專利名稱：一種銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生物光學(xué)成像的缺氧探針，具體涉及一種紅光到近紅外光發(fā)射的，具有良好水溶性和生物相容性的缺氧探針及其制法和用途。
背景技術(shù)：
氧對生命活動至關(guān)重要，氧的需求和供給失衡，會導(dǎo)致缺氧，在生命活動中，缺氧往往與眾多疾病相關(guān)聯(lián)，例如，缺氧是實體腫瘤的重要特征之一，在腫瘤組織中，血管網(wǎng)絡(luò)混亂無序，營養(yǎng)和氧供給遠遠不足，使得腫瘤組織的氧分壓明顯低于正常組織。此外，在腫瘤的治療中，缺氧的微環(huán)境還是導(dǎo)致化療和放療效率低下的一個主要原因。對生命體缺氧情況的成像，是診斷惡性腫瘤的重要手段，也給腫瘤治療提供了一項重要的預(yù)后指標。目前，已有多種測量氧分壓的方法，如電子順磁共振，氧電極法。其中電子順磁共振僅能用于體外樣品氧分壓的測量，無法應(yīng)用于生命體中，而氧電極法由于其侵入性，也在應(yīng)用中受到很大的限制。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)作為一種成熟的缺氧成像技術(shù)，已廣泛投入臨床使用，但這項技術(shù)需要使用放射性元素標記，操作復(fù)雜，價格昂貴，且成像分辨率低，背景噪音很高，因此，新的用于生物體內(nèi)的缺氧成像技術(shù)亟待發(fā)展。光學(xué)成像技術(shù)無侵入性，價格低廉，操作簡單，無需使用放射性元素，成像靈敏度高，且可以對生物體缺氧情況進行長時間的觀測。在這一領(lǐng)域，已經(jīng)報導(dǎo)了很多對氧敏感的光學(xué)探針，但這些氧探針絕大多數(shù)都是有機小分子，難溶于水，生物相容性差，它們的發(fā)射波長也大多位于可見光波段，難以應(yīng)用于活體中成像，而即便將這些有機小分子探針通過脂質(zhì)體包裹等方法，用于活體缺氧成像，也會在短時間內(nèi)被代謝掉，難以起到有效的診斷和輔助治療作用。本發(fā)明中，我們在傳統(tǒng)有機小分子氧探針機構(gòu)基礎(chǔ)上，引入了生物相容性的聚乙烯吡咯烷酮結(jié)構(gòu)，合成的銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針不僅對氧靈敏度高，選擇性好，發(fā)射波長為紅光到近紅外光，還具有易溶于水，生物相容性好，在活體體內(nèi)能夠長循環(huán)的特點，克服了現(xiàn)有缺氧 探針在生物應(yīng)用方面的不足，可以直接應(yīng)用于生物體內(nèi)的缺氧成像。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種紅光到近紅外光發(fā)射，具有良好水溶性和生物相容性的銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針及其制備方法和用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針，它們有如下的結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針，其特征是它具有如下的結(jié)構(gòu)式:
2.一種制備權(quán)利要求1所述的銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針的方法，其特征是它包括如下步驟: 步驟1.在0°C下，將無水乙醚和過量氫化鈉加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，依次加入無水乙醇，Y-丁內(nèi)酯，再將對甲氧基苯乙酮溶于無水乙醚，緩慢滴加到反應(yīng)體系中，無水乙醇與無水乙醚體積比為1:1000，對甲氧基苯乙酮與Y-丁內(nèi)酯的摩爾比為1:1.5，滴加完畢后，將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移到室溫下，反應(yīng)96小時，緩慢滴加乙醇，反應(yīng)完畢后，加入氯化銨的水溶液，分液，取乙醚層，飽和食鹽水洗三次后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析分離，得到3，6- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮； 步驟2.在0°C下，將步驟I得到的3，6-二輕基_1- (4-甲氧基苯基)~2~己稀-1-麗，吡啶，無水四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，緩慢滴加2-溴丙酰溴的無水四氫呋喃溶液，3，6- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮、吡啶和2-溴丙酰溴的摩爾比為1: 1.5:1.5，滴加完畢后，轉(zhuǎn)移到室溫條件下，反應(yīng)18小時，過濾，減壓濃縮，邊攪拌邊將濃縮液倒入pH=2的稀鹽酸中，稀鹽酸與濃縮液的體積比為20:1，二氯甲烷萃取3次，再將二氯甲烷相合并，水洗3次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，所得固體溶于丙酮后，緩慢滴加到I倍摩爾比的乙基黃原酸鉀的丙酮溶液中，攪拌，室溫反應(yīng)24小時，過濾，濾液減壓蒸去溶劑，所得固體溶于二氯甲烷，水洗3次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析分離，得到4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)_6_氧代-4-己烯基2_(乙氧基硫代甲酸硫基)丙酸酯； 步驟3.在惰性氣體保護下，將步驟2得到4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮和偶氮二異丁腈溶于無水四氫呋喃，4-輕基-6-(4-甲氧基苯基)_6_氧代-4-己烯基2_(乙氧基硫代甲酸硫基)丙酸酯、偶氮二異丁腈和N-乙烯基吡咯烷酮的摩爾比為1:0.1:25-250，60°C下攪拌反應(yīng)48小時，反應(yīng)結(jié)束后，反 應(yīng)混合物溶于二氯甲烷，在乙醚中沉淀，過濾，真空干燥，得到以4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑聚合的聚乙烯吡咯烷酮； 步驟4.在惰性氣體保護下，將步驟3得到的以4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑聚合的聚乙烯吡咯烷酮、雙-{ 二 [2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}或雙-{ 二 [2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}或雙-{ 二 [2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}和碳酸納溶于2_乙氧基乙醇，以4_輕基-6- (4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己稀基2_ (乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑聚合的聚乙烯吡咯烷酮、雙_{ 二 [2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}或雙_{ 二 [2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}或雙-{ 二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化銥}、碳酸鈉摩爾比為1:1:10，回流反應(yīng)48-72小時，在乙醚中沉淀，過濾，真空干燥，得到銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針。
3.權(quán)利要求1所述的銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針在缺氧成像中的應(yīng)用。
全文摘要
一種銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針，它們有如下的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)其中，聚乙烯吡咯烷酮部分的聚合度n可在15-150之間調(diào)控。上述銥配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探針對氧分子靈敏度高，選擇性好，其發(fā)射波長位于紅光到近紅外光波段，并具有良好的水溶性和生物相容性，可較好地應(yīng)用于生物體內(nèi)缺氧成像。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號C09K11/06GK103215031SQ201310087239
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者蔣錫群, 鄭先創(chuàng) 申請人:南京大學(xué)