專利名稱：包含二甲雙胍和格列本脲組合的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用包含二甲雙胍和格列本脲的低劑量制劑治療首次用藥患者2型糖尿病的方法。所述低劑量制劑治療2型糖尿病的療效至少與包含更高劑量二甲雙胍和/或格列本脲的制劑療效大致相同，但是副作用明顯減少。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利第3,174,901號(hào)公開(kāi)了雙胍類抗高血糖藥二甲雙胍，目前美國(guó)市場(chǎng)上銷售的二甲雙胍為其鹽酸鹽(Glucophage)，Bristol-Myers Squibb Company)。
2型糖尿病的診斷和治療正在快速發(fā)展。目前普遍認(rèn)為血糖控制存在差異?，F(xiàn)今治療糖尿病的目的是實(shí)現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖，以防止長(zhǎng)期血糖升高引起的微血管和大血管并發(fā)癥。糖尿病的診斷已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，體現(xiàn)為采用新的ADA診斷和分類指南。直到現(xiàn)在，2型糖尿病治療的口服治療藥物選擇非常有限。1995年以前，在美國(guó)磺酰脲是主要口服抗糖尿病藥。磺酰脲控制高血糖的機(jī)制之一是增強(qiáng)β細(xì)胞分泌胰島素。自從1995年以來(lái)，治療高血糖的抗糖尿病藥新增了3類新藥。二甲雙胍為一種雙胍類抗糖尿病藥，其控制高血糖的輔助機(jī)制是抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖和增強(qiáng)外周攝取葡萄糖，由此降低胰島素抗性；四氫噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰島素抗性；α-糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖和米格列醇通過(guò)延遲膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波動(dòng)。這些藥物均適合單藥治療，一般在單藥治療無(wú)效之后，部分藥物適合聯(lián)合用藥治療。
1995年，對(duì)磺酰脲單藥治療不能控制血糖的患者加用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對(duì)控制血糖或降低血紅蛋白-Alc具有顯著療效?？刂聘哐堑牟煌瑱C(jī)制相互補(bǔ)充而使得聯(lián)合用藥引人注目，而且治療作用過(guò)程更合理。處方資料提示，大約60％二甲雙胍應(yīng)用是與磺酰脲聯(lián)合應(yīng)用。
下列文獻(xiàn)公開(kāi)了二甲雙胍與磺酰脲格列本脲聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例(1)1997年5月22日公布的WO 97/17975(Barelli等，IstitutoGentili S.P.A.)和Barelli等的美國(guó)專利第5,922,769號(hào)(此后簡(jiǎn)稱為Barelli等)公開(kāi)了格列本脲與二甲雙胍以1∶100重量比聯(lián)合應(yīng)用，格列本脲和二甲雙胍的日劑量分別為15mg和1500mg，用于剛發(fā)病的糖尿病至最嚴(yán)重的病例，尤其是當(dāng)以1∶100以上重量比第二次聯(lián)合應(yīng)用格列本脲-二甲雙胍鹽酸鹽失敗的情況下。
(2)Vigneri等，Treatment of NIDDM Patients with SecondaryFailure to GlyburideComparison of the Addition of Either Metformin orBed-Time NPH Insulin to Glyburide，Diatete & Metabolisme，1991，17，232-234，公開(kāi)了聯(lián)合應(yīng)用1.5g/天二甲雙胍和15m/天格列本脲治療應(yīng)用15mg/天格列本脲繼發(fā)性無(wú)效的NDDM患者。
(3)Higginbotham等，二甲雙胍治療非酮癥糖尿病的雙盲試驗(yàn)，The Medical Journal of Australia，1979年8月11日，154-156，公開(kāi)了用500mg二甲雙胍每日兩次治療已經(jīng)每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的結(jié)論是“對(duì)磺酰脲治療控制病情不佳的選定糖尿病，每日加用500mg低劑量二甲雙胍兩次可顯著改善糖尿病控制”。
(4)1999年7月14日提交的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)09/353,141(以1998年7月15日申請(qǐng)的歐洲申請(qǐng)第98401781.4號(hào)為基礎(chǔ))公開(kāi)了含二甲雙胍和格列本脲的制劑，其中格列本脲的特定顆粒大小見(jiàn)下文介紹。
公開(kāi)二甲雙胍與格列吡嗪的聯(lián)合應(yīng)用的參考文獻(xiàn)包括下列文獻(xiàn)(1)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合治療降低DIDDM低密度脂蛋白結(jié)合動(dòng)脈蛋白聚糖，Edwards等，Diabetes，(46，增刊1，45A，1997)。
(2)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰島素血癥的胰島素敏感性，Cefalu等，Diabetes，(45，增刊2，201A，1996)。
(3)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合治療對(duì)DDDM的LDL氧化能力的影響，Crouse等，Circulation，(94，第8期，增刊，I508，1996)。
(4)格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熀吐?lián)用二甲雙胍對(duì)胰島素敏感性的改善，Cefalu等，Diabetologia，(39，增刊1，A231，1996)。
(5)二甲雙胍-磺酰脲聯(lián)合治療血糖控制不理想的中度NIDDM患者，Reaven等，J.Clin.Endocrinol.Metab.(74，第5期，1020-26，1992)。
(6)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合治療NIDDM，Hollenbeck等，Diabetes，(39，增刊1，108A，1990)。
(7)口服磺酰脲和二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病，Haupt等，Med.Welt.(40，第5期，118-23，1989)。
(8)格列吡嗪和二甲雙胍聯(lián)合治療后糖尿病患者的血脂分布變化，F(xiàn)erlito等，PROGR.MED.(Roma)31/6(289-301)1975。
(9)格列吡嗪和二甲雙胍聯(lián)合治療40例糖尿病的結(jié)果，Parodi等，GAZZ.MED.ITAL.132/5(226-235)1973。
下列文獻(xiàn)公開(kāi)了二甲雙胍與其它抗糖尿病藥的聯(lián)合用藥(1)Efendic等的美國(guó)專利第5,631,224號(hào)公開(kāi)了二甲雙胍與GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)或其片段的聯(lián)合應(yīng)用。
(2)WO98/57634(SKB)公開(kāi)了聯(lián)合應(yīng)用四氫噻唑二酮和二甲雙胍治療糖尿病的方法。四氫噻唑二酮可以為曲格列酮/環(huán)格列酮/吡格列酮或恩格列酮，其使用劑量可以為2-12mg/天，而二甲雙胍的日劑量可以“高達(dá)3000mg/日，單位劑量為500mg(例如2-3次/日)或850mg(2次/日)，二甲雙胍的劑量實(shí)例為從500mg/日至2500mg/日”。
(3)美國(guó)專利第5,965,584號(hào)(Takeda)公開(kāi)了四氫噻唑二酮胰島素敏感性增強(qiáng)劑(例如吡格列酮)和二甲雙胍的聯(lián)合應(yīng)用。
上述文獻(xiàn)中沒(méi)有任何文獻(xiàn)表明，應(yīng)用包括二甲雙胍在內(nèi)的抗糖尿病聯(lián)合用藥一線治療首次用藥患者。
目前，若干固定組合的二甲雙胍和格列本脲在美國(guó)以外的市場(chǎng)銷售。所述固定組合包括(1)400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲的組合物(Boehringer在阿根廷的Bi-Euglucon以及在意大利的Bi-Euglicon M；Guidotti/Menarini在多米尼加共和國(guó)和意大利的Glibomet；HMR在希臘的Normell以及Hoechst在意大利的Suguan-M；Sun Pharma在印度的Glucored；Monsanto(Searle)在印度的Benclamet；Guidotti在Liban的Glibomet；Berlin Chemie/Menarini在斯洛伐克共和國(guó)的Glibomet，以及Roche在烏拉圭的Bi-Euglucon)；(2)500mg二甲雙胍胍/5mg格列本脲的組合物(Sun Pharma在印度的Glucored；Monsanto(Searle)在印度的Benclamet，USV在印度的Duotrol；以及Lakeside(Roche)在墨西哥的Bi-Euglucon M5；(3)500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲的組合物(Molteni在意大利的Glucomide，Lakeside(Roche)在墨西哥的Bi-Euglucon M和Szabo在烏拉圭的Dublex)；(4)1g二甲雙胍/5mg格列本脲(Silanes Sil-Norboral，墨西哥)。
在Physicians’Desk Reference 1999中Glucophage(Bristol-MyersSquibb的二甲雙胍)的“適應(yīng)癥與用途”標(biāo)項(xiàng)指出，Glucophage可與磺酰脲同時(shí)使用。還在“劑量與使用”、“Glucophage與口服磺酰脲同時(shí)使用的治療”中指出，“如果患者對(duì)最大劑量Glucophage單藥治療4周無(wú)效，則應(yīng)該考慮逐漸加用口服磺酰脲，同時(shí)繼續(xù)使用最大劑量的Glucophage......，在Glucophage與磺酰脲同時(shí)使用時(shí)，通過(guò)調(diào)整兩種藥的劑量可以滿意地控制血糖。然而，應(yīng)該努力鑒定達(dá)到該治療目的的各藥最大有效劑量”。Glucophage的推薦給藥方案是，起始劑量500mg每日2次或者850mg每日1次，每周增加劑量500mg或者每隔1周增加850mg，直到每日總劑量為2000mg。
Bi-Euglucon M和Suguan M在意大利(400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)的說(shuō)明書指出，在對(duì)磺酰脲原發(fā)性或繼發(fā)性抗性的情況下(也就是作為二線或三線治療)使用所述藥用組合物，其用量從每日1/2片開(kāi)始，一次增加1/2片，根據(jù)血糖變化增加劑量至最大劑量每日4片。
Glibomet(400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)和Glucomide(500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)在意大利的說(shuō)明書指出，所述藥用組合物用于治療僅用飲食或飲食和磺酰脲不能控制的2型糖尿病(即用作一線或二線治療)。
Glibomet在意大利的說(shuō)明書指出，日劑量2片，也就是800mg二甲雙胍和5mg格列本脲，最大劑量為2g二甲雙胍。Glucomide在意大利的說(shuō)明書指出，日劑量2粒膠囊，也就是1000mg二甲雙胍和5mg格列本脲，直到二甲雙胍最大劑量為2g。
本發(fā)明描述按照本發(fā)明提供治療首次用藥患者糖尿病、尤其是2型糖尿病的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者治療有效性包含二甲雙胍和格列本脲組合的低劑量藥用制劑。上述組合物治療首次用藥患者糖尿病的療效優(yōu)選至少大致等同于更高劑量的二甲雙胍和格列本脲組合(例如普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方使用的劑量)的療效，但是副作用顯著減少。
在本發(fā)明方法的一個(gè)方面中，所給予的二甲雙胍日劑量小于800mg。
應(yīng)該知道，本發(fā)明方法應(yīng)用的低劑量制劑包括起始“低劑量”的活性抗糖尿病藥物組分，也就是所述藥物起始劑量低于普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐的所述藥物處方起始劑量。因此，上述低劑量藥用制劑包含下文定義的低劑量二甲雙胍和低劑量格列本脲。
按照本發(fā)明，使用本發(fā)明低劑量藥用制劑有效地一線治療首次用藥患者糖尿病，其中二甲雙胍起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍起始日劑量的約1/5(即起始日劑量低至160mg二甲雙胍/日)，日維持劑量最高至普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量(即最高至2000mg二甲雙胍/日)。優(yōu)選二甲雙胍最大日維持劑量為普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍日維持劑量的約2/3。
實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，二甲雙胍起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍起始日劑量的約25％-60％(即起始日劑量為160-500mg二甲雙胍，優(yōu)選250或500mg二甲雙胍)。必要時(shí)，可從起始日劑量開(kāi)始逐漸增加劑量直至日維持劑量為普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量的約40-100％、優(yōu)選約40-60％(即日維持劑量為320-2000mg，優(yōu)選320-1200mg)。
在本發(fā)明方法中，低劑量藥用制劑的一線治療日劑量?jī)?yōu)選提供低于約800mg二甲雙胍/日、優(yōu)選不高于約750mg二甲雙胍/日、更優(yōu)選不高于約600mg二甲雙胍/日，而二甲雙胍起始日劑量約160-500mg/日，優(yōu)選250mg/日或500mg/日，每日1-4片，單劑給予或分劑給予。
格列本脲起始日劑量低至普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲起始日劑量的約1/5(即最小起始日劑量低至0.5mg)。必要時(shí)，可從格列本脲起始日劑量開(kāi)始逐漸增加劑量直至普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量(即最高至15mg格列本脲/日)。優(yōu)選最大格列本脲日劑量為普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲日維持劑量的約2/3(即最高至2.5-10mg格列本脲/日)。
格列本脲起始日劑量?jī)?yōu)選低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲起始日劑量的約20％-60％(即最小起始日劑量低至0.5mg-3.5mg，更優(yōu)選1.25mg或2.5mg)?？蓮母窳斜倦迤鹗既談┝块_(kāi)始逐漸增加劑量直至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量的約40-100％、優(yōu)選約40-60％的日維持劑量(即最大日劑量2-15mg，優(yōu)選最大日劑量2.5-10mg)。
上述格列本脲日劑量可以每日1-4片單劑給予或分劑給予。
二甲雙胍和格列本脲可以配制在單一片劑中，每日1-4片單劑給予或分劑給予。
在本發(fā)明最優(yōu)選的制劑中，本文使用的術(shù)語(yǔ)“低劑量組合”、“低劑量制劑”或“低劑量藥用制劑”是指這樣的制劑包含為起始日劑量的250mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲或500mg二甲雙胍和2.5mg格列本脲的制劑。
直到目前為止，除了極少數(shù)情況下，二甲雙胍和格列本脲組合通常用于二線治療2型糖尿病。應(yīng)用固定組合二甲雙胍和格列本脲二線治療藥物的普遍接受的醫(yī)療實(shí)踐日劑量為每日3-4片(每片包含400-500mg二甲雙胍和2-2.5mg格列本脲)或者約1200-2000mg二甲雙胍和6-10mg格列本脲。
正如以上關(guān)于在意大利銷售的Glibomet和Glucomide(二甲雙胍和格列本脲固定組合)所述，所述組合物可以用作一線治療藥物(首次用藥患者)，其日劑量為800-1000mg，最高劑量為2g二甲雙胍和5mg格列本脲。
術(shù)語(yǔ)普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方劑量可包括上述劑量。某些難治性糖尿病病例最高可以應(yīng)用15mg格列本脲。
正如以上關(guān)于在意大利銷售的Boehringer的Bi-Euglucon M和Hoechst的Suguan M(二甲雙胍和格列本脲固定組合)所述，所述組合物用作二線治療藥物，起始日劑量為1/2片，也就是說(shuō)200mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲。起始低劑量用來(lái)確定所述患者是否能夠耐受所述藥物。此外，顯然沒(méi)有已知臨床一線治療研究支持應(yīng)用上述起始劑量。從起始劑量開(kāi)始一次增加1/2片逐漸達(dá)到有效劑量，最高劑量為4片/日。因此，本文不認(rèn)為起始日劑量1/2片或者200mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲是“普遍接受的治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方劑量”。
意外的是，發(fā)現(xiàn)使用本發(fā)明的二甲雙胍和格列本脲組合具有以下治療益處。所述低劑量二甲雙胍為胰島素增敏劑，降低肝臟、肌肉和胰腺的胰島素抗性。低劑量二甲雙胍-格列本脲組合作為葡萄糖增敏劑作用于胰腺；它降低對(duì)胰腺的葡萄糖毒性以及改善胰腺的功能。
另外，按照本發(fā)明提供治療首次用藥患者糖尿病、尤其是2型糖尿病的方法，該方法包括以下步驟作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者起始低劑量的包含二甲雙胍和格列本脲組合的藥用制劑。所述起始低劑量組合治療首次用藥患者糖尿病的療效至少大致等同于以普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方劑量組合應(yīng)用所述二甲雙胍和格列本脲的療效，但是其副作用顯著減少。
二甲雙胍的起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍起始日劑量的20％，起始日劑量?jī)?yōu)選約160-500mg，更優(yōu)選250mg或500mg。
格列本脲的起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲起始日劑量的20％，起始日劑量?jī)?yōu)選約0.625-5mg，更優(yōu)選1.25mg或2.5mg。
此外，按照本發(fā)明提供降低糖尿病患者空腹血糖、降低胰島素抗性、降低血紅蛋白Alc、增加餐后胰島素和/或降低餐后血糖波動(dòng)的方法，該方法包括以下步驟作為一線治療給予首次用藥患者包含二甲雙胍和格列本脲組合的低劑量藥用制劑。
使用包含二甲雙胍和格列本脲的優(yōu)選起始低劑量藥用制劑實(shí)施本發(fā)明方法以治療首次用藥糖尿病患者時(shí)，與使用較高日劑量二甲雙胍和格列本脲(普遍接受的治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方起始劑量)的患者相比，治療首次用藥患者的療效至少大致相同，副作用發(fā)生率(胃腸道副作用和低血糖)驚人地顯著降低。因此，盡管使用本發(fā)明使用的低劑量藥用制劑和明顯更高的日劑量時(shí)，根據(jù)血紅蛋白Alc(HbAlc)從基礎(chǔ)值隨時(shí)間降低、空腹血糖(FPG)降低、餐后胰島素水平升高以及餐后血糖(PPG)波動(dòng)降低測(cè)定，治療首次用藥患者的療效基本上大致相同，但是用明顯更高日劑量治療首次用藥患者的低血糖和胃腸道副作用發(fā)生率明顯高于用低劑量藥用制劑治療的患者。
本發(fā)明使用的最優(yōu)選劑量為250mg二甲雙胍/1.25格列本脲和500mg二甲雙胍和2.5mg格列本脲。
二甲雙胍和格列本脲的低劑量藥用制劑用作初始治療，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助措施，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
ADA推薦的治療目標(biāo)為HbAlc＜7％(ADA.Diabetes Care 21[增刊1]S23-S31，1998)，以便降低2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括冠心病和微血管并發(fā)癥。
二甲雙胍-格列本脲的優(yōu)選劑量必須根據(jù)療效和耐受性個(gè)體化。優(yōu)選進(jìn)餐服用而且應(yīng)該從低劑量開(kāi)始逐漸增加劑量。理想的是，應(yīng)該用HbAlc(糖基化血紅蛋白)評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，HbAlc較之單獨(dú)的FPG是長(zhǎng)期血糖控制更好的指標(biāo)。所有2型糖尿病患者的治療目標(biāo)應(yīng)該是改善血糖控制，包括FPG、餐后血糖和HbAlc水平正?；虮M可能接近正常水平。應(yīng)該根據(jù)最高至最大推薦劑量的給藥建議對(duì)患者逐漸增加劑量，以達(dá)到ADA目標(biāo)HbAlc＜7％。(ADA.Diabetes Care 21[增刊1]S23-S32，1998)。
作為初始治療，二甲雙胍-格列本脲組合的最優(yōu)選起始劑量為250/1.25mg，每日1次，進(jìn)餐時(shí)服用。對(duì)于HbAlc基礎(chǔ)值＞9％或空腹血糖＞200mg/dL的患者，可以優(yōu)選推薦起始劑量為250/1.25mg，每日2次，早餐和晚餐時(shí)服用。增加劑量應(yīng)該優(yōu)選每2周增加250/1.25mg，直至達(dá)到實(shí)現(xiàn)滿意血糖控制所必需的最小有效量。對(duì)于需要額外血糖控制的患者，250mg/1.25mg劑量可以改變?yōu)?00/2.5mg。
優(yōu)選低劑量二甲雙胍-格列本脲制劑如下
*使用市售膜包衣組合物，例如Opadry(Colorcon，UK)特別優(yōu)選的低劑量二甲雙胍-格列本脲制劑如下
*包含99.5％二甲雙胍鹽酸鹽和0.5％硬脂酸鎂(w/w)**使用市售膜包衣組合物，例如Opadry(Colorcon，UK)。
優(yōu)選按照1999年7月14日中請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)09/353,141公開(kāi)的技術(shù)指導(dǎo)配制包含二甲雙胍-格列本脲組合的低劑量藥用制劑，所述美國(guó)專利申請(qǐng)要求1998年7月15日申請(qǐng)的歐洲申請(qǐng)第98401781.4號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述美國(guó)專利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明方法中使用的優(yōu)選低劑量藥用制劑為固體口服劑型如片劑，它含有1999年7月14日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)09/353,141公開(kāi)的二甲雙胍-格列本脲組合，因此，它包含的格列本脲的生物利用度與單獨(dú)給予二甲雙胍和格列本脲獲得的格列本脲生物利用度相近。這可以通過(guò)應(yīng)用預(yù)定粒度分布的格列本脲達(dá)到。因此，二甲雙胍-格列本脲制劑包含二甲雙胍和格列本脲組合，其中格列本脲粒度使得最多10％顆粒小于2μm，最多10％顆粒大于60μm。優(yōu)選格列本脲粒度使得最多10％顆粒小于3μm，最多10％顆粒大于40μm。上述特定粒度范圍可以通過(guò)過(guò)篩或空氣噴射碾磨達(dá)到。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明低劑量固體口服劑型包含二甲雙胍和格列本脲組合，其中格列本脲粒度使得最多25％顆粒小于11μm，最多25％顆粒大于46μm。
優(yōu)選50％顆粒小于23μm。
最優(yōu)選的二甲雙胍和格列本脲組合為格列本脲粒度分布是約25％篩下顆粒小于6μm，約50％篩下顆粒7-10μm，約75％篩下顆粒小于23μm。
本發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語(yǔ)“糖尿病”是指2型(或II型)或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“二甲雙胍”是指二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如1999年3月4日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)09/262,526公開(kāi)的鹽酸鹽、二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽和二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽；氫溴酸鹽、對(duì)氯苯氧基醋酸鹽或雙氫萘酸鹽以及其它已知的一元羧酸鹽或二元羧酸鹽，包括美國(guó)專利第3,174,901號(hào)公開(kāi)的二甲雙胍鹽，所有所述鹽總稱為二甲雙胍。本文使用的二甲雙胍優(yōu)選為二甲雙胍鹽酸鹽，即以Glucophage(Bristol-Myers Squibb Company的商品名)銷售的二甲雙胍。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“副作用顯著減少”是指與使用較高劑量的本發(fā)明藥用制劑相同活性成分治療的患者相比，首次用藥患者使用所述低劑量藥用制劑的低血糖和胃腸道副作用(包括腹瀉、惡心/嘔吐和/或腹痛)發(fā)生率降低。
本文使用的術(shù)語(yǔ)治療2型糖尿病“至少基本等效”是指與用較高劑量的本發(fā)明藥用制劑相同活性成分治療的患者相比，低劑量藥用制劑治療首次用藥患者有效地降低和/或維持血紅蛋白Alc(糖基化血紅蛋白)于7％或7％以下，有效減輕胰島素抗性(通過(guò)增加餐后胰島素水平)和/或有效降低餐后血糖(PPG)波動(dòng)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“餐后血糖波動(dòng)”是指餐后葡萄糖(PPG)和空腹血糖(FPG)差異。
所述低劑量藥用制劑包含二甲雙胍和格列本脲，它們可以以同一劑型或者以獨(dú)立口服劑型口服給予或者注射給予。
人們認(rèn)為二甲雙胍與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用的作用比單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物的作用更好，而且優(yōu)于這兩種藥物產(chǎn)生的綜合累加抗高血糖作用。
二甲雙胍與格列本脲的用量重量比約1000∶1-10∶1，優(yōu)選約400∶1-50∶1，更優(yōu)選約200∶1-100∶1。
實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，使用的低劑量藥用制劑或組合物為包含二甲雙胍和格列本脲以及藥用載體或稀釋劑的藥用制劑或組合物?？捎贸Ｒ?guī)固體或液體載體或稀釋劑以及適合所需給藥模式的一類藥用添加劑配制低劑量藥用制劑。所述低劑量藥用制劑可以口服給予各種哺乳動(dòng)物，例如人、猴、狗等，其制劑形式例如為片劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑，或者所述低劑量藥用制劑可以以注射劑通過(guò)胃腸外途徑給予。用于首次用藥患者的劑量如上所述，可以單劑量或多個(gè)分劑量(每日給予1-4次分劑量)給予。
上述劑型也可以包含必要的生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、抗菌劑、增量劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等。
所給予劑量必需根據(jù)患者年齡、體重和病情以及給予途徑、劑型和給藥方案、所需要的治療效果進(jìn)行仔細(xì)調(diào)整。
組合應(yīng)用的二甲雙胍或其鹽和格列本脲可用常規(guī)配制方法單獨(dú)配制，或者可能的情況下配制在一個(gè)制劑中。
本發(fā)明各種制劑可以任選包含一種或多種填充劑或賦形劑，其含量約0-90％(重量)玉米淀粉，優(yōu)選約1-80％(重量)，例如乳糖、糖、玉米淀粉、改性淀粉發(fā)、甘露醇、山犁醇、無(wú)機(jī)鹽(例如碳酸鈣)和/或纖維素衍生物(例如木纖維素和微晶纖維素)。
本發(fā)明組合物中除了填充劑之外還可以含有一種或多種粘合劑，或可用一種或多種粘合劑代替所述填充劑，其含量為所述組合物的約0-35％(重量)，優(yōu)選約0.5-30％(重量)。適合用于本發(fā)明的所述粘合劑實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量約5000-80,000，優(yōu)選約40,000)、乳糖、淀粉例如玉米淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯膠等以及細(xì)粉型蠟粘合劑(＜500μm)，例如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶蠟。
如果所述組合物為片劑，它包含一種或多種制片潤(rùn)滑劑，其含量為所述組合物的約0.2-8％(重量)，優(yōu)選約0.5-2％(重量)，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟等?？扇芜x含有的其它常規(guī)成分包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗粘合劑或二氧化硅流動(dòng)調(diào)節(jié)劑或助流劑(例如Syloid牌二氧化硅和FD & C顏料)。
本發(fā)明片劑還可以包含包衣層，它可占片劑組合物的約0-15％(重量)。包衣層可以涂覆于包含其中埋植內(nèi)固相顆粒的外層固相層上面，包衣層可以包含任何常規(guī)包衣配方，而且它包含一種或多種膜形成劑或粘合劑和一種或多種增塑劑；所述膜形成劑或粘合劑例如親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素，和/或疏水性聚合物，例如甲基丙烯酸酯中性聚合物、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯醇-馬來(lái)酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木樹脂的甘油酯等；所述增塑劑例如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。兩種內(nèi)部片核以及包衣配方均可以含有產(chǎn)生顏色的鋁土。
膜形成劑使用需要用包含一種或多種溶劑的溶劑系統(tǒng)，所述溶劑包括水、醇類(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮類(例如丙酮或甲乙酮)、氯化烴類(例如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷)。
使用顏料時(shí)，顏料與膜形成劑、增塑劑和溶劑組合物一起使用。
最終劑型為壓成的片劑或硬明膠膠囊劑，優(yōu)選片劑。所述片劑優(yōu)選進(jìn)行膜包衣。每個(gè)劑量單位的藥物總量應(yīng)為為患者提供適當(dāng)大小劑型的劑量。
應(yīng)用1999年7月14日提交的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)09/353,141公開(kāi)的方法可獲得所述低劑量藥用制劑的片劑，所述方法包括以下步驟a)應(yīng)用濕法制粒將二甲雙胍和格列本脲混合物制成顆粒；b)將所述顆粒與制片輔助劑和稀釋劑混合；c)將以上獲得的混合物制成片。
用于制備所述顆粒的混合物包含制粒粘合劑。制粒粘合劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，例如分子量45,000的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的用量可以為最終片劑的2-4％(重量)。
制粒后過(guò)篩并干燥顆粒。
然后將所述顆粒與稀釋劑和制片輔助劑混合。所述稀釋劑可以為通常用于制片的常規(guī)填充劑，例如微晶纖維素。制片輔助劑可以為常規(guī)物質(zhì)，例如硬脂酸鎂。
然后，如此獲得的片劑任選用親水性纖維素聚合物和滑石粉進(jìn)行包衣。親水性纖維素聚合物優(yōu)選2-羥丙基甲基纖維素。
附圖簡(jiǎn)述

圖1和2為柱形比較圖，圖示一線治療糖尿病使用固定組合二甲雙胍/格列本脲不同藥片數(shù)產(chǎn)生的血紅蛋白Alc(HbAlc)變化，與分別用二甲雙胍和格列本脲單藥治療產(chǎn)生的HbAlc變化進(jìn)行比較。
圖3、4和5為柱形比較圖，圖示用固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑一線治療糖尿病與用二甲雙胍和格列本脲單藥治療時(shí)HbAlc隨時(shí)間的變化。
圖6為柱形比較圖，圖示一線治療糖尿病使用固定組合二甲雙胍/格列本脲不同藥片數(shù)產(chǎn)生的空腹血糖(FPG)變化，與分別用二甲雙胍和格列本脲單藥治療產(chǎn)生的空腹血糖(FPG)變化進(jìn)行比較。
圖7為柱形比較圖，圖示基礎(chǔ)胰島素水平和用固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑一線治療糖尿病與用二甲雙胍和格列本脲單藥治療的餐后胰島素水平。
圖8A和8B為柱形比較圖，圖示基礎(chǔ)PPG波動(dòng)和用固定組合二甲雙胍/格列本脲一線治療糖尿病20周后PPG波動(dòng)的變化以及用二甲雙胍和格列本脲單藥治療20周后PPG波動(dòng)的變化。
圖9為柱形比較圖，圖示用固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑一線治療糖尿病與用二甲雙胍和格列本脲單藥治療的患者的低血糖癥狀。
圖10為柱形比較圖，圖示用固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑一線治療糖尿病與用二甲雙胍和格列本脲單藥治療的患者的胃腸道副作用發(fā)生頻率。
下列實(shí)施例為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例1-3如下所述制備包含二甲雙胍/格列本脲組合的片劑。
二甲雙胍鹽酸鹽-格列本脲片劑組合物250mg/1.25mg、500mg/2.5mg和500mg/5mg實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3
*包含99.5％二甲雙胍鹽酸鹽和0.5％硬脂酸鎂(w/w)**使用HPMC型膜包衣。
應(yīng)用相同制粒法壓制二甲雙胍鹽酸鹽一格列本脲片劑制品250mg/1.25mg、500mg/2.5mg和500mg/5mg。壓制500mg/2.5mg二甲雙胍鹽酸鹽．格列本脲片劑一半重量的小規(guī)格片劑。生產(chǎn)用于臨床應(yīng)用的片劑用羥丙基甲基纖維素(HPMC)膜包衣進(jìn)行膜包衣。膜包衣是非功能性的而且適用于麻醉目的。上述膜包衣適用于臨床制品是已知的。
加工臨床產(chǎn)品的生產(chǎn)方法用高切力混合機(jī)將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和格列本脲分散在一起，然后將其與二甲雙胍鹽酸／硬脂酸鎂(99.5％0.5％w/w)混合。獲得的干混合物與聚乙烯吡咯烷酮水溶液在高切力混合機(jī)中制粒，之后在約60℃的流化床干燥器中干燥，達(dá)到根據(jù)干燥失重測(cè)定的規(guī)定含水量。應(yīng)用過(guò)篩研磨使干燥顆粒減小，然后使用滾筒混合器使其與微晶纖維素混合。采用滾筒混合器加入用作潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂，獲得最終的壓縮混合物。
表1本發(fā)明的1-丙烯類對(duì)香蕉果實(shí)的處理時(shí)間和最低濃度
實(shí)施例2本發(fā)明化合物保護(hù)時(shí)間為了得到保護(hù)時(shí)間，讓香蕉對(duì)飽和量的各該化合物暴露24小時(shí)(做法同以上實(shí)施例1中所述，且使用至少10倍于該最低保護(hù)量)。暴露后，將香蕉從廣口瓶中取出，每天讓各個(gè)香蕉對(duì)333μl/l乙烯暴露12～15小時(shí)。把香蕉對(duì)乙烯有反應(yīng)的那一天記錄為保護(hù)時(shí)間。結(jié)果列于表2中。
表2本發(fā)明提供的1-環(huán)丙烯類的最低濃度和不敏感時(shí)間濃度時(shí)間活性化合物 結(jié)構(gòu)(nl/l) (大)1-己基環(huán)丙烯(1-HCP)
0.4 201-辛基環(huán)丙烯(1-OCP)
0.3 25
通過(guò)比較每日一次穩(wěn)定給藥4周后組合藥物與單藥治療的短期血糖控制參數(shù)，評(píng)價(jià)固定組合藥物各個(gè)組分的作用。固定劑量組合與單用磺酰脲相比，實(shí)現(xiàn)血糖控制并發(fā)低血糖的發(fā)生率相似，而與單用二甲雙胍相比，傾向降低胃腸道副作用。與任何一種單用藥物相比，控制血糖的同時(shí)傾向降低副作用。評(píng)價(jià)了低血糖、胃腸道副作用和乳酸鹽水平。(2)研究單位與實(shí)驗(yàn)人群合格受試者為在篩選之前2個(gè)月沒(méi)有用藥或者沒(méi)有口服抗高血糖藥物。大約100個(gè)美國(guó)研究單位篩選了多達(dá)約800名受試者。合格受試者包括30-78歲的男性和女性，他們?yōu)轱嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)不能控制血糖的確認(rèn)2型糖尿病、糖耐量異?；蚩崭寡钱惓２∈坊颊?。(3)研究設(shè)計(jì)與持續(xù)時(shí)間本研究為34周、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行研究，同時(shí)任選長(zhǎng)期、開(kāi)放標(biāo)記治療方案。(4)檢測(cè)結(jié)果在完成32周隨機(jī)治療療程所有數(shù)據(jù)收集后，分析B療程和C療程的檢測(cè)結(jié)果。
療效的主要結(jié)果變量為20周隨機(jī)治療后，兩種組合治療藥物與安慰劑相比，其HbAlc變化(相對(duì)于基礎(chǔ)水平)。
二次結(jié)果包括-比較20周和32周隨機(jī)治療后治療組間副作用、尤其是低血糖和胃腸道副作用的發(fā)生率。
-評(píng)價(jià)20周和32周隨機(jī)治療后治療組間獲得治療性血糖控制的患者數(shù)和比例。
-評(píng)價(jià)20周和32周隨機(jī)治療后治療組間空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖和胰島素的降低。B.基本原理二甲雙胍和磺酰脲如格列本脲是治療2型糖尿病的已知有效組合用藥。已經(jīng)證實(shí)，所述兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)協(xié)同作用降低血糖。兩種藥物均可單獨(dú)用作一線治療單用藥物。如果其中任何一種藥物單藥治療無(wú)效時(shí)，它們還可以彼此組合應(yīng)用。目前沒(méi)有一線治療的低劑量組合治療數(shù)據(jù)。
預(yù)期用固定劑量組合片劑治療作為一線治療，可改善飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制的2型糖尿病患者的血糖控制。預(yù)計(jì)其控制血糖的劑量低于單藥治療，而副作用與各個(gè)藥物相當(dāng)或潛在副作用減少，而且給藥方便。
這項(xiàng)在飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖的2型糖尿病患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究檢驗(yàn)了以下假說(shuō)1.對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖的2型糖尿病患者給予固定劑量的二甲雙胍/格列本脲組合藥物20周(療程B為連續(xù)4周穩(wěn)定性每日給藥一次，療程C為治療16周)，與安慰劑相比，所述組合藥物顯著降低HbAlc。
2.對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖的2型糖尿病患者給予固定劑量的二甲雙胍/格列本脲組合藥物32周，其耐受性良好。C.目的(1)主要目的口服給藥20周后，比較逐漸增加劑量以控制血糖的2種劑量規(guī)格(實(shí)施例1和2)固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑在降低HbAlc水平上與安慰劑相比的作用。(2)次要目的(包括下列各項(xiàng)目的)1.評(píng)價(jià)20和32周隨機(jī)治療后各治療組間的安全性和耐受性。與單用磺酰脲相比，各固定劑量組合達(dá)到控制血糖并發(fā)低血糖的發(fā)生率相似，而與單用二甲雙胍相比，胃腸道副作用減少。
2.評(píng)價(jià)20和32周后，與二甲雙胍單藥治療、格列本脲單藥治療和安慰劑治療方案獲得的治療效果相比，口服應(yīng)用各二甲雙胍/格列本脲組合給藥方案獲得控制血糖的治療效果的患者比例。治療性血糖反應(yīng)定義為FPG＜126mg/dL(基于現(xiàn)行的FPG的ADA指南)。HbAlc治療反應(yīng)定義為HbAlc＜7％。
3.評(píng)價(jià)20和32周后，與二甲雙胍單藥治療、格列本脲單藥治療和安慰劑相比，口服各固定組合二甲雙胍/格列本脲藥物后空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖和胰島素水平降低的情況。
4.評(píng)價(jià)給予固定組合二甲雙胍/格列本脲產(chǎn)品32周后，HbAlc水平降低的持久性。
5.評(píng)價(jià)固定組合二甲雙胍/格列本脲產(chǎn)品的長(zhǎng)期安全性和療效。D.研究設(shè)計(jì)本研究為固定組合二甲雙胍/格列本脲片劑的抗高血糖活性的多中心、隨機(jī)、5個(gè)部分平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)，所述固定組合片劑用于一線治療飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖(HbAlc＜7％)的2型糖尿病患者?；颊邽槭状斡盟幓颊呋蚝Y選之前2個(gè)月沒(méi)有口服抗高血糖藥物。大約100個(gè)美國(guó)研究單位篩選登記了多達(dá)800名飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖(定義為HbAlc 7-11％)的2型糖尿病患者。獲得主要結(jié)果需要的最少患者數(shù)為總計(jì)500名患者或每部分100名患者。然而，連續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)對(duì)象，篩選最多達(dá)每個(gè)部分150名患者，以便獲得更多的安全性信息。本研究設(shè)計(jì)包括如下3個(gè)時(shí)期(1)A期-2周飲食和安慰劑導(dǎo)入期該初始期包括膳食指導(dǎo)，膳食指導(dǎo)關(guān)于與ADA指南一致的維持熱量、體重的糖尿糖謹(jǐn)慎膳食，或者關(guān)于約55％糖、20％蛋白質(zhì)和25％脂肪的平衡飲食。評(píng)價(jià)給予多粒膠囊和片劑以及安慰劑的耐受性。分發(fā)家用葡萄糖測(cè)量計(jì)及其使用說(shuō)明書。(2)B期-4周雙盲每日給藥一次的穩(wěn)定劑量期B期開(kāi)始隨機(jī)、雙盲、平行4重虛擬治療期。合格患者隨機(jī)進(jìn)入5個(gè)研究組之一，包括安慰劑組、格列本脲單藥治療組、二甲雙胍單藥治療組和2個(gè)不同劑量規(guī)格的固定組合二甲雙胍/格列本脲產(chǎn)品(實(shí)施例1和2)組。實(shí)驗(yàn)對(duì)象每日給藥一次，連續(xù)4周，可用短期血糖參數(shù)評(píng)價(jià)組合產(chǎn)品中各組分的作用。
穩(wěn)定每日給藥一次的4周實(shí)驗(yàn)期利用短期血糖參數(shù)說(shuō)明固定組合產(chǎn)品中的各組分的作用。利用果糖胺和空腹血糖評(píng)價(jià)血糖控制情況。(3)C期-28周雙盲增加劑量及穩(wěn)定劑量期C期為繼續(xù)隨機(jī)雙盲治療期。在最初4周逐漸增加劑量以控制患者的血糖，然后維持劑量進(jìn)行24周的穩(wěn)定劑量治療階段。在C期的第16周評(píng)價(jià)分析主要研究結(jié)果(此時(shí)為隨機(jī)雙盲治療后20周)，即2種組合治療藥物(實(shí)施例1和2)組相對(duì)于安慰劑組的HbAlc變化(相對(duì)于基礎(chǔ)值)。此時(shí)如此進(jìn)行，是因?yàn)橐呀?jīng)有足夠時(shí)間達(dá)到穩(wěn)定HbAlc，而且出于安全性考慮，因?yàn)殡S著療程的延長(zhǎng)，預(yù)期大多數(shù)安慰劑治療患者可能因?yàn)檠堑貌坏綕M意控制而不得不中止隨機(jī)研究藥物。沒(méi)有因?yàn)槿狈Ο熜Ф兄闺S機(jī)研究藥物的患者維持穩(wěn)定劑量總計(jì)24周，以便評(píng)價(jià)療效的持續(xù)時(shí)間而且獲得更多的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。該研究仍然為雙盲實(shí)驗(yàn)，對(duì)因?yàn)槿狈Ο熜Ф兄闺S機(jī)研究藥物的患者用固定組合產(chǎn)品開(kāi)始長(zhǎng)期、開(kāi)放標(biāo)記治療期。
該階段的28周包括開(kāi)始4周的逐漸增加劑量階段以改善血糖控制，然后為24周的穩(wěn)定劑量期。在C期的第16周評(píng)價(jià)分析主要結(jié)果。評(píng)價(jià)在C1-C85就診開(kāi)始因?yàn)闆](méi)有控制血糖而中止隨機(jī)研究藥物的患者。評(píng)價(jià)C113就診和隨后所有就診直至隨機(jī)治療結(jié)束缺乏療效的患者。隨機(jī)研究藥物的分配仍然為雙盲。保持隨機(jī)藥物研究的患者繼續(xù)穩(wěn)定劑量期直到總計(jì)28周，以便評(píng)價(jià)療效的持久性以及獲得更多的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。評(píng)價(jià)因?yàn)樵贑1就診或在C就診后(第0周，C期)因?yàn)椴荒芸刂蒲嵌兄寡芯克幬锏幕颊摺＝o藥本研究的研究藥物規(guī)定為安慰劑、格列本脲、二甲雙胍、二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg和二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg。為了達(dá)到雙盲目的，本研究加入四重虛擬設(shè)計(jì)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)而不符合任何排除標(biāo)準(zhǔn)、達(dá)到A期血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者入選進(jìn)行A期。A期
該試驗(yàn)期為單盲安慰劑預(yù)備期，以測(cè)試患者攝入多粒膠囊和片劑的耐受性以及評(píng)價(jià)患者對(duì)所述四重虛擬設(shè)計(jì)的順從性?；颊呓邮苎b有4瓶相當(dāng)于研究藥物的安慰劑的藥盒。
第0周(A1就診)-指導(dǎo)患者早餐時(shí)從每瓶中取1粒膠囊或片劑服用。
第1周(A8就診)-指導(dǎo)患者早餐時(shí)從每瓶中取1粒膠囊或片劑服用，晚餐時(shí)從每瓶取1粒膠囊或片劑服用。B期完成單盲導(dǎo)入期(A期)后，合格患者開(kāi)始隨機(jī)雙盲治療期(B期)的治療。A15/B1就診時(shí)患者早餐時(shí)(每日一次)隨機(jī)服用安慰劑、格列本脲2.5mg、二甲雙胍500mg、二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg或二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg。每日給藥一次穩(wěn)定保持總計(jì)4周。C期完成每日給藥一次的4周穩(wěn)定期(B期)后，患者繼續(xù)28周逐漸增加劑量/穩(wěn)定劑量治療期(C期)的相同隨機(jī)治療。在C1、C15和C29就診時(shí)增加研究藥物的劑量。早餐和晚餐時(shí)用藥?？梢越o予的最大劑量包括格列本脲10mg、二甲雙胍2000mg、二甲雙胍/格列本脲1000/5mg、二甲雙胍/格列本脲2000/10mg。在C期的4周增加劑量階段后，患者繼續(xù)C期其余部分的穩(wěn)定劑量藥物研究。
適當(dāng)控制血糖或達(dá)到最大劑量時(shí)，不再增加研究藥物，只有在證明發(fā)生低血糖時(shí)才降低研究藥物劑量。結(jié)果上述研究獲得的結(jié)果表明，本發(fā)明低劑量二甲雙胍-格列本脲(250/1.25)制劑的血糖控制效果至少基本上等同于高劑量二甲雙胍-格列本脲(500/2.5)制劑，其證據(jù)是(1)第20周(圖1、2和3)、第20周和32周以及最后一次就診(圖4和5)產(chǎn)生血紅蛋白Alc性治療反應(yīng)，即HbAlc下降至7％以下(平均基礎(chǔ)水平8.2％)；(2)20周后產(chǎn)生空腹血糖(FPG)性治療反應(yīng)，即FPG下降至126mg/dL以下(基礎(chǔ)水平約175mg/dL)(如圖6所示)；(3)餐后胰島素水平性治療反應(yīng)，即餐后胰島素升高19-25μiu/mL(微國(guó)際單位/mL)(圖7)；(4)餐后血糖波動(dòng)(PPG)(即餐后血糖與空腹血糖之差)治療性反應(yīng)，即20周時(shí)，500/2.5mg組合用藥的餐后血糖波動(dòng)下降17.7，250/1.25mg組合用藥下降20.8，而二甲雙胍下降15.2，格列本脲下降6.8(圖8A和8B)。
應(yīng)用本發(fā)明低劑量制劑(實(shí)施例1)獲得上述療效的同時(shí)，其副作用發(fā)生率降低(圖9和10)。
如圖9所示，應(yīng)用本發(fā)明低劑量制劑(實(shí)施例1)的低血糖發(fā)生率比應(yīng)用普遍接受的治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐所使用的現(xiàn)有技術(shù)高劑量制劑(實(shí)施例2)低約1/3。
如圖10所示，應(yīng)用本發(fā)明低劑量制劑(實(shí)施例1)的胃腸道副作用發(fā)生率比應(yīng)用普遍接受的治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐所使用的高劑量制劑(實(shí)施例2)低20％。
關(guān)于上述結(jié)果的討論如下。
結(jié)果討論臨床2型糖尿病的發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程并存在多種生理缺陷，這些生理缺陷在大多數(shù)患者診斷為糖尿病時(shí)已經(jīng)存在。直至最近數(shù)年，治療2型糖尿病的口服治療選擇仍然是極其有限的。此外，糖尿病隨著時(shí)間不斷發(fā)展，預(yù)計(jì)所有口服抗高血糖藥物療效減弱，導(dǎo)致不能有效所述患者的血糖。
傳統(tǒng)上，如果發(fā)現(xiàn)開(kāi)始的單藥治療無(wú)效(稱為“原發(fā)性失敗”)或者發(fā)現(xiàn)開(kāi)始有效的藥物維持血糖控制無(wú)效(稱為“繼發(fā)性失敗”)后，適合進(jìn)行聯(lián)合用藥的二線治療。已經(jīng)證實(shí)由一種治療無(wú)效的單藥治療轉(zhuǎn)換為另一種替代單藥治療控制血糖仍然無(wú)效；只有附加第二種不同作用機(jī)制的藥物才能改善血糖控制。考慮到胰島素抗性和胰島素分泌相對(duì)缺乏的綜合作用是2型糖尿病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，預(yù)期聯(lián)合用藥可獲得更好的治療效果。因此，臨床經(jīng)驗(yàn)和病理生理學(xué)證據(jù)二者均支持在病程早期應(yīng)用聯(lián)合治療。
盡管固定組合二甲雙胍和格列本脲不是新的構(gòu)思，而且如上所述，在美國(guó)以外的市場(chǎng)可獲得用于一線和二線治療的各種形式的二甲雙胍和格列本脲組合，但是從來(lái)沒(méi)有大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)研究應(yīng)用低劑量或中劑量所述組合用藥作為一線治療治療首次用藥患者。治療達(dá)到幾乎正常的血糖控制目標(biāo)，即ADA推薦的HbAlc＜7％，是任何抗高血糖治療的目標(biāo)。然而，根據(jù)糖尿病的持續(xù)時(shí)間以及糖尿病的發(fā)展情況，單一藥物不能獲得使甚至剛剛新診斷的患者達(dá)到治療目標(biāo)所必需的療效。本小結(jié)提供的數(shù)據(jù)證實(shí)，低劑量固定組合二甲雙胍/格列本脲產(chǎn)品是安全的，而且具有使大多數(shù)首次用藥患者達(dá)到ADA推薦的血糖控制目標(biāo)所必需的有效抗高血糖作用。
采用2種不同規(guī)格即低劑量(二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg)和中劑量(二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg)評(píng)價(jià)用作一線治療的二甲雙胍/格列本脲比例為200∶1的固定組合二甲雙胍/格列本脲單一制劑的療效。在雙盲研究中將兩種劑量規(guī)格的固定組合二甲雙胍/格列本脲產(chǎn)品與安慰劑、格列本脲單藥治療和二甲雙胍單藥治療進(jìn)行比較。每個(gè)治療組使用的平均最終劑量約5.3mg格列本脲、1307mg二甲雙胍、557/2.78mg的低劑量(250/1.25mg)二甲雙胍/格列本脲固定組合和818/4.1mg中劑量(500/2.5mg)固定組合。用作一線治療時(shí)，與二甲雙胍、格列本脲或安慰劑相比，固定組合二甲雙胍/格列本脲治療的血糖控制在統(tǒng)計(jì)學(xué)上獲得顯著改善。中期開(kāi)放標(biāo)記治療數(shù)據(jù)證實(shí)了固定組合治療在更多的“血糖多樣性”患者群中和更長(zhǎng)療程中的臨床實(shí)用性。安全性評(píng)價(jià)了兩種劑量規(guī)格的二甲雙胍/格列本脲的一線治療應(yīng)用；對(duì)低劑量(250/1.25mg)和中劑量(500/2.5mg)規(guī)格與安慰劑、格列本脲和二甲雙胍進(jìn)行比較。在本研究的雙盲階段中，腹瀉是二甲雙胍單藥治療或二甲雙胍組合治療患者最常見(jiàn)的副作用(AE)。然而，重要的是，低劑量固定組合組的胃腸道副作用發(fā)生率比二甲雙胍單藥治療組低(見(jiàn)圖10)。此外，與任何其它有效治療組相比，因?yàn)楦弊饔猛Ｋ幍陌l(fā)生率在低劑量固定組合組最低。因?yàn)椴荒芸刂蒲嵌Ｋ幵趦蓚€(gè)固定組合組中均最低，在本研究中沒(méi)有觀測(cè)到嚴(yán)重低血糖。報(bào)告發(fā)生低血糖的患者率在中劑量固定組合治療組最高，而低劑量組發(fā)生率較格列本脲單藥治療組低(圖9)。所有二甲雙胍組觀測(cè)到乳酸鹽水平輕度增高，而本研究中沒(méi)有1例患者發(fā)生乳酸酸中毒。
在本研究的開(kāi)放標(biāo)記階段中，如果患者不符合進(jìn)入雙盲研究的血糖標(biāo)準(zhǔn)，則可直接成為本研究成員。如果患者在雙盲階段早期因?yàn)椴荒芸刂蒲嵌兄顾鲭p盲研究，或者完成了所述雙盲研究，也可以進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)記階段。在本研究的開(kāi)放階段中，副作用類型類似于雙盲階段觀測(cè)到的副作用，胃腸道副作用發(fā)生率最高。與中劑量組相比，再次顯示低劑量組合治療的良好整體安全性模式。
在新診斷的患者以及控制不佳的患者中，在雙盲研究中觀測(cè)到的安全性和耐受性整體模式與根據(jù)二甲雙胍和格列本脲的臨床經(jīng)驗(yàn)預(yù)測(cè)的一樣。在本臨床方案中沒(méi)有觀測(cè)到新的或意外事件或?qū)嶒?yàn)室異常。對(duì)長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)記擴(kuò)大研究的中期分析支持上述短期研究觀測(cè)到的良好安全性模式。具體來(lái)說(shuō)，與本研究方案中使用的其它治療方案相比，低劑量固定組合顯示良好的安全性/耐受性模式。療效雙盲一線治療證實(shí)，與安慰劑相比，兩種固定組合治療組的血紅蛋白Alc(HbAlc)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義性平均下降1.3％，與基礎(chǔ)值相比，平均下降約1.5％。盡管所有有效治療組獲得滿意的血糖控制，但是與二甲雙胍治療線或格列本脲治療組相比，兩個(gè)固定組合治療組的平均HbAlc下降更明顯。在所有有效治療組(格列本脲、二甲雙胍、二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg、二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg)觀測(cè)到抗高血糖的持久性，其證據(jù)是從雙盲研究的第20周(6.64％、6.79％、6.68％、6.44％)至第32周(6.78％、6.96％、6.87％、6.68％)維持平均HbAlc水平低于7％治療目標(biāo)(圖3和4)。
中期開(kāi)放標(biāo)記一線治療數(shù)據(jù)證實(shí)，對(duì)于直接編入本研究的患者，其HbAlc基礎(chǔ)平均值為10.6％，26周后獲得數(shù)據(jù)的部分患者其HbAlc平均值為7.1％，HbAlc平均下降3.5％。在直接編入開(kāi)放標(biāo)記治療的患者中，初期治療時(shí)87％接受中劑量500/2.5mg固定組合，中期報(bào)告時(shí)，固定組合治療的平均劑量為二甲雙胍/格列本脲1569/7.85mg。對(duì)于完成雙盲治療階段而且繼續(xù)進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)記治療階段的獲得開(kāi)放標(biāo)記數(shù)據(jù)的患者來(lái)說(shuō)，其平均基礎(chǔ)HbAlc為8.32％。對(duì)于完成13周治療的所有治療患者，其HbAlc平均值為6.56％，平均下降1.76％。對(duì)于完成雙盲治療階段而且繼續(xù)開(kāi)放標(biāo)記治療階段的患者，作為初始治療，78％接受低劑量固定組合(250/1.25mg)，22％接受中劑量(500/2.5mg)固定組合。固定組合治療的平均劑量為二甲雙胍/格列本脲696/3.48mg。
在用作一線治療的固定組合二甲雙胍/格列本脲的任何一個(gè)雙盲試驗(yàn)中，沒(méi)有任何一個(gè)亞人群(年齡、性別、種族)的HbAlc反應(yīng)(相對(duì)于基礎(chǔ)值)存在顯著臨床意義的升高或降低效應(yīng)模式。
本臨床方案還評(píng)價(jià)了作為短期血糖控制指標(biāo)的空腹血糖。雙盲研究的FPG結(jié)果與HbAlc結(jié)果一致。作為一線治療，與安慰劑和二甲雙胍相比，兩個(gè)固定組合治療組的FPG平均下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義(圖6)。觀測(cè)了對(duì)固定組合治療的早期治療反應(yīng)；第2周雙盲治療時(shí)患者仍在進(jìn)行初期的逐漸增加劑量而且僅接受可能的最大劑量的一半，此時(shí)治療組間的差異是明顯的。這種單藥治療無(wú)效患者人群在最大劑量的一半時(shí)的早期治療反應(yīng)證實(shí)了對(duì)所述患者采用組合治療以及在疾病早期采用組合治療的益處。
血紅蛋白Alc是整體血糖控制的主要標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)指標(biāo)，人們發(fā)現(xiàn)它是與長(zhǎng)期并發(fā)癥有關(guān)的血糖標(biāo)記。盡管目前診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)是空腹血糖，它是更快、更方便的標(biāo)記，但是它不是評(píng)價(jià)24小時(shí)生理節(jié)奏性血糖控制的最佳指標(biāo)。已經(jīng)證實(shí)，而且直覺(jué)認(rèn)為，非空腹血糖在2型糖尿病是比FPG更好的糖尿病控制指標(biāo)；非空腹血糖與HbAlc的相關(guān)性也更好。餐后高血糖是2型糖尿病存在的代謝缺陷的早期指標(biāo)而且與β細(xì)胞機(jī)能障礙有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)餐后血糖水平和心血管疾病密切相關(guān)。如果使血糖正常的目的在于預(yù)防糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥，那么監(jiān)測(cè)和降低餐后血糖是改善代謝功能和達(dá)到整體控制血糖的合理策略。
作為一線治療，在兩種固定組合治療組觀測(cè)到的絕對(duì)餐后血糖的平均下降(63-65mg/dL)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(與安慰劑組相比)。與格列本脲單藥治療(16-18mg/dL)和二甲雙胍單藥治療(18-20mg/dL)相比，絕對(duì)PPG平均下降幅度也更大(圖8A和8B)。低劑量(22.5mg/dL)和中劑量(23.9mg/dL)固定組合治療組相對(duì)于空腹基礎(chǔ)值的餐后2小時(shí)血糖波動(dòng)僅為安慰劑組(40.3mg/dL)的56-59％，為格列本脲(38.2mg/dL)的59-63％，為二甲雙胍(29.5mg/dL)的75-81％。評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)而不是絕對(duì)值證實(shí)，格列本脲類似于安慰劑，二甲雙胍的餐后血糖降低較格列本脲和安慰劑更小，低劑量組合降低餐后血糖波動(dòng)最有效。因?yàn)闆](méi)有在首次用藥患者人群研究組合治療的公開(kāi)臨床資料，所以，上述結(jié)果對(duì)了解該階段糖尿病的治療選擇的影響提供了新的認(rèn)識(shí)。實(shí)際上，上述結(jié)果不能根據(jù)許多二線治療人群研究觀測(cè)到的變化預(yù)測(cè)獲得。
在一線治療研究中評(píng)價(jià)了空腹和餐后狀態(tài)的胰島素水平(圖7)。兩個(gè)固定組合治療組在存在葡萄糖負(fù)荷的情況下的胰島素反應(yīng)(24-28.8μiu/mL)增強(qiáng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(與安慰劑組相比)。觀測(cè)發(fā)現(xiàn)，與格列本脲單藥治療相比，低劑量固定組合(14.6μiu/mL)治療組在存在葡萄糖負(fù)荷的情況下的胰島素反應(yīng)增強(qiáng)程度更高，而與二甲雙胍單藥治療相比，兩種固定組合(21-25.8μiu/mL)治療組在存在葡萄糖負(fù)荷的情況下的胰島素反應(yīng)增強(qiáng)程度更高。當(dāng)考慮每個(gè)治療組的有效治療平均劑量時(shí)，上述胰島素反應(yīng)不能單獨(dú)用固定組合治療中的磺酰脲組分解釋。上述臨床資料支持分離胰腺島細(xì)胞的臨床前工作，提示二甲雙胍防止高血糖對(duì)胰島細(xì)胞的脫敏作用。胰島素反應(yīng)生理性適當(dāng)增強(qiáng)與相應(yīng)的血糖波動(dòng)大幅度降低的綜合作用揭示，這種綜合作用改善胰腺對(duì)葡萄糖負(fù)荷的效能、保護(hù)β細(xì)胞功能以及改善胰島素敏感性。
除了積極治療血壓和血脂水平升高之外，治療2型糖尿病的主要目的是盡可能接近正常血糖水平或達(dá)到血糖治療目標(biāo)。就達(dá)到治療目標(biāo)的患者比例增加和絕對(duì)HbAlc下降幅度更大而言，對(duì)固定組合治療的反應(yīng)更好。作為一線治療，20周雙盲治療之后，更高比例的患者(66％-71％)通過(guò)固定組合治療達(dá)到HbAlc≤7％的血糖治療目標(biāo)，相比之下，磺酰脲單藥治療為60％，二甲雙胍單藥治療為50％安慰劑為20％。每個(gè)固定組合治療組約28％患者的HbAlc相對(duì)于基礎(chǔ)值下降2.0％以上，相比之下，各單藥治療組患者為16-17％，安慰劑組為3％。值得注意的是，單純?cè)黾铀幬锟倓┝坎荒苓_(dá)到上述治療目標(biāo)，而用低劑量的互補(bǔ)組分就能達(dá)到上述治療目標(biāo)。各一線治療組達(dá)到的平均最終劑量為格列本脲約5.3mg，二甲雙胍1307mg，低劑量固定組合557/2.78mg，中劑量固定組合818/4.1mg。關(guān)于HbAlc變化與片數(shù)，從病理生理學(xué)觀點(diǎn)看，觀測(cè)到的固定組合治療模式在人們的意料之中。說(shuō)明在所有劑量水平對(duì)治療目標(biāo)存在明確反應(yīng)，對(duì)更高劑量的需求與HbAlc基礎(chǔ)水平更高有關(guān)。在格列本脲總劑量高達(dá)7.5mg時(shí)可觀測(cè)到相似的模式；二甲雙胍治療沒(méi)有觀測(cè)到明確的模式。
上述數(shù)據(jù)支持低劑量固定組合二甲雙胍/格列本脲作為一線治療藥物最可能使患者實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，而不論其基礎(chǔ)HbAlc多高。對(duì)于兩個(gè)固定組合治療組，在基礎(chǔ)水平更高的患者中，HbAlc相對(duì)于基礎(chǔ)值下降的平均值更大。使用格列本脲、二甲雙胍或安慰劑時(shí)沒(méi)有觀測(cè)到這種現(xiàn)象，預(yù)期在其它單藥治療中也見(jiàn)不到這種現(xiàn)象。證實(shí)了當(dāng)HbAlc基礎(chǔ)水平高于9％時(shí)，為了達(dá)到血糖治療目標(biāo)必需各個(gè)組分共同發(fā)揮作用。證實(shí)單藥治療對(duì)HbAlc基礎(chǔ)水平＜9％的血糖控制反應(yīng)存在平臺(tái)效應(yīng)，而固定組合治療對(duì)HbAlc基礎(chǔ)水平＜9％的HbAlc下降具有額外增強(qiáng)作用。
對(duì)于注冊(cè)加入開(kāi)放標(biāo)記一線治療階段在至少兩時(shí)間點(diǎn)獲得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的所有患者，其HbAlc基礎(chǔ)值平均為9.45％。到第13、26和39周，約50-55％患者的HbAlc低于7％，另有30％患者的HbAlc低于8％。上述治療反應(yīng)率和HbAlc下降幅度對(duì)聯(lián)合治療是預(yù)期性的，而在單藥治療的抗高血糖藥物則幾乎見(jiàn)不到?；締?wèn)題是什么初期抗高血糖治療能夠在最大比例的患者中達(dá)到HbAlc＜7％的血糖治療目標(biāo)。上述數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)需要重新評(píng)價(jià)現(xiàn)行的2型糖尿病治療模式，而且在病程中更早地?fù)Q用聯(lián)合用藥治療。
除了二甲雙胍單藥治療之外，通常在所有抗高血糖藥物觀察到體重增加。改善血糖控制時(shí)體重增加實(shí)際上是意料中的事，因?yàn)楸４媪藷崃慷皇且驗(yàn)榇x控制差喪失熱量。在本臨床研究方案中，隨著血糖控制改善，觀測(cè)到固定組合治療的初期最小體重增加約1-2kg；與格列本脲單藥一線治療觀測(cè)到的體重增加2kg相似。在雙盲治療中，在初期的最小體重增加后，體重保持穩(wěn)定而不會(huì)繼續(xù)隨時(shí)間而增加。
關(guān)于血漿脂質(zhì)分布變化，所有治療組之間總體上沒(méi)有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。因?yàn)樽顕?yán)重的患者已經(jīng)從安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中排除了，所以較小的治療反應(yīng)變化可能檢測(cè)不到。一線治療患者人群的血糖控制不滿意但飲食和運(yùn)動(dòng)已經(jīng)成功使患者的HbAlc平均值下降至8.2％。在用固定組合治療的患者中，其對(duì)血漿脂質(zhì)分布變化(總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯)沒(méi)有不利影響，或者與安慰劑或格列本脲和二甲雙胍單藥治療相比沒(méi)有顯著性差異。
因?yàn)橐呀?jīng)更充分了解糖尿病控制和長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率之間的關(guān)系，所以目前治療糖尿病的目的是實(shí)現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖。針對(duì)多重缺陷，使用協(xié)同作用或互補(bǔ)作用機(jī)制的多種藥物對(duì)實(shí)現(xiàn)血糖治療目標(biāo)具有重要意義。對(duì)2型糖尿病自然病史的進(jìn)一步了解提示，應(yīng)該重新評(píng)價(jià)現(xiàn)行的治療“失敗”后再實(shí)施更積極的治療策略的治療模式。因此，如果要達(dá)到治療目標(biāo)和保持順從性，尤其是當(dāng)應(yīng)用更低劑量的耐受性更好時(shí)，早期應(yīng)用低劑量組合治療是重要的治療方法。本研究評(píng)價(jià)的固定組合治療允許降低劑量而且在單一實(shí)體中使用簡(jiǎn)便。
低劑量固定組合二甲雙胍/格列本脲治療在飲食和運(yùn)動(dòng)不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者實(shí)現(xiàn)和維持血糖控制方面是安全有效的。在糖尿病發(fā)展早期使用組合治療看來(lái)是經(jīng)典治療模式的合理臨床治療替代方法，經(jīng)典治療模式允許失敗性逐步治療，然后代之以更積極但是臨床上合理的治療策略。盡管在上述短期研究中沒(méi)有進(jìn)行評(píng)價(jià)，但是實(shí)現(xiàn)盡可能接近正常的血糖目標(biāo)的策略可能在延緩糖尿病病程發(fā)展和延遲出現(xiàn)長(zhǎng)期糖尿病并發(fā)癥方面具有重要作用。如果為單藥治療無(wú)效患者，固定組合二甲雙胍/格列本脲在臨床顯著改善血糖控制的同時(shí)，沒(méi)有證據(jù)顯示有害的代謝作用或安全性方面的問(wèn)題。沒(méi)有顯著臨床意義的低血糖、對(duì)血漿脂質(zhì)沒(méi)有不利影響而且限制早期的體重增加，之后體重隨時(shí)間保持穩(wěn)定。二甲雙胍和格列本脲組合的協(xié)同作用是明確的；固定組合二甲雙胍/格列本脲有效改善血糖控制，是抗高血糖醫(yī)療措施的合理選擇。認(rèn)為固定組合給藥更簡(jiǎn)便，因此使其治療順從性更好。
低劑量(250/1.25mg)固定組合為一線治療首次用藥患者的初始劑量。然后應(yīng)該根據(jù)臨床表現(xiàn)逐漸增加劑量直至達(dá)到HbAlc＜7％?？傮w結(jié)論評(píng)價(jià)固定組合二甲雙胍格列本脲一線治療2型糖尿病患者的本臨床研究方案獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)證實(shí)以下結(jié)果·與二甲雙胍、格列本脲和安慰劑相比，固定組合二甲雙胍/格列本脲治療組中因?yàn)楦哐侵兄怪委煹幕颊甙俜致瘦^低?！づc二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg和格列本脲相比，二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg作為一線治療(圖9)時(shí)低血糖和低血糖癥狀發(fā)生率更低?！づc二甲雙胍/格列本脲500/2.5mg和二甲雙胍(圖10)相比，二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg固定組合作為一線治療伴發(fā)胃腸道副作用發(fā)生率最低?！そ邮荛L(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)記的固定組合二甲雙胍格列本脲患者沒(méi)有出現(xiàn)新的或意料之外的副作用或?qū)嶒?yàn)室異常?！に袆┝恳?guī)格的固定組合二甲雙胍/格列本脲的療效明顯更好，其證據(jù)是與安慰劑、格列本脲和二甲雙胍治療相比，所有血糖指標(biāo)(HbAlc、餐后血糖、空腹血糖和果糖胺)顯著下降?！と绮秃笱呛鸵葝u素波動(dòng)所顯示的，低劑量組合協(xié)同作用于多重代謝缺陷，改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，改善代謝功能和血糖控制。·更高比例的固定組合二甲雙胍格列本脲治療患者實(shí)現(xiàn)血糖治療目標(biāo)HbAlc≤7％?！づc安慰劑、格列本脲和二甲雙胍治療相比，對(duì)于任何基礎(chǔ)水平HbAlc的患者有效降低血糖至治療目標(biāo)。作為一線治療，證實(shí)格列本脲和二甲雙胍對(duì)HbAlc基礎(chǔ)水平＞9％的血糖控制存在平臺(tái)效應(yīng)，而固定組合二甲雙胍/格列本脲治療對(duì)HbAlc基礎(chǔ)水平＞9％的HbAlc降低具有額外增強(qiáng)作用。·在改善血糖控制的同時(shí)有限的早期體重增加，與格列本脲單藥治療相近；然而，體重隨時(shí)間保持穩(wěn)定?！す潭ńM合治療對(duì)脂質(zhì)分布(總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯)沒(méi)有不利影響，或者與安慰劑或格列本脲和二甲雙胍單藥治療沒(méi)有顯著差異?！す潭ńM合二甲雙胍/格列本脲250/1.25mg的良好療效和耐受性支持它用作一線治療的初始劑量。
上述結(jié)果明確表明，本發(fā)明低劑量二甲雙胍/格列本脲制劑(250/1.25mg)治療糖尿病至少等效于更高劑量劑型(500mg/2.5mg)，而副作用降低。
權(quán)利要求
1.一種用于一線治療首次用藥患者2型糖尿病的方法，該方法包括將低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者。
2.權(quán)利要求1定義的方法，其中所給予的二甲雙胍日劑量低于800mg。
3.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述低劑量組合二甲雙胍和格列本脲治療首次用藥患者糖尿病的療效至少等同于普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐處方應(yīng)用的明顯更高日劑量的二甲雙胍和所述格列本脲組合用藥，但是副作用明顯減少。
4.權(quán)利要求1定義的方法，其中二甲雙胍的起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍起始日劑量的五分之一左右。
5.權(quán)利要求4定義的方法，其中所用的二甲雙胍日維持劑量最高至普遍接受的一線或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量。
6.權(quán)利要求1定義的方法，其中格列本脲的起始日劑量低至普遍接受的一線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲起始日劑量的五分之一左右。
7.權(quán)利要求6定義的方法，其中所用的格列本脲日維持劑量最高至普遍接受的一線或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的日維持劑量。
8.權(quán)利要求1定義的方法，其中給予二甲雙胍的日劑量為約160-750mg，而給予格列本脲的日劑量為約0.5-15mg。
9.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲配制為單一劑型。
10.權(quán)利要求1定義的方法，其中二甲雙胍與格列本脲的用量重量比約400∶1至約50∶1。
11.權(quán)利要求1定義的方法，其中二甲雙胍與格列本脲的用量重量比約200∶1或100∶1。
12.權(quán)利要求1定義的方法，其中給予的二甲雙胍劑量約125-750mg，每日1-4次，前提是二甲雙胍最大日劑量約750mg/日但是高于約225mg，而給予的格列本脲劑量約0.75-5mg，每日1-4次，最大日劑量至15mg/日。
13.權(quán)利要求1定義的方法，其中給予的二甲雙胍劑量約250-500mg，給予的格列本脲劑量約1.25-5mg。
14.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述二甲雙胍/格列本脲組合包括250mg二甲雙胍/1.25mg格列本脲。
15.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述二甲雙胍/格列本脲組合包括500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲。
16.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述二甲雙胍/格列本脲組合包括500mg二甲雙胍/5mg格列本脲。
17.權(quán)利要求1定義的方法，其中二甲雙胍/格列本脲的給藥劑量為250mg/1.25mg，每日1次或每日2次。
18.權(quán)利要求19定義的方法，其中給予基礎(chǔ)HbAlc＞9％或空腹血糖＞200mg/dL的患者的劑量為二甲雙胍/格列本脲250mg/1.25mg，每日2次，必要時(shí)增加劑量，每隔1周增加250mg/1.25mg，直至實(shí)現(xiàn)滿意血糖控制所必需的最小有效日劑量。
19.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述二甲雙胍日劑量與普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的二甲雙胍日劑量相同。
20.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述格列本脲的日劑量與普遍接受的一線治療或二線治療糖尿病醫(yī)療實(shí)踐使用的格列本脲日劑量相同。
21.權(quán)利要求1定義的方法，其中包含250mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲的低劑量組合的特征在于其治療糖尿病在降低血紅蛋白Alc、降低胰島素抗性、提高餐后胰島素水平和/或降低餐后血糖波動(dòng)方面的療效至少大致等同于包含500mg二甲雙胍和2.5mg格列本脲的制劑，而其低血糖和胃腸道副作用方面的副作用發(fā)生率顯著降低。
22.一種用于一線治療首次用藥患者2型糖尿病的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲，其中起始日劑量為250mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲。
23.一種用于一線治療首次用藥患者2型糖尿病的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者治療有效性低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲，其中起始日劑量為250mg二甲雙胍和1.25mg格列本脲，每日2次，或者500mg二甲雙胍和2.5mg格列本脲，每日1次。
24.一種用于一線治療首次用藥患者2型糖尿病的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者治療有效性低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲，其中起始日劑量為500mg二甲雙胍和5mg格列本脲。
25.一種用于一線治療首次用藥患者2型糖尿病的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者治療有效性低劑量組合的二甲雙胍和格列本脲，其中格列本脲的生物利用度與單獨(dú)給予二甲雙胍和格列本脲的格列本脲生物利用度相近。
26.權(quán)利要求25定義的方法，其中在二甲雙胍和格列本脲組合中格列本脲粒度分布使得最多10％顆粒小于2μm，最多10％顆粒大于60μm。
27.權(quán)利要求25定義的方法，其中格列本脲的粒度分布使得最多10％顆粒小于3μm，最多10％顆粒大于40μm。
28.權(quán)利要求25定義的方法，其中格列本脲的粒度分布使得最多25％顆粒小于11μm，最多25％顆粒大于46μm。
29.權(quán)利要求25定義的方法，其中50％格列本脲顆粒小于23μm。
30.權(quán)利要求25定義的方法，其中格列本脲的粒度分布為約25％篩下顆粒6μm以下，約50％篩下顆粒7-10μm，約75％篩下顆粒23μm以下。
31.權(quán)利要求25定義的方法，其中起始日劑量為250mg二甲雙胍/1.25mg格列本脲或者500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲。
32.權(quán)利要求3定義的方法，其中所述顯著減少的副作用為低血糖和/或胃腸道副作用，所述胃腸道副作用為腹瀉、惡心/嘔吐和/或腹痛。
33.權(quán)利要求32定義的方法，其中首次用藥患者因?yàn)閼?yīng)用所述低劑量二甲雙胍-格列本脲組合引起的低血糖發(fā)生率為用雙倍于所述低劑量二甲雙胍-格列本脲劑量的二甲雙胍-格列本脲治療的患者的低血糖發(fā)生率的1/3。
34.權(quán)利要求32定義的方法，其中首次用藥患者因?yàn)閼?yīng)用所述低劑量二甲雙胍-格列本脲組合引起的胃腸道副作用發(fā)生率比用雙倍于所述低劑量二甲雙胍-格列本脲劑量的二甲雙胍-格列本脲治療的患者的胃腸道副作用低20％。
35.一種用于降低高血糖患者血糖的方法，該方法包括作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者治療有效量的權(quán)利要求1定義的低劑量藥用制劑。
36.一種用于降低患者胰島素抗性和/或降低血紅蛋白Alc和/或增加餐后胰島素水平和/或降低餐后血糖波動(dòng)的方法，該方法包括將權(quán)利要求1定義的藥用制劑作為一線治療給予需要治療的首次用藥患者。
全文摘要
本發(fā)明提供應(yīng)用二甲雙胍和格列本脲組合一線治療2型糖尿病方法。還提供應(yīng)用上述制劑治療首次用藥患者糖尿病的方法，以便降低胰島素抗性和/或餐后血糖波動(dòng)和/或血紅蛋白1Ac，和/或增加餐后胰島素，從而治療糖尿病。
文檔編號(hào)A61P1/12GK1450902SQ00818032
公開(kāi)日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2000年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月3日
發(fā)明者B·A·皮佩爾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司