。
本發(fā)明借助于下列實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。說(shuō)明的作用只是舉例而不限定本發(fā)明的廣義實(shí)質(zhì)。
按照上述方法測(cè)定了如此得到的曲馬朵糖精鹽在水中的溶解度，結(jié)果為22.5mg/ml。
口服凝膠的制備通過(guò)，首先在80℃下把0.33g對(duì)羥基苯甲酸甲酯、0.05g對(duì)羥基苯甲酸丙酯和75.0g木糖醇溶于197.63g凈化水，隨后將該混合物冷卻至40℃。此后攪拌下加入0.75g曲馬朵糖精鹽，隨后加入2g黃原膠，將該混合物進(jìn)一步攪拌1小時(shí)并且補(bǔ)充因蒸發(fā)損失的水。冷卻至室溫后，在攪拌下將該混合物用0.625g柑橘矯味劑(Orange-Mandarine Flavor)10888-56(Givaudan Roure FlavorsLtd.CH 8600 Dübendorf)矯味。
味道試驗(yàn)的結(jié)果是，含有鹽酸曲馬朵的口香糖只在短時(shí)間后就具有難以忍受的苦味并且不再能夠咀嚼。含有曲馬朵糖精鹽的口香糖在開(kāi)始時(shí)具有良好的味道并且在長(zhǎng)時(shí)間咀嚼后仍然宜人。
權(quán)利要求
1.曲馬朵和至少一種糖代用品的藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的藥用鹽，其特征在于該鹽在水和/或含水多的體液中的溶解度≤100mg/ml，優(yōu)選≤30mg/ml且特別優(yōu)選≤10mg/ml。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥用鹽，其特征在于所述的糖代用品是糖精、環(huán)己基氨基磺酸鹽或乙酰舒泛。
4.含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種所述的曲馬朵鹽以及任選的其它活性物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)的藥物。
5.按照權(quán)利要求4的藥物用于治療/控制疼痛、尿失禁、咳嗽、炎癥和變應(yīng)性反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和/或癲癇。
6.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備控制疼痛的藥物中的應(yīng)用。
7.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療咳嗽的藥物中的應(yīng)用。
9.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療炎癥和變應(yīng)性反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
10.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療抑郁的藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療藥品和/或酒精濫用的藥物中的應(yīng)用。
12.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療胃炎的藥物中的應(yīng)用。
13.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
14.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
15.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療呼吸性疾病的藥物中的應(yīng)用。
16.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療精神病的藥物中的應(yīng)用。
17.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的至少一種曲馬朵鹽在制備治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。
18.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的含有至少一種曲馬朵鹽以及任選的其它活性物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)的給藥形式。
19.按照權(quán)利要求18的給藥形式，其特征在于它們是多粒子制劑，優(yōu)選是顆粒、微粒、微片或丸劑的形式且填充或未填充在膠囊中；或是片劑、快速崩解片或泡騰片的形式；或是壓縮為片劑的丸劑的形式。
20.按照權(quán)利要求19的給藥形式，其特征在于它們具有至少一層抵抗胃液包衣。
21.按照權(quán)利要求18的給藥形式，其特征在于它們配制為凝膠、口香糖、果汁，優(yōu)選含油或含水果汁，或噴霧劑，優(yōu)選舌下噴霧劑。
22.按照權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的或多項(xiàng)的給藥形式，其特征在于它們具有至少一種緩釋骨架。
23.按照權(quán)利要求18-20或22的一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥形式，其特征在于它們具有至少一層緩釋包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及由活性劑曲馬朵和至少一種糖代用品組成的藥用鹽。本發(fā)明還涉及含有這些鹽的藥物、這些鹽在制備藥物中的應(yīng)用和含有這些鹽的給藥形式。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1371277SQ00812159
公開(kāi)日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者H·庫(kù)格爾曼 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司