專利名稱：抗原結(jié)合片段i抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制抗原結(jié)合片段I(Fab I)和用于治療細(xì)菌感染的藥物活性化合物。
背景技術(shù)：
盡管在所有有機(jī)體中飽和脂肪酸生物合成的整體途徑是類似的，但脂肪酸合成酶(FAS)體系根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)組織明顯變化。脊椎動(dòng)物和酵母菌具有FAS，其中所有酶活性分別在一個(gè)或兩個(gè)多肽鏈上編碼，?；d體蛋白質(zhì)(ACP)是配合物的組成部分。與之相反，在細(xì)菌FAS中，每個(gè)反應(yīng)通過不同的，單一功能的酶催化，ACP是分散的蛋白質(zhì)。因此，抗菌劑對細(xì)菌系統(tǒng)的選擇性抑制存在明顯的潛力。
Fab I(先前稱為EnvM)在細(xì)菌脂肪酸生物合成的每個(gè)周期中所包含的4個(gè)反應(yīng)步驟的最終步驟中起烯?；?ACP還原酶的作用(Bergler等，(1994)，J.Biol.Chem.269，5493-4396)。在該途徑中，第一步驟由β-酮酰基-AC合成酶催化，它縮合丙二酰基-ACP與乙?；?CoA(FabH，合成酶III)，在隨后的循環(huán)中，丙二?；?ACP與生長鏈?；?ACP(FabB和FabF，分別是合成酶I和II)縮合。在延長周期中第二步驟是由NADPH-依賴的β-酮?；?ACP還原酶(FabG)的酮酯還原。隨后該用β-羥基?；?ACP脫水酶(FabA或FabZ)脫水得到反式-2-烯?；?ACP，它隨后用NADH依賴的烯?；?ACP還原酶(Fab I)轉(zhuǎn)化為?；?ACP。該周期的其它循環(huán)，每個(gè)周期加入兩個(gè)碳原子，最終得到棕櫚?；?ACP(16C)，隨后該周期主要是由于棕櫚酰基-ACP的Fab I的反饋抑制停止(Heath等，(1996)，J.Biol.Chem.271，1833-1836)。因此，F(xiàn)abI是主要的生物合成酶，是在細(xì)菌脂肪酸生物合成的全合成途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，因此，F(xiàn)ab I是抗菌干預(yù)的理想目標(biāo)。
研究顯示，二氮雜烴基硼(diazaborine)抗菌素抑制脂肪酸、磷脂和脂多糖(LPS)生物合成，這些化合物的抗菌目標(biāo)是Fab I。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)Grassberger等(1984)，J.med.Chem 27.947-953中的衍生物2b18是Fab I的非競爭抑制劑(Bergler等，(1994)J.Biol.Chem.269，5493-5496)。同樣，含有來自抗鏈球菌屬typhimurumn的二氮雜烴基硼的Fab I基團(tuán)的質(zhì)粒給予二氮雜烴基硼在大腸桿菌中的抵抗力(Tumowsky等，(1989)，J.Bacteriol.，171，6555-6565)。此外，二氮雜烴基硼抑制Fab I或通過在Fab I溫度敏感突變種中提高溫度抑制Fab I是致命的。這些結(jié)果表明Fab I對有機(jī)體的生存是必需的(Bergler等，(1994)J.Biol.Chem.269，5493-5496)。
最近的研究顯示Fab I還是廣譜抗菌劑三氯森的目標(biāo)(McMurry等，(1998)Nature 394，531-532)。與NAD和三氯森絡(luò)合的大腸桿菌Fab I的結(jié)晶結(jié)構(gòu)顯示通過模仿其天然物質(zhì)三氯森用作Fab I的位置直接的非常有效的抑制劑(Levy等(1999)Nature 398，383-384)。Ward等((1999)Biochem.38，12514-12525)顯示沒有形成Fab I和三氯森之間的共價(jià)配合物的證據(jù)，它與二氮雜烴基硼類似；三氯森不同于這些化合物，其中它是Fab I的可逆的抑制劑。Fab I與NAD和三氯森的配合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提供了Fab I作為治療目標(biāo)的重要信息。
重要的是，人們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)某些化合物是Fab I抑制劑，具有抗菌活性，因此，可用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的細(xì)菌感染。
此外，兩種本發(fā)明的Fab I抑制化合物被發(fā)現(xiàn)是鏈球菌屬Fab K的抑制劑，F(xiàn)ab I不存在于鏈球菌屬中，在假單胞菌屬中不是主要的。同樣沒有理由相信Fab I在腸球菌中可以也不是主要的。在所有這些有機(jī)體中，存在稱為Fab K的其它烯?；€原酶(Heath，R.J.；Rock，C.O.，Nature(2000)，406，145-146)。假單胞菌屬和腸球菌屬均同時(shí)含有Fab I和Fab K，而鏈球菌屬僅含有Fab K。因此，純Fab I抑制劑被預(yù)期在這些有機(jī)體中不具有抗菌活性。因此，同時(shí)抑制Fab I和FabK的化合物是有效的廣譜抗菌劑。
發(fā)明概述本發(fā)明包括如下所述的式(I)化合物，它抑制Fab I，用于治療細(xì)菌感染。
本發(fā)明還包括含有式(I)化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還包括通過抑制Fab I，對于某些化合物，還抑制Fab K治療細(xì)菌感染的方法。在特定方面，本發(fā)明的化合物用作抗菌劑。
本發(fā)明還包括丁烯?；?ACP制備和純化，和該純化的酶在Fab I抑制試驗(yàn)中的用途。
詳細(xì)描述本發(fā)明包括式(I)化合物 其中； R1是H或C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；R3是 R4是H或C1-4烷基； 表示兩個(gè)指定的鍵之一是雙鍵，另一個(gè)是單鍵；當(dāng)與其連接的鍵是雙鍵時(shí)R5是CH2或當(dāng)與其連接的鍵是單鍵時(shí)R5是H或C1-4烷基；R6是H或C1-4烷基；R7是H或C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；Y是H、C1-4烷基、N(R’)2、NHC(O)R’、NHCH2C(O)R’或NHC(O)CH＝CHR’；每個(gè)X分別是H、C1-4烷基、CH2OH、OR’、SR’、CN、C(R’)2、CH2N(R’)2、NO2、CF3、CO2R’、CON(R’)2、COR’、NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3；W是S或O；Q是H或C1-4烷基；M是CH2或O；L是CH2或C(O)；E是O或NR’；每個(gè)R’分別是H、C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；和
r是0、1或2；或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的可藥用的加成鹽和配合物。在其中本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的情況下，除非另有說明，本發(fā)明包括各個(gè)單個(gè)的外消旋化合物，以及每個(gè)單個(gè)的非外消旋化合物。
在其中化合物具有不飽和碳碳雙鍵情況下，順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在其中化合物可存在互變異構(gòu)的形式時(shí)，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體，例如 每個(gè)互變異構(gòu)形式被認(rèn)為包括在本發(fā)明中，無論以平衡或通過用R’的合適取代以固定的一種形式存在。在任何位置上的任何取代基的含義與在其他任何位置上的所述取代基的含義或任何其他取代基的含義無關(guān)。
同樣包括在本發(fā)明中的是本發(fā)明的化合物的前藥，前藥被認(rèn)為是共價(jià)鍵合的載體，它在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體前藥。
式(I)化合物抑制Fab I，該酶的抑制用于治療細(xì)菌感染。同樣，本發(fā)明的化合物可用作抗菌劑，因此該化合物可與已知抗菌劑結(jié)合使用。
關(guān)于式(I)，本發(fā)明優(yōu)選包括式(Ia)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如上式(I)化合物中所定義的。
關(guān)于式(I)，本發(fā)明優(yōu)選包括式(II)化合物
其中R1、R2、R3和X是如上式(I)化合物中所定義的。
關(guān)于式(II)，本發(fā)明優(yōu)選包括式(IIa)化合物； 其中R1、R2、R3和X是如上式(I)化合物中所定義的。
關(guān)于式(II)，本發(fā)明優(yōu)選包括式(IIb)化合物； 其中R3是如上式(I)化合物中所定義的。
關(guān)于式(I)，R3合適地是；
其中X、Y、M、L和E是如上式(I)化合物中所定義的。
本發(fā)明的新化合物的代表是如下實(shí)施例1-86的化合物。本發(fā)明的化合物是用于治療細(xì)菌感染的Fab I抑制劑。本發(fā)明的兩個(gè)化合物，即(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺和(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺是雙重Fab I/Fab K抑制劑。這些化合物作為廣譜抗菌劑是有效的。
通常用于肽和化學(xué)技術(shù)中的縮寫和符號(hào)用于本文以描述本發(fā)明的化合物，通常氨基酸縮寫按照在Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中所述的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。
用于本文的C1-4烷基是指1-4個(gè)碳原子的選擇性地取代的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。C1-6烷基附加地包括戊基、正戊基、異戊基、新戊基和己基和它們的簡單脂族異構(gòu)體。C0-4烷基和C0-6烷基還表示不存在烷基(即存在共價(jià)鍵)。
任何C1-4烷基或C1-6烷基可選擇性地被基團(tuán)Rx取代，它可在形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，和由常規(guī)合成技術(shù)得到。Rx的合適基團(tuán)是C1-4烷基、OR’、SR’、CN、N(R’)2、CH2N(R’)2、-NO2-、-CF3、-CO2R’、-CON(R’)2、-COR’、-NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3，其中R’和r如式(I)化合物中所定義。
鹵素或鹵是指氟、氯、溴和碘。
用于本文的Ar或芳基是指苯基或萘基，或被1-3個(gè)取代基，例如用于如上烷基定義的取代基取代或被亞甲二氧基取代的苯基或萘基。
Het，或雜環(huán)表示選擇性地取代的5或6元單環(huán)或9或10元雙環(huán)，其含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，它們是穩(wěn)定的和由常規(guī)化學(xué)合成得到。舉例性的雜環(huán)是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基、四氫吡啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、和四氫和全氫喹啉基和異喹啉基。通過化學(xué)合成可得到的和穩(wěn)定的在Het環(huán)上至多3個(gè)取代基的，例如用于烷基的如上定義的取代基的任何可使用的組合在本某些基團(tuán)在本文中用縮寫表示。t-Bu是指叔丁基，Boc是指叔丁氧基羰基，F(xiàn)moc是指芴基甲氧基羰基，Ph是指苯基，Cbz是指芐氧基羰基，Bn是指芐基，Me是指甲基，Et是指乙基，Ac是指乙酰基，Alk是指C1-4烷基，Nph是指1-或2-萘基和cHex是指環(huán)己基，Tet是指5-四唑基。
某些試劑在本文中用縮寫表示。DCC是指二環(huán)己基碳化二亞胺，DMAP是指二甲基氨基吡啶，EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，鹽酸鹽，HOBt是指1-羥基苯并三唑，THF是指四氫呋喃，DIEA是指二異丙基乙胺，DEAD是指偶氮二羧酸二乙酯，PPh3是指三苯基膦，DIAD是指偶氮二羧酸異二丙基酯，DME是指二甲氧基乙烷，DMF是指二甲基甲酰胺，NBS是指N-溴琥珀酰亞胺，Pd/C是指鈀/炭催化劑，PPA是指多磷酸，DPPA是指二苯基磷酰疊氮化物，BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽，HF是指氫氟酸，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸，PCC是指氯鉻酸吡啶。
本發(fā)明的化合物通常通過如下方法制備(i)使式(III)化合物與式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如(I)中所定義的，帶有任何保護(hù)的活性官能團(tuán)，在EDC和HOBT存在下反應(yīng)；(ii)使式(V)化合物與式(VI)化合物 其中R2、R3和X是如(I)中所定義的，Halo是溴、氯、氟或碘，帶有任何保護(hù)的活性官能團(tuán)，在鈀(II)鹽，膦配位體和堿存在下反應(yīng)；
隨后除去任何保護(hù)基團(tuán)，和選擇性地形成可藥用的鹽。
式(I)化合物尤其通過如下方案中描述的一般方法制備。
方案I (a)丙烯酸芐基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(b)1.0N NaOH，MeOH；(c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，EDC，HOBt·H2O，Et3N，DMF。
合適的鹵代芳烴衍生物，例如2-氨基-5-溴吡啶(I-1)，與合適的α，β-不飽和酯，例如丙烯酸芐酯在Heck型反應(yīng)(Heck，Org.Reactions 1982，27，345)中反應(yīng)得到I-2。反應(yīng)用鈀(O)物質(zhì)催化，通常在惰性溶劑，例如乙腈、丙腈或甲苯中，在合適的酸清除劑，例如三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺((i-Pr)2NEt)中進(jìn)行。鈀(O)物質(zhì)的典型來源包括乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)和氯化鈀(II)(PdCl2)，有時(shí)包括膦配位體，例如三苯基膦(PPh3)或三鄰甲苯基膦(P(tol)3)。I-2的乙基酯使用含水堿，例如在含水THF中的LiOH或在含水甲醇或乙醇中的NaOH水解，中間體羧酸鹽用合適的酸，例如TFA或鹽酸酸化得到羧酸I-3。I-3的羧酸使用，例如EDC和HOBt，或SOCl2轉(zhuǎn)化為活性形式，該活化形式隨后與合適胺，例如1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，在合適的溶劑，例如DMF，CH2Cl2，或CH3CN中反應(yīng)得到I-4。根據(jù)是否需要中和酸，可使用加入堿，例如三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。
用于將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺的許多其它方法是已知的，可以在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，例如＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)，或Bodansky，＂The Practice of Peptide Synthesis＂(Springer-Verlag出版)找到，列為本文參考文獻(xiàn)。
用于本文的酰胺偶合試劑指的是可用于形成肽鍵的試劑，典型的偶合方法采用碳化二亞胺、活性酐和酯和酰鹵。試劑，例如EDC，DCC，DPPA，PPA，BOP試劑，HOBt，N-羥基琥珀酰亞胺和草酰氯是典型的。
通常，胺使用合適的碳化二亞胺偶合試劑，例如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，并選擇性地在催化劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)和二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下通過其游離氨基與合適的羧酸物質(zhì)偶合。其它方法，例如形成合適保護(hù)的酸物質(zhì)的游離羧基的活性酯、酐或酰鹵，隨后與游離胺，選擇性地在堿存在下反應(yīng)的方法也是合適的。例如苯甲酸在無水溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，在堿，例如N-甲基嗎啉、DMAP或三烷基胺存在下用氯甲酸異丁基酯處理以形成“活化的酐”，它隨后與游離胺反應(yīng)。
方案II (a)NaH，MeI，DMF；(b)CH3NH2，水，MeOH；(c)LiAlH4，THF。
用于本發(fā)明的胺偶合物(partner)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如胺II-4通過在方案II中所示的直接方法制備。市場上可獲得的吲哚-2-羧酸乙酯(II-1)用合適的堿，通常是氫化鈉(NaH)去質(zhì)子化，中間體鈉鹽與合適的烷基化劑，例如甲基碘反應(yīng)得到II-2。極性溶劑，例如DMF、THF或它們的混合物通常優(yōu)選用于該反應(yīng)?；衔颕I-2可通過與過量胺，例如甲胺，在極性溶劑，通常是水或水和甲醇的混合物中反應(yīng)方便地轉(zhuǎn)化為II-3。此外，II-2的酯可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通常用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在含水溶劑，例如THF、乙醇或甲醇中皂化，得到的羧酸可轉(zhuǎn)化為所需的酰胺。用于形成酰胺的典型方法在方案I中描述。酰胺II-3還原成胺II-4通常用氫化鋁鋰(LiAlH4)在回流的THF中完成，雖然許多其它方法也可用于將酰胺還原成胺。該方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可在一般參考文獻(xiàn)，例如＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂(Wiley-Interscience出版)中找到。
方案III (a)CH3NH2，NaCNBH3，MeOH。
用于本發(fā)明的胺偶合物還可通過合適醛的還原胺化制備(方案III)。該方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括首先將醛轉(zhuǎn)化為中間體亞胺，它隨后被還原，有時(shí)是就地還原，得到胺。例如市場上可獲得的醛III-1與合適的胺，例如甲胺反應(yīng)得到中間體亞胺(未示出)，它通過與合適的還原劑，通常是氰基硼氫化鈉或(三乙酰氧基)硼氫化鈉就地還原成胺III-3。通常反應(yīng)在酸，例如乙酸存在下，在極性溶劑，例如甲醇或DMF中進(jìn)行。
方案IV (a)Ac2O，NaHCO3，THF。
化合物IV-1的胺(如方案I中所述制備)與各種?；噭┓磻?yīng)以產(chǎn)生酰胺?；酋０贰㈦搴桶被姿狨?。例如IV-1與乙酐(Ac2O)，在中性溶劑，通常THF中，在合適堿，例如碳酸氫鈉(NaHCO3)存在下反應(yīng)得到IV-2。其它?；噭?，例如磺酰鹵、異氰酸酯和氯代碳酸酯也可參與該反應(yīng)，以分別得到磺酰胺、脲和氨基甲酸酯。
方案V (a)H2，Pd/C，EtOH；(b)(Boc)2O，LiHMDS，THF；(c)NBS，AcOH，CH2Cl2；(d)丙烯酸芐基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(e)4 N HCl/二烷；(f)LiOH，水，MeOH。
1，8-萘啶(V-1)可通過與氫氣在合適的催化劑，優(yōu)選載于活性碳上的鈀金屬(Pd/C)存在下，在惰性溶劑，通常甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它們的混合物中反應(yīng)選擇性地還原為1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶(V-2)。V-2通過與焦碳酸二叔丁基酯，在合適堿，優(yōu)選六甲基乙硅疊氮化鋰(LiHMDS)存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為合適保護(hù)的衍生物。用于胺的保護(hù)基團(tuán)必須與隨后的化學(xué)反應(yīng)相容，必須在需要時(shí)容易地除去。用于保護(hù)胺的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，在一般參考文獻(xiàn)，例如Greene“Protectivegroups在Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)中描述。V-3通過與合適的溴化試劑，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)在6位選擇性地溴化。用于溴化反應(yīng)的典型溶劑包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇或它們的混合物。得到的6-溴-1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶V-4如方案I中所述進(jìn)行Heck反應(yīng)得到V-5。Boc基團(tuán)的去除在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般酸性條件(參見上述Greene)下完成，芐酯如方案I中所述皂化得到V-6。
方案VI (a)LiAlH4，THF；(b)NBS，CH2Cl2；(c)48％HBr；(d)(MeO2C)2CH2，NaOMe，MeOH；(e)NaOH，水，MeOH，(f)HCl，水，MeOH；(g)丙烯酰氯，Et3N，CH2Cl2；(h)Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市場上可獲得的2-氨基吡啶甲酸(VI-1)在標(biāo)準(zhǔn)條件(LiAlH4，THF)下還原成醇VI-2，VI-2的芳環(huán)使用，例如溴或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)，在中性溶劑，例如二氯甲烷中溴化得到VI-3。在與48％含水氫溴酸反應(yīng)時(shí)，VI-3轉(zhuǎn)化為溴化物VI-4，它與丙二酸二酯，例如丙二酸二甲酯，在合適堿，通常甲醇鈉存在下，在醇溶劑，例如甲醇中反應(yīng)得到萘啶酮衍生物VI-5。在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化和中和得到中間體羧酸(未示出)，它通常不分離，但在溫和加熱下脫羧得到萘啶酮VI-6。該化合物與丙烯酰胺VI-8在方案I中所述的Heck型反應(yīng)中反應(yīng)得到VI-9。此外，VI-6可根據(jù)方案I中用于將I-1轉(zhuǎn)化為I-4的一般方法轉(zhuǎn)化為VI-9。丙烯酰胺VI-8通過使胺VI-7(參見方案II)與丙烯酸的活化形式在酰胺鍵形成反應(yīng)中反應(yīng)方便地制備。用于形成酰胺的典型條件如方案I中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
方案VII (a)CH3NH2，水，THF；(b)(MeO)2C＝O，NaOMe，MeOH；(c)化合物VI-8，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
如方案VI中所述制備的芐基溴與胺，例如含水甲胺反應(yīng)得到芐胺VII-2。極性溶劑，例如THF、DME、DMSO或它們的混合物通常優(yōu)選用于該反應(yīng)。VII-2與碳酸二烷基酯，優(yōu)選碳酸二甲酯，在合適的堿，通常為甲醇鈉存在下，在醇溶劑，通常為甲醇中反應(yīng)得到環(huán)脲衍生物VII-3，該化合物通過如方案VI中所述與化合物VI-8反應(yīng)轉(zhuǎn)化為VII-4。
方案VIII (a)SnCl2水，EtOH；(b)96％HCO2H；(c)TrCl，Et3N，CH2Cl2；(d)丙烯酸芐基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(e)4 N HCl/二烷；(f)NaOH，水，MeOH。
市場上可獲得的2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(VIII-1)的硝基在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用，例如在乙醇中的氯化錫(II)還原。得到的二胺，VIII-2與甲醇或合適的等價(jià)物反應(yīng)得到咪唑并吡啶衍生物VIII-3。該化合物通過與三苯甲基氯在合適的堿，例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為合適保護(hù)的衍生物，例如N-三苯甲基保護(hù)的衍生物VIII-4。用于該反應(yīng)的典型溶劑包括二氯甲烷、DMF或它們的混合物。如方案V中所述，用于胺的保護(hù)基團(tuán)必須與隨后的化學(xué)反應(yīng)相容，在需要時(shí)必須容易地除去。VIII-4根據(jù)方案V中描述的一般方法轉(zhuǎn)化為VIII-6。
方案IX (a)Br2，AcOH；(b)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市場上可獲得的2，2’-二吡啶基胺(IX-1)通過與合適的溴化試劑，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)在5位單溴化。用于溴化反應(yīng)的典型溶劑包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙酸或它們的混合物。得到的單溴代衍生物IX-2與N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺如方案I中所述在Heck型反應(yīng)中反應(yīng)得到IX-3。
方案X (a)Br2，AcOH；(b)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市場上可獲得的2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(X-1)通過與合適的溴化試劑，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)在5位單溴化。用于溴化反應(yīng)的典型溶劑包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙酸或它們的混合物。得到的單溴代衍生物X-2與N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺如方案I中所述在Heck型反應(yīng)中反應(yīng)得到X-3。
化合物的酸加成鹽以標(biāo)準(zhǔn)方法在合適溶劑中由母體化合物和過量酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸制備。某些化合物形成可接受的內(nèi)鹽或兩性離子。陽離子鹽通過用過量的含有合適陽離子的堿性試劑，例如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽；或用合適有機(jī)胺處理母體化合物制備。陽離子，例如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、NH4+是在可藥用的鹽中存在的陽離子的具體實(shí)例。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它含有式(I)化合物和可藥用的載體。因此，式(I)化合物可用于生產(chǎn)藥物。如上所述制備的式(I)化合物的藥物組合物可配制成用于腸胃外給藥的溶液或凍干粉末。粉末在使用前通過加入合適稀釋劑或其它可藥用的載體重新組成。液體制劑可以是緩沖的、等滲的含水溶液，合適的稀釋劑的實(shí)例是標(biāo)準(zhǔn)等滲鹽水溶液、在水或緩沖的乙酸鈉或乙酸銨溶液中的標(biāo)準(zhǔn)5％葡萄糖。該制劑尤其適用于腸胃外給藥，但還可用于口服給藥或包括在用于吹入法的計(jì)量吸收器或噴霧器中。最好是加入賦形劑，如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。
此外，這些化合物可制成膠囊、制片或制成用于口服的乳劑或糖漿中?？杉尤肟伤幱玫墓腆w或液體載體以提高或穩(wěn)定組合物或有利于組合物的制備。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸鈣二水合物、白土、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。載體還可包括延遲釋放的物質(zhì)，例如單獨(dú)的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟的混合物。固體載體的數(shù)量可以變化，但優(yōu)選為每劑量單位約20mg-約1g。藥物制劑根據(jù)制藥業(yè)的常規(guī)技術(shù)制備，包括用于片劑形式的根據(jù)需要的研磨、混合、造粒，和壓制；或用于硬明膠膠囊的研磨、混合和填充。當(dāng)液體載體使用時(shí)，制劑將是糖漿、酏劑、乳劑或含水或非水懸浮液形式。該液體制劑可直接地經(jīng)口給藥或填充在軟膠膠膠囊中。
為用于直腸給藥，本發(fā)明的化合物還可與賦形劑，例如可可脂、甘油、明膠或聚乙二醇混合，模制成栓劑。
對于局部給藥，本發(fā)明的化合物可與稀釋劑混合以得到軟膏、凝膠、糊劑、乳劑、粉末或噴霧劑形式。軟膏、凝膠、糊劑或乳劑的組合物含有稀釋劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。粉末或噴霧劑形式的組合物含有稀釋劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。此外，用于局部眼科給藥，典型的載體是水、水和水混溶溶劑，例如低級醇或植物油，和水溶性無毒聚合物，例如纖維素衍生物，例如甲基纖維素的混合物。
本發(fā)明描述的化合物是Fab I抑制劑，用于治療細(xì)菌感染。例如這些化合物用于治療細(xì)菌感染，例如上呼吸道感染(例如中耳炎、細(xì)菌氣管炎、急性會(huì)厭炎、甲狀腺炎)、下呼吸道感染(例如積膿癥、肺膿腫)、心臟感染(例如傳染性心內(nèi)膜炎)、胃腸感染(分泌腹瀉、脾膿腫、腹膜后膿腫)、CNS(例如大腦膿腫)、眼感染(例如瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、眼內(nèi)炎、preseptal和眼眶蜂窩織炎、darcryocystitis)、腎和尿道感染(例如附睪炎、腎內(nèi)和腎周膿腫、中毒性休克綜合癥)、皮膚感染(例如膿皰病、毛囊炎、皮膿腫、蜂窩織炎、創(chuàng)傷感染、細(xì)菌肌炎)和骨和關(guān)節(jié)感染(膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎)。同樣，本發(fā)明的化合物可用作抗真菌劑。此外，該化合物可與已知抗生素結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物以使得藥物濃度足以治療細(xì)菌感染的方式向患者給藥。含有所述化合物的藥物組合物以與患者的癥狀相一致的方式以10mg-約1000mg的口服劑量，每天1次或多次地給藥。優(yōu)選口服劑量是約50mg-約500mg，雖然劑量可根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀改變。對于急性治療，優(yōu)選腸胃外給藥。在水或標(biāo)準(zhǔn)鹽水中的5％葡萄糖中的式(I)化合物的靜脈內(nèi)輸注或含有合適賦形劑的類似制劑是最有效的，雖然也可以使用肌內(nèi)bolus輸注?；衔锝o藥的確切量和方法容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
化合物用若干生物試驗(yàn)之一測試以確定具有給藥理學(xué)效果所需的化合物的濃度。
金黃色葡萄球菌(S.aureus)FabI的克??；fabI基因使用聚合酶鏈反應(yīng)由金黃色葡萄球菌菌株WCUH29的染色體DNA克隆。放大過程使用TaqDNA聚合酶(BRL)和如下引物5＇-CGCCTCGAGATGTTA AATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3＇和5＇-CGCGGATCCAATCAAGTCAG GTTG AAATATCCA-3＇(XhoI和BamHI位加下劃線)進(jìn)行。得到的片段隨后用XhoI和BamHI消化，連接入XhoI-和BamHI-消化的表達(dá)載體pET-16b(Novagen)，產(chǎn)生pET His10-fabl。fabI的基因序列用Applied BiosysteMS 377型儀器由自動(dòng)周期順序證實(shí)。pET-fabI的未標(biāo)記變型通過用NcoI和NdeI消化pET-His10-fabl以除去編碼His10標(biāo)簽的97bp片段、因子Xa裂解位和FabI的最初8個(gè)氨基酸，用編碼FabI的最初8個(gè)氨基酸的接頭和在起始物蛋氨酸和2位的賴氨酸之間的甘氨酸殘基代替構(gòu)成。該質(zhì)粒稱為pETfabI。接頭通過復(fù)性如下兩種寡核苷酸；5＇-CATGGGCTTAAATCTTGAA AACAAAACA-3＇和5＇-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3＇制備。在pET-fabI中的接頭序列由二脫氧序列證實(shí)。僅天然FabI用于化合物評價(jià)，為天然FabI高產(chǎn)，質(zhì)粒pET-fabI轉(zhuǎn)變?yōu)锽L21(DE3)(Novagen)細(xì)胞，以形成菌株BL21(DE3)pET-fabI。
金黃色葡萄球菌FabI的純化金黃色葡萄球菌FabI表達(dá)為溶解蛋白質(zhì)到總細(xì)胞蛋白質(zhì)的10％，從在胰蛋白胨磷酸鹽培養(yǎng)液中的15L發(fā)酵液中回收400g細(xì)胞。裂解細(xì)胞和離心樣品。得到的上清液用3個(gè)連續(xù)的色譜柱離子交換(Sourse 15Q)色譜柱、染料親合力色譜柱(Blue瓊脂糖)和粒度排阻色譜柱(Superose 12)過濾和純化。在每個(gè)柱后匯集含有FabI的餾分，濃縮和檢測純度和生物活性。
大腸桿菌(E.coli)FabI的克隆適當(dāng)大小的大腸桿菌FabI的PCR片段由大腸桿菌染色體DNA進(jìn)行PCR放大，亞克隆到TOPO TA克隆載體，并用克隆PCR+限制性內(nèi)切核酸酶分析法檢定。預(yù)期的大腸桿菌FabI PCR片段亞克隆到表達(dá)載體pBluePet中，F(xiàn)abI克隆轉(zhuǎn)變?yōu)榇竽c桿菌菌株BL21(DE3)。小規(guī)模的表達(dá)研究顯示在SDSPAGE凝膠Coomassie染色后大腸桿菌FabI的準(zhǔn)確分子量(約28Kda)的過表達(dá)蛋白質(zhì)帶是清晰可見的。大腸桿菌FabI表達(dá)結(jié)構(gòu)的DNA序列說明沒有明顯誤差。N’末端氨基酸序列證實(shí)大腸桿菌FabI過表達(dá)蛋白質(zhì)帶。
大腸桿菌FabI的純化大腸桿菌FabI表達(dá)為溶解蛋白質(zhì)到總細(xì)胞蛋白質(zhì)的15％，在改進(jìn)非常好的肉湯中在振蕩燒瓶中由3L發(fā)酵液中回收120g細(xì)胞。裂解細(xì)胞，離心樣品。得到的上清液用3個(gè)連續(xù)的色譜柱離子交換色譜柱(Sourse 15Q)、染料親合力色譜柱(Blue瓊脂糖)和粒度排阻色譜柱(Superose 12)過濾和純化。在每個(gè)柱后匯集含有FabI的餾分，濃縮和檢測純度和生物活性。
金黃色葡萄球菌FabI酶抑制試驗(yàn)(NADH)試驗(yàn)在半?yún)^(qū)96孔微滴板中進(jìn)行?；衔镉煤?00mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亞氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯?；鵆oA，1mM NADH和適當(dāng)稀釋的金黃色葡萄球菌FabI的50-uL試驗(yàn)混合物評價(jià)。抑制劑通常在0.01-10uM的范圍內(nèi)變化。在30℃下通過在340nm下吸光度的改變監(jiān)測20分鐘NADH的消耗。初期速率由用在t＝0分鐘時(shí)正切斜率表示的非線性程序曲線的指數(shù)計(jì)算。IC50用標(biāo)準(zhǔn)的4-參數(shù)模型的初期速率計(jì)算，通常用兩次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均±S.D.報(bào)導(dǎo)。三氯森，一種現(xiàn)有的商業(yè)抗菌劑和FabI抑制劑，包括在所有試驗(yàn)中用作正對照。本發(fā)明的化合物具有約5.0微摩爾至約0.05微摩爾的IC50值。
金黃色葡萄球菌FabI酶抑制試驗(yàn)(NADPH)試驗(yàn)在半?yún)^(qū)96孔微滴板中進(jìn)行?；衔镉煤?00mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亞氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯?；鵆oA，50uM NADPH和適當(dāng)稀釋的金黃色葡萄球菌FabI的150-uL試驗(yàn)混合物評價(jià)。抑制劑通常在0.01-10uM的范圍內(nèi)變化。在30℃下通過在340nm下吸光度的改變監(jiān)測20分鐘NADPH的消耗。初期速率由用在t＝0分鐘時(shí)正切斜率表示的非線性程序曲線的指數(shù)計(jì)算。IC50用標(biāo)準(zhǔn)的4-參數(shù)模型的初期速率計(jì)算，通常用兩次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均±S.D.報(bào)導(dǎo)。三氯森，一種現(xiàn)有的商業(yè)抗菌劑和FabI抑制劑，包括在所有試驗(yàn)中用作正對照。
大腸桿菌FabI酶抑制試驗(yàn)試驗(yàn)在半?yún)^(qū)96孔微滴板中進(jìn)行?；衔镉煤?00mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亞氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯?；鵆oA，50uM NADH和適當(dāng)稀釋的大腸桿菌FabI的150-uL試驗(yàn)混合物評價(jià)。抑制劑通常在0.01-10uM的范圍內(nèi)變化。在30℃下通過在340nm下吸光度的改變監(jiān)測20分鐘NADH的消耗。初期速率由用在t＝0分鐘時(shí)正切斜率表示的非線性程序曲線的指數(shù)計(jì)算。IC50用標(biāo)準(zhǔn)的4-參數(shù)模型的初期速率計(jì)算，通常用兩次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均±S.D.報(bào)導(dǎo)。三氯森，一種現(xiàn)有的商業(yè)抗菌劑和FabI抑制劑，包括在所有試驗(yàn)中用作正對照。本發(fā)明的化合物具有約100.0微摩爾至約0.05微摩爾的IC50值。
丁烯?；?ACP的制備和純化反應(yīng)混合物含有在50mM NaHEPES，pH 7.5中的5mg/mL大腸桿菌apo-ACP，0.8mM丁烯?；?CoA(Fluka)，10mMmgCl2和30uM S.pneumonieACP合成酶。混合物用磁性攪拌器在23℃緩慢攪拌2小時(shí)，通過加入15mMEDTA終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物通過0.2微米過濾器(Millipore)過濾，加入用20mM Tris-Cl，pH 7.5平衡的MonoQ柱(Pharmacia)中。該柱用緩沖液洗滌直至除去所有非粘附物質(zhì)(由UV檢測觀察)，丁烯?；?ACP用線性梯度的0-400mM NaCl洗脫。
采用丁烯?；?ACP的金黃色葡萄球菌FabI酶抑制試驗(yàn)試驗(yàn)在半?yún)^(qū)96孔微滴板中進(jìn)行?；衔镉煤?00mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-(2-乙酰氨基)-2-亞氨基二乙酸)，4％甘油，25uM丁烯?；?ACP，50uM NADPH和適當(dāng)稀釋的金黃色葡萄球菌FabI(約20nM)的150-uL試驗(yàn)混合物評價(jià)。抑制劑通常在0.01-10uM的范圍內(nèi)變化。在30℃下通過在340nm下吸光度的改變監(jiān)測20分鐘NADPH的消耗。初期速率由用程序曲線的線性符合計(jì)算。IC50用標(biāo)準(zhǔn)的4-參數(shù)模型(公式1)的初期速率計(jì)算，通常用兩次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均±S.D.報(bào)導(dǎo)。在該試驗(yàn)中本發(fā)明的化合物具有約100.0微摩爾至約0.04微摩爾的IC50值。假定抑制與丁烯?；?ACP競爭，由公式2計(jì)算表觀Ki。
公式1；v＝范圍/(1+[I]/IC50)s+底數(shù)公式2；Ki(表觀)＝IC50/(1+[S]/Ks)FabK酶抑制試驗(yàn)FabK催化烯?；?ACP的還原，伴隨著NADH的氧化。丁烯酰基-ACP向丁?；?ACP的還原通過由于NADH氧化在340nm下吸光度的變化監(jiān)測。
試驗(yàn)在Coster 3696半?yún)^(qū)板中以在Spectramax平板閱讀器上在150uL的最終試驗(yàn)體積中進(jìn)行。物質(zhì)(NADH和丁烯?；?ACP)用在100mM N-[2-乙酰氨基]-2亞氨基二乙酸(ADA)，pH6.5，100mM NH4Cl，4％甘油中的FabK酶在30℃下培養(yǎng)，反應(yīng)在340nm下檢測。
使用上述方法，試驗(yàn)化合物對FabK的抑制，向板的孔中加入30uL抑制劑。隨后向孔中加入30uL的250nM備用NADH和60uL的67.5uM備用的丁烯?；鵄CP。板在30℃下培養(yǎng)5分鐘。通過向孔中加入30uL的6.25nM備用的酶(同樣在30℃下預(yù)培養(yǎng))引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)在30℃下在A340nm下監(jiān)測。正對照組是沒有化合物的反應(yīng)。負(fù)對照組是含有酶和沒有化合物的反應(yīng)。在試驗(yàn)混合物中的最終濃度是25uM丁烯?；?ACP，50uM NADH，和1.25nM酶。
化合物的IC50值通過以8個(gè)不同濃度的化合物(100uM-0.75uM)兩次重復(fù)試驗(yàn)測定。IC50使用Grafit軟件(v4.09)計(jì)算，本發(fā)明的兩個(gè)FabK抑制劑具有約5微摩爾的IC50值。
抗菌活性試驗(yàn)全細(xì)胞抗菌活性使用National Committee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)所推薦的方法，Document M7-A4，＂Methods for DilutionSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically＂，由肉湯微量稀釋法測定。試驗(yàn)生物選自如下實(shí)驗(yàn)菌株；金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)Oxford、金黃色葡萄球菌WCUH29、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumonie)ERY2、肺炎鏈球菌1629、肺炎鏈球菌N 1387、腸糞球菌(Enterococcus faecalis)1、腸糞球菌7，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)Q1、流感嗜血菌NEMCl、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella Catarrhalis)1502、大腸桿菌(Escherichia coli)7623 AcrABEFD+、大腸桿菌120 AcrAB-、大腸桿菌MG1655、大腸桿菌MG1658。最低抑制濃度(MIC)作為化合物抑制可見生長的最低濃度測定，使用鏡面閱讀器以有助于測定MIC終點(diǎn)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到具有MIC小于256μg/mL的任何化合物是有效的最重要化合物。用于本發(fā)明的抗菌試驗(yàn)的化合物優(yōu)選具有小于128μg/mL的MIC值，所述化合物最優(yōu)選具有小于64μg/mL的MIC值。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的Fab I和Fab K酶抑制試驗(yàn)使用丁烯?；?ACP，而不是丁烯酰基-CoA作為酶作用物。因此，本發(fā)明包括制備和純化丁烯?；?ACP和該純化的酶在Fab I和Fab K酶抑制試驗(yàn)中的用途。丁烯?；?ACP是使用肺炎鏈球菌(S.pneumonie)ACP合成酶催化丁烯?；啥∠；鵆oA加入大腸桿菌apo-?；d體蛋白質(zhì)(ACP)合成的。在本發(fā)明的另一方面，可預(yù)料來自任何細(xì)菌物質(zhì)，例如大腸桿菌、葡萄球菌和鏈球菌屬的apo-?；d體蛋白質(zhì)可用于制備丁烯?；?ACP。該合成方法在氯化鎂存在下在NaHEPES，pH7.5中進(jìn)行。反應(yīng)在約20-30℃，優(yōu)選23℃的反應(yīng)溫度下在2小時(shí)內(nèi)完成。
如上制備的純化的丁烯?；?ACP隨后用于Fab I和Fab K試驗(yàn)以測定本發(fā)明的抑制劑。試驗(yàn)可在例如在Costar 3696半?yún)^(qū)板中，優(yōu)選以在Spectramax板閱讀器上150ul的最終試驗(yàn)體積進(jìn)行。用于本發(fā)明的方法的優(yōu)選酶作用物是NADH，NADPH，一種NADH類似物和丁烯?；?ACP。此外提供了優(yōu)選方法，其包括在100mM N-[2-乙酰氨基]-2亞氨基二乙酸(ADA)，pH6.5中用Fab I或Fab K培養(yǎng)酶作用物，除其它波長之外，反應(yīng)可在340nm下監(jiān)測。
如下實(shí)施例無論如何也不限制本發(fā)明的范圍，但提供用于舉例說明如何制備和使用本發(fā)明的化合物。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，許多其它實(shí)施方案將顯而易見的。
實(shí)施例常規(guī)質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜以300或360MHz記錄。化學(xué)位移由內(nèi)標(biāo)四甲基甲硅烷(TMS)以每百萬份的份數(shù)(δ)低磁場報(bào)導(dǎo)。用于NMR數(shù)據(jù)的縮寫如下；s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝雙重雙重峰，dt＝雙重三重峰，app＝清晰可見，br＝寬峰。J表示NMR偶合常數(shù)，以Hertz測定的。CDCl3是氘化氯仿。DMSO-d6是六氘代二甲基亞砜和CD3OD是四氘代甲醇。質(zhì)譜使用電噴霧(ES)離子化技術(shù)得到。元素分析由QuantitativeTechnologies Inc.Whitehouse，NJ進(jìn)行。熔點(diǎn)用Thomas-Hoover熔點(diǎn)裝置得到，未校正。所有溫度用攝氏度表示。Analtech Silica Gel GF和E.merck SilicaGel 60F-254薄層板用于薄層色譜分離。快速色譜分離在E.merck Kieselgel60(230-400目)硅膠上進(jìn)行。分析HPLC用Beckman色譜系統(tǒng)進(jìn)行，制備HPLC用Gilson色譜系統(tǒng)進(jìn)行。ODS是指十八烷基甲硅烷基衍生的硅膠色譜載體。YMC ODS-AQ_是ODS色譜載體，是日本YMC Co.Ltd.，Kyoto的注冊商標(biāo)。PRP-1_是聚(苯乙烯-二乙烯基苯)色譜載體，是Hamiton Co.，Reno，Nevada的注冊商標(biāo)。Celite_是由酸洗滌的硅藻土硅膠組成的過濾助劑，是Manville Corp.，Denver，Colorado的注冊商標(biāo)。
制備例1制備1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯NaH(60％礦物油分散液，8.02g，200.49mmol)用己烷洗滌，隨后懸浮在無水DMF(530ml)中。在5-10分鐘內(nèi)分批加入吲哚-2-甲酸乙酯(25.29g，133.66mmol)，在添加過程中使氣體逸出平息。當(dāng)添加完成后，黃色混合物攪拌15分鐘，隨后一次加入甲基碘(42ml，668.3mmol)。反應(yīng)是放熱的，內(nèi)部溫度上升到40-45℃。1小時(shí)后，反應(yīng)用10％NH4Cl(100ml)停止，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(高真空)濃縮。殘余物在Et2O(500ml)和水(100ml)之間分配，分層。Et2O層用水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮得到標(biāo)題化合物(27.10g，定量)淺黃色固體，無需進(jìn)一步純化而使用；TLC(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.39。b)N，1-二甲基1H-吲哚-2-羧酰胺1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(27.10g，133.34mmol)在40％含水CH3NH2(300ml)和MeOH(30ml)中的懸浮液在室溫下攪拌。固體在燒瓶的壁上逐慚蠕升，用甲醇按時(shí)洗下。燒瓶用塞子塞住以將物質(zhì)保持在燒瓶內(nèi)。在反應(yīng)進(jìn)行中，固體溶解，但最終產(chǎn)物開始沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天，隨后濃縮以除去約200ml溶劑。殘余物用水(300ml)稀釋，通過吸濾收集固體，用水洗滌。在高真空下在50-60℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(23.45g，93％)微黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，6.80(s，1H)，6.10-6.30(m，1H)，4.06(s，3H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)。c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚在帶有頂部攪拌器的3L三頸圓底燒瓶中加入N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(23.45g，124.58mmol)和無水THF(170ml)。攪拌溶液，同時(shí)用注射器加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，250ml，250mmol)，在加入最初的50mlLiAlH4溶液時(shí)氣體逸出。當(dāng)添加完成時(shí)，得到的淺黃色溶液在緩慢回流下加熱。23小時(shí)后，在冰中冷卻反應(yīng)混合物，通過依次滴加水(9.5ml)，15％NaOH(9.5ml)，和水(28.5ml)停止反應(yīng)?；旌衔飻嚢?5分鐘，通過celite_過濾，過濾器墊用THF充分洗滌。濃縮濾液，殘余物用快速硅膠色譜分離(10％MeOH/CHCl3含有0.5％濃NH4OH)。得到標(biāo)題化合物(20.17g，93％)淺黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.35(m，3H)，6.38(s，1H)，3.88(s，2H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)。
制備例2制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(方法A)a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐基酯將2-氨基-5-溴吡啶(2.25g，13.0mmol)，丙烯酸芐基酯(3.2g，19.7mmol)，Pd(OAc)2(0.31g，1.4mmol)，三鄰甲苯基膦(0.73g，2.4mmol)，和二異丙基乙胺(3.5ml，20.0mmol)在丙腈(50ml)中的溶液回流加熱過夜。通過celite_過濾暗色混合物，濃縮濾液。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(1.3g，39％)MS(ES)m/e 255(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸將(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐基酯(1.3g，5.1mmol)和1.0NNaOH(10ml，10mmol)在MeOH中的溶液回流加熱過夜。真空濃縮溶液，殘余物溶解在水中。用稀HCl調(diào)節(jié)pH至6，通過吸濾收集固體沉淀，干燥得到標(biāo)題化合物(0.6g，72％)白色固體MS(ES)m/e 165(M+H)+。
制備例3制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(方法B)a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸將丙烯酸(23ml，0.33mole)仔細(xì)地加入2-氨基-5-溴吡啶(25.92g，0.15mole)和Na2CO3(55.64g，0.53mole)在水(600ml)中的溶液中，隨后加入PdCl2(0.53g，0.003mole)，將混合物回流加熱。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾，濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH到6。加入附加的水(0.5L)以改善混合，混合物攪拌1小時(shí)。重新調(diào)節(jié)PH至6，隨后吸濾收集固體，過濾墊依次用水(2×0.5L)，冷無水EtOH(100ml)，和Et2O(2×250ml)洗滌，在高溫下高真空干燥以得到標(biāo)題化合物(15.38g，62％)棕黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝15.8Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.45(d，J＝8.7Hz，1H)，6.22(d，J＝15.8Hz，1H)；MS(ES)m/e 165(M+H)+。
制備例4制備1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑a)(I-甲基-1H-吲唑)甲酸甲酯將吲唑-3-甲酸(5.0g，30mmol)，碳酸鉀(12.4g，90mmol)，和MeI(9.3ml，150mmol)在無水DMF(100ml)中混合，加熱到50℃。18小時(shí)后，冷卻混合物到室溫，真空濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中并過濾，減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠色譜分離(25％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(3.88g，68％)黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，4.19(s，3H)，4.05(s，3H)。b)N，1-二甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺將(1-甲基-1H-吲唑)甲酸甲酯(3.88g，20.4mmol)在40％含水CH3NH2(100ml)和MeOH(5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌4小時(shí)，此時(shí)，懸浮液開始變成溶液。濃縮混合物至約1/3體積，此時(shí)產(chǎn)物沉淀，為淺黃色固體。通過過濾收集固體，用水洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物(3.42g，89％)，用于下一步驟它是足夠純的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，6.95(bs，1H)，4.19(s，3H)，3.05(d，J＝12.0Hz，3H)。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑向N，1-二甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(3.42g，18mmol)在無水THF(90ml)中的溶液中在室溫下緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，36ml，36mmol)。2小時(shí)后，將混合物緩慢回流加熱。4小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，通過滴加2.0M NaOH停止，直至形成白色固體。將混合物干燥(硫酸鎂)、過濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(3.28g，100％)油狀物，在用于下一步驟時(shí)它是足夠純的MS(ES)m/e 176(M+H)+。
制備例5制備(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酸a)3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(2.0g，13.3mmol)在無水THF(40ml)中的溶液中在0℃下緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，26.6ml，26.6mmol)。1小時(shí)后，混合物用2.0M NaOH停止，直到固體形成。將混合物干燥(硫酸鎂)、過濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(1.44g，79％)白色固體，它用于下一步驟是足夠純的MS(ES)m/e 137(M+H)+。b)4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(1.44g，10.6mmol)和焦碳酸二叔丁酯(2.78g，12.7mmol)在無水THF(50ml)中的溶液中在0℃滴加LiHMDS在THF中的溶液(1.0m，12.7ml，12.7mmol)。30分鐘后，混合物用飽和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾和濃縮?？焖俟枘z色譜分離(40％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(2.0g，80％)透明油狀物；MS(ES)m/e 237(M+H)+。c)4-(叔丁氧基羰基)-7-溴-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(2.0g，8.46mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中在0℃滴加Br2(0.53ml，10.2mmol)。1小時(shí)后濃縮混合物，殘余物溶解在1∶1 Et2O/己烷中并過濾。濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(1.27g，48％)油狀物，它在真空下固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.33(s，1H)，4.25(m，2H)，3.92(m，2H)，1.54(s，9H)。d)(E)-3-[4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基]丙烯酸將4-(叔丁氧基羰基)-7-溴-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(1.27g，4.03mmol)，丙烯酸芐基酯(785mg，4.84mmol)，Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)，P(鄰甲苯基)3(122mg，0.4mmol)，和(i-Pr)2NEt(1.76ml，10.1mmol)在丙腈(20ml)中的溶液脫氣(3×N2/真空)，隨后回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫并濃縮。經(jīng)快速色譜分離(25％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.17g，73％)黃色油狀物MS(ES)m/e 397(M+H)+。e)(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-基)丙烯酸將(E)-3-[4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基]丙烯酸(1.17g，2.95mmol)溶解在二烷中的4N HCl(15ml)中，72小時(shí)后，濃縮混合物。殘余物溶解在1∶1 MeOH/水(20ml)中，加入1.0 N LiOH(15ml，15mmol)，將混合物回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，濃縮到約1/3體積。使用10％鹽酸調(diào)節(jié)混合物PH值至6。通過過濾收集固體，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(315mg，52％，以上兩步)MS(ES)m/e207(M+H)+。
制備例6制備(E)-3-(5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸a)1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶將1，8-萘啶(1.0g，7.68mmol)用在無水乙醇(40ml)中的10％Pd/C(100mg)氫化(50psi)18小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^Celite_墊過濾，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(1.04g)，它用于下一步驟是足夠純的MS(ES)m/e 135(M+H)+。b)1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶向1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶(1.04g，7.68mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(2.01g，9.22mmol)在無水THF(40ml)中的溶液中在0℃滴加LiHMDS在THF中的溶液(1.0M，9.22ml，9.22mmol)。30分鐘后，混合物用飽和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾和濃縮。經(jīng)快速硅膠色譜分離(40％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.37g，76％上述兩步驟)橙色油狀物，它在真空中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(m，1H)，7.37(m，1H)，6.94(m，1H)，3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。c)1-(叔丁氧基羰基)-6-溴-1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶向1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶(1.37g，5.85mmol)inCH2Cl2(30ml)中的溶液中加入冰HOAc(3.4ml，58.5mmol)和NBS(1.09g，6.14mmol)。72小時(shí)后，混合物用2.0M NaOH，水，鹽水洗滌。將混合物干燥(硫酸鎂)、過濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(1.79g，98％)，它用于下一步驟是足夠純的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.51(s，1H)，3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。d)(E)-3-[8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基]丙烯酸芐基酯將-(叔丁氧基羰基)-6-溴-1，2，3，4-四氫-1，8萘啶(1.79g，5.70mmol)，丙烯酸芐基酯(1.11g，6.84mmol)，Pd(OAc)2(65mg，0.29mmol)，P(鄰甲苯基)3(173mg，0.57mmol)，和(i-Pr)2NEt(2.5ml，14.25mmol)在丙腈(30ml)中的溶液脫氣(3×N2/真空)，隨后回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(25％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.21g，54％)黃色固體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(m，5H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.25(s，2H).3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。e)(E)-3-(5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸將(E)-3-[8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3基]丙烯酸芐基酯(1.21g，3.07mmol)溶解在二烷中的4N HCl(15ml)中。18小時(shí)后，濃縮混合物。將殘余物溶解在1∶1MeOH/水(15ml)中，加入1.0N LiOH(15ml，15mmol)，將混合物回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，濃縮到約1/3體積?；旌衔镉?0％鹽酸調(diào)節(jié)到PH6。通過過濾收集固體，用水洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物(180mg，29％以上兩步驟)MS(ES)m/e 205(M+H)+。
制備例7制備2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩a)3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩向噻吩-3-甲醛(5.0g，44.58mmol)在苯(200ml)中的溶液中加入乙二醇(25ml，445.8mmol)和對甲苯磺酸水合物(848mg，4.458mmol)，混合物用Dean-Stark分水器回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，用飽和NaHCO3，隨后用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(6.32g，91％)淺琥珀色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(m，1H)，5.91(s，1H)，4.12-3.99(m，4H)。b)2-(乙氧羰基甲硫基)-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩向3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩(6.32g，40.46mmol)在無水THF(200ml)中的溶液中在-78℃下緩慢加入n-BuLi在己烷中的溶液(1.7M，28.8ml，49mmol)。30分鐘后，一次加入硫(1.57g，49mmol)。30分鐘后，緩慢加入溴代乙酸乙酯(7.4ml，66.87mmol)，再過30分鐘后，將混合物溫?zé)岬绞覝亍?小時(shí)后，在室溫下減壓濃縮混合物。將殘余物溶解在Et2O中，用水(3x)洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到標(biāo)題化合物油狀物，它用于下步驟是足夠純的。c)2-(乙氧羰基甲硫基)-3-甲酰基噻吩向2-(乙氧羰基甲硫基)-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩(來自步驟b)在丙酮(200ml)中的溶液中在室溫下加入對甲苯磺酸(761mg，4.0mmol)。18小時(shí)后，濃縮混合物，殘余物溶解在Et2O中，用飽和NaHCO3，水(2x)洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物油狀物，它用于下一步驟是足夠純的。d)噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲酸乙酯向2-(乙氧羰基甲硫基)-3-甲酰基噻吩(來自c)在MeOH(200ml)中的溶液中在0℃下加入DBU(0.6ml，4.0mmol)。1小時(shí)后，將混合物溫?zé)岬绞覝夭饪s。將殘余物溶解在EtOAc中用10％HCl，水(3x)洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(50％甲苯/己烷)得到標(biāo)題化合物(3.84g，45％，上述四步)灰白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，甲酯3.92(s，3H)，乙酯4.38(q，J＝7.1Hz，2H))和1.41(t，J＝2.4Hz，3H)。e)N-甲基-2-(噻吩并[2，3-b]噻吩)羧酰胺將噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.84g，18.1mmol)在40％含水CH3NH2(100ml)和MeOH(10mL)中的懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。此時(shí)，懸浮液變成溶液，將混合物濃縮到1/3體積，此時(shí)，產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集固體，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(3.01g，85％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.60(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)。f)2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩向N-甲基-2-(噻吩并[2，3-b]噻吩)羧酰胺(3.01g，15.26mmol)在無水THF(75ml)中的溶液中在室溫下緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，30ml，30mmol)。在氣體逸出停止后，將混合物加熱到緩慢回流。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，通過滴加2.0M NaOH停止直至形成白色固體?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，過濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(2.18g，78％)棕色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.00(s，2H)，2.49(s，3H)。
制備例8
制備2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩a)N-甲基-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩)羧酰胺在室溫下將EDC(624mg，3.26mmol)加入噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸(500mg，2.71mmol)，CH3NH2(在THF中2.0M，2.7ml，5.42mmol)，HOBt·H2O(440mg，3.26mmol)，和Et3N(0.95ml，6.78mmol)在無水DMF(14ml)中的溶液中。18小時(shí)后，混合物用水稀釋，用EtOAc(3x)提取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，濃縮得到標(biāo)題化合物(415mg，78％)，用于下一步驟是足夠純的1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)。b)2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩向N-甲基-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩)羧酰胺(415mg，2.1mmol)在無水THF(10ml)中的溶液中在室溫下緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，4.2ml，4.2mmol)。在氣體逸出停止后，將混合物加熱到緩慢回流。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，通過滴加2.0M NaOH停止直至白色固體形成。將混合物干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(361mg，94％)棕色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.01(s，2H)，2.50(s，3H)。
制備例9制備(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸a)5-溴-2，3-二氨基吡啶向2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.0g，9.17mmol)在無水EtOH(50ml)中的懸浮液中加入SnCl2水合物(9.3g，41.3mmol)，隨后將混合物回流加熱。3小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫并濃縮。將殘余物溶解在2.0M NaOH中，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.69g，98％)，用于下一步驟它是足夠純的MS(ES)m/e 188/190(M+H)+。b)6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將5-溴-2，3-二氨基吡啶(1.69g，8.99mmol)溶解在96％甲酸(50ml)中，回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫并濃縮。殘余物溶解在水中，用2.0M NaOH調(diào)節(jié)PH到7。通過過濾收集標(biāo)題化合物(1.54g，87％)，用水洗滌和真空干燥作為固體MS(ES)m/e 198/200(M+H)+。c)6-溴-4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b)吡啶在室溫下向6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.2g，6.06mmol)在CH2Cl2(30ml)中的懸浮液中加入Et3N(1.3ml，9.09mmol)，然后加入三苯甲基氯(2.03g，7.27mmol)。72小時(shí)后，混合物用水(2X)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物。它直接用于下一步驟。d)(E)-3-(4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸芐酯將6-溴-4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(來自步驟a)(6.06mmol)，丙烯酸芐基酯(1.18g，7.27mmol)，Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)，P(鄰甲苯基)3(183mg，0.6mmol)，和(i-Pr)2NEt(2.64ml，15.15mmol)在丙腈(30ml)中的溶液脫氣(3×N2/真空)，隨后回流加熱。4小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(30％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.75g，55％上述兩步)灰白色泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.77(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42-7.11(m，20H)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H)，5.25(s，2H)。d)(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸將(E)-3-(4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸芐酯(1.75g，3.35mmol)溶解在二烷中的4N鹽酸(20ml)中，1小時(shí)后，濃縮混合物。將剩余物溶解在1∶1MeOH/水(15ml)中，加入2.0 N NaOH(15ml，15mmol)，混合物回流加熱。18小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，濃縮到約1/3體積。使用10％鹽酸調(diào)節(jié)混合物至PH4。過濾收集固體，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(329mg，52％上述兩步)白色固體1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.10(s，1H)，8.94(s，1H)，8.84(s，1H)，8.20(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)。
制備例10制備6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯a)(Z)-2-疊氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯在0℃向噻吩-3-甲醛(500mg，4.46mmol)和2-疊氮基乙酸乙酯(863mg，6.69mmol)在無水EtOH(20ml)中的溶液中加入NaOEt(21％，2.2ml，6.69mmol)。1小時(shí)后，混合物用飽和NH4Cl停止，用Et2O(3x)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)、過濾和濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(50％CHCl3/己烷)得到標(biāo)題化合物(208mg，21％)淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m.1H)，7.49(m，1H)，7.31(m，1H)，6.96(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。b)6H-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙基酯將(Z)-2-疊氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(208mg，0.93mmol)在二甲苯(5ml)中的溶液回流加熱。30分鐘后，將混合物冷卻到室溫，濃縮得到標(biāo)題化合物(175mg，96％)，用于下一步驟它是足夠純的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(bs，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。c)N，6-二甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酰胺向6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸乙酯(175mg，0.9mmol，參見J.Het.Chem.1984，21，215-217)和MeI(0.08ml，1.35mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中在0℃加入NaH(60％礦物油分散液，43mg，1.08mmol)。2小時(shí)后，混合物用飽和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)、過濾和濃縮成油狀物。
上述油狀物在40％含水CH3NH2(20ml)和MeOH(1ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮到約1/3體積，此時(shí)產(chǎn)物沉淀。過濾收集固體，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(134mg，74％，上述兩步)；MS(ES)m/e 195(M+H)+。d)6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡啶向N，6-二甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酰胺(134mg，0.69mmol)在無水THF(5ml)中的溶液中在室溫下緩慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，0.38ml，1.38mmol)。在氣體逸出停止后，將混合物加熱到緩慢回流。2小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫，通過滴加2.0M NaOH停止直至形成白色固體?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，過濾和濃縮得到標(biāo)題化合物(142mg，100％)棕色油狀物，用于下一步驟它是足夠純的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，2.47(s，3H)。
制備例11制備(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸芐酯a)(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用5-溴-2氨基嘧啶(1.95g，11.2mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(2.25g，79％)淺橙色固體MS(ES)m/e 256(M+H)+。b)(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸芐酯(2.93g，11.5mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(1.71g，90％)灰白色固體MS(ES)m/e 166(M+H)+。
制備例12制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用丁烯酸甲酯(4.33g，43.3mmol)代替丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(1.0g，18％)灰白色固體MS(ES)m/e 193(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(1.0g，5.2mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(0.83g，90％)灰白色固體MS(ES)m/e179(M+H)+。
制備例13制備(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴-6-甲基吡啶(5.00g，26.7mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(5.58g，78％)灰白色固體MS(ES)m/e269(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯(2.20g，8.2mmol)代替(E)-3-(6氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(1.31g，90％)灰白色固體MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制備例14制備(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴-3-甲基吡啶(5.00g，26.7mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(6.37g，89％)灰白色固體MS(ES)m/e269(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯(5.00g，18.6mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(2.98g，90％)灰白色固體MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制備例15制備(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸a)2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶向2-氨基煙酸(20.5g，148.1mmol)在THF中的溶液中在30分鐘內(nèi)加入氫化鋁鋰(300ml，1.0M，THF)。反應(yīng)溶液回流加熱18小時(shí)，隨后冷卻到室溫。通過滴加水(11.5ml)，15％NaOH(11.5ml)，和水(34.5ml)停止反應(yīng)，混合物攪拌15分鐘，隨后通過celite_過濾，過濾墊用THF和5％CH3OH/CHCl3洗滌。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(15.24g，83％)蠟狀淺黃色固體MS(ES)m/e125(M+H)+。b)2-氨基-5-溴-3-(羥基甲基)吡啶在室溫下向2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶(13.0g，116.0mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中加入NBS(22.71g，127.6mmol)，在室溫下攪拌45分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物溶液，殘余物溶解在氯仿中。過濾得到的懸浮液，濃縮濾液成暗色油狀物。經(jīng)硅膠(EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物(78％，18.36g)棕黃色固體MS(ES)m/e 204(M+H)+。c)(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用2-氨基-3(羥基甲基)-5-溴吡啶(1.10g，5.42mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(1.25g，81％)灰白色固體MS(ES)te 285(M+H)+。d)(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用-(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸芐酯(1.10g，5.42mmol)代替(E)-3(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(0.68g，65％)灰白色固體MS(ES)m/e 194(M+H)+。
制備例16制備6-溴-3.4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮a)2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽將來自制備例14(b)的2-氨基-5-溴-3-羥基甲基吡啶(5.00g，24.6mmol)在48％含水HBr(50ml)中的溶液回流加熱12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用甲苯共沸殘余的水。得到的淺棕色固體在在高真空下過夜并直接使用。b)(±)-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯向甲醇鈉(20.57ml，25％重量，CH3OH中)在CH3OH(75ml)中的溶液中加入丙二酸二甲酯(11.87g，89.9mmol)。30分鐘后，向該甲醇鹽溶液中加入如上制備的2-氨基-5溴-3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)漿狀物在高真空下濃縮至干，隨后懸浮在1∶1水/Et2O中。過濾殘余固體，用水洗滌，隨后用己烷洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物(4.08g，58％)白色固體MS(ES)m/e 286(M+H)+。c)6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮向(±)-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯(2.00g，7.0mmol)在CH3OH(75ml)中的溶液中加入1.0M NaOH(30ml)。反應(yīng)混合物回流加熱4小時(shí)，冷卻到室溫。用1.0M HCl(30ml)中和反應(yīng)混合物，隨后回流加熱過夜。將反應(yīng)漿狀物濃縮至干，殘余物懸浮在95∶5 CHCl3/CH3OH中，過濾除去固體，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(1.40g，88％)灰白色固體MS(ES)m/e228(M+H)+。
制備例17制備(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸a)2-氨基-5-溴-N-(2-羥基乙基)煙酰胺在室溫下將EDC(2.91g，15.2mmol)加入2-氨基-5-溴煙酸(3.00g，13.8mmol)，乙醇胺(0.93g，15.2mmol)，HOBt(2.05g，15.2mmol)，和二異丙基乙基胺(2.64ml，15.2mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。反應(yīng)溶液攪拌過夜。將反應(yīng)內(nèi)含物倒入水(200ml)中，得到的混合物用EtOAc(2×200ml)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，隨后用硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)提取物得到標(biāo)題化合物黃色固體，它無需進(jìn)一步純化而使用MS(ES)m/e 261(M+H)+。b)(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴N-(2-羥基乙基)煙酰胺(2.70g，10.4mmol)代替2-氨基-5溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(2.67g，75％)灰白色固體MS(ES)m/e 342(M+H)+。c)(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸芐酯(2.67g，7.8mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(1.37g，70％)灰白色固體MS(ES)m/e 252(M+H)+。
制備例18制備6-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮a)2-氨基-5-溴-3-(甲基氨基甲基)吡啶將來自制備例14(b)的2-氨基-5-溴-3-(羥基甲基)吡啶(5.00g，24.6mmol)在48％含水HBr(50ml)中的溶液回流加熱12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用甲苯共沸殘余的水，得到的淺棕色固體放置在高真空下過夜并直接使用。
在室溫下在壓力瓶中將2-氨基-3-(溴甲基)-5-溴吡啶氫溴酸鹽(如上制備)在40％含水甲胺(50ml)和THF(50ml)中的溶液攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠純化得到標(biāo)題化合物(4.25g，80％)黃色油狀物MS(ES)m/e217(M+H)+。b)6-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮向碳酸二甲酯(2.14g，23.7mmol)和甲醇鈉(1.0ml，4.5mmol，25％重量，CH3OH中)在CH3OH(25ml)中的溶液中加入2-氨基-5-溴3-(甲基氨基甲基)吡啶(1.0g，4.62mmol)。反應(yīng)混合物在50℃下加熱過夜，用水(1ml)稀釋并濃縮。向反應(yīng)殘余物中加入甲苯，在Dean-Stark裝置下反應(yīng)內(nèi)含物回流加熱12小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EtOAc稀釋并用H2O洗滌。經(jīng)硅膠純化(9∶1 CHCl3/CH3OH，含有5％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(0.75g，67％)灰白色固體MS(ES)m/e 243(M+H)+。
制備例19制備4-甲基-5-(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯a)4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯(1.30g，6.7mmol，參見J.Het.Chem.1984，21，215-217)代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(1.35g，97％)黃色固體MS(ES)m/e210(M+H)+。b)N，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酰胺根據(jù)制備例1(b)的方法，只是用4-甲基4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯(1.35g，6.5mmol)代替1-甲基吲哚-2-甲酸乙基酯，制備標(biāo)題化合物(1.19g，95％)黃色固體MS(ES)m/e 195(M+H)+。c)4-甲基-5-(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯根據(jù)制備例1(c)的方法，只是用N，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酰胺(0.70g，3.6mmol)代替N，1-二甲基吲哚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物(0.60g，92％)黃色油狀物MS(ES)m/e 181(M+H)+。
制備例20制備3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽a)N，3-二甲基茚-2-羧酰胺將EDC(1.53g，0.01mole)在室溫下加入3-甲基-2-茚-2-甲酸(1.91g，0.01mole)，甲胺鹽酸鹽(0.675g，0.01mole)，HOBt·H2O(1.53g，0.01mole)和三乙胺(4.0ml，0.028mole)在無水DMF(80ml)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，收集得到的白色沉淀，用水洗滌，在50℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.6g，86％)白色固體MS(ES)m/e188.2(M+H)+。b)3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽向火焰干燥的燒瓶中在0℃加入無水THF(15ml)和固體氫化鋁鋰(760mg，0.02mole)。將混合物攪拌15分鐘，隨后滴加N，3-二甲基茚-2-羧酰胺(1.5g，0.008mole)在無水THF(20ml)中的溶液。在添加完成時(shí)，反應(yīng)混合物緩慢回流加熱30小時(shí)，隨后在冰中冷卻，用水(1.4ml)和NaF(2.5g，0.06mole)停止。反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，隨后通過celite_過濾，過濾墊用THF洗滌。濾液用碳酸鉀干燥，過濾和濃縮成油狀物，將其溶解在無水乙醚中，用乙醚中的4M鹽酸處理。吸濾收集沉淀的淺黃棕黃色固體，用乙醚洗滌。在50℃下在真空烘箱中干燥得到標(biāo)題化合物(1.05g，80.7％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。
制備例21制備2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽a)N-甲基茚-2-羧酰胺根據(jù)制備例20(a)的方法，只是用2-茚甲酸代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制備標(biāo)題化合物白色結(jié)晶固體(1.45g，83.3％)MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽根據(jù)制備例20(b)的方法，只是用N-甲基茚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物灰白色固體(0.685g，87.6％)MS(ES)m/e 160.0(M+H)+。
制備例22制備4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽a)4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯用己烷洗滌NaH(60％礦物油分散液，0.3g，7.3mmol)，懸浮在無水DMF(16ml)中。將混合物冷卻到0℃，加入4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.0g，4.87mmol)?；旌衔镌跉鍤庵袛嚢?0分鐘，隨后加入MeI(1.3ml，20mmol)，在室溫下攪拌粘稠的漿狀物2.5小時(shí)。反應(yīng)用10％NH4Cl(2ml)停止并濃縮。殘余物在水和乙醚之間分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物(1.03g，96％)白色固體MS(ES)m/e 220.2(M+H)+。b)N，1-二甲基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺將4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.03g，4.7mmol)在甲醇中的2.0M甲胺(40ml)中的溶液密封在壓力瓶中，在55-60℃加熱60小時(shí)。真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.05g，定量)白色固體MS(ES)m/e 219.2(M+H)+。c)4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽根據(jù)制備例20(b)的方法，只是用N，1-二甲基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物灰白色固體(0.72g，75％)MS(ES)He 205.2(M+H)+。
制備例23制備1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-H-吲哚鹽酸鹽a)1，4-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸1，4-二甲基-1H-吲哚(0.9g，6.2mmol)在無水Et2O(20ml)中的溶液用在己烷中的2.5M n-BuLi(5.0ml，12mmol)處理，將反應(yīng)混合物回流加熱15小時(shí)。暗色反應(yīng)混合物傾入在乙醚中的過量碎冰的漿狀物中，使混合物靜置1小時(shí)。加入水，分層，水層通過celite_過濾。透明濾液用2.0N HCl酸化至pH2，收集沉淀，干燥得到標(biāo)題化合物0.29g，26.4％)灰白色固體MS(ES)m/e190.2(M+H)+。b)N，1，4-三甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺根據(jù)制備例20(a)的方法，只是用1，4-二甲基1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制備標(biāo)題化合物(0.184g，91％)MS(ES)m/e 203.2(M+H)+。c)1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽根據(jù)制備例20(b)的方法，只是用N，1，4-三甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物(0.13g，65％)MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制備例24制備2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚a)2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚向1-甲基吲哚-2-甲醛(1.5g，10mmol)，環(huán)丙胺(1.14g，20mmol)，和冰醋酸(0.6ml，10mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入NaBH3CN(0.69g，11mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用10％氫氧化鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(1.3g.65％)半固體MS(ES)m/e201(M+H)+。
制備例25制備5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用5-氟吲哚-2-甲酸乙酯代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(3.3g，100％)白色固體MS(ES)m/e 222(M+H)+。b)N，1-二甲基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺根據(jù)制備例1(b)的方法，只是用5-氟I-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(2.1g，68％)白色固體MS(ES)m/e207(M+H)+。c)5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根據(jù)制備例1(c)的方法，只是用N，1-二甲基5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物(1.5g，78％)白色固體MS(ES)m/e 193(M+H)+。
制備例26制備3-(甲基氨基甲基)喹啉a)3-(甲基氨基甲基)喹啉將3-喹啉甲醛(1.5g，10mmol)，2.0M CH3NH2/MeOH(10ml，20mmol)，冰AcOH(0.6ml，10mmol)，和NaBH3CN(0.35g，11mmol)在MeOH(20ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％氫氧化鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.83g，24％)淺黃色粘稠油狀物MS(ES)m/e 173(M+H)+。
制備例27制備2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃a)N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺向2-苯并呋喃甲酸(1.62g，10mmol)，甲胺鹽酸鹽(0.79g，11mmol)，三乙胺(3.1ml，22mmol)和HOBt·H2O(1.5g，11mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入EDC(2.1g，11mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(1.75g，100％)白色固體MS(ES)m/e 176(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃在0℃下，向1.0M BH3/THF(30ml，30mmol)溶液中加入N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺(1.75g，10mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，隨后回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入過量甲醇。得到的溶液在真空中濃縮，殘余物用硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.2g，12％)白色固體MS(ES)m/e 162(M+H)+。
制備例28制備1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚a)1-甲基-N-環(huán)丙基吲哚-2-羧酰胺根據(jù)制備例27(a)的方法，只是用1-甲基-1H吲哚-2-甲酸(3.5g，20mmol)代替2-苯并呋喃甲酸，和用環(huán)丙胺代替甲胺鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(2.1g，49％)白色固體MS(ES)m/e 215(M+H)+。b)1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚向1-甲基-N-環(huán)丙基吲哚-2-羧酰胺(2.1g，9.8mmol)在無水THF(40ml)中的溶液中加入1.0M LiAlH4在THF(2.2ml，22mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱過夜，隨后冷卻和用10％氫氧化鈉停止。過濾混合物，真空濃縮濾液。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.65g，33％)粘稠油狀物MS(ES)m/e 203(M+H)+。
制備例29制備5-溴-2-(甲基氨基)吡啶和5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶a)5-溴-2-(甲基氨基)吡啶和5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶向NaH(60％礦物油分散液，0.44g，11mmol)在無水DMF(40ml)中的懸浮液中在5-10分鐘內(nèi)分批加入固體2-氨基-5-溴吡啶(1.73g，10mmol)。在添加過程中使氣體逸出平息，得到的琥珀色混合物攪拌15分鐘，隨后一次加入甲基碘(0.61ml，10mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，真空濃縮。殘余物用5％NH4Cl(30ml)稀釋，混合物用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮。用硅膠快速色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)分離產(chǎn)物。得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶(0.60g，32％)半固體；TLC(3％MeOH/CH2Cl2)Rf0.35；MS(ES)m/e 187(M+H)+。得到5-溴-2(二甲基氨基)吡啶(0.70g，34％)半固體TLC(3％MeOH/CH2Cl2)Rf0.77；MS(ES)m/e 201(M+H)+。
制備例30制備(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸a)(E)-3-[6-甲基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用5-溴-2-(甲基氨基)吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.52g，60％)白色固體MS(ES)m/e 269(M+H)+。b)(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸芐酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(0.15g，43％)白色固體MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制備例31制備(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基1丙烯酸a)(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸芐酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用5-溴-2(二甲基氨基)吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.82g，84％)白色固體MS(ES)m/e 283(M+H)+。b)(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸芐酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(0.20g，36％)白色固體MS(ES)m/e 193(M+H)+。
制備例32制備(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐基酯根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用5-溴-2甲基吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.85g，34％)白色固體MS(ES)m/e 253(M+H)+。b)(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根據(jù)制備例2(b)的方法，只是用(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸芐酯，制備標(biāo)題化合物(0.18g，33％)白色固體MS(ES)m/e 164(M+H)+。
制備例33制備2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺吲哚-2-甲酸乙酯(25.30g，133.7mmol)在40％含水CH3NH2(400ml)中的懸浮液在室溫下攪拌。燒瓶用塞子塞住以將物質(zhì)保持在燒瓶內(nèi)。在反應(yīng)進(jìn)行中，產(chǎn)物開始沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，隨后濃縮以除去約200ml溶劑。殘余物用水(500ml)稀釋，通過吸濾收集固體，用水洗滌。在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(21.50g，92％)淺黃色固體；MS(ES)m/e 175(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚將LiAlH4在THF中的溶液(1.0m，250ml，250mmol)用注射器緩慢加入N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(21.50g，12.34mmol)在無水THF(100ml)中的溶液中。在加入最初50mlLiAlH4溶液時(shí)，氣體逸出。當(dāng)添加完成后，得到的淺黃色溶液在緩慢回流下加熱。23小時(shí)后，反應(yīng)在冰中冷卻，通過依次添加水(9.5ml)，1.0 N NaOH(20ml)，和水(28.5ml)停止。混合物攪拌15分鐘，隨后通過celite_過濾，用THF充分洗滌過濾墊。濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CHCl3，含有0.5％濃NH4OH)，得到標(biāo)題化合物(10.10g，51％)淺黃色油狀物MS(ES)m/e 161(M+H)+。
制備例34制備1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)2-[N-(芐氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1H-吲哚將N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺(17.10g，68.6mmol)在室溫下加入來自制備例33的2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(10.00g，62.4mmol)和三乙胺(9.60ml，68.6mmol)在DMF(100ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物用水稀釋，混合物用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸鉀干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(20％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(14.80g，80％)灰白色固體MS(ES)m/e 295(M+H)+。b)2-[N-(芐基氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-乙基-1H-吲哚將NaH(60％礦物油分散液，0.25g，7.1mmol)在0℃下分批加入2-[N-(芐基氧羰基)-N甲基氨基甲基]-1H-吲哚(1.40g，4.75mmol)在DMF(35ml)中的溶液中，使氣體逸出。當(dāng)NaH添加完成時(shí)，在0℃下加入乙基碘(0.42ml，5.2mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸鉀干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物(1.30g，87％)橙色固體MS(ES)m/e 323(M+H)+。c)1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚在室溫下在Parr燒瓶中將2-[N-(芐基氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-乙基-1H-吲哚(1.30g，4.0mmol)加入Pearlman催化劑(about 0.30g)在MeOH中的懸浮液中。反應(yīng)處于50p.s.i.的H2下，振蕩8小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^celte_過濾，過濾墊用甲醇洗滌。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(0.75g，100％)淺黃色固體MS(ES)m/e 189(M+H)+。
制備例35制備1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(方法A)a)1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在0℃下將NaH(60％礦物油分散液，8.56g，214.0mmol)分批加入1H-吲哚-3-甲酸甲酯(25.00g，142.7mmol)在DMF(350ml)中的溶液中，使氣體逸出。當(dāng)NaH添加完成時(shí)，在0℃加入甲基碘(44.4ml，713.5mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸鉀干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物(26.00g，96％)橙色固體MS(ES)m/e 190(M+H)+。b)N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺在室溫下攪拌1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(4.30g，22.74mmol)在40％含水CH3NH2(400ml)中的懸浮液。燒瓶用塞子塞住以將物質(zhì)保持在燒瓶內(nèi)。在反應(yīng)進(jìn)行中，產(chǎn)物開始沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，隨后濃縮以除去約200ml溶劑。殘余物用水(500ml)稀釋，通過吸濾收集固體，用水洗滌。經(jīng)硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(2.4g，56％)白色固體MS(ES)m/e 189(M+H)+。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚將LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，5.20ml，5.2mmol)用注射器緩慢加入N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.50g，2.6mmol)在無水THF(15ml)中的溶液中。在加入最初2mlLiAlH4溶液時(shí)，氣體逸出。當(dāng)添加完成后，得到的淺黃色溶液在緩慢回流下加熱。23小時(shí)后，反應(yīng)在冰中冷卻，通過依次滴加水(0.5ml)，1.0 N NaOH(0.5ml)，和水(0.5ml)停止。混合物攪拌15分鐘，隨后通過celite_過濾，用THF充分洗滌過濾墊。濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CHCl3，含有0.5％濃NH4OH)得到標(biāo)題化合物(0.30g，67％)淺黃色油狀物MS(ES)m/e 175(M+H)+。
制備例36制備1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(方法B)向1-甲基吲哚-3-甲醛(10.0g，62.8mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入2.0M CH3NH2在MeOH(126ml，252.0mmol)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后濃縮得到淺黃色油狀物。將油狀物溶解在EtOH(300ml)中，加入NaBH4(2.38g，62.8mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮成漿狀物并溶解在1.0 N NaOH(75ml)中。水溶液用Et2O(2×200ml)提取，合并的有機(jī)餾分用硫酸鈉干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(9∶1 CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和在高真空下干燥得到標(biāo)題化合物(10.1g，92％)微黃色油狀物MS(ES)nue 175(M+H)+。
制備例37制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸鹽酸鹽和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸鹽酸鹽a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯向2-氨基-5-溴吡啶(25g，140mmol)在丙腈(150ml)中的溶液中加入甲基丙烯酸乙酯(50ml，400mmol)，DIEA(50ml，287mmol)，乙酸鈀(II)(1.57g，7mmol)，和三鄰甲苯基膦(4.3g，14mmol)。反應(yīng)混合物用氬氣吹掃，回流加熱6小時(shí)，隨后冷卻到室溫，真空濃縮至干。殘余物溶解在80％乙酸乙酯/己烷(100ml)中，溶液通過硅膠填料過濾，用80％乙酸乙酯/己烷(400ml)洗脫直至洗脫出所有產(chǎn)物。真空濃縮淺黃色濾液，混合物溶解在少量1∶1 Et2O/石油醚中。收集形成的沉淀，真空干燥得到(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(10.77g，37％)淺黃色固體LCMS(ES)m/e 207.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63(dd，1H)，7.48(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(br s，2H)，4.26(q，2H)，2.10(s，3H)，1.34(t，3H)。將濾液濃縮至干，用硅膠快速色譜分離(4∶1乙酸乙酯/己烷)得到附加的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(0.87g，3％)和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯(5.77g，20％)淺黃色油狀物L(fēng)CMS(ES)m/e 207.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(dd，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.21(d，J＝1.8Hz，1H)，5.48(d，J＝1.4Hz，1H)，4.17(q，2H)，3.47(s，2H)，1.27(t，3H)。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸HCl鹽向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(5.0g，24.2mmol)中加入HOAc(25ml)和濃HCl(25ml)。反應(yīng)混合物攪拌和在100℃下加熱6小時(shí)，冷卻到室溫和濃縮至干。殘余物用乙醚研制，真空干燥得到標(biāo)題化合物(5.5g，定量)白色固體LCMS(ES)m/e 179.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(br s，2H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.08(d，J＝9.3Hz，1H)，2.01(s，3H)。c)2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸HCl鹽根據(jù)制備例37(b)的方法，只是用2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯(3.1g，15mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯制備標(biāo)題化合物(3.0g，93％)白色固體LCMS(ES)m/e 179.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.10(br s，2H)，7.79(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.00(d，J＝9.7Hz，1H)，6.15(d，J＝1.2Hz，1H)，5.67(d，J＝1.2Hz，1H)，3.45(s，2H)。
制備例38制備2-(甲基氨基甲基)萘在0℃下向40％重量甲胺水溶液(50ml，581mmol)在THF(50ml)中的攪拌溶液中一次加入2-(溴甲基)萘(10g，43mmol)。使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?6小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物溶解在乙醚中，用1.0 N NaOH和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮至干。用硅膠快速色譜法(98∶2 to 9∶1 CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物(3.95g，54％)透明油狀物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(m，3H)，7.79(s，1H)，7.49(m，3H)，3.94(s，2H)，2.53(s，3H)。
制備例39制備(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸HCl鹽a)2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶在70℃向2-氨基-4-甲基吡啶(22g，203mmol)在48％HBr(200ml)中的攪拌溶液中在60分鐘內(nèi)滴加15％H2O2水溶液(60ml)。反應(yīng)稍微放熱，油浴在15分鐘后除去。反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，隨后傾入冰(約500ml)中。透明溶液用固體Na2CO3(80g，755mmol)調(diào)節(jié)到pH4-5，過濾得到的濃稠白色懸浮液。過濾墊用少量體積的水洗滌，壓干。高真空干燥得到2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶和2-氨基-3，5-二溴-4甲基吡啶(27.08g)的2∶3混合物。經(jīng)硅膠快速色譜分離(50％乙酸乙酯/己烷，隨后乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(12.11g，32％)白色固體LCMS(ES)m/e 187.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，6.41(s，1H)，6.03(brs，2H)，2.17(s，3H)。b)(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯向2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(10g，54mmol)在丙腈(50ml)中的攪拌溶液中加入丙烯酸乙酯(17ml，157mmol)，DIEA(19ml，106mmol)，乙酸鈀(II)(0.61g，2.7mmol)和三鄰甲苯基膦(1.64g，5.4mmol)。反應(yīng)混合物用氬氣吹掃，回流加熱6小時(shí)，隨后冷卻到室溫，真空濃縮至干。得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，通過硅膠填料過濾。濃縮濾液，殘余物用1∶1 Et2O/石油醚(50ml)研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(6.50g，59％)淺黃色油狀物1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(br s，2H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.15(q，2H)，2.24(s，3H)，1.24(t，3H)。c)(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸HCl鹽向(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.50g，7.3mmol)中加入HOAc(15ml)和濃HCl(15ml)，溶液在100℃攪拌10小時(shí)，冷卻到室溫，濃縮至干。用乙醚研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.65g，定量)白色固體LCMS(ES)m/e 179.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.28(br s，3H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，2.41(s，3H)。
制備例40制備1，3-二甲基-2-！-1H-吲哚a)1，3-二甲基-1H-吲哚向3-甲基吲哚(15.0g，114mmol)在無水DMF(200ml)中的攪拌溶液中分批加入NaH(60％在油中的分散液，5.0g，125mmol)，觀察到氣體逸出。混合物攪拌30分鐘，一次加入碘代甲烷(8ml，129mmol)。反應(yīng)放熱，在冰浴中冷卻。在室溫下16小時(shí)后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和濃縮至干。通過真空短程蒸餾(bp 88-92℃，0.5mmHg)純化，得到標(biāo)題化合物(16.10g，97％)淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，1H)，7.06(s，1H)，7.00(t，1H)，3.71(s，3H)，2.24(s，3H)。b)1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛向磷酰氯(7.0ml，75mmol)在DMF(25ml)中的攪拌溶液中滴加1，3-二甲基吲哚(12.0g，83mmol)在無水DMF(6.0ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后傾入冰中。混合物用NaOH(13.2g，330mmol)在水(44ml)中的溶液堿化，隨后用Et2O(2×50ml)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(13.03g，91％)灰白色固體LCMS(ES)m/e 174.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(t，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(t，1H)，4.04(s，3H)，2.63(s，3H)。c)1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚向1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛(13.0g，75mmol)中加入2.0M甲胺在甲醇(150ml，300mmol)和HOAc(4.3ml，75mmol)中的溶液。溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，隨后冷卻到0℃，在5分鐘內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(5.0g，80mmol)。使反應(yīng)溫?zé)岬绞覝兀?6小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在乙醚中。溶液用1.0 N NaOH和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮至干。經(jīng)硅膠快速色譜分離(95∶5 CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(7.34g，52％)黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，1H)，7.09(t，1H)，3.88(s，2H)，3.76(s，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.36(br s，1H)。
制備例41制備6-溴-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪a)2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶在氬氣中向2-氨基煙酸(20g，145mmol)在無水THF(200ml)中的攪拌溶液中在4小時(shí)內(nèi)通過回流冷凝器仔細(xì)地分批加入1.0MLiAlH4的THF溶液(300ml，300mmol)。反應(yīng)放熱和無需外部加熱而回流。在添加完成后，反應(yīng)混合物再回流加熱16小時(shí)，隨后冷卻到0℃，通過依次加入水(12ml)，15％NaOH(12ml)水溶液，和水(35ml)仔細(xì)地停止。得到的粘稠懸浮液攪拌1小時(shí)，通過celite_墊通過。過濾墊用THF(300ml)清洗，濾液濃縮至干得到標(biāo)題化合物(17.04g，95％)淺黃色蠟狀固體LCMS(ES)m/e 125.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.53(dd，1H)，5.65(br s，2H)，5.16(t，1H)，4.34(d，J＝4.6Hz，2H)。b)2-氨基-5-溴-3-(羥基甲基)吡啶在室溫下向2-氨基-3-(羥基甲基)吡啶(15.0g，121mmol)在HOAc(300ml)中的攪拌溶液中在1小時(shí)內(nèi)滴加溴(6.2ml，121mmol)。在約15分鐘后，形成懸浮液。添加后，反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物溶解在1.0M Na2CO3(500ml)，溶液用乙酸乙酯(2×250ml)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮至干。得到的殘余物用少量石油醚研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(18.45g，75％)米色固體LCMS(ES)m/e203.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.92(br s，2H)，5.29(br s，1H)，4.30(s，2H)。c)6-溴-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪向2-氨基-5-溴-3-(羥基甲基)吡啶(3.0g，15mmol)在甲醇(30ml)中的攪拌溶液中加入碳酸二甲酯(5ml，60mmol)和甲醇鈉(25wt％甲醇溶液，4ml，17.4mmol)。反應(yīng)混合物回流加熱18小時(shí)，冷卻到室溫并濃縮至干。殘余物用飽和含水NH4Cl(50ml)研制，過濾和用冷水(50ml)洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.75g，51％)米色固體LCMS(ES)m/e 229.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，5.31(s，2H)。
制備例42制備3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩向3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(0.5g，2.8mmol)在甲醇(15ml)中的攪拌溶液中加入2.0M在甲醇中的甲胺(6ml，12mmol)和HOAc(0.32ml，5.7mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后一次加入氰基硼氫化鈉(0.2g，3mmol)。再攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮至干。殘余物溶解在乙醚中，用1.0 NNaOH和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(95∶5CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)得到標(biāo)題化合物(0.30g，56％)黃色油狀物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)，1.77(br s，1H)。
制備例43制備2-(甲基氨基甲基)苯并噻吩a)N-甲基苯并噻吩-2-羧酰胺向在THF(60ml)中的2.0M甲胺和THF(60ml)的攪拌溶液中在0℃在15分鐘內(nèi)滴加苯并噻吩-2-碳酰氯(10.8g，55mmol)在THF(50ml)中的溶液。在加完后，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，隨后真空濃縮。用冷的4∶1水/甲醇(50ml)溶液研制，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(10.35g，98％)白色固體MS(ES)m/e 191.9(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)苯并噻吩在氬氣中在15分鐘內(nèi)向N-甲基苯并噻吩-2-羧酰胺(10.0g，52mmol)在無水THF(75ml)中的攪拌懸浮液中加入l.0M LiAlH4在THF(135ml，135mmol)中的溶液。反應(yīng)混合物迅速變得透明，回流加熱2天。在冷卻到0℃后，反應(yīng)通過依次仔細(xì)添加水(5.1ml)，15％NaOH水溶液(5.1ml)，和水(15.3ml)停止。混合物通過celite_墊通過，用乙醚(50ml)清洗過濾墊。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(9.11g，99％)淺黃色油狀物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.17(s，1H)，4.06(s，2H)，2.53(s，3H)，1.56(br s，1H)。
制備例44制備2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚向2-甲基吲哚-3-甲醛(10.00g，62.84mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入在MeOH中的2M CH3NH2(200ml)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)溶液濃縮成黃色油狀物，它在真空中固化。將固體溶解在乙醇(350ml)中，加入NaBH4(2.38g，62.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物用飽和含水碳酸鈉(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。分離出有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(9∶1CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和高真空干燥得到標(biāo)題化合物(6.88g，63％)微黃色粘稠固體MS(ES)m/e 175(M+H)+。
制備例45制備5-溴-2H-吡啶并[3.2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮向2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(5.00g，33.3mmol)在HOAc(100ml)中的溶液中加入溴(2.6ml，50.0mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，反應(yīng)溶液濃縮成橙色固體，將其懸浮在1 N NaOH(50ml)中，用EtOAc(2×100ml)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(9∶1CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和高真空濃縮得到標(biāo)題化合物(5.49g，72％)黃色固體MS(ES)m/e 230(M+H)+。
制備例46制備5-溴-2-乙?；被奏は?-溴-2-氨基嘧啶(2.0g，11.5mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液中在室溫下加入2，6-二甲基吡啶(2.7ml，23.0mmol)和乙酰氯(0.99g，12.6mmol)。在攪拌8小時(shí)后，反應(yīng)溶液真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水(100ml)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(95；5氯仿/甲醇)和高真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.74g，70％)黃色固體；MS(ES)m/e 217(M+H)+。
制備例47制備1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚a)1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用6-甲氧基吲哚-2-甲酸甲酯代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(90％)棕黃色固體MS(ES)m/e 220.2(M+H)+。b)N，1-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺根據(jù)制備例1(b)的方法，只是用1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(95％)灰白色固體MS(ES)m/e 219.2(M+H)+和437.4(2M+H)+。c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚根據(jù)制備例1(c)的方法，只是用N，1-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺，制備標(biāo)題化合物(76％)淺灰色固體MS(ES)m/e 205.2(M+H)+，409.4(2M+H)+。
制備例48制備1.7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，7-二甲基-1H-吲哚根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用7-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(89％)棕黃色固體MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，7-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根據(jù)制備例40(b)的方法，只是用1，7-二甲基1H-吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(82％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根據(jù)制備例40(c)的方法，只是用1，7-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制備標(biāo)題化合物(98％)白色結(jié)晶固體MS(ES)m/e189.2(M+H)+。
制備例49制備1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，5-二甲基-1H-吲哚根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用5-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(92％)琥珀色油狀物MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根據(jù)制備例40(b)的方法，只是用1，5-二甲基-1H吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(82％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根據(jù)制備例36的方法，只是用1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制備標(biāo)題化合物(89％)油狀物MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制備例50制備1.6-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，6-二甲基-1H-吲哚根據(jù)制備例1(a)的方法，只是用5-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(96％)琥珀色油狀物MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，6-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根據(jù)制備例40(b)的方法，只是用1，5-二甲基-1H吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(99％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，6-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根據(jù)制備例36的方法，只是用1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制備標(biāo)題化合物(95％)油狀物MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制備例51制備1-芐基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚向吲哚-3-甲醛(5.4g，34.1mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入2.0MCH3NH2的MeOH溶液(51.3ml，102.6mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，濃縮成淺黃色油狀物。將油狀物溶解在EtOH(40ml)中，加入NaBH4(1.3g，34.1mmol)。16小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮成漿狀物，溶解在10％碳酸鈉(100ml)中。水溶液用EtOAc(2×200ml)提取，合并的有機(jī)餾分用硫酸鈉干燥并濃縮。高真空干燥得到標(biāo)題化合物(5.2g，94％)微黃色油狀物MS(ES)m/e 161(M+H)+。b)3-[N-(芐氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1H-吲哚將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(8.9g，35.7mmol)在室溫下加入3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(5.2g，32.5mmol)和三乙胺(5.0ml，65.7mmol)在DMF(100ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用水稀釋，混合物用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(33％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(7.0g，74％)灰白色固體MS(ES)m/e 295(M+H)+。c)3-[N-(芐氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-芐基-1H-吲哚將NaH(60％礦物油分散液，0.15g，3.8mmol)在0℃下分批加入3-[N-(芐氧基羰基)-N甲基氨基甲基]-1H-吲哚(0.7g，2.5mmol)在DMF(25ml)中的溶液中，使氣體逸出。當(dāng)氫化鈉添加完成后，在0℃下加入芐基溴(1.2ml，10.0mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(33％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(0.9g，93％)灰白色固體MS(ES)m/e 385(M+H)+。d)1-芐基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚將3-[N-(芐氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-芐基-1H-吲哚(0.9g，2.3mmol)在室溫下加入在Parr燒瓶中的Pearlman催化劑(約0.30g)在MeOH中的懸浮液中。反應(yīng)處于50p.s.i.的H2下，振蕩5小時(shí)。混合物通過celite_過濾，過濾墊用甲醇清洗。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(0.5g，86％)淺黃色固體MS(ES)m/e 251(M+H)+。
制備例52制備2-苯基氨基-3-溴吡啶攪拌2，5-二溴吡啶(10.2g，43mmol)在苯胺(25ml)中的混合物，回流加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在真空下蒸餾出大部分苯胺。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。用石油醚研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(7.20g，67％)棕黃色固體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(dd，1H)，7.31-7.39(m，4H)，7.11(m，1H)，6.79(br s，1H)；MS(ES)m/e249.0(M+H)+。
制備例53制備1.2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，2-二甲基吲哚-3-甲醛在0℃下攪拌POCl3(7.0ml，75mmol)在DMF(100ml)中的溶液5分鐘，隨后一次加入1，2-二甲基吲哚(10.0g，69mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?小時(shí)。粘稠漿狀物傾倒在冰水(300ml)中，燒瓶用另外的水(50ml)清洗。含水混合物用NaOH(13.2g，330mmol)在水(50ml)中的溶液堿化，過濾粘稠懸浮液收集固體。用水洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物(11.59g，97％)灰白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(dt，2H)，3.73(s，3H)，2.70(s，3H)。b)1，2-二甲基-3-(甲基亞氨基甲基)-1H-吲哚向1，2-二甲基吲哚-3-甲醛(11.50g，66.4mmol)中加入在甲醇中的2M甲胺溶液(100ml，200mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)，隨后濃縮至干得到粗標(biāo)題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，＝7.8Hz，1H)，7.15(t，1H)，7.07(t，1H)，3.68(s，3H)，3.41(s，3H)，2.55(s，3H)。c)1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚將1，2-甲基-3-(甲基亞氨基甲基)-1H-吲哚溶解在乙醇(200ml)中，在攪拌下在室溫分批加入NaBH4(2.6g，68.7mmol)(劇烈氣體逸出)。16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用含水1.0 N NaOH(200ml)堿化?；旌衔镉靡颐?250ml)提取，合并的乙醚提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5-10％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(8.47g，68％)油狀物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，1H)，7.12(t，1H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H).
制備例54制備3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩向在甲醇中的2M甲胺(75mmol，150mmol)的攪拌溶液中加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(5.3g，33mmol)和HOAc(4.3ml，75mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后在5分鐘內(nèi)分批加入NaBH3CN(2.1g，33mmol)。反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物溶解在乙醚(300ml)中，用1.0 NNaOH(300ml)隨后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(2.81g，48％)棕色油狀物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(2d，2H)，7.40(m，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，2H)，2.56(s，3H)，1.5(br s，1H)。
制備例55
制備5-溴-2，2＇-二吡啶基胺將溴(3.0ml，58.2mmol)在15分鐘內(nèi)滴加到2，2＇-二吡啶基胺(10g，58.4mmol)在HOAc(100ml)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物迅速變成粘稠懸浮液。2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用硅膠快速色譜分離(0.5％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)。得到的殘余物用己烷研制，真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.77g，12％)灰白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.67(t，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(t，1H)；MS(ES)m/e 250.0(M+H)+。在用己烷研制和真空干燥后分離出5，5＇-二溴-2，2’-二吡啶基胺(4.04g，21％)白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.32(d，J＝2.5Hz，2H)，7.88(dd，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/e328.0(M+H)+。
制備例56制備2-(甲基氨基甲基)-3-甲基苯并[b]噻吩根據(jù)制備例53(b)和(c)的方法，只是用3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(7.40g，42mmol)代替1，2-二甲基吲哚-3-甲醛，制備標(biāo)題化合物(6.02g，75％)淺黃色油狀物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)，1.77(br s，1H)。
制備例57制備2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩a)2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛在0℃和氬氣下將SnCl4(20ml，67mmol)在5分鐘內(nèi)加入2-甲基苯并[b]噻吩(5.0g，33.7mmol)在CH2Cl2(75ml)中的攪拌溶液中，15分鐘后，加入二氯甲基甲基醚(3.7ml，41mmol)。反應(yīng)變成黃色懸浮液。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?6小時(shí)，隨后傾入冰水(200ml)中，含水混合物用1.0NHCl(100ml)酸化，攪拌直至懸浮液溶解。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)和真空濃縮。用硅膠快速色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(5.83g，98％)白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，2.93(s，3H)。b)2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩根據(jù)制備例53(b)和(c)的方法，只是用2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(5.0g，28.4mmol)代替1，2-二甲基吲哚-3-甲醛，制備標(biāo)題化合物(4.89g，90％)油狀物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(t，1H)，7.29(t，1H)，3.95(s，2H)，2.60(s，3H)，2.50(s，3H)。
制備例58制備3，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩根據(jù)制備例24(a)的方法，只是用3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲醛(0.5g，2.5mmol)代替1-甲基吲哚-2-甲醛，制備標(biāo)題化合物(0.28g，53％)無色油狀物MS(ES)m/e 212(M+H)+。
制備例59制備1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘a)N，1-二甲基萘-2-羧酰胺根據(jù)制備例20(a)的方法，只是用1-甲基萘-2-甲酸(J.Org.Chem.1965，22，3869；0.3g，1.6mmol)代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制備標(biāo)題化合物(0.3g，94％)白色固體MS(ES)m/e 200(M+H)+。b)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘根據(jù)制備例20(b)的方法，只是用N，1-二甲基萘-2-羧酰胺(0.3g，1.5mmol)代替N，3-二甲基茚-2羧酰胺，制備標(biāo)題化合物(0.1g，36％)無色油狀物MS(ES)m/e 186(M+H)+。
制備例60制備1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]吡啶根據(jù)制備例40(a)的方法，只是用7-氮雜吲哚(2.28g，1.83mmol)代替3-甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(1.4g，58％)黃色油狀物MS(ES)m/e 133(M+H)+。b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛根據(jù)制備例40(b)的方法，只是用1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.7g，5.3mmol)代替1，3-二甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.4g，47％)白色固體MS(ES)m/e 161(M+H)+。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶根據(jù)制備例40(c)的方法，只是用1-甲基-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.4g，2.5mmol)代替1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛，制備標(biāo)題化合物(0.2g，45％)黃色油狀物MS(ES)m/e 176(M+H)+。
制備例61制備2，3-二氫-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚a)2，3-二氫-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚-8-甲醛根據(jù)制備例40(b)的方法，只是用2，3-二氫-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚(J.Med.Chem.1965，8，700；0.24g，1.53mmol)代替1，3-二甲基吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.17g，60％)黃色固體MS(ES)m/e 186(M+H)+。b)2，3-二氫-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚根據(jù)制備例40(c)的方法，只是用2，3-二氫-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚-8-甲醛(0.17g，0.92mmol)代替1，3二甲基-1H-吲哚-2-甲醛，制備標(biāo)題化合物(0.1g，54％)黃色油狀物MS(ES)m/e 201(M+H)+。
如下實(shí)施例舉例說明由中間體化合物，例如在上述制備例中描述的化合物制備本發(fā)明的生物活性化合物的方法。
實(shí)施例1制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.70g，3.7mmol)在室溫下加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.61g，3.7mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.65g，3.7mmol)，HOBt·H2O(0.50g，3.7mmol)和三乙胺(0.52ml，3.7mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到無色半固體，它用乙醚研制和干燥。得到標(biāo)題化合物(1.0g，83％)白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(br s，1H)，7.45-7.70(m，3H)，7.00-7.30(m，3H)，6.69(d，J＝15.4Hz，1H)，6.30-6.50(m，2H)，4.89(s，2H)，4.67(br s，2H)，3.68(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ES)m/e 321(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C19H20N4O0.40H2O)C，69.66；H，6.40；N，17.10；實(shí)驗(yàn)值C，69.99；H，6.27；N，16.84。
實(shí)施例2制備(E)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(218mg，1.14mmol)加入4-氨基肉桂酸鹽酸鹽(220mg，1.10mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.20g，1.15mmol)，HOBt·H2O(154mg，1.14mmol)和三乙胺(0.20ml，1.43mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水(2×30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2CL2)得到標(biāo)題化合物(68mg，19％)黃色泡沫1H NMR(360MHz，DMSO-d6，330K)δ7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-7.1 5(m，1H)，6.94-7.03(m，1H)，6.81(d，J＝15.Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.25(br s，2H)，4.85(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)；MS(ES)m/e 320(M+H)+。
元素分析(C20H21N3O0.20H2O)，計(jì)算值C，74.37；H，6.68；N，13.01.實(shí)驗(yàn)值C，74.21；H，6.60；N，12.80。
實(shí)施例3制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.22g，1.14mmol)加入反-3-(3-比啶基)丙烯酸(0.17g，1.14mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.20g，1.15mmol)和HOBtH2O(0.15g，1.11mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)，然后制備TLC(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.14g，40％)白色固體1HNMR(360MHz，CDCl3)顯示是酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的約8∶1混合物；對于主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ8.79(s，1H)，8.59(d，J＝3.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝15.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，6.98(d，J＝15.5Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.94(s，2H)，3.73(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ES)m/e306(M+H)+。元素分析(C19H19N3O0.20H2O)，計(jì)算值C，73.86；H，6.33；N，13.60.實(shí)驗(yàn)值C，73.52；H，6.32；N，13.43。
實(shí)施例4制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑(210mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.28ml，2.0Mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠快速色譜分離得到標(biāo)題化合物(238mg，74％)白色泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65(m，2H)，7.35(m，2H)，7.09(m，1H)，6.73(m，1H)，6.50(m，1H)，5.04(s，2H)，4.83(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.10(s，3H)；MS(ES)m/e 322(M+H)+。
實(shí)施例5制備(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)-N-甲基-N-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酸(206mg，1.0mmol)，1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(209mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.21ml，1.5mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％EtOH/EtOAc)得到標(biāo)題化合物(238mg，66％)黃色固體1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.99-6.95(m，8H)，6.40(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11(bs，2H)，3.72(bs，3H)，3.67(bs，2H)，3.08(s，3H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ6.15(s，1H)，5.02(s，2H)，2.96(s，3H)；MS(ES)m/e 363(M+H)+。
實(shí)施例6制備(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]3-(5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]-3-(5，6，7，8-四氫-1，8萘啶-3-基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(203mg，1.06mmol)加入(E)-3-(5，6，7，8-四氫-1，8萘啶-3-基)丙烯酸(180mg，0.88mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(185mg，1.06mmol)，HOBt·H2O(143mg，1.06mmol)和Et3N(0.31ml，2.2mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，濃縮混合物，經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％EtOH/EtOAc)得到標(biāo)題化合物(222mg，70％)黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-6.82(m，8H)，6.40(s，1H)，4.82(s，2H)，3.67(m，2H)，3.29(m，3H)，3.07(m，3H)，2.73(m，2H)，1.77(m，2H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ6.16(s，1H)，5.00(s，2H)；MS(ES)m/e 361(M+H)+。
實(shí)施例7制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(220mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.35ml，2.5mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，濃縮混合物，經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％EtOH/EtOAc)得到標(biāo)題化合物(138mg，42％)棕黃色固體1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(d，J＝15.2Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.44(m，2H)，4.75(s，2H)，3.13(s，3H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ5.00(s，2H)，2.95(s，3H)；MS(ES)m/e 330(M+H)+。
實(shí)施例8制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩(220mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.35ml，2.5mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，混合物用水稀釋，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，濃縮。固體溶解在1∶1MeOH/水中并過濾。濾液濃縮至約1/3體積，通過吸濾收集沉淀，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(139mg，42％)淺棕黃色固體1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(bd，1H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(m，3H)，6.45(m，2H)，4.75(s，2H)，3.13(s，3H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ5.00(s，2H)，2.95(s，3H)；MS(ES)m/e 330(M+H)+。
實(shí)施例9制備(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(3H-咪唑并[4，5b]吡啶-6-基)丙烯酸(189mg，1.0mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(209mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.28ml，2.0Mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。18小時(shí)后，混合物用水稀釋。通過過濾，用水洗滌和真空干燥得到標(biāo)題化合物(193mg，56％)白色固體1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72(s，1H)，8.50(s，2H)，7.68(d，J＝15.4Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.13(m，1H)，7.01(m，1H)，6.43(s，1H)，4.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.15(s，3H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ8.68(s，1H)，8.47(s，2H)，6.19(s，1H)，5.10(s，2H)，3.74(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ES)m/e 346(M+H)+。
實(shí)施例10制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(132mg，0.69mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(95mg，0.58mmol)，6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3b]吡咯(142mg，0.69mmol)，HOBt·H2O(93mg，0.69mmol)和Et3N(0.16ml，1.16mmol)在無水DMF(3ml)中的溶液中。18小時(shí)后，混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(3x)提取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)和濃縮，殘余物溶解在甲醇中，過濾收集得到標(biāo)題化合物(65mg，34％)黃色固體1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96(m，2H)，6.43(m，3H)，4.70(s，2H)，3.61(s，3H)，3.00(s，3H)；對于少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ4.87(s，2H)，2.90(s，3H)；MS(ES)He 327(M+H)+。
實(shí)施例11制備(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸(0.50g，3.0mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.86g，89％)灰白色固體MS(ES)m/e 322(M+H)+。
實(shí)施例12制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.47g，2.68mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.71g，91％)灰白色固體MS(ES)m/e 324(M+H)+。
實(shí)施例13制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-2-丁烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.65g，87％)灰白色固體MS(ES)m/e 335(M+H)+。
實(shí)施例14制備(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-2甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.70g，94％)灰白色固體MS(ES)m/e 335(M+H)+。
實(shí)施例15制備(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(1.00g，5.62mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(1.78g，95％)灰白色固體MS(ES)m/e 335(M+H)+。
實(shí)施例16制備(E)-3-[6-乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(1-甲基1H-吲哚-2-基)甲基]丙烯酰胺(0.50g，1.56mmol)和NaHCO3(0.51g，6.09mmol)在THF(75ml)中的攪拌懸浮液中加入乙酐(0.38g，3.74mmol)。反應(yīng)混合物回流加熱24小時(shí)，隨后濃縮。殘余物用乙酸乙酯提取用硅膠(95∶5 CHCl3/CH3OH)純化得到標(biāo)題化合物(0.54g，96％)灰白色固體MS(ES)m/e 363(M+H)+。
實(shí)施例17制備(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.44g，2.47mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.69g，91％)灰白色固體MS(ES)m/e 338(M+H)+。
實(shí)施例18制備(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)萘(0.42g，2.47mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.65g，87％)灰白色固體MS(ES)m/e 332(M+H)+。
實(shí)施例19制備(E)-3-[6-乙酰氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例16的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.47g，1.4mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(I-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]丙烯酰胺，制備標(biāo)題化合物(0.49g，93％)灰白色固體MS(ES)m/e 377(M+H)+。
實(shí)施例20制備(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.40g，2.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.56g，77％)灰白色固體MS(ES)m/e 351(M+H)+。
實(shí)施例21制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向來自制備例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.78g，4，5mmol)和三乙胺(1.4ml，10.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中在5℃下加入丙烯?；?0.41ml，4.95mmol)。45分鐘后，反應(yīng)溶液傾入水中，分層。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物黃色油狀物。它無需進(jìn)一步純化直接使用。b)(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.90g，3.96mmol)代替丙烯酸芐酯，和用6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮(0.60g，2.64mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.85g，86％)灰白色固體MS(ES)m/e 375(M+H)+。
實(shí)施例22制備(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸(1.35g，5.4mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(1.95g，89％)灰白色固體MS(ES)m/e 408(M+H)+。
實(shí)施例23制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向來自制備例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.96g，5.5mmol)和三乙胺(1.54ml，11.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中在5℃下加入丙烯酰氯(0.48ml，6.0mmol)。45分鐘后，反應(yīng)溶液傾入水中，分層。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和濃縮得到標(biāo)題化合物黃色油狀物。它無需進(jìn)一步純化直接使用。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺根據(jù)制備例2(a)的方法，只是用N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(1.25g，5.5mmol)代替丙烯酸芐酯，和用6-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(0.80g，3.3mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.62g，49％)灰白色固體MS(ES)m/e 390(M+H)+。
實(shí)施例24制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用4-甲基-5(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(0.60g，3.3mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.90g，92％)灰白色固體MS(ES)m/e 327(M+H)+。
實(shí)施例25制備(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基1-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.383g，2.0Mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.328g，2.0Mmol)，3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽(0.420g，2.0Mmol)，HOBt·H2O(0.306g，2.0Mmol)和三乙胺(0.57ml，4.0mmol)在無水DMF(18ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用5％碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(3％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.33g，52％)無色固體MS(ES)m/e 320.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H21N3O0.4H2O)C，73.57；H，6.72；N，12.86；實(shí)驗(yàn)值C，73.94；H，6.92；N，12.50。
實(shí)施例26制備(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-(1H-茚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)在實(shí)施例26的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(0.23g，38％)灰白色固體MS(ES)m/e 306.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C19H19N3O0.125H2O)C，74.18；H，630；N，13.64；實(shí)驗(yàn)值C，74.21；H，6.25；N，13.27。
實(shí)施例27制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例26的方法，只是用4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(0.115g，68％)灰白色固體MS(ES)m/e 351.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H22N4O2)C，68.55；H，6.32；N，15.98；實(shí)驗(yàn)值C，68.15；H，6.33；N，15.73。
實(shí)施例28
制備(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺向來自實(shí)施例26的(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.159g，0.5mmol)在無水THF(20ml)中的溶液中加入NaHCO3(0.126g，1.5mmol)，隨后加入乙酐(0.153g，0.15mmol)。混合物回流加熱40小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。殘余物用乙醚研制得到標(biāo)題化合物(0.135g，74.8％)灰白色固體MS(ES)m/e 362.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C22H23N3O2·0.25H2O)C，72.20；H，6.47；N，11.47；實(shí)驗(yàn)值C，72.42；H，6.45；N，11.07。
實(shí)施例29制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例26的方法，只是用1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(0.088g，52.7％)灰白色固體MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析(C20H22N4O·0.125H2O)，計(jì)算值C，71.35；H，6.66；N，16.64；實(shí)驗(yàn)值C，71.23；H，6.65；N，16.67。
實(shí)施例30制備(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-丙烯酰胺向來自制備例19的3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽(0.132g，0.63mmol)和三乙胺(0.19g，1.89mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中在0℃加入丙烯酰氯(0.06ml，0.7mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，隨后傾入水中，分層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到標(biāo)題化合物(0.145g，定量)油質(zhì)固體MS(ES)m/e 228.2(M+H)+。b)(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基-甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺來自制備例15的6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮(0.096g，0.42mmol)和N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.141g，0.62mmol)在丙腈(10ml)中的混合物用(i-Pr)2NEt(0.15ml，0.08mmol)，乙酸鈀(0.014g，0.062mmol)和(鄰甲苯基)3P(0.025g，0.08mmol)處理，得到的混合物緩慢回流加熱。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，通過celite_過濾并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(2％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.06g，41％)透明固體MS(ES)m/e 374.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C23H23N3O21.25H2O)C，69.76；H，6.41；N，10.61；實(shí)驗(yàn)值C，69.86；H，6.67；N，10.51。
實(shí)施例31制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-丙基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚(0.2g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.14g，40％)白色固體MS(ES)m/e 349(M+H)+。
實(shí)施例32制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.192g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.1g，30％)白色固體MS(ES)m/e 339(M+H)+。
實(shí)施例33制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基N-(萘-1-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用N-甲基-1-(甲基氨基甲基)萘鹽酸鹽(0.2g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.09g，28％)白色固體MS(ES)m/e 318(M+H)+。
實(shí)施例34制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃(0.17g，1.1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.10g，30％)白色固體MS(ES)m/e 308(M+H)+。
實(shí)施例35制備(E)-N-甲基-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.15g，0.84mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.1g，37％)白色固體MS(ES)m/e 335(M+H)+。
實(shí)施例36制備(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.20g，1.0mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.22g，63％)白色固體MS(ES)m/e 349(M+H)+。
實(shí)施例37制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用2-(環(huán)丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚(0.22g，1.1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.154g，53％)白色固體MS(ES)m/e 347(M+H)+。
實(shí)施例38制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用3-(甲基氨基甲基)喹啉(0.172g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.100g，31％)白色固體MS(ES)m/e 319(M+H)+。
實(shí)施例39制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.18g，1.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制備標(biāo)題化合物(0.11g，31％)白色固體MS(ES)m/e 320(M+H)+。
實(shí)施例40制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(2-氧代丙基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺向來自實(shí)施例1的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.12g，0.32mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入NaH(14mg，60％在油中的分散液，0.35mmol)和1-溴-2，2-二甲氧基-丙烷(0.05ml，0.37mmol)。在室溫下18小時(shí)后，由TLC分析反應(yīng)完成。真空除去溶劑，殘余物用逆相制備HPLC(YMC CombiPrep_ODS-A，10％到90％CH3CN/水+0.1％TFA)純化得到標(biāo)題化合物(11.6mg)淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的2∶1混合物，少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體用斜體字)δ9.28和9.22(s，1H)，8.60和8.52(s，1H)，8.25和8.15(d，1H)，7.68(d，J＝16Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，7.15(m，1H)，7.02(m，1H)，6.55和6.25(s，1H)，5.05和4.95(s，2H)，3.72和3.68(s，3H)，3.50和3.48(s，3H)，3.35(s，2H)，3.15和3.10(s，3H).MS(ES+)376.3(M+H)+。還回收未反應(yīng)的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(68mg)。
實(shí)施例41制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.30g，1.58mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.26g，1.58mmol)，2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.23g，1.43mmol)，HOBt·H2O(0.21g，1.58mmol)和二異丙基乙胺(0.51ml，2.86mmol)在無水DMF(20ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.30g，68％)淺黃色固體MS(ES)m/e 307(M+H)+。
實(shí)施例42制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺將EDC(0.84g，4.38mmol)在室溫下加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.72g，4.38mmol)，1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.75g，3.98mmol)，HOBt·H2O(0.59g，4.38mmol)二異丙基乙基胺(1.40ml，7.96mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％MeOH/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.40g，30％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 335(M+H)+。
實(shí)施例43制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.35g，1.89mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.31g，1.89mmol)，1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.30g，1.72mmol)，HOBt·H2O(0.24g，1.89mmol)和二異丙基乙基胺(0.60ml，3.44mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(5％MeOH/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.30g，55％)淺黃色固體MS(ES)321(M+H)+。
實(shí)施例44制備(E)-3-[6-((E)-丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺將丁烯酸酐(0.29ml，1.96mmol)在室溫下加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.16g，0.49mmol)和碳酸氫鈉(0.20g，2.45mmol)在THF(30ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜帷?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(0.10g，53％)棕黃色固體MS(ES)m/e 389(M+H)+。
實(shí)施例45
制備(E)-3-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將鄰苯二甲酸酐(0.81g，5.48mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.44g，1.37mmol)和碳酸氫鈉(0.58g，6.85mmol)在THF(70ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜帷?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.21g，33％)白色固體MS(ES)m/e 451(M+H)+。
實(shí)施例46制備(E)-3-[6-[(2-羧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將鄰苯二甲酸酐(0.81g，5.48mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.44g，1.37mmol)和碳酸氫鈉(0.58g，6.85mmol)在THF(70ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜帷?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.10g，16％)淺黃色固體MS(ES)m/e 469(M+H)+。
實(shí)施例47制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(丙酰氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺在室溫下將丙酸酐(0.90ml，7.04mmol)加入E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.56g，1.76mmol)和碳酸氫鈉(0.74g，8.8mmol)在THF(40ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜帷?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.35g，53％)白色固體MS(ES)m/e 377(M+H)+。
實(shí)施例48制備(E)-3-[6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-
(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下異氰酸乙基酯(0.13ml，1.68mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.27g，0.84mmol)和三乙胺(0.29ml，2.1mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物6天，隨后真空濃縮，殘余物用水稀釋和用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(80mg，24％)淺黃色固體MS(ES)m/e 392(M+H)+。
實(shí)施例49制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(3-甲基-脲基)吡啶-3-基]丙烯酰胺在室溫下將異氰酸甲基酯(0.18ml，3.05mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.20g，0.61mmol)和三乙胺(0.17ml，1.22mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物5天，隨后真空濃縮，殘余物用水稀釋和用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物周鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.10g，43％)灰白色固體MS(ES)m/e 378(M+H)+。
實(shí)施例50制備(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺在室溫下將乙酐(0.12ml，1.24mmol)加入(E)-3-(6氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺(0.10g，0.31mmol)和碳酸氫鈉(0.13g，1.55mmol)在THF(20ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜帷?8小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(50mg，45％)白色固體MS(ES)m/e 363(M+H)+。
實(shí)施例51制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室溫下向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸鹽酸鹽(0.5g，2.3mmol)在無水1∶1 DMF/CH2Cl2(30ml)中的攪拌溶液中加入1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.42g，2.4mmol)，HOBt·H2O(0.32g，2.4mmol)，Et3N(0.66ml，4.7mmol)和EDC(0.46g，2.4mmol)。攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物濃縮至干。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(4％甲醇/CHCl3)，隨后用乙酸乙酯/己烷研制得到標(biāo)題化合物(0.55g，75％)灰白色固體LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(t，1H)，7.03(t，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.40(s，1H)，6.17(br s，2H)。
實(shí)施例52制備2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例52的方法，只是用2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸鹽酸鹽(0.50g，2.3mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2甲基丙烯酸鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物，用硅膠快速色譜分離(4％甲醇/CHCl3)純化得到標(biāo)題化合物(0.55g，75％)灰白色固體LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.01(t，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.83(br s，2H)，5.23(s，1H)，5.14(s，1H)，4.73(s，2H)，3.57(s，3H)，3.36(s，2H)，2.82(s，3H)。
實(shí)施例53制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.30g，1.8mmol)在1∶1 DMF/CH2Cl2(25ml)中的攪拌溶液中加入2-(甲基氨基甲基)萘(0.34g，2mmol)，HOBt·H2O(0.27g，2mmol)，Et3N(0.28ml，2mmol)和EDC(0.38g，2mmol)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮至干。經(jīng)硅膠快速色譜分離(4％甲醇/CHCl3)，用1∶1乙酸乙酯/己烷研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(0.49g，81％)灰白色固體LCMS(ES)m/e318.0(M+H)+。
實(shí)施例54制備(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸鹽酸鹽(0.70g，3.3mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2(30ml)中的攪拌溶液中加入Et3N(0.42ml，3mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.50g，2.9mmol)，HOBt·H2O(0.41g，3mmol)和DCC(0.70g，3mmol)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解在乙酸乙酯中，過濾。濾液用1.0N碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(4％甲醇/CHCl3)純化得到標(biāo)題化合物(0.74g，74％)淺黃色固體LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+。
實(shí)施例55制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N甲基丙烯酰胺向1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.6g，3.2mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2(25ml)中的攪拌溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.50g，3mmol)，HOBt·H2O(0.43g，3.2mmol)和DCC(0.66g，3.2mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。經(jīng)硅膠快速色譜法(3％甲醇/CHCl3)純化得到標(biāo)題化合物(0.83g，83％)灰白色固體LCMS(ES)m/e 335.4(M+H)+。
實(shí)施例56制備(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在0℃向來自制備例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.0g，5.7mmol)和Et3N(0.9ml，6.4mmol)在CH2Cl2(50ml)中的攪拌溶液中在5分鐘內(nèi)滴加丙烯酰氯(0.5lml，6mmol)。反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，然后傾入冰水中。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮至干得到標(biāo)題化合物(1.19g，91％)黃色油狀物。它無需進(jìn)一步純化而使用TLC(硅膠，50％EtOAc/己烷)Rf＝0.31。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[2，3d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺向N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(1.19g，5.2mmol)在丙腈(50ml)中的攪拌溶液中加入6-溴-2-氧代-1，4-二氫-2H吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪(1.1g，4.9mmol)，DIEA(1.75ml，10mmol)，乙酸鈀(II)(112mg，0.5mmol)和三鄰甲苯基膦(304mg，1.0mmol)。用氬氣吹掃反應(yīng)混合物，回流加熱16小時(shí)，隨后冷卻到室溫，真空濃縮。殘余物溶解在氯仿中，溶液通過硅膠墊過濾(3％甲醇/CHCl3)。濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯研制，通過吸濾收集，真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.02g，55％)灰白色固體LCMS(ES)m/e 377.4(M+H)+。
實(shí)施例57制備(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-(1，H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在0℃下向來自制備例40的1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.5g，8mmol)和Et3N(1.12ml，8mmol)在二氯甲烷(75ml)中的攪拌溶液中在5分鐘內(nèi)滴加丙烯酰氯(0.65ml，8mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，傾入冰水中。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮至干得到標(biāo)題化合物(1.7g，90％)淺黃色油狀物。它無需進(jìn)一步純化而使用TLC硅膠(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.41。b)(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8四氫[1，8]萘啶-3-基)丙烯酰胺向N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺(1.7g，7mmol)在丙腈(50ml)中的攪拌溶液中加入6-溴-3，4-二氫-1H-1，8萘啶-2-酮(1.16g，5.1mmol)，DIEA(1.8ml，10.3mmol)，乙酸鈀(II)(112mg，0.5mmol)和三鄰甲苯基膦(304mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物用氬氣吹掃，回流加熱16小時(shí)，隨后冷卻到室溫和真空濃縮。用硅膠快速色譜法(5％甲醇/CHCl3)純化，用乙酸乙酯研制，過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.17g，59％)灰白色固體LCMS(ES)m/e389.2(M+H)+。
實(shí)施例58制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺向3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.30g，1.6mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2中的攪拌溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.33g，2mmol)，HOBt·H2O(0.27g，2mmol)和DCC(0.41g，2mmol)。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，隨后真空濃縮。殘余物溶解在氯仿中，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。用硅膠快速色譜分離(4％甲醇/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.39g，72％)淺黃色固體LCMS(ES)m/e 338.2(M+H)+。
實(shí)施例59制備(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸(1.49g，7.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(1.38g，7.8mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(2.04g，89％)淺黃色固體MS(ES)m/e 325(M+H)+。
實(shí)施例60制備(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(1.96g，8.6mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，和用2-氨基-5-溴嘧啶(1.0g，5.75mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，制備標(biāo)題化合物(1.44g，78％)黃色固體MS(ES)m/e 322(M+H)+。
實(shí)施例61制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.75g，3.3mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(0.59g，72％)淺黃色固體MS(ES)m/e 375(M+H)+。
實(shí)施例62制備(E)-3-[2-氨基嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用2-氨基-5溴嘧啶(0.32g，1.84mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，制備標(biāo)題化合物(0.47g，80％)淺黃色固體MS(ES)m/e 321(M+H)+。
實(shí)施例63制備(E)-3-[2-(乙酰氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.45g，8.33mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，和用2-乙酰氨基-5溴嘧啶(1.20g，5.55mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，制備標(biāo)題化合物(2.38g，43％)黃色固體MS(ES)m/e364(M+H)+。
實(shí)施例64制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.45g，2.58mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.68g，90％)黃色固體MS(ES)m/e 321(M+H)+。
實(shí)施例65制備(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基) N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)吲哚(1.62g，8.62mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，和用2-氨基-5-溴嘧啶(1.00g，5.75mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，制備標(biāo)題化合物(1.33g，69％)黃色固體MS(ES)m/e 336(M+H)+。
實(shí)施例66制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.17g，6.75mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，和用5-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(1.03g，4.50mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，制備標(biāo)題化合物(0.90g，53％)淺黃色固體MS(ES)m/e 377(M+H)+。
實(shí)施例67制備(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(1.40g，8.00mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(1.30g，65％)淺黃色固體MS(ES)m/e 376(M+H)+。
實(shí)施例68制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.38g，2.20mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚鹽酸鹽，和用5-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(0.32g，1.40mmol)代替6-溴-3，4-二氫-1H-1，8-萘啶2-酮，制備標(biāo)題化合物(0.26g，50％)淺黃色固體MS(ES)m/e 377(M+H)+。
實(shí)施例69制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺在室溫下向(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺(0.15g，0.40mmol)在二烷中的溶液中加入Pd(OH)2。燒瓶用隔膜密封，通過隔膜插入含有氫氣(1atm)的氣球。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過celite_墊過濾，用甲醇洗滌。濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(0.14g，94％)淺黃色固體MS(ES)m/e378(M+H)+。
實(shí)施例70制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(50％)淺黃色固體MS(ES)m/e 351.4(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H22N4O2.1.5H2O)C，63.64；H，6.66；N，14.84；實(shí)驗(yàn)值C，63.51；H，6.21；N，14.71。
實(shí)施例71制備(E)-3-(7-氨基吡啶-3-基) N-(1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1，7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(50％)淺黃色固體MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H22N4O2·0.5H2O)C，69.99；H，6.76；N，16.31；實(shí)驗(yàn)值C，70.02；H，6.59；N，16.43。
實(shí)施例72制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(33％)淺黃色固體MS(ES)m/e335.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H22N4O2·H2O)C，68.16；H，6.86；N，15.89；實(shí)驗(yàn)值C，68.37；H，6.70；N，15.62。
實(shí)施例73制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1，6-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(33％)淺棕黃色固體MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析，計(jì)算值(C20H22N4O2·0.375H2O)C，70.41；H，6.64；N，16.42；實(shí)驗(yàn)值C，70.40；H，6.61；N，16.19。
實(shí)施例74制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-芐基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室溫下將EDC(0.42g，2.20mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.36g，2.20mmol)，1-芐基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.50g，2.00mmol)，HOBt·H2O(0.30g，2.20mmol)和二異丙基乙基胺(0.70ml，4.00mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜分離(10％MeOH/CHCl3)得到標(biāo)題化合物(0.48g，60％)淺黃色固體MS(ES)m/e 397(M+H)+。
實(shí)施例75制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.5g，8.6mmol)和三乙胺(1.35mol，9.6mmol)在二氯甲烷(75ml)中的攪拌溶液中在0℃在5分鐘內(nèi)滴加丙烯酰氯(0.77ml，9.5mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用冷水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘余物無需進(jìn)一步純化而使用。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺將N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(得自實(shí)施例76(a))溶解在丙腈(50ml)中，向該溶液中在攪拌下加入2-苯基氨基-5-溴吡啶(1.3g，5.2mmol)，DIEA(1.8ml，10mmol)，Pd(OAc)2(112mg，0.5mmol)和P(o-tol)3(304mg，1.0mmol)。用氬氣吹掃反應(yīng)混合物，回流下攪拌16小時(shí)，隨后冷卻到室溫，真空濃縮至干。通過硅膠快速色譜分離(3％甲醇/CHCl3)和第二次硅膠快速色譜分離(50-70％EtOAc/CHCl3)得到殘余物，它用EtOAc/石油醚研制。過濾和真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.42g，69％)灰白色粉末MS(ES)m/e 396.20(M+H)+。
實(shí)施例76制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室溫下向1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.8g，4.2mmol)在1∶1 DMF/CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.7g，4.3mmol)，Et3N(0.61ml，4.3mmol)，HOBt·H2O(0.58g，4.3mmol)和EDC(0.83g，4.3mmol)。16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在EtOAc(100ml)中。溶液用1.0 N Na2CO3(100ml)，隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(4％MeOH/CHCl3)純化，隨后用1∶1 Et2O/石油醚研制和真空干燥得到標(biāo)題化合物(1.36g，97％)灰白色固體MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。
實(shí)施例77制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例77的方法，只是用3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.75g，4.2mmol)代替1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(1.05g，83％)灰白色固體MS(ES)m/e 324.2(M+H)+。
實(shí)施例78制備(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例76(a)和(b)的方法，只是用5溴-2，2＇-二吡啶基胺(1.3g，5.2mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(1.54g，75％)灰白色固體MS(ES)m/e 398.2(M+H)+。
實(shí)施例79制備(E)N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例76(a)的方法，只是用1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.5g，8mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化而使用。b)(E)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8萘啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例76(b)的方法，只是用6-溴-3，4二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮(1.3g，5.7mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.57g，26％)白色固體MS(ES)m/e 389.19(M+H)+。實(shí)施例80制備(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例76(a)的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)-3-甲基苯并[b]噻吩(1.53g，8mmol)代替1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物，它無需進(jìn)一步純化而使用。b)(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例76(b)的方法，只是用6-溴-3，4二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮(1.3g，5.7mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物(0.85g，33％)灰白色固體MS(ES)m/e 392.2(M+H)+。
實(shí)施例81制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例77的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(1.2g，6.1mmol)代替1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(1.22g，59％)淺黃色固體MS(ES)m/e 338.2(M+H)+。
實(shí)施例82
制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用3，4-二甲基-2(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(0.026g，0.126mmol)代替1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.013g，72％)白色固體MS(ES)m/e 358(M+H)+。
實(shí)施例83制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基萘-2-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘(0.100g，0.54mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.088g，49％)白色固體MS(ES)m/e 332(M+H)+。
實(shí)施例84制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3b1吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g，1.14mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.19g，52％)白色固體MS(ES)m/e 322(M+H)+。
實(shí)施例85制備(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(2，3-二氫-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚-8-基)-N-甲基丙烯酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法，只是用2，3-二氫-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚(0.100g，0.5mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制備標(biāo)題化合物(0.063g，36％)白色固體MS(ES)m/e 347(M+H)+實(shí)施例86腸胃外的劑量單位組合物如下制備含有20mg實(shí)施例1化合物的無菌干粉末的制劑；將20mg化合物溶解在15ml蒸餾水中，溶液在無菌條件下過濾裝入25ml多劑量安瓶中并凍干。粉末通過加入20ml的5％葡萄糖水溶液(D5W)重新構(gòu)成用于靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射的溶液。因而劑量通過注射體積確定。隨后可通過將計(jì)量體積的該劑量單位加入其它用于注射的D5W體積中稀釋或計(jì)量的單位可加入用于分散藥物的機(jī)構(gòu)，例如用于IV滴注輸入或其它注射輸入系統(tǒng)的瓶或袋中。
實(shí)施例87口服劑量單位組合物用于經(jīng)口給藥的膠囊通常將50mg的實(shí)施例1的化合物與75mg的乳糖和5mg的硬脂酸鎂混合和研磨制備。將得到的粉末過篩，填充入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例88口服劑量單位組合物用于經(jīng)口給藥的片劑通過將20mg蔗糖、150mg硫酸鈣二水合物和50mg實(shí)施例1的化合物和10％明膠溶液混合和造粒制備。將濕顆粒過篩，干燥與10mg淀粉、5mg滑石和3mg硬脂酸混合，壓制成片。
如上描述完全公開了如何制備和使用本發(fā)明的化合物。然而，本發(fā)明并不限制于上面描述的具體實(shí)施方案，但是它包括所有在如下權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有改變。本文引用的各種雜志、專利和其它出版物包括了現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)，全部描述的內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中 R1是H或C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；R3是 R4是H或C1-4烷基； 表示兩個(gè)指定的鍵之一是雙鍵，另一個(gè)是單鍵；當(dāng)與其連接的鍵是雙鍵時(shí)R5是CH2，或當(dāng)與其連接的鍵是單鍵時(shí)R5是H或C1-4烷基；R6是H或C1-4烷基；R7是H或C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；Y是H、C1-4烷基、N(R’)2、NHC(O)R’、NHCH2C(O)R’或NHC(O)CH＝CHR’；每個(gè)X分別是H、C1-4烷基、CH2OH、OR’、SR’、CN、C(R’)2、CH2N(R’)2、NO2、CF3、CO2R’、CON(R’)2、COR’、NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3；W是S或O；Q是H或C1-4烷基；M是CH2或O；L是CH2或C(O)；E是O或NR’；每個(gè)R’分別是H、C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；和r是0、1或2；或其可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，它是式(Ia)化合物
3.權(quán)利要求2的化合物，它是式(II)化合物
4.權(quán)利要求1的化合物，它是式(IIa)化合物
5.權(quán)利要求1的化合物，它是式(IIb)化合物
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是
9.權(quán)利要求1的化合物，它是(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-2-丁烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-丙基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺；2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)-N-甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]-3-(5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-乙酰氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基1-N-(1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(2氧代丙基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-((E)-丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羥基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基1-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-(1H-茚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-[(2-羧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(丙酰氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(3-甲基-脲基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基萘-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[2-氨基嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-[2-(乙酰氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3b1吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(7-氨基吡啶-3-基)-N-(1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2，3-二氫-1H-3a-氮雜環(huán)戊烷并[a]茚-8-基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-芐基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或其可藥用的鹽。
10.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
11.抑制FabI的方法，其包括向需要的患者給藥權(quán)利要求1的化合物。
12.抑制FabK的方法，其包括向需要的患者給藥如下化合物(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或其可藥用的鹽。
13.治療細(xì)菌感染的方法，其包括向需要的患者給藥權(quán)利要求1的化合物。
14.用作藥物的權(quán)利要求1-9的任一的化合物。
15.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在制備用于治療需要抑制FabI的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；或(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺在制備用于治療需要抑制FabK的疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，其包括(i)使式(III)化合物與式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如式(I)中所定義的，帶有任何保護(hù)的活性官能團(tuán)，在EDC和HOBT存在下反應(yīng)；(ii)使式(V)化合物與式(VI)化合物 其中R2、R3和X是如(I)中所定義的，Halo是溴、氯、氟或碘，帶有任何保護(hù)的活性官能團(tuán)，在鈀(II)鹽，膦配位體和堿存在下反應(yīng)；隨后除去任何保護(hù)基團(tuán)，和選擇性地形成可藥用的鹽。
19.制備丁烯酰基-ACP的方法，其包括使丁烯酰基CoA和apo-?；d體蛋白質(zhì)在肺炎鏈球菌ACP合成酶存在下反應(yīng)。
20.篩選Fab I或FabK抑制劑的方法，其包括(i) 提供含有Fab I或FabK、丁烯酰基-ACP和NADPH或NADH的反應(yīng)混合物；(ii) 使候選化合物與上述反應(yīng)混合物接觸；和(iii) 檢測Fab I或FabK的抑制。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或其可藥用的鹽,它是FabI抑制劑,用于治療細(xì)菌感染。在所述式中,(A)是(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)或(p);(I)其中R
文檔編號(hào)A61K31/407GK1378542SQ00813989
公開日2002年11月6日 申請日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月8日
發(fā)明者威廉·H·米勒, 肯尼思·A·紐蘭德, 馬克·A·西費(fèi)爾德, 艾琳·N·尤津斯卡斯, 小沃爾特·E·德沃爾夫, 戴利亞·R·杰卡斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司