專利名稱：Il－8受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨磺酰取代的二苯脲化合物、藥物組合物、它們的制備方法、及其在治療IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介導(dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
許多不同的名稱已經(jīng)應(yīng)用于白介素-8(IL-8)，例如嗜中性白細(xì)胞誘引劑/活化蛋白質(zhì)-1(NAP-1)、單核細(xì)胞衍生的中性粒細(xì)胞趨化因子(MDNCF)、嗜中性白細(xì)胞活化因子(NAF)和T-細(xì)胞淋巴細(xì)胞趨化因子。白介素-8是用于嗜中性白細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和亞群T-細(xì)胞的化學(xué)誘引劑。它是通過大多數(shù)有核細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮和上皮細(xì)胞接觸TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而生成的，以及當(dāng)接觸LPS或者趨化性因子例如FMLP時(shí)由嗜中性白細(xì)胞本身生成的。M.Baggiolini等人，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等人，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter，等人，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等人，J.Immunol.148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也屬于趨化因子族。像IL-8這些趨化因子s也涉及不同的名稱。例如GROα、β、γ已經(jīng)被分別稱為MGSAα、β和Y(黑瘤生長(zhǎng)刺激活性)，參見Richmond等人，J.Cell Physiology 129，375(1986)和Chang等人，J.Immunol 148，451(1992)。所有具有正好在CXC主體之前的ELR主體的α-族的趨化因子s與IL-8B受體(CXCR2)結(jié)合起來。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在體外刺激許多功能。所有它們均顯示具有用于嗜中性白細(xì)胞的化學(xué)誘引劑特性，而IL-8和GROα已經(jīng)證明具有T-淋巴細(xì)胞和嗜堿的趨化性活性。此外IL-8可以誘導(dǎo)從來自正常和特異反應(yīng)性個(gè)體中的嗜堿細(xì)胞中釋放組胺。GRO-α和IL-8此外可以誘導(dǎo)溶菌酶(lysozomal enzyme)釋放以及嗜中性白細(xì)胞呼吸的爆裂。也已經(jīng)顯示IL-8增加Mac-1(CD1 1b/CD18)在嗜中性白細(xì)胞上的表面顯示，無需從頭合成。這也許有助于嗜中性白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附力的增加。許多已知的疾病的特點(diǎn)在于大量的嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)。由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞的累積和活化，這些趨化因子s已經(jīng)涉及大量急性和慢性炎癥性病癥包括牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Baggiolini等人，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1992)；Miller等人，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等人，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等人，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等人，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。此外ELR趨化因子s(含有正好在CXC主體之前的氨基酸ELR主體的那些)也已經(jīng)涉及出血素質(zhì)(angiostasis)，Strieter等人，Science 258，1798(1992)。
在體外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通過結(jié)合和激活7-橫跨膜、連接G-蛋白族的受體，尤其是通過結(jié)合IL-8受體、最特別的是IL-8β受體(CXCR2)誘導(dǎo)嗜中性白細(xì)胞形變、趨化性、顆粒釋放以及呼吸的爆裂。Thomas等人，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；以及Holmes等人，Science253，1278(1991)。開發(fā)用于該受體族成員的非肽小分子拮抗劑已有先例。關(guān)于評(píng)論參見R.Freidinger在Progreβin Drug Research，40卷，第33-98頁，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此，IL-8受體代表用于開發(fā)新的消炎劑的有希望的靶。
兩種高度親合力的人的IL-8受體(77％同源)已經(jīng)被表征為IL-8Rα，僅僅結(jié)合IL-8具有高度親合力，以及IL-8Rβ，其對(duì)于IL-8以及GROa、GROβ、GROγ和NAP-2具有高度親合力。參見Holmes等人，supRa；Murphy等人，Science 253，1280(1991)；Lee等人，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等人，J.Biol.Chem.267，25402(1992)；以及Gayle等人，J.Biol.Chem.268，7283(1993)。
在該領(lǐng)域還有需要處理能夠結(jié)合IL-8α或β受體的化合物。因此，與IL-8產(chǎn)量增加有關(guān)的條件(其引起嗜中性白細(xì)胞和T-細(xì)胞亞群趨化至炎癥位置)將得益于作為IL-8受體結(jié)合抑制劑的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中趨化因子是結(jié)合IL-8a或b受體的一種，該方法包括施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其是趨化因子為IL-8。
本發(fā)明也涉及在需要其的哺乳動(dòng)物中抑制IL-8結(jié)合其受體的方法，包括給所述的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供新的式(I)化合物，以及包括式(I)化合物和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。
用于本發(fā)明中的式(I)化合物由如下結(jié)構(gòu)表示 其中Rb獨(dú)立地選自氫、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-5烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基，和雜環(huán)C2-4烯基部分，所有部分可以被選自鹵素、硝基，鹵代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或二C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羥基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra的取代基取代1-3次；或者兩個(gè)Rb取代基連接形成3-10元環(huán)，該環(huán)任選被取代并且除了碳之外還獨(dú)立地含有1-3個(gè)任選取代的部分選自NRa、O、S、SO和SO2；Ra選自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、COORa和雜環(huán)C1-4烷基部分，所有部分可以任選被取代；m是1-3的整數(shù)；m′是0，或者1或2的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；q是0，或者1-10的整數(shù)；t是0，或者1或2的整數(shù)；s是1-3的整數(shù)；R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基、鹵代的C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、鹵代的C1-10烷氧基、疊氮化物、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10烯基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基C2-10烯基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基、雜環(huán)C1-4烷氧基、雜環(huán)C2-10烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10烯基C(O)R11、C2-10烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、和(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者兩個(gè)R1部分一起可以形成O-(CH2)sO或5-6元飽和或不飽和的環(huán)，使得烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜環(huán)部分可以任選被取代；R4和R5獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)和雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5連同連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以任選包括其他選自O(shè)、N和S的雜原子；R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、雜芳基、芳基、烷基芳基、和烷基C1-4雜烷基；或者R6和R7連同連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以任選含有其他選自氧、氮或硫的雜原子，并且該環(huán)可以任選被取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、任選被取代的雜環(huán)、和任選被取代的雜環(huán)C1-4烷基；以及R13和R14獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C1-4炔基、任選被取代的C1-4烯基任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、任選被取代的雜環(huán)、任選被取代的雜環(huán)C1-4烷基、鹵素、硝基、ORa、NR6R7、C(O)Ra、NR11C(O)ORa、OC(O)NR6R7、NR11C(O)Ra、S(O)mRa、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、和NR11S(O)2Ra；和R20選自氫、烷基、炔基、烯基、雜環(huán)基、和雜芳基，所有這些基團(tuán)可任選地被取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述式(I)化合物也可以用于聯(lián)合獸醫(yī)治療除了人之外的哺乳動(dòng)物，其需要抑制IL-8或其它結(jié)合IL-8α和β受體的趨化因子s。用于動(dòng)物中治療或預(yù)防性治療的趨化因子介導(dǎo)的疾病包括例如在治療方法部分中記錄的那些疾病。
合適的是，Rb獨(dú)立地是氫、NR6R7、OH、ORa、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基、或雜環(huán)C2-4烯基部分，所有部分可以任選獨(dú)立地被鹵素、硝基、鹵代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或二C1-4烷基取代的胺、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-5烷基、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、芳氧基、芳基C1-4氧、羥基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra取代1-3次。另外，兩個(gè)Rb取代基可以連接形成3-10元任選被取代的環(huán)，并且該環(huán)獨(dú)立地含有除了碳之外1-3個(gè)NR9、O、S、SO或SO2部分，該部分可以任選被取代。
合適的是，Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、、或雜環(huán)C1-4烷基部分，所有部分可以任選被取代。
合適的是，R1獨(dú)立地選自氫；鹵素；硝基；氰基；鹵代的C1-10烷基例如CF3，C1-10烷基例如甲基、乙基、異丙基或正丙基，C2-10烯基，C1-10烷氧基例如甲氧基或乙氧基；鹵代的C1-10烷氧基例如三氟甲氧基，疊氮化物，(CR8R8)qS(O)tR4其中t是0、1或2，羥基，羥基C1-4烷基例如甲醇或乙醇，芳基例如苯基或萘基，芳基C1-4烷基例如芐基，芳氧基例如苯氧基，芳基C1-4烷氧基例如芐氧基；雜芳基，雜芳烷基，雜芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10烯基，雜芳基C2-10烯基，雜環(huán)C2-10烯基，(CR8R8)qNR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3H，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5。所有的芳基、雜芳基和含有雜環(huán)的部分可以任選被取代，如在此下面所定義。
這里使用的術(shù)語″芳基、雜芳基、和含有雜環(huán)的部分″指的是環(huán)和烷基兩者，或如果包括，烯基環(huán)，例如芳基、芳烷基和芳烯基環(huán)。術(shù)語″部分″和″環(huán)″可以到處交換使用。
合適的是，R4和R5獨(dú)立地是氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基，或R4和R5連同連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以任選包括其他選自O(shè)、N和S的雜原子。
合適的是，R8獨(dú)立地是氫或C1-4烷基。
合適的是，R9獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；合適的是，q是0或者1-10的整數(shù)。
合適的是，R10是C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。合適的是，R11是氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)C1-4烷基。
合適的是，R12是氫、C1-10烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳烷基。
合適的是，Ra是烷基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)C1-4烷基，其中所有這些部分都可以任選被取代。
合適的是，R13和R14是氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、任選被取代的雜環(huán)、任選被取代的雜環(huán)C1-4烷基、鹵素、硝基、ORa、NR6R7、NR11C(O)ORa、OC(O)NR6R7、NR11C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)2NR6R7、和NR11S(O)2Ra。
合適的是，R20是C1-4烷基、烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)C1-4烷基，所有這些基團(tuán)可任選地被取代。
除非具體地定義，這里使用的″任選被取代″應(yīng)該是指這樣的基團(tuán)如鹵素例如氟、氯、溴或者碘，羥基；羥基取代的C1-10烷基，C1-10烷氧基例如甲氧基或者乙氧基，S(O)mC1-10烷基，其中m′是0、1或者2，例如甲硫基、甲亞磺酰基或者甲磺?；?；氨基，單和二取代的氨基例如NR4R5基團(tuán)，NHC(O)R4，C(O)NR4R5，C(O)OH，S(O)2NR4R5，NHS(O)2R20，C1-10烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基或者叔丁基，鹵代的C1-10烷基如CF3，任選取代的芳基例如苯基，或者任選取代的芳烷基例如芐基或者苯乙基，任選取代的雜環(huán)，任選取代的雜環(huán)烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基烷基，其中這些芳基、雜芳基或者雜環(huán)部分可以被鹵素；羥基；羥基取代的烷基，C1-10烷氧基；S(O)mC1-10烷基；氨基，單和二取代的烷基氨基例如NR4R5基團(tuán)；C1-10烷基，或者鹵代的C1-10烷基例如CF3取代。
R20合適是C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)C1-4烷基。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的，包括基本的無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和苦杏仁酸。此外，式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽還可以與藥學(xué)上可接受的陽離子形成。合適的藥學(xué)上可接受的陽離子對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的，包括堿、堿土、銨和季銨陽離子。
這里使用的下列術(shù)語，指的是●″鹵″-所有鹵素，也就是說氯、氟、溴和碘。
●″C1-10烷基″或者″烷基″-1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈部分，除非鏈長(zhǎng)度另外限制，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
●這里使用的″環(huán)烷基″是指優(yōu)選為3-8個(gè)碳的環(huán)狀部分，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
●這里使用的在所有出現(xiàn)中的″烯基″是指2-10個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈部分，除非鏈長(zhǎng)度局限于此，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
●″芳基″-苯基和萘基；●″雜芳基″(自己或者在任何結(jié)合中，例如″雜芳氧基″、或者″雜芳烷基″)-5-10元芳環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或者S的雜原子，例如但不局限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、或者苯并咪唑。
●″雜環(huán)″(自己或者任何結(jié)合中，例如″雜環(huán)烷基″)-飽和或者部分不飽和的4-10元環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或者S的雜原子；例如，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、硫代嗎啉、或者咪唑啉。此外，硫可以被任選氧化成砜或者亞砜。
●這里使用的″芳烷基″或者″雜芳烷基″或者″雜環(huán)烷基″是指定義如上的C1-10烷基，附著于芳基、雜芳基或者雜環(huán)部分，也如這里所定義的，除非另有說明。
●″亞硫?；?相應(yīng)硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語″硫代″指的是硫化物，術(shù)語″磺酰基″指的是完全氧化的S(O)2部分。
●這里使用的″其中兩個(gè)R1部分可以一起形成5或6元飽和或者不飽和的環(huán)″是指形成芳環(huán)體系，例如萘，或者連接6元部分飽和或者不飽和環(huán)例如C6環(huán)烯基即己烯、或者C5環(huán)烯基部分例如環(huán)戊烯的苯基部分。
說明性的式(I)化合物包括N-烯丙基-N′-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-異丙基脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-乙基脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-丙基脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-(乙氧羰基)甲基脲；6-氯-2-羥基-3-(3-苯乙基-脲基)-苯基磺酰胺；3-(3-仲丁基-脲基)-6-氯-2-羥基-苯基磺酰胺；6-氯-3-[3-(1-乙丙基)-脲基]-2-羥基-苯基磺酰胺；6-氯-2-羥基-3-[3-(1-甲丁基)-脲基]-苯基磺酰胺；(2S，3S)-2-[3-(4-氯-2-羥基-3-氨磺?；?苯基)-脲基]-3-甲基-戊酸甲酯；和(S)-2-[3-(4-氯-2-羥基-3-氨磺?；?苯基)-脲基]-3-甲基-戊酸。
制備方法式(I)化合物可以通過使用合成步驟獲得，其中一些在下面路線中說明。提供用于這些路線中的合成可用于生成具有許多不同的反應(yīng)的R、Rb和R20基團(tuán)的式(I)化合物，使用任選的被合適保護(hù)的取代基以達(dá)到與這里概括的反應(yīng)相容。在那些情況下隨后脫保護(hù)，然后獲得一般公開的自然化合物。一旦脲核已經(jīng)建立，另外這些分子式的化合物可以通過應(yīng)用用于官能團(tuán)互變的本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制備。路線1 從市購的的2，6-二氯苯硫酚用上面概括的路線1的路線，可合成所要的4-氯N-(3-磺酰氨基-2-羥苯基)-N″-烷基脲。硫醇可以使用鹵化劑例如NCS、NBS、氯或溴在質(zhì)子溶劑例如醇、乙酸或水或組合存在下氧化成相應(yīng)的磺?；u化物。若在反應(yīng)混合物中包括緩沖劑如乙酸鈉或乙酸鉀，且反應(yīng)在室溫或低于室溫下進(jìn)行，可提高產(chǎn)率。然后，相應(yīng)的磺?；u化物在堿如吡啶、三乙胺、碳酸鉀或氫化鈉存在下與胺縮合，形成類似的磺酰胺2-路線1。二氯磺酰胺2-路線1可用強(qiáng)硝化條件例如在硫酸中的硝酸被硝化形成芳香硝基化合物3-路線1。相對(duì)于硝基鄰位的氯可用乙酸鹽如乙酸鈉在冠醚如18-冠-6存在下選擇性水解，形成乙酸鹽4-路線1。在酸性條件下在醇溶劑如甲醇或乙醇中用催化劑量的酸可水解乙酸根，形成苯酚5-路線1。硝基可通過本領(lǐng)域公知的條件如氫和在碳上的鈀、在甲醇中的氯化錫、在乙酸或硫醇中的鋅來還原，形成相應(yīng)的苯胺5-路線1。苯胺然后可與商購的異氰酸酯或硫代異氰酸酯偶合，形成所需的脲或硫脲?；蛘?，所要的異氰酸酯可通過在堿(如碳酸鉀)存在下用三光氣縮合或在堿(如三乙胺)存在下羧酸與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)來制備。路線2 如果磺酰胺1-路線2(3-路線1)是未官能化的R`＝R″＝H，則其如這里所要求的通過烷基化來被官能化?；酋０酚脡A如氫化鈉脫保護(hù)，然后用烷基鹵如芐基溴或甲基碘烷基化形成2-路線2。然后把磺酰胺用氫化鈉和另外的烷基鹵第二次烷基化，形成3-路線2。接著用路線1所示的方法可把該化合物轉(zhuǎn)化成所需的脲。路線3 上面示出了得到5-路線3的另外一種途徑，在路線3中，商購的2，6-二氯硫醇可以使用鹵化劑例如NCS、NBS、氯或溴在質(zhì)子溶劑例如醇、乙酸或水存在下氧化成磺?；u化物?；酋；u化物可以通過使用金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水解形成相應(yīng)的磺酸鹽。磺酸鹽然后可以在硝化條件例如硝酸下在強(qiáng)酸例如硫酸溶劑中被硝化形成硝基苯基磺酸3-路線3?；撬?-路線3可以使用三步驟工藝被轉(zhuǎn)化為磺酰胺5-路線3，該工藝涉及使用堿例如氫氧化鈉、氫化鈉或碳酸鈉形成金屬鹽的三步驟形成4-路線3?；撬猁}然后被轉(zhuǎn)化為磺酰氯，使用PCl5與POCl3作為溶劑。磺酰氯然后可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰胺，使用希望的胺HNR’R”在三乙胺中在-78℃-60℃的溫度范圍下形成相應(yīng)的磺酰胺5-路線3?；酋０吩诼肪€1的方法中作了詳細(xì)說明。該方法不局限于2，6-二氯苯基硫醇，它還可以被用于2，6-二氟硫醇、2，6-二溴硫醇和2，6-二碘硫醇。這些化合物中的鹵素可以通過使用親核試劑例如烷基硫醇鹽、醇鹽、胺和氰化物的親核置換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基、氨基、硫醇或烷氧基化合物。鹵素還可以通過本領(lǐng)域熟知的鈀偶合和羰化反應(yīng)進(jìn)一步被官能化形成相應(yīng)的式(I)要求的氨基、羰基、烯基、烷基、苯基和雜環(huán)取代的產(chǎn)物。
合成實(shí)施例本發(fā)明將參考下列實(shí)施例進(jìn)行描述，實(shí)施例僅僅是說明性的，不能被理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。所有溫度是以攝氏度給出所有溶劑是可獲得的最高純度，所有反應(yīng)在無水條件下在氬氣氛中運(yùn)行，除非另有說明。
在實(shí)施例中，所有溫度是攝氏度(℃)。除非另有說明，質(zhì)譜是在VGZab質(zhì)譜儀上使用快速原子轟擊來進(jìn)行。1H-NMR(在下文中″NMR″)光譜在250MHz下使用Bruker AM250或Am400光譜儀記錄。標(biāo)明的多重性是s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰以及br表示寬的信號(hào)。Sat.表示飽和溶液，eq表示相對(duì)于主要的反應(yīng)物，反應(yīng)物的摩爾當(dāng)量的比例。
2-羥基-3-氨基-6-氯苯基磺酰胺的一般合成合成a)2，6-二氯苯磺?；认?00毫升(在下文中″mL″)乙酸、水和二氯甲烷(3/1/4，v/v/v)的混合物中，加入2，6-二氯苯硫醇(10.0克(在下文中″g″))、55.8毫摩爾(在下文中″mmol″)、N-氯代琥珀酰亞胺(37.28g，279mmol)和乙酸鉀(2.29g，27.9mmol)。得到的混合物在0℃下攪拌，然后加溫至室溫過夜。然后用200mL二氯甲烷稀釋混合物，然后用水(100mL x3)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并且濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物(11g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.47(t，1H)。
b)2，6-二氯苯磺酰胺把2，6-二氯苯磺酰氯(10.5g，42.77mmol)在100mL吡啶中的溶液滴加到100mL吡啶中，同時(shí)在0℃下把無水氨氣通過該溶液4小時(shí)。用6N鹽酸水溶液把該混合物酸化至pH＞1，然后用乙酸乙酯萃取。然后干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層并濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(8.69g，90％)。EI-MS(ms/z)225.0，227.1(M)。
c)2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺向在0℃30mL的濃硫酸的2，6-二氯-苯磺酰胺(7.8g，32.5mmol)溶液中滴加硝酸(1.74mL，41.4mmol)。把混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后加入200mL水來得到沉淀。過濾生成的混合物。收集白色固體物，用水洗滌并在真空中干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(7.17g，76％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)。
d)6-乙酰氧基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺把2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.04g，7.5mmol)、乙酸鉀(2.21g，22.5mmol)和18-冠-6(5.95g，22.5mmol)在50mL二甲基亞砜的溶液加熱到45℃7天。用1N含水的HCl酸化該混合物，并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機(jī)層得到粗產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行柱色譜法，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.67g，76％)。EI-MS(m/z)293.1，295.1(M-)。
e)2-羥基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺把6-乙酰氧基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺(1.72g，5.83mmol)、氯代三甲基硅烷(2mL)和發(fā)煙硫酸(0.5mL)在甲酸中的溶液加熱到回流20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，把殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。然后干燥(Na2SO4)有機(jī)層并濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.0g，68％)。EI-MS(m/z)251.1 253.2(M-)。
f)2-羥基-3-氨基-6-氯苯基磺酰胺向2-羥基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺(1.1g，4.36mmol)在乙酸乙酯的溶液中加入10％Pd/C(500mg)。用氫氣沖洗該混合物，然后在氫氣氛下在球壓下在室溫下攪拌4小時(shí)。用才利特(celite)過濾并用甲醇洗滌才利特。蒸發(fā)溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物(91％)。EI-MS(m/z)221.1 223.1(M-)。
實(shí)施例1苯胺和異氰酸酯的縮合的標(biāo)準(zhǔn)方法。N-烯丙基-N`-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)和異氰酸酯烯丙基酯(19μL，0.22mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌20小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?、用水洗滌，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(70/30，v/v)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(15mg，27％)。LC-MS(m/z)304.1(M-)。
實(shí)施例2N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N`-異丙基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(150mg，0.67mmol)和異氰酸異丙基酯(80μL，0.81mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尅⒂盟礈?，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(50/50，v/v)洗脫，接著從丙酮和己烷中重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(111mg，54％)。LC-MS(m/z)308.0(M+)。
實(shí)施例3N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N`-乙基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(150mg，0.67mmol)和異氰酸乙基酯(64μL，0.81mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋、用水洗滌，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(50/50，v/v)洗脫，接著從丙酮和已烷中重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(88mg，44％)。LC-MS(m/z)294.0(M+)。
實(shí)施例4N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N`-丙基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(150mg，0.67mmol)和異氰酸丙基酯(76μL，0.81mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尅⒂盟礈?，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(50/50，v/v)洗脫，接著從丙酮和已烷中重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(92mg，44％)。LC-MS(m/z)308.2(M+)。
實(shí)施例5N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羥苯基)-N`-(乙氧基羰基)甲基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(170mg，0.76mmol)和異氰酸酯基乙酸乙酯(103μL，0.92mmol)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尅⒂盟礈?，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(60/40，v/v)洗脫，接著通過Gilson HPLC分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物(20mg，7％)。LC-MS(m/z)352.0(M+)。
實(shí)施例6N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N`-苯乙基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(120mg，0.54mmol)和異氰酸苯乙基酯(82μL，0.59mmo1)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(50/50，v/v)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(109mg，55％)。LC-MS(m/z)369.8(M+)。
實(shí)施例7N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N`-叔丁基脲的制備在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(200mg，0.90mmol)和異氰酸仲丁基酯(102μL，0.90mmol)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷(40/60，v/v)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(156mg，54％)。LC-MS(m/z)322.2(M+)。
實(shí)施例8用苯胺偶合羧酸來合成脲的標(biāo)準(zhǔn)方法。合成6-氯-3-[3-(1-乙丙基)-脲基]-2-羥基-苯基磺酰胺向2-乙基丁酸(0.125mL，1.0mmol)在DMF(0.5mL)的溶液中加入DPPA(0.25mL，1.2mmol)和TEA(0.25mL，1.8mmol)，并把反應(yīng)混合物在70℃加熱。18小時(shí)后，加入3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(1.0mmol)，并把反應(yīng)混合物在70℃加熱。18小時(shí)后，用水驟冷反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到51mg(15％)6-氯-3-[3-(1-乙丙基)-脲基]-2-羥基-苯基磺酰胺。LC-MS(m/z)336M+。
實(shí)施例9N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-甲基戊基脲的合成
2-(疊氮羰基)-戊烷在Ar下，在室溫下攪拌疊氮三甲基硅烷(1.15g，9.98mmol)和三氧化鉻(998mg，9.98mmol)的混合物，直到得到均勻的溶液。加入二甲基戊醛(500mg，4.99mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。把該混合物再攪拌5小時(shí)，然后通過硅膠過濾。濃縮過濾物，得到粗材料。FT-IR 2135.80cm-1，2110.9-1。
N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-甲基戊基脲的合成在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(175mg，0.78mmol)和粗2-(疊氮羰基)-戊烷在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙腈/水(10/90至90/10，v/v，10分鐘)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(5mg，2％)。LC-MS(m/z)336.2(M+)。
實(shí)施例10N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-(異白氨酸甲基酯)脲的合成在室溫下把3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(400mg，1.80mmol)和(2S，3S)-2-異氰酸基-3-甲基戊酸甲酯(338g，1.98mmol)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌20小時(shí)。用柱色譜在硅凝膠上純化，用乙酸乙酯/已烷/AcOH(60/40/1，v/v/v)洗脫，然后用Gilson HPLC分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物(20mg，28％)。LC-MS(m/z)394.2(M+)。
實(shí)施例11N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-異白氨酸脲在室溫下把N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羥苯基)-N′-(異白氨酸甲基酯)脲(80mg，0.20mmol)和氫氧化鋰(40mg，1.67mmol)在甲醇中的溶液加熱至回流18小時(shí)。用Gilson HPLC純化，用乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)(10/90，v/v，10分鐘)洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物(42mg，55％)。LC-MS(m/z)380.0(M+)。治療方法式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于生產(chǎn)用于預(yù)防性的或治療人或其它哺乳動(dòng)物的任何疾病的藥物，該疾病由過量的或無限制的通過這樣的哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如但不局限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8細(xì)胞因子，或其它結(jié)合IL-8α或β受體、也被稱為類型I或類型II受體的趨化因子惡化或引起。因此，本發(fā)明提供治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中趨化因子是結(jié)合IL-8α或β受體的一種，該方法包括施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其，趨化因子是IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2或ENA-78。
式(I)化合物以足以抑制細(xì)胞因子機(jī)能尤其是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的量施用，使得它們被生物學(xué)調(diào)節(jié)降至生理機(jī)能的正常水平，或有時(shí)降至低于正常的水平，以便改善疾病狀態(tài)。IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的異常水平例如在本發(fā)明上下文中，組成如下(i)游離的IL-8水平大于或等于1微微克/毫升；(ii)任何結(jié)合IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的細(xì)胞在正常生理水平以上；或(iii)在細(xì)胞或組織中存在基本水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，其中分別生成IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
式(I)化合物一般已經(jīng)顯示具有較長(zhǎng)的t1/2和改進(jìn)的口服生物可利用率，超過WO 96/25157和WO 97/29743中公開的化合物，這些公開在此作為參考并入。
存在許多疾病狀況，其中過量的或無限制的IL-8產(chǎn)生涉及惡化和/或引起疾病。趨化因子介導(dǎo)的疾病包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、炎癥性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、中風(fēng)、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合癥、心臟和腎臟的再灌注損傷、腎小球性腎炎、血栓形成、對(duì)主體移植的反應(yīng)、阿爾茨海默氏病、同種異體移植物的排斥、瘧疾、再狹窄、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥、齒齦炎和不希望有的造血干細(xì)胞釋放和由呼吸病毒癥、皰疹病毒、和肝炎病毒所引起的疾病、腦膜炎、囊性纖維化、提前分娩、咳嗽、瘙癢癥、多器官機(jī)能不良、外傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷的腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、外科后的損傷、間隙的肺炎、過敏癥、晶體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、急性的酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、葡萄膜炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣流障礙、導(dǎo)氣管過度響應(yīng)、閉塞性細(xì)支氣管炎組織肺炎、支氣管擴(kuò)張癥、毛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、cor pulmonae、呼吸困難、肺氣腫、高鈣酸血、過度膨脹、低氧血、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、氧不足、外科肺容量減少、肺纖維化、肺性高血壓癥、右心室肥大、肉狀瘤病、細(xì)微的導(dǎo)氣管疾病、通風(fēng)-灌注失調(diào)、喘鳴、感冒和狼瘡。
這些疾病主要地特征在于大量的嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)、T-細(xì)胞浸潤(rùn)或新血管生長(zhǎng)，以及與增加的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78產(chǎn)生有關(guān)，其引起嗜中性白細(xì)胞趨化至炎癥性的位置或內(nèi)皮細(xì)胞定向的生長(zhǎng)。與其它炎癥性的細(xì)胞因子(IL-1、TNF、和IL-60相比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78具有獨(dú)特的促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨化性、酶釋放包括但不局限于彈性蛋白酶釋放以及過氧化物產(chǎn)生和活化的特性。但是特別是貫穿IL-8類型I或II受體的GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78可以通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞定向的生長(zhǎng)促進(jìn)腫瘤的新血管形成。因此，抑制IL-8誘導(dǎo)的趨化或活化將導(dǎo)致在嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)中的直接減少。
最近的證據(jù)也涉及趨化因子在治療HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature 381，第661頁(1996)和Koup等人，Nature 381，第667頁(1996)。
現(xiàn)在的證據(jù)也顯示IL-8抑制劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的用途。第一個(gè)參考文獻(xiàn)，Boisvert等人，J.Clin.Invest，1998，101353363顯示通過骨髓移植在干細(xì)胞(以及，因此在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞)上沒有IL-8受體，導(dǎo)致在LDL受體缺乏的小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化的血小板演變減少。另外支持的參考文獻(xiàn)是Apostolopoulos，等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，161007-1012；Liu，等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol，1997，17317323；Rus，等人，Atherosclerosis.1996，127263-271.；Wang等人，J.Biol.Chem.1996，2718837-8842；Yue，等人，Eur.J.Pharmacol.1993，24081-84；Kαh，等人，Am.J.Pathol.，1993，1421423-1431.；Lee，等人，Immunol.Lett.，1996，53，109-113.；以及Terkeltaub等人，Arterioscler.Thromb.，1994，1447-53。
本發(fā)明還提供在急性環(huán)境下治療以及在那些被認(rèn)為容易受到式(I)趨化因子所示的受體拮抗劑化合物的CNS損傷的個(gè)體中的預(yù)防的方法。
這里定義的CNS損傷包括例如通過手術(shù)切開或穿透頭蓋外傷，或例如通過對(duì)頭部區(qū)域損傷的閉合的頭部損傷。還包括在該定義中的是缺血性的中風(fēng)，特別是直到大腦區(qū)域。
缺血性的中風(fēng)可以解釋為由給特定的大腦區(qū)域供血不足引起的病灶的神經(jīng)病癥，通常由于栓子、血栓、或血管局部的粥樣的封閉。炎癥性的細(xì)胞因子在該區(qū)域中的作用已經(jīng)出現(xiàn)，本發(fā)明提供潛在治療這些損傷的方法。用于例如這些的急性損傷相對(duì)小的治療已經(jīng)可以利用。
TNF-α是具有前炎癥性作用的細(xì)胞因子，包括內(nèi)皮性白細(xì)胞粘連分子的表現(xiàn)。白細(xì)胞滲入缺血性的大腦損害，因此抑制或降低TNF水平的化合物將可用于治療缺血性的腦損傷。參見Liu等人，Stroke，25卷，第7期，第148l-88頁(1994)，其公開在此作為參考并入。
在Shohami等人，J.of Vaisc ＆ Clinical Physiology and Pharmacology，3卷，第2期，第99-107頁(1992)中討論了閉合的頭部損傷的模型以及用混合的5-LO/CO劑的治療，其公開內(nèi)容在此作為參考并入。在治療的那些動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)降低水腫形成的治療有改進(jìn)機(jī)能的結(jié)果。
式(I)化合物以足以抑制結(jié)合IL-8α或β受體的IL-8與這些受體結(jié)合的量施用，例如通過嗜中性白細(xì)胞趨化性以及活化的減少證明。發(fā)現(xiàn)式(I)化合物是IL-8結(jié)合的抑制劑是根據(jù)式(I)化合物在這里所述的體外受體結(jié)合試驗(yàn)中的效果。式(I)化合物已經(jīng)被證明是類型II IL-8受體的抑制劑。
如這里使用的術(shù)語″IL-8介導(dǎo)的疾病或疾病狀況″指的是任何以及所有其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的疾病狀況，這種作用或者通過本身產(chǎn)生IL-8、、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，或者通過IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起另一個(gè)單細(xì)胞因子被釋放例如但不局限于IL-1、IL-6或TNF。因此其中例如IL-1是主要組分以及響應(yīng)IL-8其產(chǎn)生或者作用被惡化或者隱藏的疾病狀況將被認(rèn)為是由IL-8介導(dǎo)的疾病狀況。
如這里使用的術(shù)語″趨化因子介導(dǎo)的疾病或者疾病狀況″指的是任何以及所有其中結(jié)合IL-8α或者β受體的趨化因子起作用，例如但不局限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GROγ、NAP-2或者ENA-78的疾病。這將包括其中IL-8或者通過本身產(chǎn)生IL-8、或者通過IL-8引起另一個(gè)單細(xì)胞因子釋放例如但不局限于IL-1、IL-6或者TNF起作用的疾病狀況。因此其中例如IL-1是主要組分以及響應(yīng)IL-8其產(chǎn)生或者作用被惡化或者隱藏的疾病狀況將被認(rèn)為是由IL-8介導(dǎo)的疾病狀況。
如這里使用的術(shù)語″細(xì)胞因子″指的是任何影響細(xì)胞機(jī)能的隱藏的多肽，以及是在免疫的、炎癥性的或者造血的反應(yīng)中調(diào)整細(xì)胞之間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括，但是不局限于單細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞因子，與哪個(gè)細(xì)胞生成它們無關(guān)。例如，單細(xì)胞因子一般被認(rèn)為是通過單核細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞生成和隱藏。然而許多其它的細(xì)胞也生成單細(xì)胞因子，例如天然的殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、大腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)的細(xì)胞、epideral角質(zhì)化細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞因子一般被認(rèn)為是由淋巴細(xì)胞生成。細(xì)胞因子的例子包括，但是不局限于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)。
如這里使用的術(shù)語″趨化因子″指的是任何影響細(xì)胞機(jī)能的隱藏的多肽，以及是在免疫的、炎癥性的或者造血的反應(yīng)中調(diào)整細(xì)胞之間相互作用的分子，與上述術(shù)語″細(xì)胞因子″相似。趨化因子主要通過細(xì)胞跨膜隱藏，并且引起特定的白血球細(xì)胞和白細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞趨化性和活化。趨化因子s的例子包括，但是不局限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-y、NAP-2、ENA-78、IP-10、、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1，2和3。
為了在治療中使用式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)行將其配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明也涉及包括有效的、無毒量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑的藥物組合物。
式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和包括這樣的藥物組合物可以通過任何通常用于給藥的途徑例如口服、局部、不經(jīng)腸道或者吸入方便地施用。式(I)化合物可以以常規(guī)的劑型施用，該劑型按照常規(guī)步驟通過將式(I)化合物與標(biāo)準(zhǔn)的藥物載體結(jié)合來制備。式(I)化合物還可以以常規(guī)的劑量與已知的、第二治療地活性化合物結(jié)合施用。這些步驟可以包括混合、?；蛪嚎s或者溶解成分，視情況而定至所希望的制劑。將領(lǐng)會(huì)的是藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑的形式和特性通過其結(jié)合的活性成分的量、給藥途徑及其他熟知的變量來規(guī)定。從與制劑的另一個(gè)成分相容以及對(duì)其受者沒有害的意義上講，載體必須是″可接受的″。
使用的藥物載體可以是例如固體或液體。示范的固體載體是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示范的液體載體是糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域熟知的時(shí)間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)或與蠟混合。
可以使用各式各樣的藥物形式。因此，如果使用固體載體，制劑可以被壓成片，以粉末或者小藥丸形式或者以錠劑或糖錠形式放入硬膠囊中。固體載體的量變化廣泛，但是優(yōu)選為大約25mg-大約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑將是糖漿、乳劑、軟膠膠囊、無菌的可注射的液體例如安瓿或者非水的液體懸浮液的形式。
式(I)化合物可以局部地施用，也就是說非全身的施用。這包括將式(I)化合物外部應(yīng)用到表皮或者口腔前庭中，以及將這樣的化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得化合物不會(huì)顯著地進(jìn)入血流中。相反，全身施用指的是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)以及肌肉內(nèi)的施用。
適合于局部施用的制劑包括適合于滲入皮膚至炎癥位置的液體或者半液體的制劑，例如搽劑、洗液、乳膏、軟膏或者糊劑，以及適合于施用到眼睛、耳朵或者鼻子的滴劑。對(duì)于局部施用，活性成分可以包括0.001％-10％w/w，例如1％-2％(重量)的制劑。然而它可以包括10％w/w那么多，但是優(yōu)選包括小于5％w/w、更優(yōu)選0.1％-1％w/w的制劑。
根據(jù)本發(fā)明的洗液包括適合于施用到皮膚或者眼睛的那些。眼部洗液可以包括任選含有殺菌劑的無菌的水溶液，可以通過與制備滴劑相似的方法來制備。施用到皮膚的洗液或者搽劑也可以包括促進(jìn)干燥以及冷卻皮膚的試劑，例如醇或者丙酮，和/或增濕劑例如甘油或者油例如蓖麻油或者花生油。
根據(jù)本發(fā)明的乳膏、軟膏或者糊劑是供外用的半固體的活性成分制劑。它們可以通過借助于適當(dāng)?shù)臋C(jī)器將細(xì)碎或者粉未狀的活性成分單獨(dú)或者在溶液或懸浮液中、在含水或者不含水的流體中與油膩的或者非油膩的基料混合制備。該基料可以包括烴例如硬的、軟的或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂；膠漿；天然產(chǎn)生的油例如杏仁、玉米、落花生、蓖麻或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或者脂肪酸例如硬脂酸或油酸連同醇例如丙二醇或大粒凝膠。該制劑可以包括任何合適的表面活性劑例如陰離子的、陽離子的或者非離子型表面活性劑例如脫水山梨醇酯或者其聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑例如天然的樹膠、纖維素衍生物或者無機(jī)物質(zhì)例如含硅的二氧化硅，及其他成分例如羊毛脂。
根據(jù)本發(fā)明的滴劑可以包括無菌的含水的或者油的溶液或者懸浮液，可以通過將活性成分溶解在合適的殺菌和/或殺真菌試劑和/或任何其它合適的防腐劑以及優(yōu)選包括表面活性劑的水溶液中來制備。得到的溶液然后可以通過過濾澄清，轉(zhuǎn)移到合適的容器中，然后將其密封并且通過高壓滅菌法或者維持在98-100℃下半小時(shí)滅菌。另外，該溶液可以通過過濾滅菌然后通過無菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到容器中。適合于包含在滴劑中的殺菌和殺真菌的試劑的例子是苯汞硝酸酯或者乙酸酯(0.002％)、氯化苯甲烴銨(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。用于制備油狀溶液的合適的溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可以不經(jīng)腸道施用，也就是說通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或者腹膜內(nèi)施用。一般優(yōu)選皮下和肌肉內(nèi)形式的腸胃外投藥。用于這樣施用的合適的劑型可以通過常規(guī)技術(shù)來制備。式(I)化合物也可以吸入施用，也就是說通過鼻內(nèi)和口的吸入施用。用于這樣施用的合適的劑型，例如煙霧劑或者計(jì)量劑量的吸入器，可以通過常規(guī)技術(shù)來制備。
對(duì)于所有這里公開的式(I)化合物的使用方法，每天口服劑量的服法將優(yōu)選為大約0.01-大約80毫克/千克總體重。每天腸胃外的劑量服法大約0.001-大約80毫克/千克總體重。每天局部的劑量服法優(yōu)選為0.1毫克-150毫克，每天施用1-4、優(yōu)選2或3次。每天吸入劑量服法優(yōu)選為每天大約0.01毫克/千克-大約1毫克/千克。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到的是式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的單個(gè)劑量的最佳量和間隔將由治療條件的性質(zhì)和程度，給藥的形式、途徑和位置以及被治療的特定的病人決定，而且這樣的最適條件可以通過常規(guī)技術(shù)測(cè)定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將領(lǐng)會(huì)的是最佳的療程即規(guī)定天數(shù)的每天給定的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽劑量數(shù)目，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的療程測(cè)定試驗(yàn)來確定。
本發(fā)明現(xiàn)將參考下列生物學(xué)的實(shí)施例進(jìn)行描述，實(shí)施例僅僅是說明性的，不能被理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明化合物的IL-8、和GRO-α趨化因子抑制作用通過下列體外試驗(yàn)測(cè)定。
受體結(jié)合試驗(yàn)IL-8(人的重組體)從Amersham公司，Arlington Heights，IL獲得，比活度為2000Ci/mmol。GRO-a從NEN-New England Nuclear獲得。所有其它的化學(xué)物質(zhì)是分析級(jí)的。高水平的人的重組體IL-8類型α和B受體各自表示在如前面所述的中國倉鼠卵巢細(xì)胞中(Holmes，等人，Science，1991，253，1278)。根據(jù)前面所述的記錄均化中國倉鼠卵巢膜(Haour，等人，J.Biol.Chem.，249，第2195-2205頁(1974))。除了均化作用緩沖劑改為1OmM Tris-HCL，1mM MgSO4，0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)，1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)，0.5mg/L亮肽素，pH7.5之外。使用Pierce公司微試驗(yàn)裝置、使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定膜蛋白濃度。在96井的微板格式中進(jìn)行所有試驗(yàn)。每個(gè)反應(yīng)混合物含有125I IL-8(0.25nM)或者125I GRO-α和0.5ug/mL IL-8Ra或者在20mM Bis-Trispropane中1.0ug/mL mL IL-8Rb膜和含有1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、、25mM Na和0.03％CHAPS的0.4mM Tris HCl緩沖劑，pH8.0。此外，加入預(yù)先溶于DMSO中的所研究的藥物或者化合物以便最后濃度達(dá)到O.OlnM-100uM。通過加入125I-IL-8開始試驗(yàn)。在室溫下1小時(shí)之后，使用Tomtec 96-井的采集裝置將該板采集到用1％多亞乙基亞胺/0.5％BSA上，用25mM NaCI、10mM TrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗滌3次。然后干燥過濾器并且在Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。重組體IL-8Rα或者類型I受體這里也被稱為非容許的受體，重組體IL-8Rp或者類型II受體被稱為容許的受體。
式(I)代表性的化合物，實(shí)施例1-106在該試驗(yàn)中、在IC50水平＜30uM下已經(jīng)顯示正的抑制活性。
趨化性試驗(yàn)這些化合物在體外的抑制特性在如在Current Protαols in Immunology，vol.I，Suppl l，Unit 6.12.3.中所述的嗜中性白細(xì)胞趨化性試驗(yàn)中測(cè)定，其公開內(nèi)容在此作為參考全部并入。嗜中性白細(xì)胞從人的血液中分離，如在Current Protαols in Immunology Vol.I，Suppl1 Unit 7.23.1中所述的，其公開內(nèi)容在此作為參考全部并入?；瘜W(xué)誘引劑IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2放置在48多井室的下室中(Neuro Probe，Cabin John，MD)，濃度在0.1-100nM之間。二個(gè)室通過5uM的聚碳酸酯過濾器分離。當(dāng)測(cè)試本發(fā)明的化合物時(shí)，正好在將細(xì)胞加入到上室之前，它們與細(xì)胞(0.001-1000nM)混合。使得培養(yǎng)在大約37℃、在含有5％CO2的濕潤(rùn)的恒溫箱中進(jìn)行大約45-90分鐘。在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，移去聚碳酸酯膜，洗滌干舷部，然后使用Diff快速染色記錄將膜染色(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)。已經(jīng)趨化(chemotaxed)至趨化因子的細(xì)胞使用顯微鏡憑視力計(jì)數(shù)。
一般來說，對(duì)于每個(gè)樣品計(jì)數(shù)四個(gè)區(qū)域，平均這些數(shù)字得到已經(jīng)移動(dòng)的細(xì)胞的平均數(shù)。每個(gè)樣品分三份測(cè)試，每個(gè)化合物重復(fù)至少四次。特定的細(xì)胞(正的對(duì)照細(xì)胞)中沒有加入化合物，這些細(xì)胞代表細(xì)胞的最大趨化性反應(yīng)。在希望負(fù)對(duì)照(未刺激的)的情況下，沒有趨化因子加入到下室中。正對(duì)照和負(fù)對(duì)照之間的差異代表細(xì)胞的趨化活性。
彈性蛋白酶釋放試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明的化合物防止彈性蛋白酶從人的嗜中性白細(xì)胞中釋放的能力。嗜中性白細(xì)胞從人的血液中分離，如在Current Protαols in ImmunologyVol.I，Suppl 1 Unit 7.23.1中所述。將懸浮在林格氏溶液(NaCl118，KCl 4.56，NaHCO325，KH2PO41.03，葡萄糖11.1，HEPES 5mM，pH7.4)中的PMNs0.88x106細(xì)胞放置在體積為50ul的96井板的每個(gè)井中。該板加入50ul體積的測(cè)試化合物(0.001-1000nM)、50ul體積(20ug/ml)的細(xì)胞松弛素B細(xì)胞松弛素B和50ul體積的林格氏緩沖劑。在加入最后濃度為0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或者NAP-2之前，使得這些細(xì)胞加溫(37℃，5％CO2，95％RH) 5分鐘。在離心96井板(800xg 5分鐘〕之前，使得反應(yīng)進(jìn)行45分鐘，除去100ul的上層清液。將該上層清液加入到第二個(gè)96井板中，隨后將最后濃度為6ug/ml的人造的彈性蛋白酶基質(zhì)(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，NovaBiochem，La Jolla，CA)溶于磷酸鹽緩沖鹽水。立即將該板放置在有熒光的96井板閱讀器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)中，根據(jù)Nakajima等人J.Biol.Chem.254 4027(1979)的方法在3分鐘間隔時(shí)收集數(shù)據(jù)。通過測(cè)定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速度計(jì)算從PMNs中釋放彈性蛋白酶的量。
TNF-a在外傷的腦損傷中的試驗(yàn)該試驗(yàn)提供檢查在特定的大腦區(qū)域中腫瘤壞死因子mRNA的表現(xiàn)，其在實(shí)驗(yàn)上跟隨大鼠大鼠中誘導(dǎo)的外側(cè)流體敲打(fluidpercussion)外傷的腦損傷(TBI)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，i.p.)麻醉成年的SpRague-Dawley大鼠(n＝42)然后進(jìn)行中心在左側(cè)tempoRaparietal皮層上的適度強(qiáng)度(2.4大氣壓)的外側(cè)的流體敲打的腦損傷(n＝18)，或者″sham″治療(沒有損傷的麻醉和手術(shù)，n＝18)。通過在損傷后(post injury)1、6和24小時(shí)斷頭殺死動(dòng)物，移去大腦，制備左邊(傷害的)周壁皮層(LC)、在對(duì)側(cè)的右邊皮層相應(yīng)區(qū)域(RC)、與損害的周壁皮層鄰接的皮層(LA)、在右邊皮層中相應(yīng)的鄰接區(qū)域(RA)、左邊海馬(LH)和右邊海馬(RH)的組織樣品。分離全部的RNA，進(jìn)行Northem污點(diǎn)雜化作用并且相對(duì)于TNF-α正對(duì)照RNA(巨噬細(xì)胞＝100％)測(cè)定。在跟隨損傷1小時(shí)的損傷的大腦半球中，在LH(104±17％的正對(duì)照，與sham相比較p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)中觀察到TNF-αmRNA表達(dá)顯著的增加。在通過跟隨損傷24小時(shí)解析，在6小時(shí)處、在LH(46±8％468％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)中觀察到TNF-αmRNA表達(dá)的增加。在對(duì)側(cè)的大腦半球中，在1小時(shí)處、在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(43％)和RA(22±8％)中以及在6小時(shí)而不是在損傷之后24小時(shí)處、在RH(28±11％)、RC(75％)和RA(26±6％，p＜0.05)中TNF-αmRNA的表達(dá)增加。在sham(沒有損傷的手術(shù))或者幼稚的動(dòng)物中，任何時(shí)候在(兩者之中)任一大腦半球的6個(gè)大腦區(qū)域中的任何一個(gè)中沒有觀察到TNF-αmRNA表達(dá)的一致的變化。這些結(jié)果表明下述的旁矢狀面的液體-敲打腦損傷、TNF-cxmRNA的暫時(shí)表達(dá)在特定的大腦區(qū)域包括那些未損傷的大腦半球中改變。由于TNF-α能夠誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)并且刺激其它細(xì)胞因子從激活的星形細(xì)胞中釋放，在TNF-α的基因表達(dá)中這種外傷后的變化在急性和再生的CNS損傷反應(yīng)中起重要作用。
用于IL-1B mRNA的CNS損傷模型該試驗(yàn)特征在于繼在大鼠中實(shí)驗(yàn)的外側(cè)的流體-敲打的外傷的腦損傷(TBI)之后在特定的大腦區(qū)域中白介素-113(IL-113)的區(qū)域的表達(dá)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，i.p.)麻醉成年的SpRague-Dawley大鼠(n＝42)然后進(jìn)行中心在左側(cè)tempoRaparietal皮層上的適度強(qiáng)度(2.4大氣壓〕的外側(cè)的流體敲打的腦損傷(n＝18)，或者″sham″治療(沒有損傷的麻醉和手術(shù))。通過在損傷后(postinjury)1、6和24小時(shí)斷頭殺死動(dòng)物，移去大腦，制備左邊(傷害的)周壁皮層(LC)、在對(duì)側(cè)的右邊皮層相應(yīng)區(qū)域(RC)、與損害的周壁皮層鄰接的皮層(LA)、在右邊皮層中相應(yīng)的鄰接區(qū)域(RA)、左邊海馬(LH)和右邊海馬(RH)的組織樣品。分離全部的RNA，進(jìn)行Northem污點(diǎn)雜化作用(blothybridization)，腦組織IL-113 mRNA的數(shù)量以加載在相同的凝膠上的IL-113正性巨噬細(xì)胞RNA的相對(duì)放射性的百分?jǐn)?shù)表示。在腦損傷之后1小時(shí)，在受傷的大腦半球中，在LC(20.0±0.7％正對(duì)照，n＝6，與sham動(dòng)物相比較p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)中觀察到1L-1βmRNA的表達(dá)顯著的增加，在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)中損傷后其保持升高多達(dá)6小時(shí)。在sham或者幼稚的動(dòng)物中，在任何相應(yīng)的大腦區(qū)域中沒有觀察到IL-1βmRNA的表達(dá)。這些結(jié)果表明下述的TBI，IL-1βmRNA的暫時(shí)的表達(dá)是在特定的大腦區(qū)域被局部地刺激。在細(xì)胞因子例如IL-1β方面這些區(qū)域的改變?cè)谕鈧笾衅鹨欢ǖ淖饔谩?br> 本說明書中引用的所有公開包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖俗鳛閰⒖疾⑷耄孟衩總€(gè)單個(gè)的公開仿佛完全提出一樣，具體地和各自地在此作為參考并入。
上述說明書完全地公開本發(fā)明包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。在此具體公開的實(shí)施方案的改變和改進(jìn)在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。無需進(jìn)一步煞費(fèi)苦心，可以相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用前面的說明書最大程度地利用本發(fā)明。因此這里的實(shí)施例被理解為僅僅說明性的，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其中要求排他的所有權(quán)或者特權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案定義如下。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中Rb獨(dú)立地選自氫、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-5烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基，和雜環(huán)C2-4烯基部分，所有部分可以任選被選自鹵素、硝基，鹵代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或二C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羥基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra的取代基取代1-3次；或者，兩個(gè)Rb取代基連接形成3-10元環(huán)，該環(huán)任選被取代并且除了碳之外還獨(dú)立地含有1-3個(gè)為任選不飽和的選自NRa、O、S、SO和SO2的部分；Ra選自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)、COORa和雜環(huán)C1-4烷基部分，所有部分可以任選被取代；m是1-3的整數(shù)；m′是0，或者1或2的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；q是0，或者1-10的整數(shù)；t是0，或者1或2的整數(shù)；s是1-3的整數(shù)；R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基、鹵代的C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、鹵代的C1-10烷氧基、疊氮化物、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10烯基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基C2-10烯基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-4烷基、雜環(huán)C1-4烷氧基、雜環(huán)C2-10烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10烯基C(O)R11、C2-10烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、和(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者兩個(gè)R1部分一起可以形成0-(CH2)sO或5-6元飽和或不飽和的環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜環(huán)部分可以任選被取代；R4和R5獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)和雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5連同連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以任選包括其他選自O(shè)、N和S的雜原子；R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、雜芳基、芳基、烷基芳基、和烷基C1-4雜烷基；或者R6和R7連同連接它們的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以任選含有其他選自氧、氮或硫的雜原子，并且該環(huán)可以任選被取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、任選被取代的雜環(huán)、和任選被取代的雜環(huán)C1-4烷基；以及R13和R14獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C1-4炔基、任選被取代的C1-4烯基任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基C1-4烷基、任選被取代的雜環(huán)、任選被取代的雜環(huán)C1-4烷基、鹵素、硝基、ORa、NR6R7、C(O)Ra、NR11C(O)ORa、OC(O)NR6R7、NR11C(O)Ra、S(O)mRa、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、和NR11S(O)2Ra；和R20選自氫、烷基、炔基、烯基、雜環(huán)基、和雜芳基，所有這些基團(tuán)可任選地被取代?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1在4-位被吸電子部分取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是鹵素、氰基或者硝基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1獨(dú)立地是氟、氯或者溴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rb是氫、C1-4烷基、或用C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是N-烯丙基-N′-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羥苯基)脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羥苯基)-N′-異丙基脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-乙基脲；N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-丙基脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羥苯基)-N′-(乙氧羰基)甲基脲；6-氯-2-羥基-3-(3-苯乙基-脲基)-苯基磺酰胺；3-(3-仲丁基-脲基)-6-氯-2-羥基-苯基磺酰胺；6-氯-3-[3-(1-乙丙基)-脲基]-2-羥基-苯基磺酰胺；6-氯-2-羥基-3-[3-(1-甲丁基)-脲基]-苯基磺酰胺；(2S，3S)-2-[3-(4-氯-2-羥基-3-氨磺?；?苯基)-脲基]-3-甲基-戊酸甲酯；和(S)-2-[3-(4-氯-2-羥基-3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-3-甲基-戊酸。
8.根椐權(quán)利要求7的化合物，選自N-烯丙基-N′-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)脲、和N-(3-氨基磺?；?4-氯-2-羥苯基)-N′-異丙基脲。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中化合物呈其鈉鹽的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中化合物呈其鉀鹽的形式。
11.包括權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
12.治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中在哺乳動(dòng)物中趨化因子結(jié)合IL-8a或b受體，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的式中的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中哺乳動(dòng)物患有選自如下的趨化因子介導(dǎo)的疾病牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、炎癥性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、中風(fēng)、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合癥、心臟和腎臟的再灌注損傷、腎小球性腎炎、血栓形成、對(duì)主體移植的反應(yīng)、阿爾茨海默氏病、同種異體移植物的排斥、瘧疾、再狹窄、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥、齒齦炎和不希望有的造血干細(xì)胞釋放和由呼吸病毒癥、皰疹病毒、和肝炎病毒所引起的疾病、腦膜炎、囊性纖維化、提前分娩、咳嗽、瘙癢癥、多器官機(jī)能不良、外傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷的腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、外科后的損傷、間隙的肺炎、過敏癥、晶體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、急性的酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、葡萄膜炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣流障礙、導(dǎo)氣管過度響應(yīng)、閉塞性細(xì)支氣管炎組織肺炎、支氣管擴(kuò)張癥、毛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、cor pulmonae、呼吸困難、肺氣腫、高鈣酸血、過度膨脹、低氧血、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、氧不足、外科肺容量減少、肺纖維化、肺性高血壓癥、右心室肥大、肉狀瘤病、細(xì)微的導(dǎo)氣管疾病、通風(fēng)-灌注失調(diào)、喘鳴、感冒和狼瘡。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)－(VII)化合物，以及用于治療通過趨化因子、白介素－8(IL－8)介導(dǎo)的疾病狀況的組合物。
文檔編號(hào)A61P33/00GK1418096SQ01806488
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月14日
發(fā)明者凱瑟琳·L·威多森, 金琦 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司