專利名稱：含雜環(huán)側(cè)鏈的n－取代的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與金屬蛋白酶活性、尤其是鋅金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶會破壞結(jié)構(gòu)蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白質(zhì)稱為金屬蛋白酶或MP。
本領(lǐng)域中已公開了幾個通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)、鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶、人皮膚成纖維細(xì)胞明膠酶、人痰膠原酶、軟骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶，以及人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白聚糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認(rèn)為是重要的。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公開的申請WO 96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO 95/35275(BritishBio Tech Ltd)；WO 95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO 95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO 95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO 95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO 95/23790(SmithKline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida StateUniv.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich BioTech Ltd)；公開的歐洲專利申請EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌癥(Yu，A.E.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標(biāo)》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chambers，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質(zhì)金屬蛋白酶在病灶轉(zhuǎn)移中作用的看法》，J.of theNat′l CancerInst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑》，Intemat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對于進(jìn)展的癌中血清腫瘤標(biāo)記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑特別側(cè)重于Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48Cancer Res3307-3312(1988))；多發(fā)性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會導(dǎo)致潰瘍性疾病。以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的各種嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻(xiàn)中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO 93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請No.498,665。
在治療與不希望的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已制得各種MP抑制劑，但仍需要用于治療此類與金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了作為金屬蛋白酶強(qiáng)效抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療以這些酶的過度活性為特征的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；或R2可以與A如(D)中所述連接；(C)R3選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基和雜芳烷基；(D)A是具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；或A與R2結(jié)合，合起來形成具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(E)n是0到約4；(F)E選自共價鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-或-C(＝S)N(R4)-，其中R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R4和X如(G)(2)所述合起來形成環(huán)；
(G)(1)X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(2)X和R4合起來形成取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基，具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子；(H)G 選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(I)G′選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，其中R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(J)M選自-CH-和-N-；和(K)Z是-(CR7R7)a-L-R8，其中(1)a是0到約4；(2)各R7和R7′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(3)L選自共價鍵、-O-、-SOb-、-C(＝O)-、C(＝O)N(R9)-、-N(R9)-和-N(R9)C(＝O)-；其中b是0-2，R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；或R7和R9和它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；和(4)R8選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R8和R9和它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個原子雜環(huán)，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明還包括上式的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體，其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明化合物可用來治療以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病和情況。因此，本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了治療與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病的方法。
發(fā)明詳述
I.術(shù)語和定義下面是本文所用術(shù)語的定義的清單。
“?；被颉棒驶笔侵竿ㄟ^除去羧酸中的羥基形成的基團(tuán)(即，R-C(＝O)-)。較佳的?；绨ㄒ阴；⒓柞；捅；?br> “烷基”是有1-15個碳原子的飽和烴鏈基團(tuán)，較佳地有1-10個碳原子，更佳地有1-4個碳原子?！跋┗笔怯兄辽僖粋€(較佳的僅有一個)碳碳雙鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。“炔”是有至少一個(較佳的僅有一個)碳碳三鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。烷基、烯和炔鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈的，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個或兩個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的鏈?zhǔn)峭榛Ｍ榛?、烯和炔烴鏈各自可被1-4個取代基取代或沒有取代；當(dāng)有取代時，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴鏈基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，“低級”烷基、烯或炔部分(如“低級烷基”)是有1-6個碳原子(較佳的有1-4個碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個、較佳2-4個碳原子的鏈(在烯和炔情況下)。
“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗难趸?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)中含有6個碳原子。單環(huán)芳環(huán)也稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有8-17個碳原子，較佳的有9-12個碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個環(huán)是芳基，另一個環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)芳環(huán)包含5元、6元或7元環(huán)與5元、6元或7元環(huán)稠合。芳環(huán)可以未取代或在環(huán)上被1-4個取代基取代。芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲?；?、鹵代烷基、亞甲基二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環(huán)基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧基苯氧基。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和的烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、螺接或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基環(huán)中有大約3-9個碳原子，較佳的有3-7個碳原子。雙環(huán)環(huán)烷基中有7-17個碳原子，較佳的有7-12個碳原子。較佳的雙環(huán)環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的4元、5元、6元或7元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以未取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。環(huán)烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代”或“鹵素”指氟。氯、溴、或碘。較佳的鹵代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，特別是氟代。
“鹵代烷基”是被一個或多個鹵代取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的是C1-C12鹵代烷基；更佳的是C1-C6鹵代烷基；還要佳的是C1-C3鹵代烷基。較佳的鹵素取代基是氟代和氯代。最優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個以上雜原子的基團(tuán)可以含有不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個雜原子是毗鄰的。雜烷基鏈中有2-15個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個，更佳的有2-5個組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內(nèi)。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個或多個碳碳雙鍵和/或一個或多個碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳的有一個雙鍵。雜烷基鏈可被1-4個取代基取代或沒有取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
“雜芳基”是環(huán)中含有碳原子和1-6個雜原子的芳族環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)中有大約5-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)中有8-17個組成原子，較佳有8-12個組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個環(huán)是雜芳基，另一個環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜芳環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。雜芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環(huán)包括但不局限于下列 呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑噁唑異噁唑 異噻唑噻唑 1，2，5-噻1，2，3-三 1，3，4噻二 呋咱二唑 唑 唑 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑 1，2，4-三唑 四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑 1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶噠嗪 嘧啶 吡嗪 1，3，5-三 中氮茚 吲哚嗪 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑嘌呤 喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 苯并噁唑 蝶啶 咔唑 異喹啉 噌啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉1，8-萘吡啶
吖啶吩嗪“雜芳氧基”是有一個雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環(huán)烷基”是環(huán)中有碳原子和1-4個(較佳1-3個)雜原子的飽和或不飽和的環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)中含有3-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)中有7-17個組成原子，較佳的有7-12個組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基含有7-17個環(huán)原子，較佳的有7-12個環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基可以是稠合的、螺接的或橋接的環(huán)系統(tǒng)。較佳的雙環(huán)雜環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。雜環(huán)烷基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、?；Ⅴ０被?、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環(huán)烷基上較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不局限于下列 環(huán)氧乙烷氮丙啶 氧雜環(huán)丁烷 吖丁啶 四氫呋喃 吡咯烷3H-吲哚 1，3-二氧戊環(huán) 1，2-二硫戊環(huán) 1，3-二硫戊環(huán)4，5-二氫異噁唑2，3-二氫異噁唑 4，5-二氫吡唑 咪唑烷 二氫吲哚 2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷 2H-吡喃3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃2H-色烯 色酮苯并二氫吡喃哌啶嗎啉4H-1，3-噁嗪6H-1，3-噁嗪 5，6-二氫-4H-1，3- 4H-3，1-苯并 吩噻嗪 1，3-二噁烷噁嗪噁嗪 Cepham 哌嗪 六氫氮雜 1，3-二噻烷 1，4-二噁烷 Penem 香豆素 硫代嗎 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫雜環(huán)戊烷啉 (thiolane) 2，3-二氫- 1，3-二氫異 1，4-氧硫雜1，4-二環(huán)噻六氫-噠嗪1H-異吲哚 苯并呋喃環(huán)己烷 烷 1，2-苯并異 芐基磺內(nèi)酰胺噻唑啉本文所用的術(shù)語“哺乳動物金屬蛋白酶”指在本申請“背景”部分中公開的蛋白酶。本發(fā)明的化合物宜對“哺乳動物金屬蛋白酶”有活性作用，包括在動物(較佳是哺乳動物)來源發(fā)現(xiàn)的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當(dāng)然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標(biāo)準(zhǔn)方法。更佳的本發(fā)明化合物是對這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結(jié)構(gòu)與例如人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶相似。當(dāng)然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進(jìn)行測試。可采用分離的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認(rèn)本發(fā)明化合物所具有的抑制活性。
“螺環(huán)”是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是成對連接的，其中所述雙基取代基形成了一個環(huán)，所述環(huán)有4-8個組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。
盡管如上所述，烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被羥基、氨基和酰氨基取代，本發(fā)明沒有預(yù)想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除插烯的酰胺類外)。
3.多個羥基、氨基或酰氨基與單個碳相連(除了兩個氮原子與一個碳相連且所有三個原子均是雜環(huán)烷基環(huán)中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或酰氨基與另有一個雜原子與其相連的碳相連。
5.羥基、氨基或酰氨基與還連接有一個鹵素的碳相連。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機(jī)鹽。較佳的陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)本領(lǐng)域的知識制得任何種鹽。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也能認(rèn)識到，出于溶解度、穩(wěn)定性、便于配制等原因，一種鹽比其它鹽更優(yōu)先選擇。這些鹽的測定和優(yōu)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的酰胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羥基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的酰亞胺，它不會干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被?；糠?即，R-C(＝O)-)取代的酰亞胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級烷酯，低級酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、內(nèi)酯基酯(如苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低級烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽堿酯和烷基?；被轷?如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對映體”具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)所認(rèn)同的意義(Cf.，Hawley’s Condensed Demical Dictionary，第11版)。對本發(fā)明化合物的具體保護(hù)方式和其它衍生物的描述沒有限制。采用其它適用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
II.化合物本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2、R3、n、A、E、X、G、G’、M和Z具有上述意義。下面提供了對于特別優(yōu)選的基團(tuán)的描述，但不是為了限制權(quán)利要求的范圍。
R1選自-OH和-NHOH，優(yōu)選-OH。
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫。
R3選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基和雜芳烷基；優(yōu)選烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基。
n是0-約4，優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0。
A是取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基，具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子。優(yōu)選A含有5-8個環(huán)上原子，更優(yōu)選6-8個環(huán)上原子。A是優(yōu)選取代或未取代的的哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、或全氫吖辛因；更優(yōu)選哌啶、四氫吡喃或四氫噻喃。另外，A和R2可以合起來形成取代或未取代的含有3-8(優(yōu)選5-8，更優(yōu)選6-8)個環(huán)上原子和1-3個環(huán)上雜原子的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的是當(dāng)A不和R2聯(lián)合形成環(huán)時所述的那些環(huán)。
E選自共價鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-或-C(＝S)N(R4)-。在優(yōu)選例中E選自鍵、C1-C3烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R4)-或-SO2-，更優(yōu)選E是C1-C2烷基、-C(＝O)-或-C(＝O)N(R4)-。
R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；優(yōu)選氫或低級烷基。
X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。X優(yōu)選是氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；最優(yōu)選烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。另外和優(yōu)選的，X與R4合起來形成取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基，其具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子。當(dāng)X與R4形成環(huán)時，優(yōu)選具有1-2個雜原子的5-7元環(huán)。
G選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-；在一個優(yōu)選例中，G是-S-或-C(R5)＝C(R5′)-。R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選R5和R5′中至少一個是氫，更優(yōu)選二個都是氫。
G′選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-；在一個優(yōu)選例中，G′是-S-或-C(R6)＝C(R6′)-。R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選R6和R6′中至少一個是氫，更優(yōu)選二個都是氫。
M選自-CH-和-N-；優(yōu)選M是-CH-。
Z是-(CR7R7′)a-L-R8，其中a是0到約4，優(yōu)選是0或1。R7和R7′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選各R7是氫，R7′獨(dú)立是氫或低級烷基。
L選自共價鍵、-O-、-SOb-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R9)-、-N(R9)-和N(R9)C(＝O)-；優(yōu)選L是-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)N(R9)-、-N(R9)-和-N(R9)C(＝O)-；更優(yōu)選L是-O-或-S-。b是0-2。R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；R9優(yōu)選是氫、低級烷基或芳基。或者，R7和R9和它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個原子，其中1-3(優(yōu)選1或2)個是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
R8選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選R8是鹵素、低級烷基、低級雜烷基或芳基?；蛘撸琑8和R9和它們所鍵合的原子合起來形成可任選取代的雜環(huán)，含有5-8(優(yōu)選5或6)個原子，其中1-3(優(yōu)選1或2)個是雜原子。
III.化合物制備本發(fā)明的化合物可用各種步驟制得。用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可購得。在下文的通用反應(yīng)方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應(yīng)方案的R基團(tuán)不必與描述式I化合物各個方面的各R基團(tuán)有關(guān)。即，例如，式(I)中的R1不必在這里表示成與R1相同。)制備本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例在下文第VII部分中有所描述。
流程I 在流程1中，酮S1a是一種市售材料。在與膦酸酯S1b反應(yīng)后，它可以非常良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成不飽和酯S1c。在標(biāo)準(zhǔn)條件下氫解該物質(zhì)得到氨基酯S1d。在該階段可以用還原氨化，然后磺化或相反，磺化然后在磺酰胺基團(tuán)上烷基化引入取代基R1和R2。
磺酰胺S1e的Boc保護(hù)基團(tuán)可以在本領(lǐng)域十分確定的條件下除去，得到氨基酯S1f。該化合物的甲酯基團(tuán)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解，得到氨基酸S1g。在該階段，可以在各種條件下引入哌嗪氮的R3取代基。因此，還原性氨化、?；?、芳基化、氨基甲?；?、磺?；碗逍纬傻姆磻?yīng)都得到產(chǎn)率良好的目標(biāo)羧酸Sli。
或者，取代基R3可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下在甲酯S1f的階段引入，得到完全官能化的化合物S1h。S1h的酯官能團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)水解得到目標(biāo)羧酸Sli。
流程2 在流程2中，酮S2a是市售的材料。在與膦酸酯S2b反應(yīng)后，它可以良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成不飽和酯S2c。還可以進(jìn)行雜原子X(X＝S)的氧化，提供X＝SO2。該物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)條件下的氫解得到氨基酯S2d。在該階段，可以用還原性氨化，然后磺酰基化，或相反，用磺酰基化然后烷基化磺酰胺基團(tuán)獲得取代基R1和R2。然后磺酰胺S2f可以用標(biāo)準(zhǔn)酯水解條件轉(zhuǎn)化成所需羧酸S2g。
流程3
在流程3中，氨基酸S3a是市售物質(zhì)。可以用標(biāo)準(zhǔn)條件將S3a轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的甲酯S3b。在該階段取代基R1在磺酰基化反應(yīng)被引入，得到便利的中間物S3c。如果需要，將更精細(xì)的R1取代基在幾個合成步驟的順序中引入。取代基R2可以通過標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件引入，得到中間物S3d。
可以在本領(lǐng)域十分確定的條件下除去磺酰胺S3d的Boc保護(hù)基團(tuán)，得到氨基酯S3e。該化合物的酯基可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解，得到氨基酸S3f。在該階段，可以在各種條件下引入哌嗪氮的R3取代基。因此還原性氨化、?；⒎蓟?、氨基甲?；?、磺?；碗逍纬傻姆磻?yīng)都得到產(chǎn)率良好的目標(biāo)羧酸酯S3g。S3g酯官能團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)水解得到目標(biāo)羧酸S3h。
甲酯S3g作為羥肟酸S3h合成中的便利中間物。用羥胺在甲醇中的堿性溶液處理S3g在一步中提供了相應(yīng)的羥肟酸?；蛘?，羧酸S3h可以通過兩步轉(zhuǎn)化成羥肟酸，涉及1)與羥胺的O-保護(hù)形式偶聯(lián)，和2)除去保護(hù)基團(tuán)?？稍谠撧D(zhuǎn)化中使用本領(lǐng)域熟知的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基)。
可改變這些步驟，提高所需產(chǎn)物的產(chǎn)量。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識到明智的選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要因素。確定最佳條件等是常規(guī)的。因此，熟練技術(shù)人員能用上述流程制備各種化合物。
應(yīng)認(rèn)識到有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能輕易的進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作，而不需另外指導(dǎo)；即進(jìn)行這些操作是在熟練技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)。這些操作包括但不限于將羰基化合物還原成其對應(yīng)的醇，氧化羥基等，?；?，芳族取代(親電和親核的)，醚化，酯化和皂化等。在標(biāo)準(zhǔn)教科書如March，高等有機(jī)化學(xué)(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有機(jī)化學(xué)(第二卷)討論了這些操作和其它熟練技術(shù)人員知道的其它領(lǐng)域的例子。
熟練技術(shù)人員還能輕易的理解，當(dāng)分子上的其它潛在的反應(yīng)官能團(tuán)被屏蔽或保護(hù)時，某些反應(yīng)能最好的進(jìn)行，從而避免了任何不良副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)產(chǎn)量。熟練技術(shù)人員常常利用保護(hù)基實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的提高或避免不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中找到這些反應(yīng)，它們也在熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。這些操作的許多例子可在T.Greene，“有機(jī)合成的保護(hù)基”中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，用作起始材料，具有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸優(yōu)選也被封阻，防止不良副反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可具有一個或多個手性中心。結(jié)果，可以選擇性制備一個光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，例如通過手性起始材料、催化劑或溶劑，或可以同時制備兩個立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體(外消旋體)。由于本發(fā)明的化合物可以外消旋體混合物存在，用已知方法，如手性鹽、手性層析等可以分離光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體的混合物。
另外，認(rèn)識到一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體可以比另一種的性質(zhì)更吸引人。因此當(dāng)公開和主張本發(fā)明時，當(dāng)公開一種外消旋混合物時，應(yīng)清楚的視為也公開并主張了兩種基本上不含另一種的光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體。
IV.使用方法機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細(xì)胞外基質(zhì)(包括細(xì)胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質(zhì)和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持機(jī)體組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關(guān)。
作為這種活性的結(jié)果，MP被認(rèn)為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及(1)組織的損壞，包括眼部疾病；退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療以MP的不希望或升高的活性為特征的失調(diào)、疾病和/或不希望出現(xiàn)的狀態(tài)。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì))；2.干擾細(xì)胞間/細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括涉及細(xì)胞因子上調(diào)的信號傳導(dǎo)，和/或細(xì)胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病的信號傳導(dǎo)〔Mohler KM，等人，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehanGM，等人，Nature 370(1994)558-561〕；和3.促進(jìn)受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是在疾病或失調(diào)的生物學(xué)表現(xiàn)中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀所涉及的不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括1.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性作為疾病或生物學(xué)表現(xiàn)的“原因”，無論該活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調(diào)的可觀察的表現(xiàn)的一部分，即，疾病或失調(diào)是可依據(jù)升高的MP活性測量的。從臨床角度來看，不希望出現(xiàn)的或升高的MP水平表明有病。但MP無須是疾病或失調(diào)的“標(biāo)志”；
3.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性是導(dǎo)致疾病或失調(diào)或與其有關(guān)的生化或細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。
術(shù)語“治療”在本文中用來指，給予本發(fā)明化合物至少緩和了哺乳動物對象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關(guān)的疾病。因此，術(shù)語“治療”包括預(yù)防哺乳動物發(fā)生MP介導(dǎo)的疾病，尤其當(dāng)哺乳動物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時；抑制MP介導(dǎo)的疾??；和/或緩解或逆轉(zhuǎn)MP介導(dǎo)的疾病。由于本發(fā)明方法涉及預(yù)防與不合需要的MP活性有關(guān)的疾病狀態(tài)，因此可以理解，術(shù)語“預(yù)防”無需完全阻礙該疾病狀態(tài)。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術(shù)語“預(yù)防”指技術(shù)人員能鑒定出一個群體有患MP相關(guān)疾病的傾向，從而可在疾病發(fā)生前給予本發(fā)明的化合物。該術(shù)語并未暗示可完全避免疾病狀態(tài)。例如，骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的類風(fēng)濕性疾病，在80％的55歲以上人中可用放射方法檢測到有一些關(guān)節(jié)發(fā)生改變。Fife，R.S.，“骨關(guān)節(jié)炎簡史”，《骨關(guān)節(jié)炎診斷和醫(yī)學(xué)/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發(fā)病率的一個常見的危險因素是關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷性受損。在膝蓋受傷后用外科方法除去半月板增加了患放射可檢測OA的危險性，且該危險性隨著時間而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎與匹配的對照相比，21年后射線變化的發(fā)病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷后膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎時間和年齡的影響″Osteoarthritis Cartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑒定的，并可在疾病進(jìn)展之前給予本發(fā)明的化合物。因此，將能“預(yù)防”這些個體中骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表達(dá)的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身體受影響組織或區(qū)域的特異性MP的化合物來治療某些疾病、失調(diào)和不希望發(fā)生的狀況較為適宜，盡管對于活性或效能來說不是必需的。例如，對關(guān)節(jié)(例如軟骨細(xì)胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對于該處所見疾病、失調(diào)或不需要出現(xiàn)的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織的生物利用度高。選擇對某一組織更具生物利用率且作用于該組織中所見的特異性MP的MP抑制劑提供了對失調(diào)、疾病或不希望有的情況的專一性治療。例如，本發(fā)明的化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此，可選擇化合物用以產(chǎn)生通過特異地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)的MP來介導(dǎo)的效應(yīng)。
測定MP抑制劑對特定MP的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻(xiàn)中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質(zhì)素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy Res Comm(1984)1391184-1187描述了檢測中使用合成底物。當(dāng)然，分析MP降解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當(dāng)然可以用文獻(xiàn)中所見的方法或經(jīng)改變的方法加以測試?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確證本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防或急性治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員希望的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻可明了的是，較佳的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術(shù)人員會容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對很多疾病、失調(diào)或不希望的病情是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調(diào)或不希望出現(xiàn)的情況的區(qū)域(如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應(yīng)癥的受累區(qū))可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物可用來預(yù)防假體松脫。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，并可能導(dǎo)致進(jìn)一步骨損傷，因此需要更換。對這些假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長期失敗率(過一段時間后重新閉合)高于預(yù)期值的原因之一是對于被機(jī)體識別為血管基底膜“損傷”產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)中，MP活性是不合需要的或引起MP活性升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動脈瘤。
在皮膚護(hù)理上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線誘導(dǎo)皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括預(yù)防性處理或在生理學(xué)表現(xiàn)明顯之前的處理。例如，可涂敷MP用作日曬前處理來預(yù)防紫外線損傷，和/或作為日曬時或日曬后處理來預(yù)防或減小日曬后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關(guān)皮膚失調(diào)和疾病(如大皰性表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對于治療皮膚“正?！睋p傷的后果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚的預(yù)防瘢痕的外科手術(shù)和在促進(jìn)正常組織生長(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)(無論用激光或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規(guī)則重建的疾病，如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。
MP還被認(rèn)為與很多感染有關(guān)，包括巨細(xì)胞病毒〔CMV〕；視網(wǎng)膜炎；HIV以及引起的綜合征AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(guān)(這時周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由于MP破壞細(xì)胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計劃生育劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入或通過卵子的細(xì)胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。
由于MP與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的加工有關(guān)，因此這些化合物還用作抗炎劑，用于以炎癥為主的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter′s綜合征。
當(dāng)自身免疫引起疾病時，免疫應(yīng)答常觸發(fā)MP和細(xì)胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導(dǎo)的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能采用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。
當(dāng)外源性物質(zhì)引起不希望有的組織裂解中涉及MP時，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發(fā)皰劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認(rèn)為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認(rèn)為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及喪失組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長。
對于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制被認(rèn)為是較佳的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療，較佳的化合物是對金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。對于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。對于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。對于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發(fā)明的組合物含有(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該不希望有的活性有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些情況的藥物組合物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術(shù)。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動物(較佳的是哺乳動物，更佳的是人)受治療者的金屬蛋白酶活性部位而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的用量，且用本發(fā)明的方式使用時，具有合理的利益/風(fēng)險比。顯而易見，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質(zhì)、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合給予動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動物，較佳的是受治療的哺乳動物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。
如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調(diào)節(jié)至約7.4。
特別是，用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體宜占組合物總重量的至少約90％。
本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據(jù)良好醫(yī)療實(shí)踐而以單劑給予受治療動物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對象)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好的約10-300毫克的式(I)化合物。
本發(fā)明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的各種形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域熟知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實(shí)際的物質(zhì)量。制備用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻(xiàn)中有所描述，它們均在此處引作參考Modem Pharmaceutics，第9和第10章(Banker &Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑(flow-inducingagent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時配制成的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據(jù)第二位的考慮，如口味、費(fèi)用和儲藏穩(wěn)定性來加以選擇，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液狀蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
還可用常規(guī)的方法，以pH或時間依賴性包衣劑對這些組合物進(jìn)行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限于)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含在內(nèi)。
本發(fā)明組合物還可給對象外用，即，將組合物直接放在或涂在對象的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會因出汗或浸泡在水中而被除去。載體一般是有機(jī)質(zhì)的并可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防人或其它動物體內(nèi)與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術(shù)語“與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以基質(zhì)蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防上述失調(diào)。
本發(fā)明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導(dǎo)入體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(尤其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(I)化合物最好進(jìn)行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(I)化合物、治療的適應(yīng)征、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達(dá)到最低抑制濃度的能力、對象的個人屬性(如體重)、對治療方案的順應(yīng)性、以及任何治療副作用的存在及其嚴(yán)重程度。
通常，對于成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應(yīng)每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據(jù)上述因素來調(diào)節(jié)。
用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的腸胃外給藥。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的并已經(jīng)實(shí)踐的那樣，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對于哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對個體進(jìn)行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應(yīng)的程度。
通過采用靶向配體，本發(fā)明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與抗體或其片段偶聯(lián)，其中抗體或其片段對腫瘤標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，這是制備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體?？梢圆捎媚芘c預(yù)期的目標(biāo)組織的標(biāo)記物發(fā)生特異反應(yīng)的任何靶向配體。將本發(fā)明的化合物與靶向配體結(jié)合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類似。偶聯(lián)物可以如上所述那樣進(jìn)行配制和給藥。
對于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑直接用于受累眼睛。對于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲庫(reservoir)或結(jié)膜下制劑插入。為治療皮膚炎癥，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進(jìn)行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質(zhì)，對于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。
當(dāng)然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨(dú)給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用于該適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。
本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細(xì)菌金屬蛋白酶。一些細(xì)菌的金屬蛋白酶可能與抑制劑的立體化學(xué)特征沒有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)各非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶的能力上有顯著區(qū)別。因此，這種作用模式可用于對哺乳動物酶和細(xì)菌性酶進(jìn)行區(qū)分。
VII.實(shí)施例-化合物的制備本文采用下列縮寫MeOH甲醇 Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺 acac乙?；宜狨ME二甲氧基乙烷 dil稀釋的conc.濃縮的 wrt.關(guān)于DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑用來描述化合物例子的R基團(tuán)與用于描述式(I)各部分的各個R基團(tuán)無關(guān)。就是說，例如，在發(fā)明概述部分和詳述部分II中用來描述式(I)的R1和R2不表示與本部分VII中的R1和R2相同。
實(shí)施例1-16下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例1-16所述的方法制備的化合物的結(jié)構(gòu)。在這些實(shí)施例中，式(I)的A是哌啶環(huán)。 實(shí)施例1[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-[1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸a)4-(芐氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亞甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在冷卻到0℃的4-Boc-哌啶酮(30g)和膦酸酯(50g)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加二氮雜二環(huán)十一烷(32.16g)。得到的混合物在室溫下攪拌5天。減壓除去溶劑，將混合物溶于EtOAc。用水然后是鹽水洗滌有機(jī)抽提物，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得粗產(chǎn)物，在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化，獲得所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
b)4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-(芐氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亞甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(49.1g)溶于甲醇(100ml)，加入10％鈀碳(2.36g)。用氫氣吹洗燒瓶，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土芯，減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，不僅純化用于下面的反應(yīng)。
c)4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.42g)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(3.05g)，然后加入4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氯(6.19g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化，獲得所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
d)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯TFA鹽在4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的TFA鹽(6.7g)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三氟乙酸(60mL)，在室溫下攪拌3小時。減壓除去溶劑，放置固化后的粗產(chǎn)物在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
e)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-哌啶-4-基-乙酸甲酯TFA鹽(5.02g)的二氯甲烷(30mL)的懸液中加入三乙胺(2.5mL)，然后加入嗎啉氨基甲酰氯(1.4g)，在室溫下攪拌反應(yīng)產(chǎn)物4小時。
減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋剩余物，并用1N鹽酸、水、鹽水連續(xù)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過從甲醇中結(jié)晶純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
f)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(1.04g)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入無水碳酸銫(0.75g)，然后加入碘甲烷(0.85mL)，室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。減壓除去溶劑，用二氯甲烷稀釋剩余物，連續(xù)用水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
g)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-[1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸在[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(323mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入50％氫氧化鈉(3mL)，室溫攪拌混合物2小時。減壓除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，獲得所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例2[芐基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氨基]-[1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸a)[芐基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-氨基]-[1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-[1-(嗎啉基-4-羰基)哌啶-4-基]-乙酸甲酯(493mg)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入無水碳酸銫(300mG)，然后加入芐基溴(353mg)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋沉淀，連續(xù)用水，鹽水洗滌然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
b)[芐基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸在[芐基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-氨基]-[1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(196mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入50％氫氧化鈉(4mL)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋剩余物，連續(xù)用水，鹽水洗滌然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例3實(shí)施例3是從實(shí)施例1e根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1f中使用碘乙烷制備的。
實(shí)施例4實(shí)施例4是從實(shí)施例1b根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用溴代聯(lián)苯基磺酰氯制備的。
實(shí)施例5實(shí)施例5是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯制備的。
實(shí)施例6實(shí)施例6是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用碘乙烷制備的。
實(shí)施例7實(shí)施例7是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用正丁基碘制備的。
實(shí)施例8實(shí)施例8是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用2-甲氧基乙基氯制備的。
實(shí)施例9實(shí)施例9是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用芐基溴制備的。
實(shí)施例10實(shí)施例10是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用苯乙基溴制備的。
實(shí)施例11實(shí)施例11是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用2-吡啶甲基氯制備的。
實(shí)施例12實(shí)施例12是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟1f中使用3-吡啶甲基氯制備的。
實(shí)施例13實(shí)施例13是從實(shí)施例1c根據(jù)實(shí)施例12所述的方法，在步驟1f中使用4-(2-氯乙基)嗎啉制備的。
實(shí)施例14實(shí)施例14是從實(shí)施例1b根據(jù)實(shí)施例1中的1c、1f和1g所述的方法，在步驟1c中使用氟代聯(lián)苯基磺酰氯制備的。
實(shí)施例15實(shí)施例15是從實(shí)施例1d根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，在步驟1e中使用芐基磺酰氯制備的。
實(shí)施例16[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸a)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯TFA鹽(1d)(5.02g，9.15mmol)的甲醇(30mL)溶液中一邊攪拌一邊加入苯乙醛(1.80g，15.0mmol)和吡啶(1mL)。然后滴加硼烷吡啶復(fù)合物(約8M BH3，2mL)，室溫攪拌溶液。在4小時后，加入另外0.5mL BH3-吡啶復(fù)合物，反應(yīng)物放置攪拌過夜。減壓除去溶劑，將得到的白色固體用乙酸乙酯吸收，用1N鹽酸和水洗滌。在乙酸乙酯中加入1N氫氧化鈉，形成白色沉淀，然后過濾，用乙酸乙酯洗滌，并真空干燥獲得所需的產(chǎn)物。
b)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯(522mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸銫(326mg，1.0mmol)和碘甲烷(142mg，1.0mmol)?；旌衔飻嚢?小時，然后用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)抽提物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
c)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯在[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-乙酸(125mg，0.23mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(50％w/w，200微升)、甲醇(0.5ml)。略為混濁的混合物攪拌過夜。加入1N鹽酸酸化反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用制備級RP-HPLC純化粗產(chǎn)物，獲得所需的白色玻璃狀固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例17-22下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例17-22所述的方法制備的化合物的結(jié)構(gòu)。在這些實(shí)施例中，式(I)的A和R2形成含有A′的雜環(huán)烷基，A′是環(huán)上的雜原子。 實(shí)施例174-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸用與下面實(shí)施例18類似的方法制備了實(shí)施例17。
實(shí)施例184-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸a)4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在冷卻到0℃的4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(13.9g)的甲醇(150mL)和四氫呋喃(100mL)漿液中用4小時滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(57mL)，然后加入4-硝基苯基磺酰氯(2.0g)。真空蒸發(fā)溶劑，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
b)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸，1-叔丁酯4-甲酯(155mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(125μL)，然后加入對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(187mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用4/1己烷/EtOAc純化，獲得所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
c)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-哌啶-4-羧酸甲酯TFA鹽將4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(3.12g，6.19mmol)溶于100ml燒瓶中的CH2Cl2(15mL)中。在溶液中加入苯甲醚(1.35mL，12.4mmol)，然后加入三氟乙酸(15mL)，用針筒滴加，22℃攪拌混合物8小時。黃色反應(yīng)混合物濃縮到約4-5ml，然后將其滴加到乙醚/己烷(25ml/475ml)的溶液中，一邊攪拌。過濾收集沉淀，用10∶90 乙醚/己烷洗滌，得到光譜純的TFA鹽。
d)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-哌啶-4-羧酸甲酯TFA鹽(313mg，0.60mmol)與CH2Cl2(25mL)在200毫升圓底燒瓶中攪拌。加入嗎啉羰基氯(85μl，0.72mmol)和三乙胺(211微升，1.52mmol)，室溫攪拌混合物17小時。用額外的二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)物，并用水萃取(3×75ml)。用鹽水漂洗抽提物，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到固態(tài)沉淀。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷洗脫液層析，獲得所需的無色固態(tài)化合物。
e)4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯將4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-1-(嗎啉基-4-羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯(65mg，0.13mmol)溶于10mL錐形反應(yīng)瓶的DMF(2mL)中。在溶液中加入碳酸銫(82mg，0.25mmol)，然后用針筒加入碘甲烷(40微升，1.2mmol)，室溫攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯(75mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(75mL)萃取4次。用鹽水漂洗抽提物，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到作為粗固態(tài)剩余物的所需化合物。
f)4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸將4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯(215mg，0.49mmol)溶于50mL圓底燒瓶的THF(5mL)中。加入一水合氫氧化鋰(210mg，5.0mmol)的5ml水溶液，在70℃的油浴中攪拌4小時。減壓除去大部分TFA后，剩下的水層用乙醚洗滌兩次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋水層，并置于依氏燒瓶中。一邊攪拌，一邊滴加6N HCl，然后是1N HCl，使水層的pH達(dá)到2-3。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得固態(tài)剩余物。制備級HPLC純化獲得所需的無色固態(tài)化合物。
實(shí)施例19實(shí)施例19是從實(shí)施例18d根據(jù)實(shí)施例18所述的方法制備的，除了在步驟18e中用芐基溴(1.5當(dāng)量)取代碘甲烷。
實(shí)施例20實(shí)施例20是從實(shí)施例18c根據(jù)實(shí)施例18所述的方法制備的，除了在步驟18d中用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟18e中用芐基溴代替。
實(shí)施例21實(shí)施例21是從實(shí)施例18c根據(jù)實(shí)施例18所述的方法制備的，除了在步驟18d中用氯代碳酸甲氧基乙酯和在步驟18e中用甲氧基乙基溴代替。
實(shí)施例22實(shí)施例22是從實(shí)施例18c根據(jù)實(shí)施例18所述的方法制備的，除了在步驟18d中用芐基溴和在步驟18e中用芐基溴代替。
實(shí)施例23-33下圖顯示了根據(jù)實(shí)施例23-33的方法制備的化合物的結(jié)構(gòu)。 實(shí)施例23N-羥基-2-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺基)-甲基-氨基]-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺用羥胺的甲醇溶液(1.76M，3mL)處理[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(311mg)，反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，并用1N鹽酸、水、鹽水連續(xù)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化獲得所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例24-33實(shí)施例24-33是從相應(yīng)的甲酯根據(jù)實(shí)施例23所述的方法制備的。
實(shí)施例34-38下圖顯示了根據(jù)實(shí)施例34-38所述的方法制備的化合物的結(jié)構(gòu)。根據(jù)式(I)，化合物是那些其中R1是-OH，n是0，R2是H，A是下述的含X的環(huán)。 實(shí)施例34[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-(四氫吡喃-4-基)-乙酸a)芐氧基羰基氨基-(四氫吡喃-4-亞基)-乙酸甲酯在50mL圓底燒瓶中制備N-(芐氧基羰基)--二氧磷基甘氨酸三甲酯(1000mg，3.02mmol)的乙腈(10mL)溶液，在其中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(0.45mL，3.02mmol)。攪拌混合物10分鐘后，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(299mg，2.95mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2天。用EtOAc(75mL)稀釋此溶液，用1N H2SO4溶液洗。然后用鹽水洗滌，與MgSO4攪拌來干燥溶液。在過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀釋暗紅棕色油，并濾過硅膠栓，用1∶1 乙酸乙酯/己烷洗脫液除去過量膦酸甘氨酸酯。真空除去溶劑，獲得所需化合物。
b)氨基-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯在Parr氫化瓶中加入芐氧基羰基氨基-(四氫吡喃-4-亞基)-乙酸甲酯(361mg，1.18mmol)和無水甲醇(6mL)，溶液用氬氣脫氣10分鐘。在容器中然后加入5％鈀碳催化劑。然后將溶液置于3Atm氫氣下，振搖過夜。然后濾過硅藻土除去催化劑。減壓除去有機(jī)溶劑，然后真空濃縮獲得油狀剩余物，其NMR和質(zhì)譜分析顯示制備了所需的酯。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
c)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-(四氫吡喃-4-基)-乙酸甲酯在100mL圓底燒瓶中在氮?dú)庀氯芙獯职被?(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(288mg，1.17mmol)。加入三乙胺(330μL，2.35mmol)后，加入對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(499mg，1.76mmol)，然后室溫攪拌溶液過夜。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥。除去溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用快速層析(40∶60 乙酸乙酯∶己烷溶劑)純化，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
d)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯將(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；被?-(四氫吡喃-4-基)-乙酸甲酯(231mg，0.55mmol)溶于10毫升錐形反應(yīng)試管中的DMF(4ml)中。在溶液中加入碳酸銫(359mg，1.12mmol)，然后用針筒加入碘甲烷(343μl，5.51mmol)，混合物在67℃攪拌16小時，反應(yīng)混合物用EtoAc(100mL)稀釋，并用水萃取四次(75mL)。用鹽水漂洗，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得作為粗白色剩余物的所需化合物。
e)[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸將[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-甲基-氨基]-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(215mg，0.49mmol)溶于50mL圓底燒瓶的THF(5mL)中。加入一水合氫氧化鋰(210mg，5.0mmol)的5ml水溶液，在70℃油浴中攪拌混合物4小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分THF后，用乙醚洗滌水層兩次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋水層，置于依氏燒瓶中。一邊攪拌一邊滴加6N HCl，然后是1N HCl，直到水層中pH達(dá)到2-3。分離水層，用額外的乙酸乙酯萃取水層。用鹽水漂洗。用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮獲得固態(tài)剩余物。用制備級HPLC純化獲得所需的無色固態(tài)化合物。
實(shí)施例35實(shí)施例35是從實(shí)施例34c根據(jù)實(shí)施例34所述的方法制備的，在步驟34d中用芐基溴代替。
實(shí)施例36實(shí)施例36是從實(shí)施例34c根據(jù)實(shí)施例34所述的方法制備的，在步驟34d中用甲氧基乙基溴代替。
實(shí)施例37實(shí)施例37是從實(shí)施例34c根據(jù)實(shí)施例34所述的方法制備的，在步驟34d中用3-吡啶甲基溴代替。
實(shí)施例38實(shí)施例38是從實(shí)施例34c根據(jù)實(shí)施例34所述的方法制備的，在步驟34d中用嗎啉基乙基溴代替。
IX.實(shí)施例-組合物和使用方法本發(fā)明的化合物用于制備組合物，用于治療與不良MP活性有關(guān)的疾病。下列組合物和方法實(shí)施例不限制本發(fā)明，而是對熟練技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在每一種情況下，本發(fā)明內(nèi)的其它化合物可代替下面所示的化合物例子，提供基本上類似的結(jié)果。熟練技術(shù)人員將理解實(shí)施例提供了指導(dǎo)，而且可以根據(jù)治療的病況和病人變化。
使用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性乙醇USP美國藥典實(shí)施例A根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的片劑組合物，含有

用本發(fā)明的方法治療重60公斤(132lbs)、患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性病人。特別是，對所述病人實(shí)施2年的口腔給藥，一日三片。
在治療期終點(diǎn)，檢查病人，發(fā)現(xiàn)炎癥減少，活動能力改善，而且沒有伴隨的疼痛。
實(shí)施例B根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的膠囊，含有

用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有骨關(guān)節(jié)炎的男性病人。特別是，對所述病人實(shí)施5年每日口腔施用上述含有70毫克實(shí)施例3化合物的膠囊。
在治療期終點(diǎn)，用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有進(jìn)一步發(fā)生糜爛/纖維化。
實(shí)施例C根據(jù)本發(fā)明制備了一種局部給藥用的基于鹽水的組合物，含有

對患有深度角膜擦傷的病人雙眼每日施加一滴組合物兩次。加速愈合，而且沒有視覺后遺癥。
實(shí)施例D根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于局部給藥的外用組合物，含有

對患有化學(xué)燒傷的病人在每次換藥(1日2次)時涂用該組合物。疤痕基本消失。
實(shí)施例E根據(jù)本發(fā)明制備了一種吸入氣溶膠組合物，含有


在吸氣時將0.01毫升組合物通過泵促動器噴灑到哮喘患者口中。哮喘癥狀消失。
實(shí)施例F根據(jù)本發(fā)明制備了一種外用的眼用組合物，含有

用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有角膜潰瘍的男性病人。特別是，對所述病人患病的眼睛每日兩次施用上述含有10毫克實(shí)施例16的化合物的鹽溶液為時2個月。
實(shí)施例G制備了一種胃腸外給藥的組合物，含有


混合上述成分，形成懸液。通過注射，對患有轉(zhuǎn)移前的腫瘤的病人施用約2.0毫升懸液。注射位點(diǎn)與腫瘤并列。每次重復(fù)該劑量兩次，約30日。30日后，疾病癥狀減退，逐漸減少劑量來保養(yǎng)病人。
實(shí)施例H制備了一種漱口組合物

具有齒齦疾病的病人每日三次使用1毫升漱口水，以防止進(jìn)一步口腔潰變。
實(shí)施例I制備了一種錠劑組合物


病人用該錠劑防止上頜骨中植入物松動。
實(shí)施例J口香糖組合物

病人嚼該口香糖防止蛀牙。
實(shí)施例K


首先混合80公斤甘油和全部苯甲醇，加熱到65℃，然后緩慢加入并混合對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜爾豆膠，制備組合物。用Silverson在線混合器混合這些成分約12分鐘。然后以下列順序加入下列成分剩余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。分別混合調(diào)味劑和冷卻劑，然后緩慢加到其它成分中。混合混合物約40分鐘。病人服用制劑防止結(jié)腸炎發(fā)作。
實(shí)施例L對已確定易患骨關(guān)節(jié)炎的肥胖女病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體是，每日對病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
實(shí)施例M對重90公斤(198磅)、患有運(yùn)動損傷的男病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體說，每日對該病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
本文所述的所有參考文獻(xiàn)在此引入以供參考。
雖然已描述了本發(fā)明具體的實(shí)施例，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是可在不違背本發(fā)明的精神和范圍下對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改。所有這些本發(fā)明范圍內(nèi)的修改應(yīng)包括在所附權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中(A)R1選自-0H和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；或R2可以與A如(D)中所述連接；(C)R3選自烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基和雜芳烷基；(D)A是具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或A與R2結(jié)合，合起來形成具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(E)n是0-4；(F)E選自共價鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-或-C(＝S)N(R4)-，其中R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R4和X如(G)(2)所述合起來形成環(huán)；(G)(1)X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(2)X和R4合起來形成具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(H)G選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(I)G′選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，其中R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(J)M選自-CH-和-N-；和(K)Z是-(CR7R7)a-L-R8，其中(1)a是0-4；(2)各R7和R7分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(3)L選自共價鍵、-O-、-SOb-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R9)-、-N(R9)-和-N(R9)C(＝O)-；其中b是0-2，R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；或R7和R9和它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個環(huán)上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；和(4)R8選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R8和R9和它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個原子的雜環(huán)，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2不合起來形成環(huán)，而且A是具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2合起來形成具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X選自氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X和R4合起來形成具有3-8個環(huán)上原子，其中1-3個是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，G選自-S-和-CH＝CH；G’選自-S-和-CH＝CH；M是-CH-。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，E選自鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R4)-和-SO2-。
8.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R3選自烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R2是氫或烷基，n是0或1。
10.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有(a)安全有效量的前述任一權(quán)利要求所述的化合物；和(b)藥物學(xué)上可接受的載體。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物用于制備治療藥物的用途，其特征在于，該藥物用于治療哺乳動物患者體內(nèi)與不良金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病是關(guān)節(jié)炎，選自骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
13.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌癥，治療預(yù)防或停止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物，它可有效治療以這些酶活性過量為特征的病況。具體地說，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中R
文檔編號A61K31/635GK1425004SQ01806655
公開日2003年6月18日 申請日期2001年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月21日
發(fā)明者S·皮庫爾, N·E·奧勒, N·G·阿爾姆斯特德, S·K·羅林, M·G·納切斯, B·德 申請人:寶潔公司