專利名稱：作為女性避孕藥成分的中孕酮(孕酮受體調(diào)節(jié)劑)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及避孕領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明涉及中孕酮(mesoprogestin)用于制備女性避孕用藥物的用途，并涉及女性避孕用藥物制劑，涉及將有效量的中孕酮給予希望避孕的女性的女性避孕方法。
已有用于女性口服避孕的不同的藥物制劑。
口服避孕的最普遍形式是復(fù)合雌激素和孕酮的丸劑，所謂的復(fù)合口服避孕藥制劑。顯然，孕酮起阻斷促性腺激素釋放的作用(抑制排卵)；雌激素成分則提供子宮內(nèi)膜控制以減少突破出血。
或者，存在僅包含孕酮的避孕藥制劑。然而，僅含孕酮的制劑(＝僅含孕酮的丸劑＝POP)比復(fù)合制劑有更加多變的副作用譜，特別是更多的突破出血。因此，復(fù)合制劑是當(dāng)今優(yōu)選使用的口服避孕藥(Sheth等，Contraception，25243(1982))。
抗孕酮(antiprogestin，也稱為“孕酮拮抗劑”或“抗孕激素)是一類阻斷孕酮受體的化合物。例如，RU 486(米非司酮)是孕酮受體拮抗劑。RU 486與孕酮受體結(jié)合并產(chǎn)生孕酮與其受體結(jié)合的阻斷。當(dāng)在月經(jīng)周期的黃體期給藥時，RU 486誘發(fā)陰道出血。
現(xiàn)有技術(shù)已證明或者抑制排卵月經(jīng)周期，或者延遲子宮內(nèi)膜成熟。已證明靈長類模型中，在卵泡后期單一注射抗孕酮RU 486(5mg/kg i.m.)或每周一次口服25mg劑量的RU 486均阻止排卵(Collins等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1986，631270-1276；Danforth等，Contraception 1989，40195-200)。
使用各種服法和劑量不同的研究方案，一些研究小組已證明RU486也在女性中抑制排卵(Shoupe等，Am.J.Obstet.Gynecol.1987，1571421-1426；Liu等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1987，651135-1140；Luukkainen等，F(xiàn)ertil.Steril.1988，49961-963)。也已證明除RU 486外的其它孕酮拮抗劑的抑制排卵活性(Zelinski-Wooten，M.B.，Slayden，O.D.，Chwalisz，K.，Hess，D.L.，Brenner，R.M.，Stouffer，R.L.(1988a)Chronic treatment of female cyclingrhesus monkeys with low-dose of the antiprogestinsZK 137 316Establishment of a regimen that permitsnormal menstrual cyclicity.Hum Repord 13259-267)。
因此，已建議一些用于抗排卵策略的方法，以實(shí)現(xiàn)用孕酮拮抗劑避孕。
還描述了RU 486通過抑制著床起作用的避孕方法。在所謂的“LH+2”治療(Swahn等，“The luteal effect of RU 486administration during the early luteal phase onbleeding pattern，hormonal parameters andendometrium”，Human Reproduction 5，4402-408(1990))中，在LH峰(LH＝黃體生成素)出現(xiàn)后2天，一次給予抑制排卵劑量的RU 486。僅在月經(jīng)周期的黃體期中的排卯時間后這樣給予活性化合物(黃體避孕)。
WO 93/23020公開了使用競爭性孕酮拮抗劑的避孕方法。孕酮拮抗劑在低于其排卵抑制劑量和流產(chǎn)劑量時，優(yōu)選在口服給藥后，通過抑制著床實(shí)現(xiàn)女性避孕。該方法沒有不利地影響女性的月經(jīng)周期且沒有使事先著床的受精卵或胎兒流產(chǎn)的危險。在女性月經(jīng)周期的卵泡期中(即排卵之前)至少應(yīng)用一次孕酮拮抗劑。優(yōu)選的給藥頻率是每日一次或規(guī)則地間隔幾天，例如每周一次或在每次給予活性化合物之間間隔3或4天。
WO 94/18982教導(dǎo)了抑制卵母細(xì)胞受精的方法，該方法包括將受精抑制量的抗孕酮給予排卵的哺乳動物。該量不足以阻止哺乳動物排卵或者不足以干擾其卵巢月經(jīng)周期的規(guī)則性。優(yōu)選的給藥頻率是每日一次。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，將中孕酮用作制備女性避孕用藥物的成分。它們或者被用作女性避孕藥中的單一藥物活性成分，或者它們可以與雌激素一起使用。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，在規(guī)則的、周期性給藥方案中單獨(dú)或者與雌激素一起使用中孕酮。這意味著只要希望避孕，則以相等和重復(fù)的給藥周期給予中孕酮。
以給予含有中孕酮或中孕酮/雌激素的劑量單位作為周期的開始，接著每日進(jìn)一步給予其劑量單位。通過沒有活性劑量單位的時間(“無藥丸”的天數(shù))或給予安慰劑的時間來完成各周期。
或者，在給予中孕酮/雌激素的情況中，可以通過進(jìn)一步給予僅含有雌激素的劑量單位完成給藥周期。分別在“無藥丸”或安慰劑期結(jié)束后，或者在給予僅含有雌激素的劑量單位的時期之后的第一天開始新的應(yīng)用周期。
在所有情況下，在第一個給藥周期中的第1天是女性月經(jīng)周期出血的第一天，其中在該天開始避孕治療。
僅給予中孕酮的一個實(shí)施方案提供給予含有中孕酮的劑量單位至多至第180天。在連續(xù)每日治療(1至25mg中孕酮/天)下，誘發(fā)并保持可逆的閉經(jīng)。避孕效果歸因于中孕酮的子宮內(nèi)膜作用(子宮內(nèi)膜抑制)。因此，子宮內(nèi)膜不為受精卵的著床作準(zhǔn)備。為了達(dá)到避孕效果，給予阻止著床的劑量的中孕酮就足夠了。中孕酮的劑量也可以是抑制排卵的，但這不是達(dá)到避孕效果和誘發(fā)并保持閉經(jīng)所必需的。
優(yōu)選地，僅給予中孕酮至多發(fā)生3個月(這使得可以檢測方法的避孕可靠性)。
與僅使用孕酮的其它避孕方案相比，上述給藥方案導(dǎo)致更好的出血行為。與小劑量口服避孕丸(minipill)(僅含孕酮的藥丸)和負(fù)載有孕酮的皮下植入物(D-炔諾孕酮埋植劑)相比，觀察到更少的突破出血。
用如WO 93/23020和WO 94/18982中所公開的使用孕酮拮抗劑的方法，仍保持正常周期。
僅給予中孕酮的下一個實(shí)施方案連續(xù)進(jìn)行超過3個月，例如1至3年。由于中孕酮抑制子宮內(nèi)膜生長且防止子宮內(nèi)膜血管脆性，所以它可以長期使用。另外，實(shí)現(xiàn)了長期但可逆閉經(jīng)的狀態(tài)。
在僅給予中孕酮的下一個實(shí)施方案中，給予含有中孕酮的劑量單位至多21、22、23、24或25天，接著，或者在7、6、5、4或3天的時間內(nèi)，不給予活性化合物，或者給予7、6、5、4或3天的安慰劑丸，從而完成28天的周期。在下一天，給予含有中孕酮的劑量單位等以開始下一個周期。
在最后提到的給藥方案中，中孕酮類似于孕酮，通過阻斷排卵并誘發(fā)閉經(jīng)并引起出血消退(withdraw bleeding)而起作用。不誘發(fā)突破出血。出血消退歸因于中孕酮誘發(fā)的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。因此，在這一實(shí)施方案中，至少在女性月經(jīng)周期的黃體期中必須給予抑制排卵劑量的中孕酮。
最后提到的實(shí)施方案的變體(尚未要求保護(hù))是在女性月經(jīng)周期的黃體期中只給予抑制排卵劑量的含有中孕酮的劑量單位(在卵泡期中不給藥)。
可以通過本領(lǐng)域例如臨床研究中的技術(shù)人員公知的方法確定中孕酮的誘發(fā)閉經(jīng)劑量。一般而言，中孕酮的每日劑量為1至25mg。
若除了中孕酮外，還給予雌激素，則從女性月經(jīng)周期的第1天(參見以上)到第21、22、23、24或25天給予兩種活性成分，接著，或者在7、6、5、4或3天的時間內(nèi)，不給予活性化合物，或者給予7、6、5、4或3天僅含有雌激素的劑量單位，或者給予7、6、5、4或3天安慰劑丸，從而完成28天長的給藥周期。在下一天，給予含有中孕酮/雌激素的劑量單位等以開始下一個周期。
雌激素的每日量為10至30μg炔雌醇或其生物等效量。
中孕酮可以與孕酮順序使用。在此避孕方案中，中孕酮成分防止通常與長期孕酮治療相關(guān)的突破出血。在所謂“小劑量口服避孕丸方案”中使用的劑量的孕酮成分給藥30至180天，而中孕酮給藥1至30天。
在中孕酮治療期間，可能或可能不發(fā)生月經(jīng)出血。然而，作為孕酮/中孕酮順序治療的結(jié)果，不定期的出血的次數(shù)顯著減少。
圖2詳細(xì)地說明了中孕酮的規(guī)則、周期性給藥方案，中孕酮任選地與雌激素組合。
中孕酮在不連續(xù)、非周期性給藥方案中的用途是用作所謂的需求丸劑(demand pill)，該丸劑必須僅在希望避孕的性交時間點(diǎn)附近給予。優(yōu)選地，在性交前給予(“藥物避孕套”)，其細(xì)節(jié)參見WO 93/23020。
本發(fā)明的另一方面涉及含有中孕酮和雌激素的藥物復(fù)合產(chǎn)品(組合物)。
本發(fā)明的另一方面涉及含有中孕酮和孕酮的藥物復(fù)合產(chǎn)品(組合物)。
本發(fā)明的再一方面涉及包含每日劑量單位的中孕酮的女性避孕用藥物制劑。
本發(fā)明的藥物制劑的所有方面在權(quán)利要求25至38中是清楚的。
作為中孕酮，i.a.DE 43 32 283和DE 43 32 284中所公開的化合物適于本發(fā)明的目的。
這些前述化合物，例如J 867[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟]和J912[4-[17β-羥基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟](二者均參見DE 43 32 283)和J 900[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙氧)羰基]肟]、J 914[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-乙酰基)肟]和J 956[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-乙氨基]羰基]肟](所有均參見DE 43 32 284)被描述為具有強(qiáng)的抗結(jié)合孕激素活性和與RU 486相比，具有顯著降低的抗糖皮質(zhì)激素活性的化合物。而且，提到這些化合物具有(間接)抗雌激素性質(zhì)，這通過周期性(cyclic)豚鼠子宮重量的降低得到反映。這些效果應(yīng)預(yù)示對雌激素刺激生長的病理學(xué)改變的組織(子宮內(nèi)膜異位病灶、肌瘤等)施加特別有利的影響。
這些申請的公開不屬于女性避孕用的新化合物的用途或不屬于用于此目的的藥物制劑。
另外，在這些申請中也根本沒有提到該化合物的孕酮活性，所述結(jié)合孕激素活性對本文要求保護(hù)的適應(yīng)癥避孕來說是有利的。
根據(jù)本發(fā)明，中孕酮被定義為在體內(nèi)在孕酮受體(PR)處具有激動和拮抗活性二者的化合物。作為孕酮和抗孕酮，中孕酮顯示高的與PR的結(jié)合親和力。然而，與孕酮或抗孕酮相比，中孕酮顯示不同的藥物動力學(xué)性質(zhì)。在常用的體內(nèi)生物試驗中測定的在中孕酮中存在孕酮激動活性代表這類新的PRM的關(guān)鍵性質(zhì)。然而，這種活性保持低于劑量反應(yīng)曲線平臺中孕酮的活性。在卵巢切除的妊娠嚙齒類動物如小鼠和大鼠中中孕酮不能保持妊娠。
在經(jīng)典的生化分析中，McPhail試驗評價兔中的結(jié)合孕激素和抗結(jié)合孕激素作用(Selye H.，Textbook ofEndocrinology，1947，345-346頁)，孕酮產(chǎn)生的最大McPhail值(McPhail score)(根據(jù)定義)為4。然而，與任何劑量，即高于0.5-1.0，優(yōu)選2.0-3.0的RU 486相比，沒有孕酮時用中孕酮治療導(dǎo)致更高的McPhail值，但在對于所要求保護(hù)的適應(yīng)癥來說臨床相關(guān)的劑量(即0.01mg-30mg/兔)下，在劑量反應(yīng)曲線的平臺處的值顯著低于4。
在McPhail試驗中，使用誘導(dǎo)McPhail值在3至4之間的孕酮劑量，還測試了中孕酮拮抗孕酮功能的能力。中孕酮在很大程度上抑制孕酮的作用，但最大抑制低于可用RU 486或其它純的抗孕酮(如奧那司酮)誘導(dǎo)的抑制。
因此，中孕酮將PR的功能穩(wěn)定在中等活性水平，提供了在婦科治療中的新的臨床應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。用孕酮或抗孕酮不能實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的功能狀態(tài)。證明在要求保護(hù)的適應(yīng)癥中應(yīng)用中孕酮的藥理學(xué)結(jié)果根據(jù)Selye(Textbook of Endocrinology，1947，345-346頁)，在McPhail試驗中，在接觸過雌激素的兔中評價中孕酮的PR拮抗和激動性質(zhì)。A)評價中孕酮在兔中的PR激動性質(zhì)(

圖1A)在沒有孕酮存在的皮下(s.c.)治療4天后，在接觸過雌二醇的幼年兔中評價J 867、J 956、J 1042[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟](德國專利申請198 09 845.6)]和RU 486(劑量范圍0.003-100mg/兔)的結(jié)合孕激素活性。在等于或高于0.03mg/兔的劑量下，觀察到中孕酮的結(jié)合孕激素作用。在等于或高于0.1mg的劑量下，孕酮誘發(fā)的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化在1mg/兔的劑量下達(dá)到最大作用(McPhail值約為4)。所試驗的任何中孕酮(J 1042、J 867、J 956)都沒有達(dá)到孕酮的最大作用。J 956在該試驗中顯示雙相反應(yīng)，在0.3-1mg/兔的劑量下其最大作用的McPhail值為1.5。B)評價中孕酮在兔中的PR拮抗性質(zhì)(圖1B)類似地，在孕酮的存在下的皮下(s.c.)治療(1mg/兔，s.c.)4天后，在接觸過雌二醇的幼年兔中評價J 867、J 956、J 1042和RU 486(劑量范圍0.001-100mg/兔)的抗結(jié)合孕激素活性。用0.3-1mg/兔的劑量觀察到中孕酮和RU 486的第一抗結(jié)合孕激素作用(McPhail指數(shù)0＝?jīng)]有轉(zhuǎn)化，4＝完全轉(zhuǎn)化)。在更高臨床相關(guān)劑量下(即3-30mg/兔)，中孕酮的抗結(jié)合孕激素活性低于RU 486的抗結(jié)合孕激素活性。
在就墮胎活性而言可以對人中的作用進(jìn)行良好預(yù)示的豚鼠模型(Elger W，Beier S.，Chwalisz K，F(xiàn)hnrich M，Hasan SH，Henderson D，Neef G，Rohde R(1986)Studies on themechanism of action of progesterone antagonists.JSteriod Biochem 25835-845)中，中孕酮J 867、J 912、J 956、J 1042在至多100mg/kg/天時，導(dǎo)致最大20％的流產(chǎn)率。C)評價墮胎作用生理學(xué)背景豚鼠被認(rèn)為是人妊娠和分娩的相關(guān)模型(Elger W，F(xiàn)hnrichM，Beier S，Quing SS，Chwalisz K(1987).Endometrialand myometrial effects of progesterone antagonistsin pregnant guinea pigs.Am J Obstet Gynecol1571065-1074；Elger w，Neef G，Beier S，F(xiàn)hnrich M，Gründel M，Heermann J，Malmendier A，Laurent D，PuriCP，Singh MM，Hasan SH，Becker H(1992).Evaluationof antifertility activities of antigestagens inanimal model.InPuri CP and Van Look PFA(編著)，Current Concepts in Fertility Regulation andpeproduction.Wiley Eastern Limited，New Delhi，303-328；Elger w，F(xiàn)aehnrich M，Beier S，Qing SS，ChwaliszK(1986).Mechanism of action of progestroneantagonists in pregnant guinea pigs.Contraception647-62；Elger W，Chwalisz K，F(xiàn)aehnrich M，Hasan SH，Laurent D，Beier S，Ottow E，Neef G，Garfield RE(1990).Studies on labor-conditioning and labor-inducingeffects of antiprogesterones in animal model.InGarfield RE(編著)，Norwell，153-175頁)。在該物種中，抗孕酮的流產(chǎn)機(jī)理是引發(fā)分娩和最終排出孕體。在極早妊娠期間在大鼠中的墮胎作用反映對著床的抑制作用，而不是引發(fā)子宮收縮。大鼠模型中的研究導(dǎo)致“過高估計”抗孕酮終止人妊娠的能力。相反，在豚鼠模型中，與抗孕酮的劑量無關(guān)，存在類似于人的情況的高的進(jìn)行中妊娠(ongoing pregnancy)率(以上引用的Elger等，Current Concepts in Fertility Regulation andPeproduction)。另外，就誘發(fā)分娩而言，在人和豚鼠二者中，在抗孕酮和前列腺素之間存在強(qiáng)的協(xié)同作用(參見以上引用的文獻(xiàn)和Elger W，Beier S(1983).Prostaglandine undAntigestagene für den Schwangerschaftsabbruch(Prostaglandins and antigestagens for pregnancytermination).德國專利 DE 3337450 12；Van Look P，Bygdeman M(1989).Antiprogestational steroidsanew dimension in human fertility regulation.Oxfordreviews of reproductive medicine 112-60)。評價誘發(fā)分娩活性圖3在妊娠第43和44天治療妊娠豚鼠并觀察直到第50天的妊娠。對于各種治療的效果，參見表1和圖3。對于該模型來說，治療后延遲數(shù)天才發(fā)生排出是通常的?？梢钥闯?，中孕酮與RU 486相比具有低得多的墮胎活性。發(fā)現(xiàn)下列的墮胎活性排序RU 486＞J956＞J 867，J 912＞J 1042。墮胎活性的差別象是性質(zhì)上的差別。不可能通過使用更高的劑量克服中孕酮的低墮胎活性。表1在妊娠大鼠和豚鼠中研究墮胎活性的相對結(jié)合活性(RBA)和ED50
#通過Caufmann；1孕酮＝100％，2地塞米松＝100％，3妊娠第5-7天進(jìn)行治療，第9天尸體解剖，4妊娠第43-44天進(jìn)行治療，第50天尸體解剖，*SAS，概率方法用于本發(fā)明的中孕酮優(yōu)選選自J 867、J 912、J 956、J 1042。
進(jìn)一步優(yōu)選的中孕酮是[4-[17β-羥基-17α-(乙氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-羥基-17α-(氯甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-甲基)肟(所有均參見DE 43 32 283)和4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-苯氨基)羰基]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[丙酰]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[苯甲酰]肟(所有均參見DE 43 32 284)。
每日劑量是1-25mg中孕酮。
作為雌激素，所有雌激素活性化合物都適用于本發(fā)明的目的?！? 可在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用的雌激素是，例如，炔雌醇、17β-雌二醇及其酯如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、-環(huán)戊丙酸酯(cypionate)、-十一酸酯、-庚酸酯和/或其它雌二醇酯(US-PS 2,611,773、US-PS 2,990,414、US-PS2,054,271、US-PS 2,225,419和US-PS 2,156,599)和綴合雌二醇。· 雌二醇-、炔雌醇-和雌酮-3-氨基磺酸酯，例如雌酮-N，N-二甲基氨基磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-N，N-二甲基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-N，N-二乙基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-N，N-四亞甲基氨基磺酸酯、雌酮氨基磺酸酯、雌二醇-3-氨基磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-氨基磺酸酯，所有這些均代表相應(yīng)的3-羥基化合物的前藥(W.Elger等，in J.Steroid Biochem.Molec.
Biol.，55卷，3/4期，395-403，1995；DE 44 29 398 A1
和DE 44 29 397 A1)，它們也可以用在本發(fā)明的藥物試劑中。
作為在本發(fā)明中有用的孕酮，所有由于其孕酮活性而適用于口服避孕藥的化合物都是合適的。例示列出的這類化合物見B.Runnebaum等，“Female ContraceptionUpdate andTrends，”Springer-Verlag，Berlin，1988，64-90，109-121，122-128和129-140。在本發(fā)明的范圍內(nèi)優(yōu)選的孕酮是孕二烯酮、孕酮、左炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、屈螺酮(二氫螺孕內(nèi)酯)、炔諾酮、醋酸炔諾酮、炔諾肟酯、去氧孕烯或3-酮去氧孕烯。在本發(fā)明的含有孕酮的實(shí)施方案中，孕酮以適于口服給予的劑量形式存在，即片劑、包衣片劑、膠囊劑或丸劑的形式。在此情況下，以類似于制備激素避孕用孕酮的方式，使用常規(guī)用于此目的的輔劑進(jìn)行孕酮配方。孕酮的每日劑量單位含有0.6-6.0mg左炔諾孕酮，2-20mg醋酸環(huán)丙孕酮，0.3-3.0mg孕二烯酮或0.2-2.0mg去氧孕烯或作用與這些劑量相當(dāng)?shù)钠渌型牧俊?br> 根據(jù)已知的方法確定各種孕酮的作用相當(dāng)?shù)膭┝浚贿M(jìn)一步的細(xì)節(jié)見，例如兩篇文獻(xiàn)“Probleme der DosisfindungSexualhormone[problems of Dose-FindingSexHormones]”；F.Neumann等，in“Arzneimittelforschung[Drug Research]”27，2a，296-318(1977)以及“AktuelleEntwicklungen in der hormonalen Kontrazeption[Current Developments in Hormonal Contraception]”；H.Kuhl in“Gynkologe [Gynecologists]”25201-240(1992)。
根據(jù)所有的實(shí)施方案，中孕酮可以以用于每日口服給予的劑量單位存在。
雌激素也可以以每日口服劑量單位存在。
若提供用于在7天的時間內(nèi)給藥的中孕酮的劑量單位，這些劑量單位可以有利地以可以每周給藥一次的劑量單位的形式存在。
在每周給藥一次的這種劑量單位中，中孕酮應(yīng)優(yōu)選地制備成導(dǎo)致延遲釋放活性成分的配方。
例如，可以通過將劑量單位配方成口服給予的復(fù)合片劑，或者可以通過提供具有定時崩解包衣的口服給予的劑量單位實(shí)現(xiàn)中孕酮的延遲釋放，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
通過在有效的前體中衍生，例如酯化自由羥基，用于制備本發(fā)明的藥物制劑的中孕酮也可以具有比其前體長的半衰期。因此，也可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)更長的作用。
為了本發(fā)明的目的，以完全常規(guī)的方式進(jìn)行中孕酮和任選的雌激素的配方，如已知的這些化合物單獨(dú)使用時的配方方式，這些方式如DE 43 32 283中對J 867描述的，和對于雌激素治療，例如Cyclo-Progynova。
特別地，還參考包含在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中的信息。
除了口服給予雌激素和中孕酮之外，同樣可能經(jīng)皮給予一種或兩種成分，例如用皮膚藥貼，其是給予雌激素的最常見的方式(Climara Patch)。
另外，可使用子宮內(nèi)釋放體系(c.f.Mirena)進(jìn)行給藥，但這種變體不是本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的。
也可能以貯存配方給予一種或兩種成分。
最后，所有上述類型的給藥可以組合。例如，可用皮膚藥貼經(jīng)皮給予雌激素，和每日一次口服給予或以貯存配方一次或多次給予孕酮拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明，每個每日劑量單位所含有的雌激素的量是10至30μg炔雌醇或生物等效量的其它雌激素。
在本發(fā)明的藥物制劑中，各每日劑量單位中所含的中孕酮優(yōu)選的用量使得當(dāng)在希望長度的時間內(nèi)使用時，其對閉經(jīng)發(fā)生是足夠的。
在本發(fā)明的藥物制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，各每日劑量單位所含的中孕酮的量相當(dāng)于1至25mg J 867。
可以在McPhail試驗中評價中孕酮的生物等效劑量。
含有本發(fā)明的藥物制劑的包裝這樣的方式制備，即除了分別擬給藥形式的一種或兩種成分中孕酮和雌激素(丸劑、包衣片劑等口服形式在水泡包裝中，可能適用于中孕酮和/或雌激素，或者雌激素作為皮膚藥貼，中孕酮為丸劑、包衣片劑等的形式，在水泡或膠囊或一次給予的貯存劑中)之外，所述包裝還含有使用該藥物制劑的說明書(包裝嵌入)。
權(quán)利要求
1.中孕酮作為制備女性避孕用藥物的成分的用途。
2.權(quán)利要求1的中孕酮的用途，其中沒有涉及任何其它藥物活性化合物。
3.權(quán)利要求1或2的中孕酮的用途，用在規(guī)則、周期性給藥方案中。
4.權(quán)利要求3的用途，其特征在于從第1天開始到至多第180天給予中孕酮，其中第1天計算為女性月經(jīng)周期出血的第一天。
5.權(quán)利要求4的用途，其中選擇中孕酮的每日量以誘發(fā)并保持閉經(jīng)。
6.權(quán)利要求5的用途，其特征在于從第1天開始到至少第21天和至多第25天給予中孕酮，其中第1天計算為女性月經(jīng)周期出血的第一天。
7.權(quán)利要求6的用途，其中選擇每日量以實(shí)現(xiàn)可逆閉經(jīng)。
8.前述權(quán)利要求1至7中的任一權(quán)利要求的用途，其中中孕酮是J 867、J 912、J 956、J 1042。
9.前述權(quán)利要求1至8中的任一權(quán)利要求的用途，其特征在于中孕酮的每日劑量是1至25mg。
10.權(quán)利要求1和3至9的用途，其特征在于使用雌激素作為用于制備藥物的附加成分。
11.權(quán)利要求10的用途，其特征在于附加成分是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
12.權(quán)利要求10或11的用途，其特征在于附加成分雌激素的每日劑量是10至30μg炔雌醇或其它雌激素的生物等效量。
13.前述權(quán)利要求1至12中的任一權(quán)利要求的用途，其特征在于將藥物配方以口服給予。
14.前述權(quán)利要求1至12中的任一權(quán)利要求的用途，其特征在于將藥物配方成子宮內(nèi)系統(tǒng)。
15.權(quán)利要求10、11或12的用途，其特征在于將中孕酮和附加成分雌激素二者中的至少一種配方以口服給予。
16.權(quán)利要求10、11或12的用途，其特征在于將中孕酮和附加成分雌激素二者中的至少一種配方成子宮內(nèi)系統(tǒng)。
17.權(quán)利要求2的用途，用在不連續(xù)、非周期性給藥方案中。
18.權(quán)利要求17的用途，其中當(dāng)實(shí)際上希望避孕一次時根據(jù)需求給予含有中孕酮的藥物。
19.權(quán)利要求18的用途，其中給藥時間至多4天。
20.權(quán)利要求19的用途，其中在至多4天的時間內(nèi)的第一次給藥是在希望避孕的性交之前。
21.權(quán)利要求20的用途，其中只給藥一次并且在性交前給藥。
22.含有中孕酮和雌激素的藥物組合物。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中中孕酮選自化合物J 867、J 912、J 956、J 1042。
24.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中雌激素是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
25.包含中孕酮的每日劑量單位的女性避孕用藥物制劑，其中提供至多180天的劑量單位。
26.權(quán)利要求25的藥物制劑，其中繼中孕酮后，提供至多7天的安慰劑或提供指示至多7天無藥丸的措施。
27.權(quán)利要求26的藥物制劑，其中提供21、22、23、24或25天中孕酮的每日劑量單位和7、6、5、4或3天安慰劑或指示7、6、5、4或3天無藥丸的措施。
28.權(quán)利要求26或27的藥物制劑，其中除了提供含有中孕酮的劑量單位之外，還提供含有雌激素的劑量單位。
29.權(quán)利要求28的藥物制劑，其中中孕酮和雌激素被包含在共同的劑量單位中。
30.權(quán)利要求28的藥物制劑，其中中孕酮和雌激素被包含在分離的劑量單位中。
31.包含每日劑量單位的藥物制劑，所述每日劑量單位含有中孕酮和雌激素或雌激素混合物，其中提供這些劑量單位以給藥21、22、23、24或25天，且其中繼這些中孕酮/雌激素劑量單位后，提供7、6、5、4或3天僅含雌激素或雌激素混合物的劑量單位以提供給藥28天的總劑量單位。
32.權(quán)利要求31的藥物制劑，其中中孕酮和雌激素被包含在共同的劑量單位中。
33.權(quán)利要求31的藥物制劑，其中中孕酮和雌激素被包含在分離的劑量單位中。
34.前述權(quán)利要求25至33中的任一權(quán)利要求的藥物制劑，其中中孕酮是J 867、J 912、J 956、J 1042。
35.前述權(quán)利要求28至34中的任一權(quán)利要求的藥物制劑，其中雌激素是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
36.前述權(quán)利要求25至35中的任一權(quán)利要求的藥物制劑，其中每日劑量單位含有1至25mg中孕酮。
37.前述權(quán)利要求28至33、35和36中的任一權(quán)利要求的藥物制劑，其中每日劑量單位含有10至30μg炔雌醇或生物等效量的其它雌激素。
38.前述權(quán)利要求25至37中的任一權(quán)利要求的藥物制劑，其中每日劑量單位含有誘發(fā)閉經(jīng)并保持閉經(jīng)的量的中孕酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及中孕酮(mesoprogestin)用于制備女性避孕用藥物的用途,并涉及女性避孕用藥物制劑,涉及將有效量的中孕酮給予希望避孕的女性的女性避孕方法。任選地,中孕酮可以與雌激素組合使用。中孕酮被定義為在體內(nèi)在孕酮受體(PR)處具有激動和拮抗兩種活性的化合物。它們在激動和拮抗的中間水平穩(wěn)定PR的功能。而用孕酮和抗孕酮(antiprogestin)不能達(dá)到相應(yīng)的功能狀態(tài)。J867、J912、J956和J1042是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的中孕酮。
文檔編號A61K45/00GK1384748SQ00812308
公開日2002年12月11日 申請日期2000年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者克里斯托夫·赫瓦利茲, 瓦爾特·埃爾格, 格爾德·舒伯特 申請人:耶拿制藥兩合公司