專利名稱：包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分漂浮形式及其用途與制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分劑型，服用后，它漂浮在胃內(nèi)流體上，從而導(dǎo)致活性成分的延遲釋放。這些劑型可采用簡單方法生產(chǎn)并且表現(xiàn)出卓越的機(jī)械強(qiáng)度。
緩釋劑型正變得越來越重要，首先是因?yàn)橥端庮l率可以減少，其次是由于它們可降低血液中的濃度波動(dòng)。血液中最高濃度水平的降低可減輕劑量依賴性副作用的嚴(yán)重程度，因此對(duì)于例如藥物產(chǎn)品來說，可改善耐受性。較高的最低血漿濃度可提高藥效，尤其對(duì)于那些其濃度不允許降低到某一特定閾值以下的活性成分。
服用緩釋劑型后，它便到達(dá)胃，在胃中它通常要移動(dòng)0.5～3h才進(jìn)入小腸。通過小腸的時(shí)間一般介于3～6h。其結(jié)果是，活性成分的吸收必須在約3～6h內(nèi)完成，因?yàn)榇蠖鄶?shù)活性成分在結(jié)腸的吸收程度幾乎可忽略不計(jì)或者根本不吸收。因此，即便能夠調(diào)節(jié)到較長的緩釋周期，也非常困難。這期間尚未完全被吸收的活性成分的生物利用率將由于部分劑量的損失而降低。另一個(gè)因素是，某些活性成分具有一定吸收區(qū)間，當(dāng)以傳統(tǒng)劑型服用后在小腸內(nèi)它們將非常快地通過。
一種在胃內(nèi)停留較長時(shí)間并連續(xù)釋放活性成分的系統(tǒng)將能克服這些缺點(diǎn)，因?yàn)榛钚猿煞謱⒁匀芙庑问竭B續(xù)地通過幽門并可在小腸內(nèi)被吸收。這樣一來，一方面可以提高生物利用率，另一方面又可延長作用時(shí)間，例如對(duì)一種藥物產(chǎn)品來說。
另外，某些活性成分旨在局部作用于胃內(nèi)。對(duì)這樣的成分來說，也常常希望延長作用時(shí)間。
經(jīng)常有人嘗試通過一種在胃內(nèi)溶脹從而變得非常大以致它們不再能通過幽門的片劑，來延長停留時(shí)間。此種形式公開在美國專利4,871,548、4,767,627、5,443,843、5,007,790、5,582,873、4,851,232、WO 99/07342中。在絕大多數(shù)這些文獻(xiàn)中，采用羥烷基化纖維素作為溶脹劑。所有這些形式存在的共同缺點(diǎn)是，它們會(huì)堵塞胃的出口并會(huì)造成健康問題。另外，溶脹作用在很大程度上依賴于胃內(nèi)物質(zhì)以及介質(zhì)的滲透性。這些最終也將影響到緩釋作用和停留時(shí)間。
另一種延長胃內(nèi)停留時(shí)間的可能是生產(chǎn)漂浮形式。它們漂浮在胃內(nèi)物質(zhì)上并且，由于幽門位于胃的底部，故長時(shí)間不會(huì)被排入到小腸中。
已知有各種各樣的方法來生產(chǎn)此種形式。譬如，可以結(jié)合進(jìn)自身密度低的物質(zhì)，例如，脂肪、油類或蠟。此類形式描述在申請(qǐng)?zhí)朎P198769(Forest實(shí)驗(yàn)室公司)、US 4,424,235、US 8,343,47、US3,014,98、BE 839604(Hoffmann-LaRoche)中。但為此需要較大用量并因此增加了劑型的體積，使得它們更難以吞咽，另外，這類物質(zhì)對(duì)成形產(chǎn)品的強(qiáng)度具有非常不利的影響。壓片得到的片劑硬度很低，而且片劑經(jīng)常在生產(chǎn)期間粘附在沖頭(陽模)上。申請(qǐng)?zhí)朌E3527852(Nippon Shinyaku KK)描述了一種含脂肪混合物，它包裝成膠囊并且必須加熱才能固化。這樣做既復(fù)雜，又根本不適合溫度敏感活性成分。美國專利申請(qǐng)US 4,814,179(圣約翰大學(xué))通過冷卻、膠凝并干燥生產(chǎn)一種成形制品。該方法更加繁瑣。
另一種方法利用碳酸鹽釋放氣體的作用。該方法要求將這些鹽連同凝膠生成劑一起結(jié)合到劑型中，在遇到胃酸時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，從而使該形式膨脹并導(dǎo)致漂浮。為了不依賴于胃酸，常常加入生理容許的酸，例如檸檬酸或酒石酸。這類制劑對(duì)潮濕非常敏感，因此生產(chǎn)期間濕度必須很低，而且不能使用含水賦形劑。該劑型使用的包裝材料必須密封得非常好，以保證即使在貯存期間該形式也不冒泡。像這樣一接觸酸便釋放氣體的性質(zhì)，還常常影響到劑型的結(jié)構(gòu)，而且緩釋作用也會(huì)降低。由于這類制劑通常難以壓縮，得不到具有充足機(jī)械穩(wěn)定性的片劑，故而此種制劑通常包裝在硬或軟明膠膠囊中，很不不方便。其例子描述在申請(qǐng)?zhí)朑B 2283172(Scherer有限公司)、GB 2283171(Reckitt & Colman Prod有限公司)中。
WO 99/45887(Temple(坦普爾)大學(xué))、US 4,167,558(Hoffmann-LaRoche)描述片劑的生產(chǎn)，US 4140755(Hoffmann-LaRoche)描述雙層片劑的生產(chǎn)。除了上面已經(jīng)提到的缺點(diǎn)之外，這類片劑還在釋放的重現(xiàn)性方面存在嚴(yán)重問題。眾所周知，多糖的凝膠生成能力和凝膠強(qiáng)度，由于鏈長和取代度不同而在批與批之間存在差異，又由于二氧化碳的釋放干擾凝膠結(jié)構(gòu)，此種差異就變得更加嚴(yán)重。另外，凝膠生成劑對(duì)釋放介質(zhì)的滲透性差異反應(yīng)得非常靈敏，也導(dǎo)致釋放量的變化。
更加精致和復(fù)雜的還有在芯上施加能夠釋放二氧化碳的包衣層的制劑，其中。在某些情況下，包衣本身包含碳酸鹽。這樣的包衣必須利用有機(jī)溶劑施涂。此種制劑描述在EP 235718(Eisai KK)、US4,101,650(微生物化學(xué)研究基金會(huì))、WO 99/49868(Yuhan公司)中。
US 5169638(Squibb & Sons公司)描述了一種包含活性成分、水膠體、pH-依賴性聚合物以及粘合劑、包裝在膠囊中的粉末。然而，其膠凝和釋放均在很大程度上依賴于周圍條件。
US 5,232,704描述了一種形式，由2層組成，二層之一包含活性成分，另一層負(fù)責(zé)漂浮。生產(chǎn)過程復(fù)雜而且無法加工成高劑量藥物。
類似地，在WO 96/25950(Hoechst公司)、EP 326816(LTSLohmann)、WO 95/05809(Nippon Shinyaku)中，描述了含氣溶膠、泡沫體和氣體的微膠囊，但是這些微膠囊的缺點(diǎn)是，所用材料常常未經(jīng)藥理學(xué)檢驗(yàn)批準(zhǔn)，加工過程復(fù)雜或者難以壓片?；钚猿煞只蛱砑觿┩ㄟ^冷凍干燥生產(chǎn)多孔成形制品的方法非常費(fèi)時(shí)且成本高。
采用多孔成形制品作為原料并在其上施加活性成分或其他賦形劑，相應(yīng)地增加了劑型的體積。
加之，生產(chǎn)中若采用溶劑會(huì)增加成本，另外對(duì)環(huán)境也不利。
本發(fā)明的目的是研發(fā)一種克服了上述缺點(diǎn)、適合緩釋劑型的組合物。
我們發(fā)現(xiàn)這一目的可由一種口服劑型來達(dá)到，該劑型包含a)1種或多種活性成分，b)一種聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物，c)合適的話，生產(chǎn)劑型慣用的其他賦形劑，其中它漂浮在胃內(nèi)流體上并表現(xiàn)出延遲釋放活性成分。
該劑型優(yōu)選用于藥物活性成分。
然而，它們也可用于任何其他要求延遲釋放的活性成分。
這些劑型可采用簡單方法生產(chǎn)并顯示優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度。令人驚奇的是，由聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮竟然可以生產(chǎn)延遲釋放的漂浮形式，盡管N.Rouge,E.T.Cole,E.Doelker和P.Buri，在《S.T.P.藥物科學(xué)》7(5)，386～92(1997)中發(fā)現(xiàn)，漂浮形式無法通過與諸如乙基纖維素和乙酸纖維素之類的惰性基質(zhì)成形劑一起壓制來生產(chǎn)。只有溶脹基質(zhì)成形劑才能這樣。聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮同樣在壓制后構(gòu)成惰性基質(zhì)，即，在胃或腸流體中不發(fā)生溶脹、無侵蝕作用。
這一組合的格外好的壓縮性使得有可能生產(chǎn)一種機(jī)械上非常穩(wěn)定的口服劑型，特別是即便在極低壓力下仍能大大延緩釋放的片劑。該組合的塑性行為使之能夠保持高孔隙率，致使該劑型漂浮在胃內(nèi)流體上。盡管通常預(yù)計(jì)大孔隙體積將導(dǎo)致快速釋放，但存在著一種壓倒了高孔隙率效應(yīng)的強(qiáng)有力緩釋效應(yīng)。
即便在胃內(nèi)流體滲入其中以后，該劑型仍能漂浮最長達(dá)48h而不沉沒，盡管因此而造成其重量增加。
令人驚奇的是，聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮組合集下列特性于一身1．通過在片劑內(nèi)產(chǎn)生高孔隙率從而產(chǎn)生浮力，2．粘合作用，通常可構(gòu)成一種不必要的附加粘合劑，3．流動(dòng)助劑作用，因?yàn)樗艽蟠蟾纳品勰┗旌衔锏牧鲃?dòng)性，4．緩釋效應(yīng)。
聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的比例優(yōu)選介于6∶4～9∶1，尤其優(yōu)選8∶2。
上述各種效果的組合通常意味著，該劑型不需要其他賦形劑，或者其他賦形劑的數(shù)量可選擇得非常少。結(jié)果導(dǎo)致體積非常小，口服起來變得容易。
不需要加入碳酸鹽，也不需要加入其他多孔成形制品、中空珠粒等。當(dāng)然，原則上也可以加入這類物質(zhì)，而加入的話，其數(shù)量也應(yīng)很少，因?yàn)閿?shù)量較大的話，特別是碳酸鹽，對(duì)結(jié)構(gòu)有害。碳酸鹽的數(shù)量應(yīng)低于10％，優(yōu)選低于5％，而多孔成形制品的用量應(yīng)低于30％，優(yōu)選低于20％。
漂浮劑型可通過直接壓片而極其簡單地制成，為此目的通常僅需要活性成分、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的組合以及潤滑劑。該配方非常簡單、非常容易重現(xiàn)并且非常結(jié)實(shí)。當(dāng)然，也可以加入其他傳統(tǒng)壓片賦形劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、粘合劑、崩解劑、著色劑或填充劑。為掩蓋不愉快味道或氣味，可加入調(diào)味劑或甜味劑。
可使用的潤滑劑是鋁、鈣、鎂和錫的硬脂酸鹽以及硅酸鎂、硅氧烷之類。
可能的流動(dòng)助劑的例子是滑石粉、膠體二氧化硅、淀粉或自由流動(dòng)微晶纖維素。
粘合劑的例子是淀粉、藻酸鹽、羧甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮。可能的崩解劑是淀粉或淀粉糊或者微晶纖維素。穩(wěn)定劑。
可加入的填充劑例如是無機(jī)填充劑，例如鎂、鋁、硅的氧化物或者碳酸鈦或碳酸鈣。
著色劑的例子是氧化鐵、二氧化鈦、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛藍(lán)染料、類胡蘿卜素，用于給劑型著色；不透明劑，例如二氧化鈦或滑石粉，用以提高對(duì)光的透明度并節(jié)省染料。
還可使用干造粒方法以及濕造粒方法。對(duì)此，必須小心，所選擇的方法不得造成大的壓實(shí)。因此，為此目的流化床造粒是理想的，因?yàn)闄C(jī)械能量輸入小。
本發(fā)明劑型適合用作口服劑型，例如作為片劑或膠囊，優(yōu)選用于生產(chǎn)片劑。
為生產(chǎn)機(jī)械上穩(wěn)定的片劑，一般需要使用150～800MPa的壓力。為生產(chǎn)漂浮形式所需要的壓力應(yīng)低于100，優(yōu)選低于60MPa。而傳統(tǒng)壓片賦形劑在如此低的壓力下，不是生產(chǎn)不出片劑--從模具出來的壓縮材料呈粉末狀，就是片劑強(qiáng)度非常低以致無法進(jìn)一步加工。該片劑必須足夠穩(wěn)定才能經(jīng)受涂布加工和包裝，而不損壞。而這通常相當(dāng)于--強(qiáng)度，以斷裂面積為基準(zhǔn)，超過1N/mm2，優(yōu)選2N/mm2，并且脆性小于2.0％，優(yōu)選小于1.0％的情況。
在漂浮形式成形過程中，壓力逐漸升高直至，一方面，片劑仍然漂浮，而另一方面，硬度達(dá)到最大，而脆性很低。脆性應(yīng)小于3％，優(yōu)選小于1.5％，尤其優(yōu)選小于1％。
復(fù)雜的加工，例如冷凍干燥、給片劑成分涂層或者要用到有機(jī)溶劑的加工步驟，都不需要。
如此壓制的片劑還可以一種微片劑形式引入到膠囊中。
本發(fā)明的劑型還可包含任何要求緩慢釋放的活性成分。
優(yōu)選使用的活性成分是食品增補(bǔ)劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或者痕量元素，然而尤其優(yōu)選藥物活性成分。
上述類型的藥物制劑可通過本發(fā)明化合物與藥物活性成分按傳統(tǒng)方法加工獲得，其中可采用已知的或者新穎的活性成分。而且，該活性成分可來自任何指出的領(lǐng)域。
在此可舉出的例子是下列活性成分苯并二氮雜類、抗高血壓藥、維生素、細(xì)胞生長抑制劑、麻醉劑、精神抑制藥、抗抑郁藥、抗生素、抗霉菌劑、殺真菌劑、化學(xué)療法藥、泌尿科藥、血小板凝結(jié)抑制劑、磺胺、解痙藥、荷爾蒙、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神藥物、抗帕金森劑以及其他抗運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)藥(antihyperkinetics)、眼科藥、神經(jīng)病產(chǎn)品(neuropathy products)、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、降脂劑、治肝病藥、冠狀(coronary)藥劑、強(qiáng)心劑、免疫療法藥(immunotherapeutics)、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦產(chǎn)科藥、抗痛風(fēng)劑(antigout agents)、纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)、酶制品和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶抑制劑、催吐藥、灌注促進(jìn)劑、利尿藥、診斷劑、類皮質(zhì)激素、膽堿能藥(cholinergics)、膽汁療法、抗氣喘藥、支氣管痙攣藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、動(dòng)脈硬化藥、抗炎劑、抗凝劑、抗低血壓藥、抗低血糖藥(antihypoglycemics)、抗纖維蛋白溶解劑(antifibrinolytics)、抗顛癇藥、止吐藥、解毒藥、抗糖尿病藥、抗心律不齊藥、抗貧血藥、抗過敏藥、抗蠕蟲藥、止痛劑、興奮劑、醛甾酮拮抗藥、減體重劑。
活性成分的釋放通過聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮的用量來調(diào)節(jié)。該組合的數(shù)量越大，釋放越慢。為達(dá)到漂浮和延遲釋放所需要的數(shù)量比例，以片劑總重量為基準(zhǔn)，介于10～99％，優(yōu)選20～70％。除了聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物之外，還可采用其他緩釋賦形劑，其加入可在造粒之前或以后。
釋放可通過加入自由地溶解于水的聚合物而加速；但也可通過加入非常親脂或者在水中溶脹的物質(zhì)而延緩。后者導(dǎo)致在惰性基質(zhì)孔隙內(nèi)形成凝膠，從而阻止藥物向外擴(kuò)散。此種凝膠生成劑的例子是藻酸鹽、果膠、半乳甘露聚糖、角叉菜膠、葡聚糖、凝膠多糖、出芽短梗孢糖、gellan、幾丁質(zhì)、明膠、黃原膠、半纖維素、纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、降解淀粉、麥芽糖糊精，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、高分子量聚乙二醇類、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、高分子量聚乙烯基吡咯烷酮類以及它們的衍生物。
親脂物質(zhì)例如包括，脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，親脂聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
水溶性聚合物，例如包括聚乙二醇類、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
這些添加劑的加入量可介于0.1～30％，優(yōu)選0.5～20％。
片劑的形狀可在寬范圍內(nèi)變化。譬如，可制成兩面凸、雙平面、圓形或多角形片劑，也可制成橢圓或足球的形狀。尺寸的上限取決于可吞咽性，而下限則取決于機(jī)器的設(shè)計(jì)極限。傳統(tǒng)片劑尺寸介于1～16mm，優(yōu)選2～13mm直徑。
也可制成兩層片劑，其中一層包含全部劑量活性成分，或者至少具有非常高的活性成分含量，而另一層則具有非常高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮組合。這兩層之間也可在孔隙率上不同。高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮的層一般孔隙率較大，因此主要負(fù)責(zé)浮力。
一種特定的實(shí)施方案是壓制-包衣片劑的生產(chǎn)，其中芯具有非常高的活性成分含量或者甚至可含全部數(shù)量的活性成分，而外包覆層則由高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮組合構(gòu)成。這將導(dǎo)致釋放在很大程度上減慢。此種形式特別適合能非常自由地溶解于水但又希望非常緩慢地釋放的活性成分。
本發(fā)明片劑也可通過熔融擠塑，隨后壓延來生產(chǎn)。
該片劑可按傳統(tǒng)方式施涂薄膜涂層。該涂層可溶解于水，因此不過是用來改善視覺外觀或掩蓋不愉快氣味或味道罷了，但也可不溶于水，并且用于降低活性成分的釋放。于是在要求作用時(shí)間非常長的情況下就是必須的了。原則上，可以使用所有藥理學(xué)上允許的涂布材料，例如羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 603或606,Shin-Etsu供應(yīng))、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、氨甲基(ammonio)丙烯酸鹽共聚物(USP)、甲基丙烯酸共聚物C型(USP)、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基酯)/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮。
下面的例子旨在詳細(xì)說明本發(fā)明，然而不擬對(duì)其做出限制。
實(shí)例1漂浮咖啡因片劑1.6kg咖啡因，聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量322mg。壓縮力為2.04kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止(repose)角23°流動(dòng)時(shí)間 7.7s硬度 54N脆性 0.94％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h(表1)。
表1漂浮咖啡因片劑的釋放
實(shí)例2漂浮地爾硫(diltiazem)片劑1.2kg鹽酸地爾硫、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的2.0kg混合物(Kollidon SR)、0.03kg Aerosil 200以及0.03kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch PH106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量326mg。壓縮力為3.76kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 29°流動(dòng)時(shí)間 15.5s硬度 111N脆性 0.26％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h(表2～4)。
表2漂浮鹽酸地爾硫片劑的釋放
表3有不同壓縮力制成的漂浮鹽酸地爾硫片劑的活性成分釋放
表4漂浮鹽酸地爾硫片劑的硬度以及壓縮力對(duì)漂浮行為的影響
實(shí)例3漂浮曲馬朵片劑1.0kg鹽酸曲馬朵、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.5kg混合物(Kollidon SR)、0.1kg黃原膠、0.03kgAerosil 200以及0.03kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch PH 106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量276mg。壓縮力為3.76kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 24.6°流動(dòng)時(shí)間9.2s硬度62N脆性0.24％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h(表5)。
表5曲馬朵釋放
實(shí)例4漂浮鹽酸萘心安片劑1.0kg鹽酸萘心安、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)通過0.8mm的篩子，然后在流化床造粒器中進(jìn)行造粒，其中在進(jìn)口空氣溫度等于50℃條件下噴灑0.7kg去離子水。在Turbula混合機(jī)中，0.03kg硬脂酸鎂混入到干燥的粒料中，混合時(shí)間10min。然后該混合物在Korsch PH 106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量320mg。壓縮力為3.14kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 29.5°流動(dòng)時(shí)間9.8s硬度59N脆性0.49％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h(表6)。
表6漂浮萘心安片劑的釋放
實(shí)例5漂浮地爾硫涂履片劑1.2kg鹽酸地爾硫、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的2.0kg混合物(Kollidon SR)與0.03kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch PH106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成兩面凸片劑，直徑等于9mm，重量323mg。壓縮力為3.54kN。
該片劑在臥式轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)(Accela Cora,Manesty出品)中，進(jìn)口空氣溫度50℃條件下涂以160 g羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat606)溶于2.0kg去離子水的溶液。
從片劑測得數(shù)據(jù)如下硬度124N脆性0.11％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h。
實(shí)例6漂浮茶堿微片劑1.6kg茶堿、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)與0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成兩面凸片劑，直徑等于2mm，重量6mg。在使用5-倍工具(5-fold tool)所施加的壓縮力為0.4kN。50粒微片劑包裝在一個(gè)0號(hào)尺寸的大號(hào)膠囊中。
片劑表現(xiàn)出0.5％的脆性，在膠囊溶解于模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了24h。
實(shí)例7漂浮咖啡因片劑1.6kg咖啡因、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按7∶3比例配制的1.6kg混合物、0.2kg羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100)以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量322mg。壓縮力為2.82kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 28°流動(dòng)時(shí)間13.6s硬度56N脆性0.82％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h。
實(shí)例8漂浮地爾硫片劑1.6kg鹽酸地爾硫、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物、0.03kg精細(xì)分散的碳酸氫鈉以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量325mg。壓縮力為4.15kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 30°流動(dòng)時(shí)間15.9s硬度139N脆性0.09％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h。
實(shí)例9漂浮比哌立登片劑0.04kg鹽酸比哌立登、聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物、0.34kg微晶纖維素以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于8mm，重量200mg。壓縮力為1.9kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 24°流動(dòng)時(shí)間7.3s硬度78N脆性0.04％該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮。漂浮持續(xù)了48h。
對(duì)比例采用羥丙基甲基纖維素的咖啡因片劑1.6kg咖啡因、1.6kg羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100)以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在Korsch EKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量322mg。壓縮力為2.06kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 42°流動(dòng)時(shí)間 停止流動(dòng)硬度 7N脆性 100％(碎裂)該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即漂浮，但機(jī)械性能全然不夠。
當(dāng)采用6.48kN的壓縮力時(shí)，測定的硬度是49N，但是該片劑不再漂浮在模擬胃內(nèi)流體上了。
對(duì)比例采用丙烯酸酯共聚物的咖啡因片劑1.6kg咖啡因、1.6kg Eudragit RS以及0.02kg硬脂酸鎂通過0.8mm的篩子，在Turbula混合機(jī)中混合10min，然后在KorschEKO偏心壓片機(jī)上壓制成雙平面片劑，直徑等于10mm，重量322mg。壓縮力為3.03kN。
從粉末和片劑上測得數(shù)據(jù)如下休止角 41°流動(dòng)時(shí)間10.4s硬度5N脆性100％(碎裂)該片劑在加入到模擬胃內(nèi)流體之后立即沉底，并且機(jī)械性能全然不夠。
即便采用6.04kN的壓縮力，測定的硬度也只有14N。
權(quán)利要求
1．一種口服劑型，該劑型包含a)1種或多種活性成分，b)一種聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物，c)合適的話，生產(chǎn)劑型慣用的其他賦形劑，其中它漂浮在胃內(nèi)流體上并表現(xiàn)出延遲釋放活性成分。
2．權(quán)利要求1的劑型，其中聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的比例介于6∶4～9∶1。
3．權(quán)利要求1或2的劑型，其中口服劑型是片劑、膠囊或涂履片劑。
4．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的劑型，其中劑型是片劑。
5．權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的劑型，其中聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮配制混合物在片劑總重量中所占比例介于10～99％，優(yōu)選20～70％。
6．權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的劑型，其中脆性小于3％。
7．權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的劑型，其中一種溶于水或不溶于水的緩釋涂層被施涂到該口服劑型上。
8．權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的劑型，其中釋放是通過加入可自由地溶解于水、可溶于水、高度溶脹或者親脂的物質(zhì)來調(diào)節(jié)的。
9．權(quán)利要求8的劑型，其中可溶于水的高度溶脹物質(zhì)選自藻酸鹽、果膠、半乳甘露聚糖、角叉菜膠、葡聚糖、凝膠多糖、出芽短梗孢糖、gellan、幾丁質(zhì)、明膠、黃原膠、半纖維素、纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、降解淀粉、麥芽糖糊精，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、高分子量聚乙二醇類、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、高分子量聚乙烯基吡咯烷酮類以及它們的衍生物；以及作為親脂物質(zhì)，例如，脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，親脂聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
10．權(quán)利要求8的劑型，其中可溶于水的物質(zhì)選自聚乙二醇類、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
11．權(quán)利要求8的劑型，其中親脂物質(zhì)選自脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，親脂聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
12．權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)的劑型，它包含，作為其他賦形劑c)的潤滑劑、粘合劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、著色劑或填充劑。
13．權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)的劑型，它包含，作為活性成分a)的食品增補(bǔ)劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或痕量元素或者藥物活性成分。
14．權(quán)利要求1～13中任何一項(xiàng)的劑型，它包含，作為活性成分a)的藥物活性成分。
15．權(quán)利要求1～14中任何一項(xiàng)的劑型，其中藥物活性成分選自苯并二氮雜類、抗高血壓藥、維生素、細(xì)胞生長抑制劑、麻醉劑、精神抑制藥、抗抑郁藥、抗生素、抗霉菌劑、殺真菌劑、化學(xué)療法藥、泌尿科藥、血小板凝結(jié)抑制劑、磺胺、解痙藥、荷爾蒙、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神藥物、抗帕金森劑以及其他抗運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)藥(antihyperkinetics)、眼科藥、神經(jīng)病產(chǎn)品(neuropathyproducts)、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、降脂劑、治肝病藥、冠狀(coronary)藥劑、強(qiáng)心劑、免疫療法藥(immunotherapeutics)、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦產(chǎn)科藥、抗痛風(fēng)劑(antigoutagents)、纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)、酶制品和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶抑制劑、催吐藥、灌注促進(jìn)劑、利尿藥、診斷劑、類皮質(zhì)激素、膽堿能藥(cholinergics)、膽汁療法、抗氣喘藥、支氣管痙攣藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、動(dòng)脈硬化藥、抗炎劑、抗凝劑、抗低血壓藥、抗低血糖藥(antihypoglycemics)、抗纖維蛋白溶解劑(antifibrinolytics)、抗顛癇藥、止吐藥、解毒藥、抗糖尿病藥、抗心律不齊藥、抗貧血藥、抗過敏藥、抗蠕蟲藥、止痛劑、興奮劑、醛甾酮拮抗藥、減體重劑。
16．權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)的劑型，其中存在2或更多個(gè)層，它們之間的區(qū)別在于活性成分及聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮配制混合物的含量。
17．權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)的劑型，它是一種壓制-包衣片劑，其芯具有非常高的活性成分含量。
18．權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的口服劑型的生產(chǎn)方法，該方法包括壓制時(shí)采用低于100MPa的壓力。
19．權(quán)利要求18的生產(chǎn)口服劑型的方法，其中初始混合物直接地進(jìn)行壓片，或者在壓片前初始混合物或其一部分進(jìn)行濕造?；蚋蓧簩?shí)。
20．一種用于延遲釋放活性成分的藥物產(chǎn)品，它是權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的口服劑型。
21．權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的口服劑型用于生產(chǎn)治療疾病的活性成分緩釋藥物產(chǎn)品的應(yīng)用。
22．權(quán)利要求1～17中任何一項(xiàng)的口服劑型用于諸如食品增補(bǔ)劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或痕量元素之類的活性成分延遲釋放的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服劑型,該劑型包含:a)1種或多種活性成分,b)一種聚醋酸乙烯酯與聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物,c)合適的話,生產(chǎn)劑型慣用的其他賦形劑,其中它們漂浮在胃內(nèi)流體上并表現(xiàn)出延遲釋放活性成分,還涉及該劑型的使用和生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1319391SQ0111207
公開日2001年10月31日 申請(qǐng)日期2001年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月27日
發(fā)明者K·科爾特, M·舍恩黑爾, H·阿舍爾 申請(qǐng)人:Basf公司