專利名稱：mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式的制作方法
mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式
本發(fā)明涉及癌癥聯(lián)合治療，例如藥學(xué)活性有機化合物的組合形式，例 如抗葉酸劑化合物和mTOR抑制劑的組合形式。
本文中所用的mTOR抑制劑是靶向于細胞內(nèi)mTOR ("雷帕霉素的哺 乳動物靶點")的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(P13-激酶)相關(guān)激酶 族的成員?；衔锢着撩顾睾推渌黰TOR抑制劑通過與其細胞內(nèi)受體 FKBP12 (FK506-結(jié)合蛋白12)形成復(fù)合物而抑制mTOR活性。mTOR通 過調(diào)節(jié)一些不同翻譯蛋白的磷酸化狀態(tài)來調(diào)節(jié)特定mRNA的翻譯，所述翻 譯蛋白主要是4E-PB1、 P70S6K(p70S6激酶l)和eEF2。
本文中所用的mTOR抑制劑包括雷帕霉素和雷帕霉素衍生物。
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的下式的已知的大環(huán)內(nèi)酯抗生素
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雷帕霉素^f汙生物包括例如在第40和/或16和/或32位被取代的雷帕霉素。
雷帕霉素衍生物的實例包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)， 在這里也,皮稱為"^ft合物A"，
在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四喳基)-雷帕 霉素(也被稱為ABT578),
32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-脫氧雷帕 霉素，
16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氬 -40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，
在40位氧上被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲 基)-2-甲基丙酸酯l-雷帕霉素(也被稱為CCI779或特羅莫司(temsirolimus))，
如WO9802441或WO0114387中公開的雷帕霉素衍生物(有時也被稱 為雷帕霉素類似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基氧膦基 -雷帕霉素，
以百利莫司(biolimus)(百利莫司A"的名稱公開的化合物，包括 40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、 AP23464、 AP23675或 AP23841的名稱〃>開的化合物；或
例如在WO2004101583、 WO9205179、 WO9402136、 WO9402385和 W09613273中公開的雷帕霉素衍生物。
優(yōu)選的mTOR抑制劑包括
雷帕霉素，和/或
40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也被稱為CCI779) 和/或
40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被稱為ABT578),和/或
所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441 、 WO0114387和 WO0364383中公開的化合物、AP23573、 AP23464、 AP23675或AP23841, 例如AP23573，和/或
以TAFA-93的名稱公開的化合物，和/或
以百利莫司的名稱公開的化合物。
mTOR抑制劑更優(yōu)選地選自
雷帕霉素，和/或
40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 40-[3-羥基-2-(羥基-曱基)-2-曱基丙酸酯1-雷帕霉素(也被稱為CCI779) 和/或
40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被稱為ABT578),和/或 AP23573，
優(yōu)選40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。
根據(jù)所觀察到的活性，發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑例如可用作藥物，例如可用 作免疫抑制劑，例如用于治療移植后的情況；用作抗炎化合物，例如用于 治療IBD、 RA;用作抗變態(tài)反應(yīng)化合物，例如用于治療牛皮癬，并且還具 有使其可用于癌癥化療例如用于治療實體瘤，尤其是晚期實體瘤的有效的 抗增殖活性。
雷帕霉素和其它雷帕霉素衍生物例如可以以雷帕霉素或雷帕霉素衍生 物已知的劑量酌情給藥，例如依維莫司可以以O(shè).l mg至高至25mg，如0.1 mg至高至15 mg如O.l mg至10 mg例如O.l mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg，優(yōu)選1 mg至10 mg的劑量口月良給藥，例 如可以以(可分散)片劑形式給藥;例如周劑量可包括高至70 mg ，例如30 mg
至70mg,如30mg至50mg;其取決于所治療的疾病。其它雷帕霉素衍生 物可以以類似劑量范圍給藥。
抗葉酸劑化合物是已知的并且對一種或多種用葉酸并且特別是葉酸的 代謝衍生物作為底物的酶有抑制作用。
例如包括下式的化合物
COOH
■US5344932.
其中
Ri是-OH或-NH2;
R3是未被取代或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的1，4-亞苯 基或1，3-亞苯基；未被取代或被氯、氟、甲基、曱氧基或三氟甲基取代的 亞噻吩基或亞呋喃基；亞環(huán)己基；或亞鏈烷烴基；
R4是氫、甲基或羥基甲基；并且
Rs是氫、l至6個碳原子的烷基、或氨基；
例如被標(biāo)為*的碳原子上的取代基的構(gòu)型是S;
例如游離形式或可藥用鹽形式；任選地為溶劑化物形式；
優(yōu)選下式的化合物
COOH
COOH
H,N
PERMETREXED
例如為鈉鹽如二鈉鹽形式，例如為溶劑化物如水合物例如七7JC合物形式。
式PERMETREXED的化合物以培美曲德的名稱已知并且以Alimta 的商品名以二鈉鹽七7JC合物的形式祐i比準用于注射。
式I的抗葉酸劑化合物似乎特別是具有作為胸苷酸合成酶抑制劑的活
性，該酶利用N5，N1G -亞甲基四氫葉酸鹽作為輔酶催化脫氧尿苷酸曱基化為 脫氧胸苷酸。因此，可以用該化合物抑制依賴于該酶的抑制的這些腫瘤的 生長。
US5344932的化合物據(jù)稱可抑制包括絨毛膜癌、白血病、女性乳房的 腺癌、頭和頸的表皮樣(印idermid)癌、鱗狀或小細胞肺癌和各種淋巴肉瘤 在內(nèi)的腫瘤的生長。US5344932的化合物據(jù)稱還可用于治療覃樣肉芽腫病 ---種皮膚癌；和牛皮癬。
具體地講，Alimta⑧被推薦用于治療(惡性)間皮瘤，其是一種間皮細胞 的癌癥，該類癌癥可形成于胸膜(胸膜間皮瘤)、腹部(例如襯在腹腔中的組 織的間皮瘤(腹膜間皮瘤)和肺的襯層的間皮瘤或者生殖器官的襯層的間皮 瘤(良性間皮瘤))、復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌(NSCLC)、妊娠性滋養(yǎng)層細胞瘤。
ALIMTA⑧的推薦劑量為500 mg/m2，在每個給藥周期的第1天以靜 脈內(nèi)輸入形式在IO分鐘內(nèi)進行給藥，給藥周期為21天，例如用于治療非 小細胞肺癌，例如或者與順鉑聯(lián)合用于治療間皮瘤，例如惡性胸膜間皮瘤 (順鉑的推薦劑量為75 mg/m2,在ALIMTA給藥結(jié)束后約30分鐘開始， 在2小時內(nèi)輸入)。
抗葉酸劑化合物發(fā)展的 一個限制因素是抗葉酸劑的細胞毒性和隨后的 效力可能與一些患者相當(dāng)大的毒性有關(guān)。此外，抗葉酸劑還是一類伴有偶 發(fā)的嚴重骨髓抑制和胃腸毒性的物質(zhì)，該類作用雖然罕見，但是死亡風(fēng)險 高。不能控制這些毒性使得臨床上放棄了一些抗葉酸劑的研發(fā)和使另一些 抗葉酸劑的臨床研發(fā)復(fù)雜化。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑和抗葉酸劑例如式IuS5344932化合物的組合在 mTOR抑制劑和/或式IuS534柳2化合物有用的病癥的治療中表現(xiàn)出令人吃
驚的結(jié)果，例如可用于治療炎癥或(自身)免疫病癥，例如牛皮癬和用于治 療癌癥，例如腫瘤。
令人吃驚地是，通過存在mTOR-抑制劑可在不會對治療功效產(chǎn)生不利
影響的情況下降低式IuS5344932的抗葉酸劑造成的一些毒性作用。如果聯(lián)合
給藥，與獲得相似作用的單一治療相比，用式IUS5344932的化合物和mTOR 抑制劑協(xié)同地聯(lián)合治療令人吃驚地降低了各單一藥物的數(shù)量。令人吃驚地 是，mTOR抑制劑和式IUSS344932化合物的組合可降低與給予式IUS5344932的 抗葉酸藥有關(guān)的毒性事件，例如以協(xié)同方式起效。 在一些不同的方面，本發(fā)明提供了
1.1 一種包含mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式。 本發(fā)明提供的組合形式包括藥物組合形式。
另一方面，本發(fā)明提供了
1.2 —種包含mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的藥物組合形式。 本發(fā)明提供的(藥物)組合形式包括
-固定的組合形式，其中兩種或多種藥學(xué)活性劑例如mTOR抑制劑和 抗葉酸劑化合物位于同 一制劑中，
-藥盒，其中位于獨立制劑中的兩種或多種藥學(xué)活性劑例如mTOR抑 制劑和抗葉酸劑化合物在相同的包裝中銷售，例如具有用于共同給藥的說 明；和
-自由組合形式，其中兩種或多種藥學(xué)活性劑例如mTOR抑制劑和抗 葉酸劑化合物被獨立包裝，但是提供用于同時或順序給藥的說明。 另一方面，本發(fā)明提供了
1，3 —種藥物組合物，除可藥用的賦形劑外，其聯(lián)合包含mTOR抑 制劑和抗葉酸劑化合物。
1.4 一種藥物包裝，其包含mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物以及用 于聯(lián)合給藥的說明。
1.5 —種藥物包裝，其包含mTOR抑制劑和用于與抗葉酸劑化合物 聯(lián)合給藥的說明。
1.6 —種藥物包裝，其包含抗葉酸劑化合物和用于與mTOR抑制劑 聯(lián)合給藥的說明。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的組合形式包括藥物組合形式、藥物組合物 和藥物包裝并且在本文中也被稱為"本發(fā)明的組合形式"。
本發(fā)明的組合形式可用于治療由mTOR和/或胸苷酸合成酶介導(dǎo)的病 癥，例如由mTOR和胸苷酸合成酶介導(dǎo)的病癥，如mTOR抑制劑和/或抗 葉酸劑化合物對其有用的病癥，例如mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物對其 有用的病癥，例如可用于治療炎癥、免疫病癥，例如自身免疫病癥，如牛 皮癬和用于治療與癌癥有關(guān)的病癥，例如與細胞過度增殖有關(guān)的病癥，如 與
-癌癥，
-實體瘤，
-內(nèi)分泌腫瘤，
-腫瘤生長，
-間皮瘤有關(guān)的病癥。
本文中所用的與癌癥有關(guān)的病癥，例如與細胞過度增殖有關(guān)的病癥包 括例如惡變前的情況、過度增殖病癥、原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌癥、宮頸癌、起源 自不受控的細胞增殖的癌癥、實體瘤、與腫瘤生長有關(guān)的病癥、淋巴瘤、 B-細胞或T-細胞淋巴瘤、良性肺瘤、良性增殖障礙病癥、腎癌、食管癌、 胃癌、膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、 子宮癌；前列腺癌、皮膚癌、蕈樣肉芽腫病、白血病、肺瘤新血管形成、
血管瘤、脊髓發(fā)育異常病癥、對正常的死亡誘導(dǎo)信號不能響應(yīng)(無限增殖 化)、細胞運動性和侵襲性增加、遺傳不穩(wěn)定性、基因表達失調(diào)、(神經(jīng))內(nèi) 分泌癌(類癌瘤)、血癌、淋巴細胞性白血病、成神經(jīng)細胞瘤(成神經(jīng)細胞瘤 是一種其中在腎上腺、頸、胸或脊髓的神經(jīng)組織中形成惡性(癌)細胞的疾 病)、軟組織癌、轉(zhuǎn)移。
本文中所用的與癌癥有關(guān)的病癥包括實體瘤和/或胂瘤轉(zhuǎn)移(不管其位 置如何)，例如腦和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如腦脊膜、腦、脊髓、顱神 經(jīng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部分的腫瘤，例如成膠質(zhì)細胞瘤或脊髓胚細胞
瘤)；頭和/或頸癌；乳房腫瘤；循環(huán)系統(tǒng)腫瘤(例如心臟、縱隔和胸膜以及 其它胸廓內(nèi)器官、血管腫瘤和與腫瘤有關(guān)的血管組織)；排泄系統(tǒng)月中瘤(例 如腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其它和未特別提到的泌尿器官);胃腸道腫瘤(例
如食道、胃、小腸、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、直腸乙狀結(jié)腸連接部、直腸、肛門 和肛管)、涉及肝和肝內(nèi)膽管、膽嚢、其它和未特別提到的膽管部分、胰腺、
其它和消化器官的腫瘤);頭和頸；口腔(唇、舌、牙齦、口底、腭、口腔的 其它部分、腮腺、和唾液腺的其它部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀隱窩、 舌下部、和唇、口腔以及咽的其它部位);生殖系統(tǒng)肺瘤(例如外陰、陰道、 宮頸、子宮體、子宮、卵巢、和與女性生殖器官有關(guān)的其它部位、胎盤、 陰莖、前列腺、睪丸、和與男性生殖器官有關(guān)的其它部位);呼吸道肺瘤(例 如鼻腔和中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管和肺，例如小細胞肺癌或非小 細胞肺癌);骨骼系統(tǒng)腫瘤(例如骨和四肢的關(guān)節(jié)軟骨、骨關(guān)節(jié)軟骨和其它部 位);皮膚腫瘤(例如皮膚的惡性黑素瘤、非-黑素瘤皮膚癌、皮膚的基底細胞 癌、皮膚的鱗狀上皮細胞癌、間皮瘤、卡波濟肉瘤、蕈樣肉芽腫病);和涉 及其它一些組織的腫瘤，所述其它組織包括外周神經(jīng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié) 締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼睛和附件、曱狀腺、腎上腺和其它 內(nèi)分泌腺以及相關(guān)結(jié)構(gòu)；淋巴結(jié)的未特別提到的繼發(fā)性惡性腫瘤、呼吸和 消化系統(tǒng)的繼發(fā)性惡性腫瘤以及其它部位的繼發(fā)性惡性腫瘤。
本文中所用的與癌癥有關(guān)的病癥包括由內(nèi)分泌腫瘤介導(dǎo)的內(nèi)分泌肺瘤 病癥，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌肺瘤。類癌瘤是神經(jīng)內(nèi)分 泌腫瘤并且包括源自前腸的類癌瘤，例如支氣管或胃類癌瘤；源自中腸的 類癌瘤，例如，小腸或闌尾類癌瘤；或源自后腸的類癌瘤，例如直腸類癌 瘤;如GI道的類癌瘤。
類癌瘤癌癥的癥狀包括例如類癌瘤綜合征。
本文中所用的與癌癥有關(guān)的病癥包括與肺瘤的生長有關(guān)的病癥，例如 包括絨毛膜癌、白血病、女性乳房的腺癌、頭和頸的表皮癌、鱗狀或小細 胞肺癌和各種、林巴肉瘤。
本文中所用的與癌癥有關(guān)的病癥包括(惡性)間皮瘤，其是間皮細胞的 癌癥，例如該類癌癥可形成于胸膜(胸膜間皮瘤)、腹部(例如襯在腹腔中的 組織的間皮瘤(腹膜間皮瘤)和肺的襯層的間皮瘤或者生殖器官的襯層的間 皮瘤(良性間皮瘤))、復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌(NSCLC)、妊娠性滋養(yǎng)層細胞瘤。
此外，不管腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的位置如何，在上下文中提及腫瘤、腫瘤疾 病、癌或癌癥時，也包括初始器官或組織和/或任何其它部位中的轉(zhuǎn)移瘤。 本文中所用的病癥包括疾病。 另一方面，本發(fā)明提供了
2.1— 種治療由mTOR和/或胸苷酸合成酶介導(dǎo)的病癥的方法，所述病癥如 炎癥、(自身)免疫、變態(tài)反應(yīng)性病癥或者與癌癥有關(guān)的病癥，例如與細 胞過度增殖有關(guān)的病癥；
優(yōu)選自身免疫病癥和與癌癥有關(guān)的病癥，
該方法包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的mTOR抑制劑和抗 葉酸劑4匕合物，例如順次或同時施用。
2.2— 種治療癌癥的方法，例如該癌癥是由mTOR和/或胸苷酸合成酶介導(dǎo) 的，該方法包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的mTOR抑制劑 和抗葉酸劑4匕合物，例如順次或同時施用。
2.3— 種抑制癌癥生長的方法，例如該癌癥是由mTOR和/或胸苷酸合成酶 介導(dǎo)的，該方法包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的mTOR抑 制劑和抗葉酸劑化合物，例如順次或同時施用。
2.4— 種抑制或控制癌癥的方法，例如該癌癥是由mTOR和/或胸苷酸合成 酶介導(dǎo)的，該方法包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的mTOR 抑制劑和抗葉酸劑化合物，例如順次或同時施用。
2.5— 種^秀導(dǎo)癌癥消退的方法，例如該癌癥是由mTOR和/或胸苷酸合成酶 介導(dǎo)的，例如i秀導(dǎo)癌癥質(zhì)量降低，其包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療 有效量的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物，例如順次或同時施用。
2.6— 種治療癌癥4曼襲性或者與該類癌癥生長有關(guān)的癥狀的方法，例如該癌 癥是由mTOR和/或胸苷酸合成酶介導(dǎo)的，該方法包括給需要其的個體 聯(lián)合施用治療有效量的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物，例如順次或 同時施用。 2.7—種預(yù)防癌細力包轉(zhuǎn)移擴散的方法，例如該癌癥是由mTOR和/或胸苷酸 合成酶介導(dǎo)的，該方法包括給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的 mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物，例如順次或同時施用。
該類治療可以通過使用上面1.1至1.6下所述的任何組合形式來完成。 另一方面，本發(fā)明提供了
3.1 上面1.1至1.6下所述的任何組合形式用于上面2.1至2.7下所述 的任何方法的用途。
3.2 用于上面2.1至2.7下所述的任何方法的上面1.1至1.6下所述的 任l可組合形式。
另一方面，本發(fā)明提供了
4.1 本發(fā)明的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式作為藥物 例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的藥物的用途。
4.2作為藥物例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的藥物的 本發(fā)明的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式。
另一方面，本發(fā)明提供了
5.1 本發(fā)明的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式用于制備 藥物，例如用于上面2.1至2.7下所述任何方法中的藥物的用途。
5.2 用于制備藥物，例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的 藥物的本發(fā)明mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式。
5.3 —種制備用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的藥物的方法， 其包括
a) 將mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物與可藥用的賦形劑結(jié)合例如混 合到一起，或者
b) 將mTOR抑制劑與可藥用的賦形劑結(jié)合例如混合到一起，從而獲 得藥物組合物COMPl，并且將抗葉酸劑化合物與可藥用的賦形劑結(jié)合例 如混合到一起，從而獲得藥物組合物COMP2,并且
(i) 將藥物組合物COMP1和藥物組合物COMP2組合到一個單一包 裝中，或者
(ii) 將藥物組合物COMP1獨立包裝并將藥物組合物COMP2獨立包 裝，但是向各包裝中放入用于將藥物組合物COMP1和藥物組合 物COMP2聯(lián)合給藥的說明。
根據(jù)本發(fā)明，與使用單一治療相比，由mTOR和/或胸苷酸合成酶介 導(dǎo)的病癥的聯(lián)合治療獲得了改善，例如可降低抗葉酸劑化合物的毒性，與 單一治療相比，可增加mTOR抑制劑的活性或抗葉酸劑化合物的活性，例 如聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同作用或者可克服對mTOR抑制劑或抗葉酸劑化合 物的抗藥性，例如當(dāng)用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中時。
另一方面，本發(fā)明提供了
6.1 包含一定數(shù)量mTOR抑制劑和一定數(shù)量抗葉酸劑化合物的本發(fā) 明的組合形式，其中所述數(shù)量適宜產(chǎn)生協(xié)同治療作用。
6.2 —種改善抗葉酸劑化合物的治療效用的方法，其包括共同給予例 如相伴或順次給予治療有效量的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物。
6.3—種改善mTOR抑制劑的治療效用的方法，其包括共同給予，例 如相伴或順次給予治療有效量的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物。
6.4 —種降低與抗葉酸劑化合物的給藥有關(guān)的毒性的方法，其包括給所 述個體聯(lián)合施用有效量的抗葉酸劑化合物和有效量的mTOR抑制劑，
例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中。
本文中所用的治療包括治療和預(yù)防，優(yōu)選治療。
本發(fā)明的組合形式，例如用于本發(fā)明所提供的任何方法中的組合形式 可進一步包括另一種藥物。
本文中所用的另 一種藥物包括除mTOR抑制劑或抗葉酸劑化合物外的 在本發(fā)明所提供的用途或方法中具有有益作用的任何藥物。該類藥物例如 包括
-抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥， -抗癌藥-麻醉劑 -止竭藥。
另一方面，本發(fā)明提供了
7.1 本發(fā)明的組合、本發(fā)明所提供的方法或用途，其中，除mTOR 抑制劑與抗葉酸劑化合物的組合外還包括至少 一種其它藥物，
例如其中所述其它藥物選自抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)藥、抗癌藥、麻醉劑和/ 或止瀉藥。
另一方面，本發(fā)明提供了 mTOR抑制劑與抗葉酸劑化合物聯(lián)合在本發(fā) 明所提供的任何方法中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了 mTOR抑制劑與抗葉酸劑化合物聯(lián)合在本發(fā) 明所提供的組合形式或藥物組合物或藥物包裝中的任何一種中的應(yīng)用。
傾向于與本發(fā)明的組合形式聯(lián)用，例如用于聯(lián)合治療的抗炎和/或免疫 調(diào)節(jié)藥包括例如
-調(diào)節(jié)劑，例如神經(jīng)鈣蛋白的抑制劑，例如環(huán)孢菌素A、 FK506;
-具有免疫抑制性質(zhì)的子嚢霉素類，例如ABT-281、 ASM981;
-皮質(zhì)類固醇類；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；來氟米特；咪唑立濱；
-麥考酚酸或鹽;例如麥考酚酸鈉；
-15-脫氧司加林(spergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物； -調(diào)節(jié)劑，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制劑； -調(diào)節(jié)劑，例如c-kit受體酪氨酸激酶活性的抑制劑； -調(diào)節(jié)劑，例如PDGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑，例如Gleevec(伊 馬替尼)；
-調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶活性的抑制劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如VEGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑，
腸調(diào)節(jié)劑，例如PKC活性的抑制劑，例如WO0238561或WO0382859
中所公開的化合物，例如實施例56或70的化合物；
-調(diào)節(jié)劑，例如JAK3激酶活性的抑制劑，例如N-千基-3,4-二羥基-亞
芐基-氰基乙酰胺a-氰基-(3，4-二羥基)-N-芐基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制
劑AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲 氧基喹唑啉(WHI-P131)4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基全唑 啉(WHI-P154)、 [4-(3，，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基會唑啉
WHI國P97、 KRX-211、 3-((3R，4R)-4-甲基畫3國[曱基畫(7H畫吡咯并[2，3-d]嗜咬-4漏 基)-氨基-哌啶-l-基)-3-氧代-丙腈，游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬 酸鹽(也,皮稱為CP-6卯，550)、或如WO2004052359或WO2005066156中乂> 開的化合物；
-調(diào)節(jié)劑，例如S1P受體活性的激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選地4皮磷酸化 的FTY720或其類似物，例如任選地被磷酸化的2-M-2-[4-(3-節(jié)氧基苯硫 基)-2-氯苯基l乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨 基)-乙基1-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其可藥用的鹽；
畫免疫抑制的單克隆抗體，例如，白細胞受體例如Blys/BAFF受體、 MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86、 IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其
配體的單克隆抗體；
-其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的細 胞外區(qū)域例如至少CTLA4或其與非CTLA4蛋白序列相連的突變體的至少 細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被稱為ATCC 68629)或其突變體的重組 結(jié)合分子，例如LEA29Y;
隱調(diào)節(jié)劑，例如粘附分子活性的抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1 或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如MIF活性的抑制劑，
-5-氨基水楊酸鹽(5叢8八)活性劑，如柳氮磺吡啶、Azulfidine 、 Asacol 、 Dipentum 、 Pentasa⑧、Rowasa 、 Canasa⑧、Colazal 、例如包含美沙 拉秦的藥物；例如與肝素聯(lián)合的美沙拉秦；
-調(diào)節(jié)劑，例如TNF-a活性的抑制劑，例如包括結(jié)合TNF-a的抗體， 例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)，-釋放氧化氮的非甾體抗炎藥(NSAID),例如包括COX-抑制性供NO藥 (CINOD);
-磷酸二酯酶(phospordiesterase)，例如調(diào)節(jié)劑，如PDE4B活性的抑制
劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如半胱天冬酶活性的抑制劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如G蛋白偶合受體GPBAR1的激動劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如神經(jīng)酰胺激酶活性的抑制劑，
-'多功能抗炎，藥(MFAID),例如細胞溶質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑， 如與氮基葡聚糖相連的膜-錨定的磷脂酶A2抑制劑；
-抗生素類，如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類， 如磺胺嘧啶、磺胺異嗜、唑；砜類，如氨苯砜；截短側(cè)耳素類、氟會諾酮類例 如甲硝喳、奮若酮類如環(huán)丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的 細菌例如乳酸桿菌屬、羅伊乳桿菌；
-抗病毒藥，如利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、 扎那米韋、砩酸奧塞米韋、泛昔洛韋、阿扎那韋(atazanavir)、金剛烷胺、 地達諾新、依法韋侖、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、利托那 韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定。
傾向于與本發(fā)明的組合形式聯(lián)用例如用于聯(lián)合治療的抗炎藥包括例如 非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛 芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲咮洛芬、酮洛芬、 咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、叔洛芬、瘞洛芬酸和硫 惡洛芬)、乙酸纟汙生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬 酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、 舒林酸、噻庚乙酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那 酸、甲氯滅酸、曱酚那酸、尼氟滅酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基甲酸衍生物(二 氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾西康)、 水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、 Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；環(huán)加氧酶-2(COX-2)
抑制劑如塞來考昔;IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-IV);趨化因子受體，尤 其是CCR-1、 CCR-2和CCR-3的拮抗劑；降低膽固醇的物質(zhì)如HMG-CoA 還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其 它他汀類)、螯合劑類(消膽胺和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝 特、氯貝特(clofibrat)、非諾貝特和苯扎貝特)、和普羅布考；抗膽堿能藥 如毒覃堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物如茶堿、柳氮磺胺吡啶和氨基 水楊酸酯類，例如5-氨基水楊酸以及其前體藥物、抗風(fēng)濕劑。
傾向于用作組合伴侶與本發(fā)明的組合形式聯(lián)用例如用于聯(lián)合治療的抗 癌藥例如包括
i. 甾族化合物；例如潑尼松。
ii. 腺苷-激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制堿基(nucleobase)、核普、 核苷酸和核酸4戈謝，如5-碘塊菌素，其也被稱為7H-吡咯并2，3-d嗜啶-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基。
iii. 增強5-FU-TS鍵的助劑以及革S向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物， 如亞葉酸、左4t咪唑。
iv. 腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；其靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)活性和改變皮 質(zhì)類固醇的外周代謝，從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)類固醇降低，如米托坦。
v. AKT途徑抑制劑；如靶向、降低或抑制Akt(也被稱為蛋白激酶 B(PKB))的化合物，如魚藤素，其也^f皮稱為3H-二[1]苯并吡喃并 [3，4-b:6，，5，-e吡喃曙7(7aH)-酮)，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS, 13aS);和曲西立濱，其也被稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊烯-3-胺，1，5-二氬-5-甲基 -l-卩-D-呔喃核糖基。
vi. 坑化劑；其造成DNA烷基化和導(dǎo)致DNA分子以及雙股交聯(lián)破裂， 從而干擾了 DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、恩比興、 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌莫司汀(Emcyt⑧)；亞硝基脲類 (nitrosueras)，如卡莫司汀、福莫司汀、羅莫司汀、鏈佐星(鏈唑霉素，STZ， Zanosar )、 BCNU; Gliadel;達^巴溱、雙氯乙基甲胺，例如為鹽酸鹽形 式、丙卡巴肼，例如為鹽酸鹽形式、噻替哌、替莫唑胺(TEMODAR⑧)、
絲裂霉素、六甲密胺、白消安、雌莫司汀、烏拉莫司汀。環(huán)磷酰胺例如可
以以市售形式，例如以商標(biāo)CYCLOSTIN⑧市售的形式進行給藥；和異環(huán) 磷酰胺可以以HOLOXAN⑥形式進行給藥。
vii. 血管發(fā)生抑制劑；其靶向、降低或抑制心血管的產(chǎn)生，例如其靼向 蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎癥蛋白-l(MIP-lot)、 CCL5、 TGF-p、脂肪氧合酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構(gòu)酶，或者其直接靼向p21、 p53、 CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，其也被稱為2,4，6，8-十碳四烯二酸， 單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-(2R，3R)畫2陽甲基墨3畫(3-曱基-2陽丁烯基)環(huán)氧乙 烷基-l-氧雜螺環(huán)[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被稱 為1,4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司 特，其也被稱為苯曱酸，2-3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基氨 基H9C1);熊果酸；蘇拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。
viii. 抗雄激素藥；其阻斷了刺激正常和惡性前列腺組織生長的腎上腺和 睪丸源的雄激素作用，如尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX⑧)，其例如可以 如US4636505中所公開的那樣來進行制備。
ix. 抗雌激素藥；其在雌激素受體水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳 香酶抑制劑，其抑制雌激素產(chǎn)生即底物雄齒烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌 二醇的轉(zhuǎn)化，
例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨基格魯米特、羅利米特 (roglethimide)、外匕魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏 氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫 昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。 他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX⑥的形式進行給藥；和 鹽酸雷洛昔芬以EVISTA⑧的形式市售。氟維司群可以如US4659516中公 開的那樣配制和以FASLODEX⑧的形式市售。
x. 抗高鈣血癥藥；其被用于治療高鈣血癥，如硝酸鎵(III)7JC合物；和帕 米膦酸二鈉。
xi. 抗代謝物；其抑制或破壞DNA合成，從而導(dǎo)致細胞死亡，如葉酸 類，例如曱氨蝶呤、培美曲德、雷替曲塞;嘌呤類，例如6-巰基嘌呤；克拉 屈濱、氯法拉濱(clofarabine);氟達拉濱、硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤、噴司他 汀(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；Flexuridine;氟尿嗜啶；5-氟尿嗜咬 (5-FU)、氟尿苷(5-FIJdR)、卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例 如Hydrea⑧);DNA脫曱基化劑，如5-氮雜胞苷和地西他濱；依達曲沙。卡 培他濱和吉西他濱例如可以以市售形式，如XELODA⑧和GEMZAR⑧的 形式進行給藥。
xii. 細胞凋亡誘導(dǎo)劑；其誘導(dǎo)了一系列導(dǎo)致細胞死亡的正常細胞事件， 例如選擇性i秀導(dǎo)了細胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色體的(X-linked)哺乳動物 抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL;如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l氛基； 籐黃酸；恩貝酸，其也被稱為2，5-環(huán)己二烯-l，4-二酮，2,5-二羥基-3-十一烷 基-(9CI);三氧化二砷。
xiii. 極光(aurora)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制從G2/M檢查點的 細胞周期的后期階段(通向有絲分裂檢查點和末期有絲分裂的所有通路);如 Binucleine 2，其也被稱為甲脒，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二甲基-(9CI)。
xiv. Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；其靶向、降低或抑制人和鼠科 動物B細胞發(fā)育；如土曲霉酸。
xv. 神經(jīng)鉤蛋白抑制劑；其靶向、降低或抑制T細胞活化途徑，如氯 氰菊酯，其也祐:稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二曱基-，氰基(3-笨 氧基苯基)甲基酯；溴氰菊酯，其也被稱為環(huán)丙烷甲酸3-(2,2-二溴乙烯 基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯，(lR，3R);殺滅菊酯，其也被 稱為苯乙酸，4-氯-a-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；和酪氨酸磷 酸化抑制劑(Tyrphostin) 8;但是不包括環(huán)孢菌素或FK506。
xvi. CaM激酶II抑制劑；其靶向、降低或抑制CaM激酶；組成一 族結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，該酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶、和CaM激 酶I-IV;如5-異奎輛酸，4-[(2S)-2-[(5-異會啉基磺?；?甲基絲-3-氧代
-3-(4-苯基-l-p底嗪基)丙基苯基酯(9CI);苯磺酰胺，]^-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基I甲基氨基甲基l苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。
xvii. CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脫磷酸調(diào)節(jié)的pTyr殘基，其可幫助治療許多炎性和免疫病 癥；如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羥基曱基]。
xviii. CDC25磷酸酶抑制劑；其靼向、降低或抑制腫瘤中"達的脫 磷酸細胞周期蛋白依賴性激酶;如1,4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫基]。
xix. CHK激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的 過表達；如脫溴Hymenialdisine。 CHK激酶抑制劑目標(biāo)是CHK1和/或 CHK2。
xx. 用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑類的控制 劑;如黃豆甙元，其也被稱為4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)； 異-奧羅莫星、和酪氨酸磷酸化抑制劑1。
xxi. 環(huán)加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；其靶向、降低或抑制酶 cox^(環(huán)加氧酶-:2);如lH-P引咮J-乙酰胺，l-(4-氯苯甲酰基)曙5-甲氧基-2國甲 基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl); 5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例 如塞來考昔(CELEBREX⑧)、羅非考昔(VIOXX⑧)、艾托考昔、伐地考昔； 或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯絲)苯基乙 酸，魯米考昔(lurairacoxib);和塞來考昔。
xxii. cRAF激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋 白和血管粘附分子-1的上調(diào);如3-(3，5-二溴-4-羥基亞節(jié)基)-5-碘-1，3-二氬丐| 咮-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基M)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基-4-甲基 苯基I。 Raf激酶在細胞分化、增殖和凋亡中作為細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)激酶 起著重要的作用。cRAF激酶抑制劑的靶點非限制性地包括RAF1。
xxiii. 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制細胞周期 蛋白依賴性激酶，在哺乳動物細胞周期的調(diào)節(jié)中起作用;如N9-異丙基-奧羅 莫星；奧羅莫星；PurvalanolB，其也被稱為苯甲酸,2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥 基曱基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基卜(9CI);
Roascovitine;靛玉紅，其也被稱為2H-叼l味-2-酮，3-(l，3-二氬-3-氧代-2H-吲哚-2-亞基)-l，3-二氫-(9CI); Kenpaullone，其也被稱為吲哚并[3，2-d[1
苯并氮雜卓-6(5H)-酮，9-溴-7,12-二氫-(9CI); Purvalanol A,其也被稱為 1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基卜9-(1-甲基乙基)-911-嘌呤-2-基氨基卜3-曱基 -，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。細胞周期進程被一系列連續(xù)事件調(diào)節(jié)，該事
活。Cdks是通過與其調(diào)節(jié)亞基，細胞周期蛋白結(jié)合形成活性雜二聚體復(fù)合 體的一組絲氨^/蘇氨酸激酶。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑靶點的實例 非限制性地包括CDK、 AHR、 CDK1、 CDK2、 CDK5、 CDK4/6、 GSK3p 和ERK。
xxiv. 半胱氨酸蛋白酶抑制劑；其耙向、降低或抑制在哺乳動物細胞翻 轉(zhuǎn)和細胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶;如4-嗎啉甲酰胺，]\-[(18)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基氨基卜2-氧代-1-(苯基甲基)乙基。
xxv. DNA嵌合劑；其與DNA結(jié)合并抑制DNA、 RNA和蛋白合成;如 普卡霉素、更生霉素。
xxvi. DNA鏈斷裂劑；其造成DNA鏈分裂和導(dǎo)致DNA合成抑制、抑 制了 RNA和蛋白合成;如博來霉素。
xxvii. E3連接酶抑制劑；其靶向、降低或抑制E3連接酶，該酶抑制 泛素鏈向蛋白的轉(zhuǎn)移，從而使其在蛋白酶體中降解;如N-((3,3，3-三氟-2-三 氟曱基)丙?；?磺酰胺。
xxviii. 內(nèi)分泌激素；其通過主要作用于腦垂體腺上而造成男性體內(nèi)激 素抑制，凈作用是睪酮降低至閹割水平；對女性而言，卵巢雌激素和雄激 素合成都被抑制;如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。
xxix. 靶向、降低或抑制表皮生長因子族受體酪氨酸激酶(均或雜二聚 體形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受 體酪氨酸激酶族成員，例如EGF受體、ErbBl、 ErbB2、 ErbB3和ErbB4 或與EGF或EGF-相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是在 WO 9702266(例如實施例39的化合物)、EP0564409、 W09卯3854、EP0520722 、 EP0566226 、 EP0787722 、 EP0837063 、 US5747498 、 WO9810767 、 WO9730034 、 W09749688 、 W09738983并且尤其是 WO9630347(例如4皮稱為CP 358774的化合物)、WO9633980(例如^皮稱為 ZD 1839的化合物)；和WO 9503283(例如被稱為ZM105180的化合物)中 一般和具體公開的這些化合物、蛋白或單克隆抗體，例如包括雙相作用的 酪氨酸激酶抑制劑(ErbBl和ErbB2) Lapatinib(GSK572016),例如 Lapatinib 二甲苯磺酸鹽；潘妥單抗(panituzumab)、 曲妥單抗 (HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗、Iressa、 OSI-774、 CI-1033、 EKB曙569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或E7.6.3、 7H-吡咯并-[2,3-d嗜咬衍生物，其例如在WO03013541中被公開、Erlotinib、 Gefitinib。 Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA⑧形式被給藥， Gefitinib可以以IRESSA⑧形式給藥，作用于表皮生長因子受體的人單克 隆抗體包括ABX-EGFR。
xxx. EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；如EGFR激酶抑制劑包括酪 氨酸砩酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、 酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG 825; 2-丙烯酰胺，2-氰 基一3-(3，4-二羥基苯基)-N-笨基-(2E);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1478;薰草 菌素A; 3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基-，(aZ); EGFR、 PDGFR酪 氨酸激酶抑制劑的實例例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。 PDGFR酪氨酸 激酶抑制劑包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。 EGFR激酶抑制劑的目標(biāo)包括鳥 苷酸環(huán)化酶(GC-C)HER2、 EGFR、 PTK和微管蛋白。
xxxi. 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羥 基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S，3S)-2-[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基氨 基-3-甲基戊基]氧基H-氧代-3-苯基丙基氨基-4-(曱基磺?；?-，l-甲基乙 基酯，(2S);手霉素A; L-744，832或DK8G557、 Tipifarnib (R115777)、 SCH66336 (Lonafarnib)、 BMS-214662,
xxxii. Flk-l激酶抑制劑；其靼向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活 性;如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙 基)-(2E)。 Flk-l激酶抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括KDR。
xxxiii. 糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；其靶向、降低或抑制糖原 合成酶激酶-3(GSK3);如靛玉紅-3，-單肟。在許多細胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián) 中都涉及糖原合成酶激酶-3 (GSK-3;微光相關(guān)蛋白激酶I)——一種高保 守、普遍表達的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其是一種已經(jīng)表明參與調(diào)節(jié)不同 組細胞功能的蛋白激酶，所說細胞功能包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分 化、微管組裝/分解和細胞凋亡。
xxxiv. 組蛋白脫乙?；?HDAQ抑制劑；其抑制組蛋白脫乙酰基酶 并具有抗增生活性；如在WO0222577中公開的化合物，尤其是N-羥基 -3-[4-[(2-羥基乙基)[2-(111-吲哚-3-基)乙基-氨基1曱基1苯基卜2￡-2-丙烯酰 胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺以及其可藥用的鹽；辛二?；桨?suberoylanilide)異羥將酸 (S AHA); [4-(2-M-苯基絲甲?；?-千基-絲甲酸他咬-3-基甲基酯以 及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、 Oxamflatin、 Apicidin、 縮酚酸肽；Depudecin; Trapoxin， HC毒素，其也被稱為環(huán)[L-丙氨酰基-D國 丙氨酖基-(S,2S)--氨基--氧代環(huán)氧乙烷辛?；?0-脯氨?；?/b>(9<:1);苯 丁酸鈉、辛二酖基二-異羥肝酸；曲古柳菌素A、 BMS-27275、 Pyroxamide、 FR-卯1228、丙戊酸。
xxxv. HSP90抑制劑；其靶向、降低或抑制HSP90內(nèi)在的ATP酶活 性；通過泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白。靶向、 降低或抑制HSP90內(nèi)在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP 酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾 德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤 殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實例包括格爾德霉素,17-去 曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)。 HSP90抑制劑潛在間接目標(biāo)包括FLT3、
BCR畫ABL、 CHK1、 CYP3A5*3和/或NQ01*2。 Nilotinib是BCR-ABL酪
氨酸激酶抑制劑的 一個實例。
xxxvi. I-kb-a激酶抑制劑(IKK);其靶向、降低或抑制NF-kB，如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；鵋2E)。
xxxvii. 胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；其調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微 管相關(guān)蛋白和S6激酶的活性;如羥基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。
xxxviii. c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；如吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸鹽。JunN-末端激 酶(JNK)——一種絲氨酸指向的蛋白激酶參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活 化并在代謝、生長、細胞分化和細胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑 的目標(biāo)非限制性地包括DNMT。
xxxix. 微管結(jié)合劑；其通過破壞對于有絲分裂和分裂間期細胞功能很 重要的微管網(wǎng)絡(luò)而起作用;如長春花生物堿，例如長春堿、硫酸長春堿；長 春新堿、硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，如多西紫杉醇； 紫杉醇；海綿內(nèi)酯類(discodermolides);秋7JC仙堿、埃坡霉素類以及其衍生 物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧形式銷售；多西紫 杉醇以TAXOTERE⑧形式銷售；石危酸長春堿以VINBLASTIN R,P⑧形式 銷售；和疏酸長春新堿以FARMISTIN⑧形式銷售。還包括紫杉醇的屬類 形式以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的屬類形式非限制性地包括鹽酸倍他 洛爾。紫杉醇的各種劑型非限制性地包括以ABRAXANE ; ONXOL , CYTOTAX⑥的形式銷售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海綿內(nèi)酯例如可以如 US5010099中所乂>開的那樣獲得。還包括在US6194181、 WO98/0121、 W09825929、 WO9808849、 W09943653、 W09822461和WO0031247中 公開的埃坡霉素4汙生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
xl.促細胞分裂劑激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制 促細胞分裂劑激活蛋白，如苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基
氨基l甲基l苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。促細胞分裂劑激活蛋白(MAP) 激酶是蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶組，其響應(yīng)許多細胞外刺激而活化并且介導(dǎo)
從細胞表面向細胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其調(diào)節(jié)一些生理學(xué)和病理學(xué)細胞現(xiàn)象， 包括炎癥、細胞凋亡性細胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細胞侵襲、和轉(zhuǎn)移。
xli. MDM2抑制劑；其靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制劑的 相互作用；如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。
xlii. MEK抑制劑；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性； 如Sorafenib，例如Nexavar (Sorafenib甲^^酸鹽)，丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亞曱基1。 MEK抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括ERK。 MEK 抑制劑的間接目標(biāo)非限制性地包括細胞周期蛋白Dl。
xliii.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；其乾向、降低或抑制選擇 性催化多肽鍵水解的蛋白酶類，包括參與促進腫瘤周圍組織結(jié)構(gòu)喪失和促 進腫瘤生長、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9，如放線酰胺素，其 也被稱為丁二酰胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基甲基)-l-吡咯烷基
羰基-2-甲基丙基l-2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒食子兒茶素沒食子酸鹽；膠原 擬肽(peptidomimetic)和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如，異羥將酸鹽 擬肽抑制劑巴馬司他；以及其可生物可口服的類似物馬立馬司他、普啉司 他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦諾司他、TAA211、 BMS-279251、 BAY 12-9566、 MMI270B或AAJ996。 MMP抑制劑的目標(biāo)非限制性地包 括多肽脫甲?；浮?br> xliv. NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制神經(jīng)生長因子 依賴性pl40""酪氨酸辨酸化;如酪氨酸辨酸化抑制劑AG 879。 NGFR酪
氨酸-激酶-抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括HER2、 FLK1、 FAK、 TrkA、 和/或TrkC。 一種間接目標(biāo)抑制RAF1的表達。
xlv. p38 MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；其革巴向、 降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成員)，如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-lH-咪唑-2-基。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例非限制性地包括苯 甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯基。MAPK 族成員是由酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。這種
激酶被許多細胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，認為其參與調(diào)節(jié)重要的細 胞響應(yīng)如細胞凋亡和炎癥反應(yīng)。
乂^1^56酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其 是一種對T-細胞發(fā)育和活化很關(guān)鍵的淋巴組織特異性src族酪氨酸激酶)；
如虎刺素，其也被稱為2-蒽甲醛，9,10-二氫-3-羥基-l甲氧基-9，10-二氧代，酪 氨酸磷酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括Lck。 Lck與CD4、 CD的胞質(zhì)區(qū)域和IL-2受體的P-鏈有關(guān)，并且認為其參與 TCR-介導(dǎo)的T-細胞活化的早期步驟。
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制C-kit受體酪 氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪 氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑 的目標(biāo)實例非限制性地包括PDGFR、 FLT3和/或c-KIT;如酪氨酸磷酸化 抑制劑AG 1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9; 1，3-丁二烯-1，1,3-三腈，2-氨基 -4-(lH-吲咮-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、 IRESSA 。 PDGF在正常細胞以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動脈粥樣硬化和 纖維變性疾病中細胞增殖、趨化性和存活的調(diào)節(jié)中起重要作用。PDGF族 由二聚亞型(PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF國AB、 PDGF國CC、和PDGF-DD) 組成，其通過與兩種受體酪氨酸激酶有差別地結(jié)合來發(fā)揮其細胞作用。 PDGFR，和PDGFR-I5分別具有 170和180 kDa的分子量。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；其耙向、降低或抑制PI3-激酶;如 渥曼青霉素，其也被稱為3H-呋喃并(Furo)[4，3，2-de茚并[4，5-h-2-苯并吡 喃畫3，6，9-三酮，ll-(乙酰氧基)-l，6b，7,8，9a，10，ll,llb-八氫-l畫(甲氧基甲 基)國9a，llb國二甲基國，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8-苯基國2-(嗎啉畫4-基)-色 烯-4-酮；槲皮素、槲皮素二7jc合物。已經(jīng)表明作為對許多激素和生長因子 (包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、 集落刺激因子和肝細胞生長因子)刺激的響應(yīng)，PI3-激酶活性增加，并且參 與與細胞生長和轉(zhuǎn)化有關(guān)的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的目標(biāo)實例非 限制性地包括Pi3K xlix.磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制磷酸酶;如斑蝥酸；斑蝥素； 和L-亮氨酰胺(leucinamide)、 N-[4-(2-^J^乙烯基)苯甲酰基甘氨?；婰國a畫 谷氨?；?(E)。磷酸酶除去磷?；蛯⒌鞍谆謴?fù)為其最初的脫磷酸化狀態(tài)。 因此，該磷酸化-脫磷酸化循環(huán)可被看作分子"開關(guān)"。
1.鉑劑；其包含鉑和通過形成DNA分子的股間和股內(nèi)交聯(lián)來抑制 DNA合成;如卡鉑；順鉑(cisplatin);奧沙利賴；順鉑(cisplatinum);沙柏 和鉑劑如ZD0473、 BBR3464?？ㄣK例如可以以其市售形式，例如 CARBOPLAT⑧的形式給藥；和奧沙利鉑可以以ELOXATIN⑧的形式給 藥。
li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制 劑；其耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑 蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例非限制性地包括L-P-溴四咪 唑草酸鹽；2(SH)-呋喃酮(furanone)+羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷 基)-，(5R);和節(jié)基膦酸。
本文所用的術(shù)語"PP1或PP2抑制劑"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr 蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被兩種被稱為抑制劑 -l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定的蛋白抑制。其優(yōu)先對磷酸化酶激酶的一個 亞基去磷酸化。II型磷酸酶被細分為自發(fā)起效(PP2A)、 CA"-依賴性(PP2B) 和]\^2+-依賴性(？？2<:)磷酸酶。
本文所用的術(shù)語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制酪氨酸 磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被歸入磷酸酶族。其從蛋 白被磷酸化的酪氨酸殘基上除去礴酸酯基團。PTPs表現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)特性 并且在細胞增殖、分化、細胞粘附和運動性、以及細胞支架功能的調(diào)節(jié)中 起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括堿性磷酸酶 (ALP)、類肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酶。
lii. PKC抑制劑和PKC 5激酶抑制劑本文所用的術(shù)語"PKC抑制劑" 是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶 C(PKC)(—種普遍存在的磷脂依賴性酶)參與與細胞增殖、分化和細胞凋亡
有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括MAPK和/或 NF-kB 。 PKC抑制劑的實例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5- 二 酮，3-[l-[3-(二甲基絲)丙基-lH-吲哚-3-基l-4-(lH-吲哚-3-基)；二吲咮基馬 來酰亞胺IX;鞘氨醇，其也被稱為4-十八碳烯-l，3-二醇，2-氨基 -，(2S，3R,4E)-(9C1);十字孢堿，其也被稱為9，13-環(huán)氧-lH，9H-二丐l哚并 [1，2，3-gh:3'，2',l'-lm吡咯并[3,4-j[l，7苯并二偶氮寧(benzodiazonin)-l-酮、 十字孢堿衍生物如在EP0296110中公開的物質(zhì)，例如米咮妥林； 2，3，10，11,12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基甲基氨基)-， (9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也被稱 為菲并[l，10，9，8-叩qra茈-7，14-二酮，1，3，4，6,8，13-六羥基-10，11-二曱基-，立 體異構(gòu)體(6CI，7CI,8CI，9CI)、 UCN-Ol、沙芬戈、BAY 43-9006、莒蘚抑素 1、哌立福辛；llmofosine; RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis3521; LY333531/LY379196。本文所用的術(shù)語"PKC 5激酶抑制劑"是指輩G向、降 低或抑制PKC的3同工酶的化合物。該8同工酶是一種常規(guī)的PKC同工 酶并且是Ca、依賴性的。PKC 6激酶抑制劑的實例非限制性地包括楸毒 素，其也被稱為2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羥基-5-曱基苯基)曱 基-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-l-苯并吡喃-8-基-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
liii.聚胺合成抑制劑；其靶向、降低或抑制聚胺類精脒;如DMFO,其 也被稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；N1,N12-二乙基精胺4HC1。該聚胺類精脒 和精胺對于細胞增殖而言十分重要，但是仍然還不清楚其精確的作用機理。 肺瘤細胞具有改變的聚胺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這一點可通過生物合成酶活性增加 和聚胺匯集水平升高反映出來。
liv.蛋白體抑制劑；其靶向、降低或抑制蛋白酶體，如阿克拉霉素A; 膠霉菌素；PS誦341; MLN341; Bortezomib; Velcade。蛋白體抑制劑的目 標(biāo)實例非限制性地包括0(2)(-)-產(chǎn)NADPH氧化酶，NF-kB 、和/或法尼基轉(zhuǎn) 移酶，法尼基轉(zhuǎn)移酶I。
lv. PTP1B抑制劑；其靶向、降低或抑制PTP1B——一種蛋白酪氨酸 激酶抑制劑;如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；?/b>甘氨酰基-L-a-谷氨?；?(E)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪 氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；
本文所用的術(shù)語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制蛋白 酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞增殖、分化、代謝、 遷移和存活的調(diào)節(jié)中起重要作用。其被分為受體PTKs和非-受體PTKs。 受體PTKs包含具有跨膜部分的單多肽鏈。這種部分的細胞外末端包含高 親合力配體結(jié)合區(qū)域，而其胞質(zhì)末端包含催化核和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶 抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括ERK1、 ERK2， Bruton，s酪氨酸激酶 (Btk)、 JAK2、 ERK %、 DGFR、和/或FLT3。間接目標(biāo)實例非限制性地 包4舌TNFa、 NO、 PGE2、 IRAK、 iNOS、 ICAM-1、和/或E-選擇蛋白。
氨酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1295;格爾德霉素； 和染料木素。
非-受體酪氨酸激酶包括Src、 Tec、 JAK、 Fes、 Abl、 FAK、 Csk和 Syk族成員。其位于胞漿以及細胞核中。其表現(xiàn)出不同的激酶調(diào)節(jié)、底物 磷酸化作用和功能。這些激酶的失調(diào)也與一些人類疾病有關(guān)。
本文所用的術(shù)語"SRC族酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制 SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括PP1，其 也被稱為lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl); 和PP2，其也,皮稱為lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l,l-二甲 基乙基)國(9C1)。
本文所用的術(shù)語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Syk 的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括Syk、 STAT3、和/或STAT5。 Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括
Piceatannol,其也#皮稱為1，2國苯二醇，4國[(1E)畫2國(3，5國二羥基苯基)乙蹄 基國(9C1)。
本文所用的術(shù)語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"是指 靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑 制劑是具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性的抗白血病藥。JAK-2和/ 或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括JAK2 、 JAK3 、 STAT3。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接目標(biāo)非限制性地包括CDK2。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括酪氨酸磷酸 化抑制劑AG 490;和2-萘基乙烯基酮。
靶向、降低或抑制c-Abl族成員或其基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例 如包括PD180970; AG957;或NSC 680410。
lvii.類視色素；其靶向、降低或抑制類視色素依賴性受體;如異維曱酸、 維曱酸、阿利維A酸、貝沙羅汀。
lviii. RNA聚合酶II延長抑制劑；其靼向、降低或抑制CHO細胞中胰 島素-刺激的核和^^質(zhì)p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II轉(zhuǎn) 錄(其可能依賴于酪蛋白激酶II);和靶向、降低或抑制牛卵母細胞中的胚 泡破裂；如5，6-二氯-l-卩-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.絲氨斷蘇氨酸激酶抑制劑；其抑制絲氨^/蘇氨酸激酶;如2-M 嘌呤。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括dsRNA-依賴 性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的間接目標(biāo)實例非限制性地 包括MCP-1、 NF-kB、 elF2a、 COX2、 RANTES、 IL8、 CYP2A5、 IGF-1、 CYP2B1、 CYP2B2、 CYP2H1、 ALAS-1、 HIF-1、紅細胞生成素、和/或 CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制劑；其抑制甾醇類如膽固醇的生物合成;如 Terbinadine。笛醇生物合成抑制劑的目標(biāo)實例非限制性地包括角篁烯環(huán)氧 酶、和CYP2D6。
lxi.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑 制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實例非限制性地包括托泊替康、吉馬替康
(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其類似物、9-硝基喜 樹堿以及大分子喜樹堿軛合物PNU-166148 (WO9917804中的化合物Al); 10-羥基喜樹堿，例如其醋酸鹽；伊達比星，例如其鹽酸鹽；依立替康，例 如其鹽酸鹽；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康、鹽酸托泊替康；多柔比星； 表柔比星、鹽酸表柔比星；米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素、鹽酸柔 紅霉素、戊柔比星、達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)。依立替康例如可 以以其市售形式，例如，以商標(biāo)CAMPTOSAR⑧市售的形式進行給藥。托 泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商標(biāo)HYCAMTIN⑧市售的形式 進行給藥。本文中所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環(huán) 類抗生素，如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如，CAELYX⑧、柔紅霉素， 包括脂質(zhì)體制劑，例如，DAUNOSOME⑧、表柔比星、伊達比星和奈莫柔 比星；蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉戒類(podophillotoxines)依 托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS⑧形式市售；替尼泊苷以 VM 26-BRISTOL 形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN 或 ADRIAMYCIN⑧形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN⑧形式市售； 伊達比星以ZAVEDOS⑧形式市售；米托蒽醌以NOVANTRON⑧形式市 售。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低和/或抑制已知參與正 常和病理性血管發(fā)生的調(diào)節(jié)的血管原性生長因子和細胞因子。VEGF族 (VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D)以及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶 [VEGFR誦l(Flt畫l)、 VEGFR-2 (Flk-1、 KDR)和VEGFR國3(Flt-4)在調(diào)節(jié)血 管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)過程的許多方面中起最重要和不可 缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二甲基氨基亞節(jié) 基)-2-二氫吲咮酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制 VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結(jié)合的化合物、蛋 白或抗體，并且特別是這些在下面資料中 一般和具體公開的這些化合物、 蛋白或單克隆抗體W09835958,例如l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡咬基甲基) 酞"秦或其可藥用的鹽，例如其琥珀酸鹽；WO000949S、 WO002782t)、
WO0059509、 W09811223、 WO0027819和EP0769947;例如M. Prewett 等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中。F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻，第14765-14770頁，1996年12月中、Z. Zhu等人在 Cancer Res. 58,1998,3209-3214中和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，第14-21頁，1999中所述的這些物質(zhì)； WO0037502和WO9410202; M. S. O'Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所 述的血管他汀；M. S. O'Reilly等人，Cell 88,1997,277-285所述的內(nèi)皮他汀; 鄰氨基苯曱酸酰胺類；ZD41卯；ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗)?？贵w是指完整的單 克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整第二抗體形成的多特異性抗體、 和抗體片段(只要其表現(xiàn)出所需生物學(xué)活性即可)。VEGF-R2抑制劑的實例 例如包括阿昔替尼(axitinib)。
lxiii.促性腺激素釋放激素激動劑，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍 瑞林，
lxiv. "i秀導(dǎo)細月包分4匕過禾呈的^f匕合物，^口一見黃酸、a畫、y誦 或8-生育酚或 a-、 或8-生育三烯酸。
lxv. 二膦酸鹽，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替魯膦酸、帕 米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
lxvi.防止石克酸類肝素降解的類肝素酶抑制劑，例如PI-88，
lxvii.生物學(xué)響應(yīng)改性劑，優(yōu)選Alymphokine或干擾素類，例如干擾素
a)
lxviii.端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如特洛他汀(telomestatin), lxix.調(diào)節(jié)劑，如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，例如恩他卡朋， lxx: Ispinesib、 Sunitinib (SU11248)、己烯雌酚(DES)、 BMS224818 (LEA29Y),
lxxi生長抑素或生長抑素類似物，如奧曲肽(Sandostatin⑥或 Sandostatin LAR )。
lxxii.生長激素受體拮抗劑，如培維索孟、非格司亭或吡非司亭
(pegfilgrastim)或干擾素a。
lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，如阿侖單抗 (Campath )、利妥昔單抗/Rituxan )、吉姆單抗、(奧佐米星，Mylotarg⑧)、 依帕珠單抗。
lxxiv.六甲密胺、安吖咬、天門冬酰胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素-毒素 連接物(denileukindiftitox)、馬索羅酚、培門冬酶。
lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。 lxxvi.癌疫苗，如MDX-1379。
lxxvii.降{氐甲基丙二酸的物質(zhì)(見例如WO2002002093)。
使用任選地與另一種藥物聯(lián)用的本發(fā)明組合進行癌癥治療可與放療相 伴進行。使用任選地與另一種藥物聯(lián)用的本發(fā)明組合進行的癌癥治療可能 是二線治療，例如在用其它抗癌藥或其它癌癥治療進行治療后進行。
傾向于用作組合伴侶，例如用于與本發(fā)明組合聯(lián)合治療的麻醉劑例如 包括乙醇、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、 普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟 烷、可待因、芬太尼、氬嗎啡酮、丁哌卡因(marcaine)、旅替。定、美沙酮、 嗎啡、羥考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬朵、苯佐 卡因、二丁卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。
傾向于用作組合伴侶，例如用于與本發(fā)明組合聯(lián)合治療的止渴藥例如 包括地芬諾酯、洛派丁胺、可待因。
例如本發(fā)明的組合可以與降低甲基丙二酸的物質(zhì)(見例如 WO2002002093)聯(lián)用。例如本發(fā)明的組合可以與柏化合物例如順鈾聯(lián)用。
其它藥物可以以游離形式、鹽形式例如可藥用鹽形式使用，任選地為 溶劑化物形式，任選地為可藥用前體藥物的形式，例如包括含羧酸藥物的 羧酸衍生物，如可藥用的羧酸酯。該類其它藥物可以為純異構(gòu)體或者其中 可能存在多種異構(gòu)體的任何異構(gòu)體混合物的形式。如果本發(fā)明的組合與另 一種藥物聯(lián)合給藥，則該共同給藥的其它藥物 的劑量當(dāng)然將根據(jù)所用的共同給藥的藥物類型、所用的特定藥物、所治療 的情況而進行變化。除所述其它藥物的供應(yīng)商提供的劑量外，相似劑量通 ?？赡苁沁m宜的。例如可以根據(jù)文獻或互聯(lián)網(wǎng)上具體藥物所示例如與其類 似地來進行其它藥物的適宜給藥。
本文中所用的術(shù)語"毒性，，是指與抗葉酸劑的給藥有關(guān)的毒性事件，見
例如"癌癥治療中的抗葉酸藥(Antifolate Drugs in Cancer Therapy)",
Humana Press,見例如"書籍綜述-癌癥治療中的抗葉酸藥(Book
review -Antifolate Drugs in Cancer Therapy), Ann L. Jackman.作者 Nair M.G.I.來源今日藥物發(fā)現(xiàn)(Drug Discovery Today),第4巻，第11 期，1999"。
方法
為了對mTOR抑制劑對一種化合物在人腫瘤異種移植物模型中的抗 腫瘤功效的影響進行評估，僅用抗葉酸劑化合物例如式IUS5344932的化合物 或者用其與mTOR抑制劑聯(lián)合對荷人MX-l乳癌的雌性棵鼠進行處理。
將動物維持在無菌的標(biāo)準實驗室中，使其自由進食和無菌水。將得自 供體腫瘤的人MX-1腫瘤細胞(5*106)皮下植入到8至10周大的雌性棵鼠的 大腿中。在腫瘤細胞移植后第7天開始，通過在第7至11天和第14至18 天僅每天一次地^M內(nèi)注射式IUS5344932的化合物(100 mg/kg或150 mg/kg) 或者聯(lián)合給予mTOR抑制劑(口服治療，1至30 mg/kg)來對動物進行處理。
在實驗過程中，可以通過每周兩次測量腫瘤體積來對腫瘤響應(yīng)進行監(jiān) 測?？梢酝ㄟ^在監(jiān)測腫瘤體積的同時測量體重來監(jiān)測毒性。腫瘤生長延遲 是指治療和對照腫瘤達到1000 mm所需天數(shù)間的差異。
人MX-乳癌異種移植物對劑量為100 mg/kg和150 mg/kg的式 IUS5344W2化合物的治療有響應(yīng)，其分別產(chǎn)生了 17天和21天的腫瘤生長延 遲。以5 mg/kg和20 mg/kg的兩個劑量、用與式Iuss3"932化合物相同的給 藥時間表單獨給藥于動物的mTOR抑制劑可產(chǎn)生數(shù)天的胂瘤生長延遲。
式IUS5344932化合物的組合可以以同時聯(lián)合方案的形式與mTOR抑制劑 一起給藥，或者可以在給予式Ius5344932的化合物前給予mTOR抑制劑，或
者可以在給予mTOR抑制劑前給予式IUS5344932的化合物。式IUS5344932的化 合物與mTOR抑制劑聯(lián)合給藥可降低腫瘤生長的延遲。
可以用體重作為各治療方案的毒性度量。體重降低模式反映了在7至 11和14至18天的治療時間內(nèi)伴有體重降低的治療方案在中間2天中有一
些體重的恢復(fù)。式Ius5344932化合物造成的體重降低可能是劑量依賴性的， 但是其總的來說4艮小。用式IUS5344932的化合物和mTOR抑制劑處理的動物 在實驗過程中的體重可能增加。
可以改變給予式IUS5344932化合物和mTOR抑制劑的時間。 臨床試驗
進行一種開放標(biāo)記的多中心I期研究，用之前用一線的化療進行了治 療的患有晚期(不能切除的或轉(zhuǎn)移的)NSCLC的患者對化合物A與培美曲 德標(biāo)準治療方案的聯(lián)合進行研究。招募最多120名患者。
研究目的
根據(jù)安全性評估和傳遞所需劑量強度培美曲德的能力，確定對于患有 NSCLC、之前用一種化療方案進行了治療的患者而言，與標(biāo)準培美曲德方 案聯(lián)合的RAD001的可行劑量水平/方案
確定RAD001在用RAD001和培美曲德聯(lián)合治療的NSCLC患者體內(nèi) 的PK和估算RAD001和培美曲德之間的PK相互作用。
以根據(jù)RECIST進行的綜合腫瘤響應(yīng)評估為^5出，確定不同RAD001 劑量水平/方案與標(biāo)準培美曲德治療聯(lián)合給藥的臨床功效。
基于
估計患者在其第一個治療周期內(nèi)經(jīng)歷DLT的概率的DLT發(fā)生的時間-事件模型("第i個周期結(jié)束時的DLT率")，
該研究被^殳計為Bayesian連續(xù)劑量-擴增時間表。
基于
估計患者在其第 一個治療周期內(nèi)經(jīng)歷DLT的概率的DLT發(fā)生的時間-事件模型("第1個周期結(jié)束時的DLT率")
和
估計培美曲德的相對劑量強度(RDI)是最佳對次最佳的概率的模型， 該研究被設(shè)計為Bayesian連續(xù)劑量-擴增時間表。
首先在2個獨立治療組中研究連續(xù)劑量水平，各組相應(yīng)于化合物A的 不同給藥時間表
組1:與培美曲德的標(biāo)準21天治療周期聯(lián)合，每天連續(xù)給予化合物A。
組2:與培美曲德的標(biāo)準21天治療周期聯(lián)合，每周(第l、 8、 15天)連續(xù) 給予化合物A
在第l組化合物A每天連續(xù)給藥方案評估結(jié)束后，可以如下那樣再開 始另 一個化合物A給藥方案
每日間歇給予化合物A，在各治療周期的第15至21天不給予化合物 A)
將患者在中心隨機分配到各組中和在當(dāng)前的劑量水平/方案下招募?？?平行而獨立地在各組中進行劑量擴增。
當(dāng)各組中前15名患者進行了至少2個周期時進行RDI評估，認為這 時是中期分析展望。如果RDI評估與以安全信號為基礎(chǔ)的劑量擴增決定相 矛盾，則計劃在該研究期間進行第二次中期展望。在試驗結(jié)束時也對RDI 進行評估。
該研究對與培美曲德標(biāo)準21天循環(huán)給藥聯(lián)合的化合物A的兩種不同 給藥時間表(每天和每周給藥)進行了研究。在各化合物A給藥時間表中， 對兩種不同的方案——連續(xù)和間歇給藥進行研究并且每個方案研究了最多 三個獨立的RAD001劑量水平。
兩組中化合物A(C-A)劑量如下
隨機
第l組，每天C-A給藥a第2組，每周C-A給藥a
第1個方案,每天連續(xù)給藥(QD) 各周期第l-21天C-A給藥15第1個方案，每周連續(xù)給藥(QW) 各周期第1、 8和15天C-A給藥bQD5C C-A5mg/天QW30e C-A30mg/周QD10 C-A10mg/天QW50 C-A50mg/周QD2.5 RAD001 2.5mg/天QW20 C-A20mg/周
第2個方案，每天間歇給藥(ID) 各周期第l-14天RAD001給藥b第2個方案，每周間歇給藥(QW) 各周期第1和8天RAD001給藥bID5 C-A5mg/天QW30 C-A30mg/周ID10 C-A10mg/天QW50 C-A50mg/周ID2.5 C-A2.5mg/天QW20 C-A20mg/周在6個治療周期中，所有的患者都聯(lián)合接受C-A和培美曲德化療
在第l個周期中，在第2天開始進行C-A給藥
開始劑量水平
在兩組中，在第1個周期的第2天，就在培美曲德輸入前開始進行化 合物A給藥。作出逐步增加化合物A的劑量的決定將取決于第1個周期結(jié) 束時所估算的DLT率和化合物A的化療伴侶的RDI?；颊邔⒊掷m(xù)接受化 合物A直至疾病發(fā)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
化合物A 培美曲德劑量
所有的患者與培美曲德的標(biāo)準21天周期一起接受其各自的化合物A 劑量，應(yīng)用標(biāo)準前驅(qū)用藥法(pre-medication)、用藥間斷和調(diào)整(見附錄)。
培美曲德在第1天以500 mg/m2的劑量靜脈輸入10分鐘給藥。
患者可接受高至最多6個培美曲德周期。
終點:在任何時間發(fā)生限制給藥的毒性，化療的相對劑量強度。 該研究的目標(biāo)是為患者提供六個培美曲德化療周期。 一個周期^f皮定義 為兩個連續(xù)給藥的化療方案(默認21天)之間的時間間隔，并且各周期的第 1天被定義為開始化療的那一天。在各周期中，患者每周(第8和15天)進 行常規(guī)的實驗室安全檢查。在第1天，在開始進一步化療前，其也進行全 面安全性評估。
僅在使用RAD001的周期性治療中延遲至第2天允許進行序列取血以 對第1天培美曲德的基礎(chǔ)PK進行評估。在第1個周期的第8天繼續(xù)取PK 血樣(RAD001的基礎(chǔ)PK)和在第2個周期的第1天繼續(xù)取PK血樣(一起給 藥的兩種研究藥物的聯(lián)合PK)。
在患者接受化療的同時，每隔六周(在培美曲德每隔2個周期后)常規(guī) 進行計算機斷層掃描(CT)以進行腫瘤測量。在化療結(jié)束或中斷后，所有的 患者都根據(jù)每天或每周連續(xù)給藥繼續(xù)接受RAD001 (不管RAD001方案如 何，同時進行化療)，直至發(fā)生疾病發(fā)展或不可接受的毒性。在該類情況中， 每隔六周進行一次CT掃描。
用下面的終點來評估功效RECIST (任選修正的RESIST)的總響應(yīng)率 (ORR)、 RECIST (任選修正的RESIST)的早期i^速率(EPR)。在整個研 究過程中用CT掃描進行腫瘤評估，當(dāng)單獨或聯(lián)合給藥時，由研究水平的 比較來對藥物-藥物相互作用進行評估。
在臨床試驗中，與培美曲德聯(lián)合的化合物A在腫瘤生長方面表現(xiàn)出適 宜的功效。化合物A與培美曲德的組合在許多方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.一種包含mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式。
2. —種藥物組合物，其包含mTOR抑制劑和抗葉酸刑化合物以及可 藥用的賦形劑。
3. —種藥物包裝，其包含mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物以及用于 聯(lián)合給藥的說明。
4. 一種藥物包裝，其包含mTOR抑制劑和用于將其與抗葉酸劑化合 物聯(lián)合給藥的說明。
5. —種藥物包裝，其包含抗葉酸劑化合物以及用于將其與mTOR抑 制劑聯(lián)合給藥的說明。
6. —種治療由mTOR和/或胸苷酸合成酶介導(dǎo)的病癥的方法，其包括 給需要其的個體聯(lián)合施用治療有效量的mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物， 順次或同時給藥。
7. 權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合形式、藥物組合形式、藥 物組合物或藥物包裝用于制備用于權(quán)利要求6的方法中的藥物的用途，
8. —種制備用于權(quán)利要求6的方法中的藥物的方法，其包括a) 將mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物與可藥用的賦形劑結(jié)合例如混 合到一起，或者b) 將mTOR抑制劑與可藥用的賦形劑結(jié)合例如混合到一起，從而獲 得藥物組合物COMPl，和將抗葉酸劑化合物與可藥用的賦形劑結(jié)合例如混合到一起，從而獲得藥物組合物COMP2，和(i) 將藥物組合物COMP1和藥物組合物COMP2組合到一個單一包裝 中，或者(ii) 將藥物組合物COMP1單獨包裝并將藥物組合物COMP2單獨包 裝，但是向各包裝中放入將藥物組合物COMP1和藥物組合物COMP2聯(lián) 合給藥的說明。
9. 本發(fā)明的組合形式、本發(fā)明提供的方法或用途，其除了 mTOR抑 制劑與抗葉酸劑化合物的組合外還包含至少 一種其它藥物。
10. 權(quán)利要求1至9中任意一項所述的組合形式、藥物組合形式、藥 物組合物、藥物包裝、方法或用途，其中mTOR抑制劑是雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素、 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫 -40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-曱基丙酸酯-雷 帕霉素(也被稱為CCI779)、 40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被稱為ABT578)、 所謂的雷帕霉素類似物，例如AP23573、以TAFA-93的名稱公開的化合 物或者以百利莫司的名稱公開的化合物。
11. 權(quán)利要求10所述的組合形式、藥物組合形式、藥物組合物、藥 物包裝、方法或用途，其中mTOR抑制劑是40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。
12. 權(quán)利要求1至U中任意一項所述的組合形式、藥物組合形式、 藥物組合物、藥物包裝、方法或用途，其中抗葉酸劑化合物是式的化合物，其中 R,是-OH或畫冊2;R3是未被取代或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟曱基取代的1，4-亞苯 基或1，3-亞苯基；未被取代或被氯、氟、甲基、曱氧基或三氟曱基取代的 亞噻吩基或亞呋喃基；亞環(huán)己基；或亞鏈烷烴基；R4是氫、甲基或羥基甲基；并且Rs是氫、l至6個碳原子的烷基或氨基；其為游離形式或可藥用鹽形式;任選地為溶劑化物形式。
13.權(quán)利要求12所述的組合形式、藥物組合形式、藥物組合物、藥 物包裝、方法或用途，其中所述抗葉酸劑化合物是下式的培美曲德<formula>formula see original document page 4</formula>
14.權(quán)利要求13所述的組合形式、藥物組合形式、藥物組合物、藥 物包裝、方法或用途，其中的培美曲德為七水合物形式的二鈉鹽形式。
全文摘要
mTOR抑制劑和抗葉酸劑化合物的組合形式的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK101374524SQ200780003111
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月12日
發(fā)明者H·萊恩, T·奧賴利 申請人:諾瓦提斯公司