格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及其在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。所述的格列本脲衍生物結(jié)構(gòu)如（I）所示：其中R1、R2、R3、R4分別為鹵素或H，其中至少有一個(gè)是鹵素，鹵素為氟、氯、溴、碘。本發(fā)明的化合物具有明顯的降血糖活性，且具有高效、低毒、作用時(shí)間較長(zhǎng)的特點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
:
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及其在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
:
[0002]促胰島素分泌的磺酰脲類(lèi)降血糖藥物在臨床上應(yīng)用幾十年，療效確切、不良反應(yīng)明確，仍然是臨床上主要的降血糖藥物。據(jù)2012年度糖尿病治療藥物市場(chǎng)研究報(bào)告，磺酰脲類(lèi)藥物占整個(gè)降血糖藥物市場(chǎng)的33.8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲類(lèi)降血糖藥物進(jìn)入糖尿病治療藥物臨床用藥市場(chǎng)份額前15名。
[0003]磺酰脲類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系表明，在脲的氮原子上有一個(gè)具有一定空間體積的親脂性取代基，降血糖活性比較好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲結(jié)構(gòu)共同點(diǎn)是都含有環(huán)己烷。文獻(xiàn)報(bào)道格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代謝途徑之外(如格列吡嗪有吡嗪環(huán)開(kāi)環(huán)、格列喹酮脫甲基等代謝)，這幾個(gè)藥體內(nèi)代謝有共同的代謝規(guī)律，即都容易在環(huán)己胺的4位和3位發(fā)生氧化代謝反應(yīng)，在環(huán)己烷環(huán)上引入極性的羥基而失活(J Chromatography B:Analytical Technologies in the B1medical and LifeSciences.2007,860(I):34-41 ；Arzneimitte1-Forschung, 1975, 25(9):1455-60 ；Rad1isotopes, 1975，24(3): 167-73.)。例如格列本脲的代謝途徑主要是環(huán)己環(huán)上發(fā)生氧化得到環(huán)己環(huán)4位和3位的代謝產(chǎn)物，具體如下:
[0004]

【權(quán)利要求】
1.格列本脲衍生物，特征在于，結(jié)構(gòu)式如(I)所示:
其中RpHR4分別為鹵素或H，其中至少有一個(gè)是鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列本脲衍生物，其特征在于，所述的鹵素為氟、氯、溴、碘，優(yōu)選為氟。
3.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述的格列本脲衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1或2所述的格列本脲衍生物或權(quán)利要求3所述的組合物在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。
5.一種如權(quán)利要求1所述的格列本脲衍生物的制備方法，其特征在于: 合成反應(yīng)流程如下:
具體步驟為: 5-氯-2-甲氧基-#-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺與含鹵素取代的環(huán)己基異氰酸酯在合適的溶劑里，在20-150°C下，反應(yīng)3-24小時(shí)，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為:甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶劑。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK104127424SQ201410371316
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】陳國(guó)良, 杜婷婷 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)