專利名稱：組織工程載體框架的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于產(chǎn)品成形工藝技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種人體組織工程載體框架制造成形技術(shù)及方法。
背景技術(shù)：
目前國際上組織工程的載體框架的成形方法一般采用發(fā)泡法、溶鹽法、浸漿法和熱致相分離法等。這些工藝都遵循相似的原理，那就是通過間接的手段造孔，如加入發(fā)泡劑、糖、無機(jī)鹽、多孔海綿和有機(jī)溶劑等作為造孔劑，孔隙的形態(tài)參數(shù)與造孔劑的選擇有著直接關(guān)系。
例如浸漿法的典型工藝——聚氨酯海綿浸漿法就是將聚氨酯海綿浸入陶瓷漿料中，然后在125℃干燥1小時(shí)，以0.5℃/min的速度加熱至500℃，再以1℃/min的速度加熱至高溫?zé)桑涔に嚪椒ǖ脑砣鐖D1所示。這種工藝方法只能成形燒結(jié)的陶瓷載體框架，而許多生物材料并不能承受高溫的加工過程，因此可用的材料受到限制。
這些傳統(tǒng)的組織工程載體框架制造工藝通常存在以下問題(1).難以成形200μm-500μm尺寸范圍且相互貫通的可控孔隙結(jié)構(gòu)。由于這些工藝都是間接造孔(通過發(fā)泡劑、無機(jī)鹽等等)，很難實(shí)現(xiàn)對(duì)于載體框架孔隙結(jié)構(gòu)的直接有效控制，成形的孔隙結(jié)構(gòu)在一定程度上存在隨意性，很難滿足組織工程載體框架的形態(tài)參數(shù)要求——200μm-500μm尺寸范圍且相互貫通的可控孔隙結(jié)構(gòu)；(2).難以實(shí)現(xiàn)孔隙梯度結(jié)構(gòu)和材料梯度結(jié)構(gòu)的成形。這種均勻孔隙結(jié)構(gòu)與材料組成的載體框架，很難協(xié)調(diào)載體框架的降解性能與機(jī)械強(qiáng)度之間矛盾，很難滿足組織工程載體框架的復(fù)雜性能要求；(3).難以實(shí)現(xiàn)用戶化的載體框架制造。由于不同病例的組織缺損情況千差萬別，需針對(duì)具體的病例設(shè)計(jì)和制造載體框架，傳統(tǒng)的工藝方法難以實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服傳統(tǒng)的組織工程載體框架成形工藝的不足之處，提供一種組織工程載體框架制造的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝，使其便于達(dá)到組織工程載體框架的形態(tài)參數(shù)要求及復(fù)雜的性能要求，實(shí)現(xiàn)孔隙梯度結(jié)構(gòu)和材料梯度結(jié)構(gòu)的成形，實(shí)現(xiàn)用戶化的載體框架制造。
本發(fā)明提出一種組織工程載體框架制造的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法，依次按如下步驟進(jìn)行一種組織工程載體框架的低溫?cái)D壓/噴射堆積成型工藝方法，其工藝依次按如下步驟進(jìn)行a.將所需的組織工程載體框架材料與溶劑混合，制備成室溫下含組織工程載體框架材料的液體；并制備室溫下含所需生長因子的液體；b.根據(jù)用戶組織的具體結(jié)構(gòu)以及預(yù)先設(shè)計(jì)的路徑，將上述含組織工程載體框架材料的液體和含生長因子的液體在低于0℃的低溫環(huán)境中分別通過不同的噴頭擠出或噴射出來，逐層堆積成形為冷凍的多孔組織工程載體框架；c.將上述冷凍的組織工程載體框架送入凍干機(jī)中冷凍干燥，去除溶劑后即可得到組織工程載體框架。
本發(fā)明的上述步驟中，a步驟中所述的制備含組織工程載體框架材料的液體為含組織工程載體框架材料的溶液、懸濁液、乳濁液或材料部分溶解的漿料；所述室溫下含所需生長因子的液體為包括生長因子的溶液、懸濁液、乳濁液、生長因子部分溶解的漿料。
本發(fā)明工藝方法的原理及特點(diǎn)1)低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法的原理是基于快速成形制造的離散/堆積基本原理，成形過程及框架的孔隙結(jié)構(gòu)可以根據(jù)預(yù)先的設(shè)計(jì)進(jìn)行逐層堆積成形，因此，孔隙尺寸和相互貫通性可以得到很好的控制。
2)由于在本發(fā)明中，材料的制備是在室溫下采用溶劑溶解或液體懸浮的方式得到液態(tài)的成形材料，而不采用任何加熱熔融的液態(tài)材料制備方式，因此很好的保持了生物材料的生物活性，使本工藝具有廣泛的材料適應(yīng)性。
3)本工藝采用冷凍干燥方法將冷凍狀態(tài)的組織工程載體框架中的溶劑去除，此工序中溶劑的升華留下了大量50μm以下尺寸的相互貫通的微孔結(jié)構(gòu)，提高了載體框架的孔隙率，有利于載體框架的體內(nèi)降解和再生組織的營養(yǎng)與代謝。
4)由于本發(fā)明采用的快速成形工藝在制造復(fù)雜形狀方面的巨大柔性，可以實(shí)現(xiàn)用戶化的載體框架制造。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)中采用的聚氨酯海綿浸漿法工藝示意圖；圖2為低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法示意圖；圖3為低溫?cái)D壓/噴射堆積成形設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖；圖4為利用用本發(fā)明的工藝方法所制造的骨組織工程載體框架；圖5為掃描電鏡觀察所制造的骨組織工程載體框架的孔隙結(jié)構(gòu)照片。
具體實(shí)施例方式
組織工程載體框架的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法的原理如圖2所示，首先將組織工程載體框架材料與溶劑混合制備成室溫下含組織工程載體框架材料的液體，制備室溫下含生長因子的液體。不同的組織需采用不同的組織工程載體框架材料，如骨組織工程常采用可降解高分子材料、鈣磷鹽或它們的復(fù)合材料，血管組織工程常采用聚氨酯材料等等。不同的材料需溶于不同的溶劑，有的材料不溶于溶劑，不溶的部分制備成10μm以下的粉料。制備室溫下含組織工程載體框架材料的液體包括組織工程載體框架材料的溶液、懸濁液、乳濁液或該材料部分溶解的漿料。同樣，不同組織需要不同的生長因子，不同的生長因子需溶于不同的溶劑，有的生長因子不溶于溶劑，不溶的部分制備成10μm以下的粉料。制備室溫下含生長因子的液體包括生長因子的溶液、懸濁液、乳濁液、生長因子部分溶解的漿料或生長因子均勻混合在前述含組織工程載體框架材料的液體內(nèi)的混合物。然后按照預(yù)先的設(shè)計(jì)規(guī)定的路徑，分別通過不同的噴頭將含的組織工程載體框架材料液體和含生長因子的液體在低于0℃的低溫環(huán)境中擠出或噴射出來，逐層堆積并冷凍成形的多孔組織工程載體框架。采用此工藝方法的設(shè)備原理如圖3所示。按照預(yù)先的設(shè)計(jì)規(guī)定的路徑，噴頭組3將貯藏在儲(chǔ)料罐組2中的液態(tài)原料，分別通過擠出或噴射的方式，在低于0℃的低溫成形室5中，逐層堆積在工作臺(tái)1上，得到冷凍的組織工程載體框架4?？蚣艿目紫督Y(jié)構(gòu)可以通過預(yù)先的設(shè)計(jì)，可以通過計(jì)算機(jī)或其他方式控制噴頭的掃描運(yùn)動(dòng)軌跡來得到，孔隙尺寸和相互貫通性可以得到很好的控制。噴頭組中的各噴頭均可以在控制下作獨(dú)立的掃描運(yùn)動(dòng)，擠出/噴射不同的材料，根據(jù)預(yù)先的設(shè)計(jì)成形材料梯度結(jié)構(gòu)。將冷凍的載體框架在凍干機(jī)中冷凍干燥，溶劑去除后得到用于組織修復(fù)的組織工程載體框架。
實(shí)施例本發(fā)明的實(shí)施例為通過低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝制造的骨組織工程載體框架，如圖4所示。所采用的骨組織工程材料為生物可降解的高分子聚合物與鈣磷鹽的混合物，采用的生長因子為骨形態(tài)發(fā)生蛋白。首先將骨組織工程材料與氯仿混合制備成液態(tài)的漿料，同時(shí)制備骨形態(tài)發(fā)生蛋白的水懸濁液，然后將這兩種液態(tài)的原料分別裝入兩個(gè)儲(chǔ)料罐中，分別向兩個(gè)專用的噴頭輸送原料。噴頭在計(jì)算機(jī)的控制下將兩種材料在低于0℃的低溫成形室中擠出/噴射，并逐層堆積成形，得到冷凍的骨組織工程載體框架，經(jīng)過冷凍干燥工藝之后，得到圖4所示的組織載體框架結(jié)構(gòu)。在計(jì)算機(jī)的控制下，成形的載體框架具備200μm-500μm尺寸范圍且相互貫通的可控孔隙結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了孔隙梯度結(jié)構(gòu)和材料梯度結(jié)構(gòu)的成形。通過采用三維重構(gòu)后的患者CT圖象數(shù)據(jù)，可以實(shí)現(xiàn)用戶化的載體框架成形。圖5為掃描電鏡觀察實(shí)施例所制造的骨組織工程載體框架的孔隙結(jié)構(gòu)照片，該圖放大后可以看到400μm的大孔結(jié)構(gòu)布滿了50μm以下相互貫通的小孔結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種組織工程載體框架的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法，其特征依次按如下步驟進(jìn)行a.將所需的組織工程載體框架材料與溶劑混合，制備成室溫下含組織工程載體框架材料的液體；并制備室溫下含所需生長因子的液體；b.根據(jù)用戶組織的具體結(jié)構(gòu)以及預(yù)先設(shè)計(jì)的路徑，將上述含組織工程載體材料的液體和含生長因子的液體在低于0℃的低溫環(huán)境中分別通過不同的噴頭擠出或噴射出來，逐層堆積成形為冷凍的多孔組織工程載體框架；c.將上述冷凍的組織工程載體框架送入凍干機(jī)中冷凍干燥，去除溶劑后即可得到組織工程載體框架。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種組織工程載體框架的低溫?cái)D壓/噴射堆積成形工藝方法，其特征在于上述a步驟中所述的含組織工程載體框架材料的液體為含組織工程載體框架材料的溶液、懸濁液、乳濁液或材料部分溶解的漿料，所述室溫下含所需生長因子的液體為包括生長因子的溶液、懸濁液、乳濁液、生長因子部分溶解的漿料。
全文摘要
本發(fā)明屬于人體組織工程載體框架制造工藝技術(shù)領(lǐng)域,其方法包括以下步驟:首先制備室溫下含組織工程載體框架材料的液體和含生長因子的液體;根據(jù)用戶的要求和預(yù)先設(shè)計(jì)規(guī)定的路徑,將上述兩種液體在低于0℃的低溫環(huán)境中分別通過不同的噴頭擠出或噴射出來,逐層堆積成形為冷凍的多孔組織工程載體框架,然后在凍干機(jī)中冷凍干燥,去除溶劑后得到組織工程載體框架。該工藝是基于快速成形制造的離散/堆積基本原理,成形過程及框架的孔隙結(jié)構(gòu)可以根據(jù)預(yù)先的設(shè)計(jì)進(jìn)行逐層堆積成形,孔隙尺寸和相互貫通性可以得到很好的控制;既有利于載體框架的體內(nèi)降解和再生組織的營養(yǎng)與代謝,又便于實(shí)現(xiàn)用戶化的載體框架制造。同時(shí)由于不需采用任何加熱熔融的液態(tài)材料制備方式,能很好的保持生物材料的生物活性。
文檔編號(hào)A61L31/00GK1341458SQ0114186
公開日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者熊卓, 顏永年, 胡蘊(yùn)玉, 張人佶, 陳立峰, 鄭衛(wèi)國, 王笠, 盧清萍, 吳任東 申請(qǐng)人:清華大學(xué)