專利名稱：一種高含量油溶性維生素緩釋微囊粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種高含量油溶性液體維生素類緩釋微囊粉的制備方法。油溶性液體維生素類包括維生素E或維生素A或維生素E或A的醋酸酯或維生素E的琥珀酸酯或可溶于油性物質(zhì)的油溶性固體維生素如維生素D或維生素K或兩種或兩種以上油溶性維生素的混合物等，屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
油溶性液體維生素類產(chǎn)品如維生素E(簡稱VE)，自發(fā)現(xiàn)以來，它在醫(yī)藥工業(yè)與食品工業(yè)中的應(yīng)用日益擴(kuò)大。1959年，美國食品和營養(yǎng)委員會正式確認(rèn)VE是人類營養(yǎng)的必需成分。因?yàn)閂E具有許多生理功能，所以聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織建議每天補(bǔ)充適量的VE以滿足人體需求。VE的主要功能為(1)抗不育功能，可用于治療習(xí)慣性或先兆性流產(chǎn)；(2)抗癌作用；(3)可用于治療冠心病、心肌梗塞、動脈硬化等心血管疾?。?4)具有抗氧化功能，并能提高血液中氧的利用率，從而提高肌肉持久力，可用于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等疾病的治療；(5)具有抗衰老作用，可增強(qiáng)肌體免疫機(jī)能，老年人長期服用VE，可改善其一般狀況，包括淋巴系統(tǒng)、骨骼肌和心血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)。為了充分利用VE的這些功能，各種形式的VE新產(chǎn)品制備技術(shù)不斷涌現(xiàn)，從而使其在醫(yī)藥保健、食品工業(yè)、化妝品工業(yè)、動物飼料和感光材料等方面得到更加廣泛的應(yīng)用。但是隨著口服VE人數(shù)的增加，尤其是老年人口服數(shù)量的增加，目前的劑型就顯得很不適應(yīng)。因?yàn)榭诜┬腿砸阅z囊為主，為保證高含量，高效力，膠囊越做越大。但這種膠囊進(jìn)入人體后，大量內(nèi)容物仍以油狀物形式存在，因而，在流動性、吸收方面存在嚴(yán)重缺陷，表現(xiàn)為低的生物利用度，因此研究具有高生物活性及高吸收率的VE新產(chǎn)品就顯得非常重要了。
VE的主要成分是α-生育酚，但生育酚及其酯類化合物如生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯等通常是油溶性的液體，不溶于水，其生物利用度低，吸收差，使用和運(yùn)輸也極不方便。為提高生物利用度和吸收效率，又便于服用、包裝、運(yùn)輸和銷售，開發(fā)VE粉或VE緩釋微球粉已成為該產(chǎn)品的發(fā)展方向。目前，國內(nèi)僅能生產(chǎn)普通VE粉(含量50％)，主要用于動物飼料添加劑。而在國外，醫(yī)藥級高含量VE緩釋微球粉(含量75％)除作為醫(yī)療產(chǎn)品外，還廣泛用作食品營養(yǎng)添加劑和保健食品添加劑，大大提高了VE的生物利用度，還為VE粉的應(yīng)用開辟了新的廣闊市場。
美國專利(6,030,645)介紹了一種制備油溶性液體微囊的方法，是將VE等油溶性物質(zhì)乳化分散在明膠水溶液中，形成微細(xì)粒子，通過噴霧干燥，將乳液噴于鋪滿硅酸鈣粉末的床層上，形成外面包有硅酸鈣粉的微囊。
美國專利(6,020,003)介紹的制備高含量的VE粉劑是用一種未水解明膠作囊材，將VE乳化分散在明膠水溶液中，形成微細(xì)粒子，通過噴霧干燥制成。
美國專利(6,001,554)介紹的制備高含量VE微囊的方法是通過將VE乳化分散在纖維素醚的水溶液中，通過改變溫度或調(diào)節(jié)pH，使囊材固化形成初級粒子，再加入另一種囊材的水溶液，進(jìn)行第二次包覆或第三次包覆，最后形成的粒子通過噴霧干燥制得微囊。
上述工藝存在以下技術(shù)不足僅通過噴霧干燥造粒，成球大小較難控制，包覆也不夠嚴(yán)密，容易造成油的滲漏，起不到緩釋作用；另一方面，多次包覆很難做到高的油含量。
本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)中的不足而提供一種高含量油溶性液體維生素類緩釋微囊粉的制備方法。一種高含量油溶性液體維生素類緩釋微囊粉的制備方法，其特點(diǎn)在于采用油包水包油(O1/W/O2)復(fù)乳包覆工藝，制備的維生素緩釋微囊粉可以形成核殼結(jié)構(gòu)，可使一個(gè)或多個(gè)乳液粒子被包覆在一個(gè)囊形外殼中，這樣形成的微囊在釋放過程中，可以逐個(gè)將油粒子釋放出來，達(dá)到長效緩釋的效果。采用本發(fā)明制備的維生素類緩釋微囊粉維生素含量可達(dá)70％以上，具有含量高、流動性好、耐擠壓的特征，可進(jìn)一步制成片劑，具有很好的緩釋效果。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到高含量維生素緩釋微囊粉的外層包覆材料系纖維素類衍生物、或多肽類如明膠、或多糖類如阿拉伯膠等可生物降解材料，占微囊的8-15％wt；被包覆的油溶性液體維生素類包括維生素E或維生素A或維生素E或A的醋酸酯或維生素E的琥珀酸酯或可溶于油性物質(zhì)的油溶性固體維生素如維生素D或維生素K或兩種或兩種以上油溶性維生素的混合物等，被包覆的維生素或其酯等油溶性物質(zhì)的含量在70％以上；高含量維生素緩釋微囊的中心是水包油乳液內(nèi)核，內(nèi)含一個(gè)或多個(gè)乳液粒子；高含量維生素緩釋微囊的粒徑在100-400μm。微囊包覆材料為纖維素類衍生物如可生物降解的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素等、或多肽類衍生物如聚氨基酸、明膠等、或多糖類衍生物如阿拉伯膠、海藻酸鈉等生物醫(yī)學(xué)材料?？梢允瞧渲械囊环N，也可以是兩種或兩種以上材料的混合物。對于油溶性維生素為囊心物的微囊，采用油包水包油(O1/W/O2)的油浴干燥法，先將維生素吸附在一種高效吸油載體材料上，再將吸附了油脂的載體以及油脂(O1)均勻分散在一種粘稠的水性囊材溶液(w)中形成水包油體系(O1/W)，讓油脂形成微球，載體微細(xì)顆粒分散其間，再通過乳化作用使細(xì)微載體顆粒聚集在微球表面。其中水相(w)與油相(O1)的體積比為2-10∶1，水相所用的乳化劑其HLB值(親水親油平衡值)在10以上，用量為水相的0.1％-10％wt，；再將這一水包油體系分散在另一有機(jī)溶劑相(O2)中，通過乳化作用，形成穩(wěn)定的油包水包油(O1/W/O2)體系，其中外油相(O2)與內(nèi)層水包油相(O1/W)的體積比為2-100∶1，外油相所用乳化劑其HLB值在10以下，用量為外油相(O2)的0.1％-10％wt；最后再通過改變體系的pH或降低溫度以降低水溶性聚合物的溶解度，使包裹了油溶性維生素微球的水性聚合物初步固定，或通過交聯(lián)固化，再噴霧干燥、或烘干成干燥的微球。采用油包水包油的油浴干燥法，所用的外油相包括液體石蠟、豆油、菜籽油等油溶劑、或其與有機(jī)溶劑如二氯甲烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯的混合溶劑。
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1、將10g明膠溶于150毫升蒸餾水中，加入三口瓶中，在500rpm下恒速攪拌20min，加入1％的十二烷基硫酸鈉，攪拌分散均勻后，將65g維生素E與3g二氧化硅的粉末混合均勻后加入到上述水相中，形成水包油體系(O1/W)，在40℃攪拌下乳化1小時(shí)，然后將此體系倒入約300毫升含3毫升司班80的等溫液體石蠟中，400rpm攪拌30min，乳化成油包水包油體系(O1/W/O2)，待所成顆粒粒徑符合要求時(shí)，將體系降至5℃以下，甲醛固化2小時(shí)，即成固體微囊。將體系倒出離心，烘干，即得干燥固體微囊。所得微囊的維生素E的含量接近80％。
實(shí)施例2、將10g明膠溶于200毫升蒸餾水中，加入三口瓶中，在500rpm下恒速攪拌20min，加入0.5％的十二烷基硫酸鈉，攪拌分散均勻后，將維生素D的固體粉末50g用10ml豆油攪拌混勻成膏狀物，加入10-15ml乙酸乙酯稀釋后倒入明膠水溶液中，形成水包油體系(O1/W)，在75℃攪拌下乳化1小時(shí)，待乙酸乙酯揮盡后將此體系倒入約400毫升含4毫升司班80的等溫液體石蠟中，400rpm攪拌30min，乳化成油包水包油體系(O1/W/O2)，待所成顆粒粒徑符合要求時(shí)，將體系降至5℃以下，甲醛固化2小時(shí)，即成固體微囊。將體系倒出離心，異丙醇洗滌后，烘干，即得干燥固體微囊。所得微囊的維生素D的含量接近85％。
實(shí)施例3、將10g明膠溶于200毫升蒸餾水中，加入三口瓶中，在500rpm下恒速攪拌20min，加入1.5％的十二烷基硫酸鈉，攪拌分散均勻后，將65g維生素E與維生素A的油狀混合物(1∶1v/v)與5g二氧化硅的粉末混合均勻后加入到上述水相中，形成水包油體系(O1/W)，在40℃攪拌下乳化1小時(shí)，然后將此體系倒入約800毫升含3毫升司班80的等溫液體石蠟中，400rpm攪拌30min，乳化成油包水包油體系(O1/W/O2)，待所成顆粒粒徑符合要求時(shí)，將體系降至5℃以下，甲醛固化2小時(shí)，即成固體微囊。將體系倒出離心，烘干，即得干燥固體微囊。所得微囊的維生素AE微囊的含量接近75％。此種維生素AE微囊較傳統(tǒng)的維生素AE膠丸具有明顯的緩釋作用。
權(quán)利要求
1.一種高含量油溶性液體維生素類緩釋微囊粉的制備方法，其特征在于采用油包水包油(O1/W/O2)復(fù)乳包覆工藝；制備的維生素緩釋微囊粉可以形成核殼結(jié)構(gòu)，可使一個(gè)或多個(gè)乳液粒子被包覆在一個(gè)囊形外殼中，高含量維生素緩釋微球粉的外層包覆材料系纖維素類衍生物、或多肽類衍生物、或多糖類衍生物等可生物降解材料，占微囊的8-15％wt；被包覆的囊芯物為油溶性液體維生素類產(chǎn)物，被包覆的油溶性維生素的含量在70％以上；高含量維生素緩釋微囊的中心是干燥的水包油乳液內(nèi)核，內(nèi)含一個(gè)或多個(gè)乳液粒子；高含量維生素緩釋微囊的粒徑在100-400μm，制備的維生素類緩釋微囊粉具有含量高、流動性好、耐擠壓的特征，可進(jìn)一步制成片劑。
2.如權(quán)利要求1的高含量油溶性液體維生素微囊粉劑，其特征是微囊包覆材料為纖維素類衍生物如可生物降解的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素等；或多肽類衍生物如聚氨基酸、明膠等；或多糖類衍生物如阿拉伯膠、海藻酸鈉等生物醫(yī)學(xué)材料；可以是其中的一種，也可以是兩種或兩種以上材料的混合物。
3.如權(quán)利要求1的被包覆的囊芯物為油溶性液體維生素類產(chǎn)物，其特征是油溶性液體維生素類產(chǎn)物包括維生素E或維生素A或維生素E或A的醋酸酯或維生素E的琥珀酸酯或溶于油性物質(zhì)的油溶性固體維生素如維生素D或維生素K或兩種或兩種以上油溶性維生素的混合物等。
4.如權(quán)利要求1所述的微囊粉劑的制備方法，其特征是對于油溶性維生素為囊心物的微囊，采用油包水包油(O1/W/O2)的油浴干燥法，先將維生素吸附在一種高效吸油載體材料上，再將吸附了油脂的載體以及油脂(O1)均勻分散在一種粘稠的水性囊材溶液(w)中形成水包油體系(O1/W)，讓油脂形成微球，載體微細(xì)顆粒分散其間，再通過乳化作用使細(xì)微載體顆粒聚集在微球表面，其中水相(w)與油相(O1)的體積比為2-10∶1，水相所用的乳化劑其HLB值(親水親油平衡值)在10以上，用量為水相的0.1％-10％wt，；再將這一水包油體系分散在另一有機(jī)溶劑相(O2)亦稱外油相中，通過乳化作用，形成穩(wěn)定的油包水包油(O1/W/O2)體系，其中外油相(O2)與內(nèi)層水包油相(O1/W)的體積比為2-100∶1，外油相所用乳化劑其HLB值在10以下，用量為外油相(O2)的0.1％-10％wt；最后再通過改變體系的pH或降低溫度以降低水溶性聚合物的溶解度，使包裹了油溶性維生素微球的水性聚合物初步固定，或通過交聯(lián)固化，再噴霧干燥、或烘干成干燥的微球。
5.如權(quán)利要求4中所采用的高效吸油載體材料，其特征在于可以是滑石粉、二氧化硅、硅酸鈣、高嶺土等惰性材料。
6.如權(quán)利要求4中所述的高含量油溶性液體維生素緩釋微囊的制備方法，其特征在于所用的外油相包括液體石蠟、豆油、菜籽油等油溶劑、或其與有機(jī)溶劑如二氯甲烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種高含量油溶性液體維生素類緩釋微囊粉的制備方法。其特征在于采用油包水包油(O
文檔編號A61K9/50GK1380056SQ0110733
公開日2002年11月20日 申請日期2001年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者杜鵑, 丁小斌, 林曉琴, 鄭朝暉, 張文傳, 彭宇行 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所