專利名稱：：噻唑、咪唑和噁唑化合物以及與蛋白老化相關(guān)疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療某些纖維變性疾病或其它適應(yīng)癥的方法。葡萄糖和其它糖通過稱為非酶促糖基化的非酶促的翻譯后修飾過程與蛋白質(zhì)反應(yīng)。至少一部分所產(chǎn)生的糖衍生加合物(稱為高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGE))成熟為極具反應(yīng)性的分子種類，可以容易地與鄰近蛋白質(zhì)上的氫基結(jié)合，導(dǎo)致在蛋白質(zhì)之間形成AGE交聯(lián)。最近，已經(jīng)鑒定出許多類化合物，其成員抑制所述交聯(lián)的形成，或者在某些情況下斷裂所述交聯(lián)。這些化合物包括例如美國(guó)專利第5,853,703號(hào)中描述的噻唑鎓化合物。因?yàn)锳GE、特別是所引起的交聯(lián)與同糖尿病或衰老相關(guān)的機(jī)體機(jī)能中的幾種降解相關(guān)聯(lián)，所以這些化合物已經(jīng)成功地用于這類適應(yīng)癥的動(dòng)物模型。這些適應(yīng)癥包括血管系統(tǒng)彈性的喪失、腎功能的喪失和視網(wǎng)膜病?，F(xiàn)在，作為對(duì)這些化合物研究的一部分，已經(jīng)鑒定出這些化合物抑制與多種適應(yīng)癥相關(guān)的生物活性因子例如生長(zhǎng)因子和炎性介質(zhì)的形成。這些因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和TGF[β]。因此，已經(jīng)鑒定了許多可用抑制AGE介導(dǎo)的交聯(lián)形成或更優(yōu)選斷裂所述交聯(lián)的因子治療的新的適應(yīng)癥。有理由推斷所觀察到的效應(yīng)是由于為這些生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生或釋放提供刺激的AGE相關(guān)分子的除去所致。據(jù)認(rèn)為這類分子除去的發(fā)生，部分由于在適當(dāng)位置鎖住AGE修飾的蛋白的AGE相關(guān)交聯(lián)的消除所致。此外，這類化合物也減少與膠原蛋白過度產(chǎn)生相關(guān)病癥中的膠原蛋白的表達(dá)?，F(xiàn)在提供治療許多適應(yīng)癥的新方法，而無論其機(jī)制如何。具體地說，所述組合物包括抑制預(yù)先形成的高級(jí)糖基化(糖化)終產(chǎn)物的形成和逆轉(zhuǎn)所述預(yù)先形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物和斷裂隨后的交聯(lián)的藥物。雖然不希望受任何理論的束縛，但認(rèn)為斷裂預(yù)先形成的高級(jí)糖基化(糖化)終產(chǎn)物和交聯(lián)，是切割所述高級(jí)糖基化終產(chǎn)物中存在的基于α-二羰基的蛋白質(zhì)交聯(lián)的結(jié)果。可用于本發(fā)明的某些藥物是稱為噻唑的一類化合物的成員，其它藥物是咪唑或噁唑。認(rèn)為本發(fā)明所用的化合物及其組合物與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)，從而防止其隨后形成導(dǎo)致交聯(lián)并因此導(dǎo)致分子或蛋白老化和其它不良分子結(jié)果的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。另外，它們與已經(jīng)形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物反應(yīng)，減少了這類產(chǎn)物的量。在機(jī)體內(nèi)抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物形成以及逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的高級(jí)糖基化產(chǎn)物的能力明顯牽涉到高級(jí)糖化和所伴隨的分子交聯(lián)嚴(yán)重有害的所有應(yīng)用。因此，在食品
技術(shù)領(lǐng)域：
中，例如食物腐敗的延遲可能由于使某些具有臨界穩(wěn)定性的食品不太易腐并因此使其更可為消費(fèi)者利用，提供明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)利益。腐敗可能被減少，檢驗(yàn)、除去和更換的費(fèi)用可能會(huì)減少，食品可用性的延長(zhǎng)可能有助于穩(wěn)定其市場(chǎng)價(jià)格。同樣，在蛋白質(zhì)的易腐性成問題的其它工業(yè)應(yīng)用中，將本發(fā)明的藥物混入含有這類蛋白質(zhì)的組合物，將有助于延長(zhǎng)所述蛋白質(zhì)的有效壽命。目前使用的食品防腐劑和脫色預(yù)防劑例如二氧化硫，已知在動(dòng)物中引起包括變態(tài)反應(yīng)和哮喘在內(nèi)的毒性，它們可以用例如本文所述的化合物取代。本發(fā)明方法有特殊的治療應(yīng)用，因?yàn)镸aillard過程強(qiáng)烈影響機(jī)體內(nèi)幾種重要的蛋白物質(zhì)，其中有膠原蛋白、彈性蛋白、晶狀體蛋白和腎小球基底膜。這些蛋白隨年齡變質(zhì)(因此應(yīng)用術(shù)語“蛋白老化”)以及由于糖尿病而變質(zhì)。因此，或者延遲或者大大抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成以及減少高級(jí)糖基化終產(chǎn)物與機(jī)體內(nèi)其它蛋白之間形成的交聯(lián)的量的能力，展現(xiàn)出治療例如糖尿病并發(fā)癥和衰老的前景，從而改善動(dòng)物和人類的生活質(zhì)量，也許提高動(dòng)物和人類的壽命。本發(fā)明的藥物也可用于容貌和個(gè)人衛(wèi)生保健領(lǐng)域，因?yàn)樗鼈冾A(yù)防和逆轉(zhuǎn)具有防牙菌斑特性的陽離子抗微生物劑例如氯己定對(duì)牙齒的染色作用。取代基對(duì)于式I和IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲?；Ⅳ然?、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺?；⒒撬?、烷基磺酰基、烷基亞硫?；⑼榱蚧?、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.氧代基(當(dāng)Δ2，3不存在時(shí))、或(當(dāng)Δ2，3存在時(shí))氫、烷基、烷硫基、氫、巰基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)芳基，或者其中最后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar，(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基-、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-，(c)甲?；蜴溚轷；?，或(d)至多2個(gè)烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar；或(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同；或(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；或(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；㈡溚轷；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；ⅵ?亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷?；⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；條件是，當(dāng)給予式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。對(duì)于式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽X是氮或硫，條件是R4僅在X為氮時(shí)才存在；碳2與氮的鍵是雙鍵，除了當(dāng)R3為氧代基外；碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，或與其環(huán)碳一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基基團(tuán)取代的C6-C10芳族稠環(huán)，條件是當(dāng)X為氮時(shí)，R1和R2不形成C6稠合芳環(huán)，或與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括所述噻唑基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或Ar；和R3為(a)當(dāng)X為S時(shí)，R3為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(i)Ar，(ii)Ar-羰基、Ar-鏈烷?；?、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、Ar-氨基鏈烷?；駻r-氧基鏈烷酰基，或(iii)甲?；蜴溚轷；?，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y為氧、硫或氮，n為0或1，但當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，n＝1，而R6僅當(dāng)Y為氮時(shí)才存在，其中R5為(i)Ar；或(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；或(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；或(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；或(iv)氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；和R6獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；其中每個(gè)基團(tuán)Ar可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代，條件如以上所述。在該方面，“(C2-C6)鏈烷?；榛敝赋鏊鐾暾〈奶紨?shù)。動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、血管硬化性疾病、外周血管疾病、冠心病動(dòng)脈硬化是一種標(biāo)志為動(dòng)脈壁增厚、硬化和彈性喪失的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是其中一個(gè)亞型。動(dòng)脈硬化又屬于血管硬化性疾病。雖然不希望受限于理論，但認(rèn)為這些疾病中對(duì)血管的損害是由于或者通過蛋白交聯(lián)或者刺激生物活性因子或這兩者的AGE引起的損害所致。因此，用所述藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解血管硬化性疾病，包括動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化。外周血管疾病是一種與動(dòng)脈粥樣硬化重疊但也包括據(jù)認(rèn)為具有更強(qiáng)炎性組分的疾病的適應(yīng)癥。使用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解外周血管疾病。冠心病是冠狀動(dòng)脈的一種動(dòng)脈粥樣硬化形式。使用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解冠心病。當(dāng)心臟將血液泵入血管系統(tǒng)時(shí)，動(dòng)脈擴(kuò)張的能力有助于推動(dòng)血液流過機(jī)體。當(dāng)動(dòng)脈因天然的老化過程而變?yōu)橛不瘯r(shí)，動(dòng)脈擴(kuò)張的能力減弱，并且對(duì)心臟也有影響。心臟必須更加辛苦地工作，以將血液泵入硬化的動(dòng)脈中，最后發(fā)生肥大(尺寸增大)以達(dá)到這一點(diǎn)。肥大的心臟是一個(gè)效率低的泵，這是一種導(dǎo)致充血性心力衰竭的疾病。據(jù)認(rèn)為通過與本發(fā)明化合物共享的機(jī)制起作用的一種化合物在IIa期臨床試驗(yàn)中根據(jù)心搏量(ml)與脈壓(mmHg)之比測(cè)量，顯示出逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化的能力。這種化合物的潛在臨床益處是減輕心臟必須擴(kuò)張以推動(dòng)血液流過機(jī)體的工作。也認(rèn)為這種效應(yīng)導(dǎo)致預(yù)防肥大和隨后的心臟效率低，這種效率低可能是造成充血性心力衰竭的原因。中風(fēng)是一種心血管疾病，當(dāng)為腦供血(氧和營(yíng)養(yǎng)物)的血管破裂或被血塊或其它顆粒阻塞時(shí)發(fā)生這種疾病。在腦中受影響區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞在氧耗盡的數(shù)分鐘內(nèi)死亡，在神經(jīng)細(xì)胞功能的喪失后，相應(yīng)的機(jī)體機(jī)能喪失。在中風(fēng)的4個(gè)主要類型中，2個(gè)類型由血塊或其它顆粒引起。這2個(gè)類型是最常見的中風(fēng)形式，占所有中風(fēng)的約70-80％。血塊通常在受動(dòng)脈粥樣硬化損害的動(dòng)脈中形成。當(dāng)斑塊由于流過斑塊部位頂上不均勻的硬蓋的血液剪切力而被撕裂時(shí)，在“損傷”部位涉及到血栓形成過程。結(jié)果，可以形成血塊。用第一類藥物在先前患有中風(fēng)或者被認(rèn)為有危險(xiǎn)的患者中預(yù)防、降低或減輕中風(fēng)的危險(xiǎn)。第一類藥物也可以用來治療、預(yù)防、減輕或緩解外周血管疾病和關(guān)節(jié)周僵硬。動(dòng)脈粥樣硬化是一種涉及在遍及機(jī)體的動(dòng)脈內(nèi)斑塊中血脂沉積的疾病。在冠狀動(dòng)脈中，斑塊的累積進(jìn)行性地導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減少以及引起心臟組織局部死亡的動(dòng)脈阻塞(心肌梗塞、心臟病發(fā)作)。假如死亡的組織量足夠大，則跟著發(fā)生死亡。在IIa期試驗(yàn)中，認(rèn)為通過與本發(fā)明化合物共享一種機(jī)制起作用的一種化合物增加循環(huán)甘油三酯(脂質(zhì))的量。與已知在斑塊中存在AGE一致，所述結(jié)果表明，所述藥物對(duì)動(dòng)脈斑塊具有脂質(zhì)松動(dòng)效應(yīng)。減少斑塊的局部沉積，應(yīng)該最終降低心肌梗塞和由于心臟病發(fā)作引發(fā)的死亡的危險(xiǎn)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨吸收雖然不限于這種理論，但認(rèn)為減少在受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎影響的關(guān)節(jié)中AGE的積累，減少對(duì)這種疾病的炎性過程中所涉及的細(xì)胞因子產(chǎn)生的刺激。預(yù)期利用本發(fā)明進(jìn)行治療，可治療、預(yù)防、減輕或緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。同樣，認(rèn)為減少AGE在骨中的積累，減少對(duì)骨吸收的刺激。因此，利用本發(fā)明來治療、預(yù)防、減輕或緩解骨質(zhì)疏松、骨丟失或脆骨癥。透析所述藥物可以作為透析交換液的部分來給予，從而預(yù)防、限制或緩解由于在這類交換液中存在的糖引起的對(duì)組織的損害。例如，預(yù)期藥物預(yù)防、限制或緩解在腹膜透析中發(fā)生的腹膜組織的硬化，以及預(yù)防、限制或緩解腹膜中新血管的形成。在血液透析中，預(yù)期藥物預(yù)防、限制或緩解由于暴露于透析期間交換到血液中的糖引起的紅細(xì)胞和血管系統(tǒng)的硬化。腹膜透析的交換液通常含有10-45g/L還原糖，通常為25g/L，這引起AGE形成和隨后腹膜組織的硬化和退化。同樣，血液透析液通常含有至多約2.7g/L的還原糖，通常為1-1.8g/L。因此，本發(fā)明提供了在這些液體中提供所述藥物、從而預(yù)防、限制或緩解在其它情況下可能引起的損害的方法。或者，本發(fā)明提供了這樣的方法，包括用下文所述的方法給予所述藥物，以預(yù)防、限制或緩解由于透析所致的損害。在血液透析中，交換液優(yōu)選含有0.006-2.3mg/L本發(fā)明的藥物，更優(yōu)選含有0.06-1.0mg/L。在腹膜透析中，交換液優(yōu)選含有0.01-24mg/L本發(fā)明的藥物，或優(yōu)選含有1.0-10mg/L。在一個(gè)實(shí)施方案中，用第二種藥物實(shí)現(xiàn)預(yù)防或緩解，所述第二種藥物是如下所述的氨基胍類化合物。一種優(yōu)選的給藥途徑是包含在透析液中。在血液透析中，交換液優(yōu)選含有0.125-2.5mg/L氨基胍，更優(yōu)選含有0.2-1.0mg/L。在腹膜透析中，交換液優(yōu)選含有1.25-2.5mg/L氨基胍，或優(yōu)選含有2.0-10mg/L。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，最初給予所述藥物，隨后用第二類藥物減輕或限制此后的損害。鐮狀細(xì)胞性貧血雖然不限于這種理論，但認(rèn)為所述藥物的作用是預(yù)防、減輕或緩解由鐮狀化所致的對(duì)血流的限制。雖然不限于理論，但認(rèn)為所述作用方式是減輕血管以及血細(xì)胞無彈性。因此，所述藥物用來治療、預(yù)防、減輕或緩解鐮狀細(xì)胞性貧血。終末期腎病、糖尿病性腎病糖尿病性腎病是一種通常在作出糖尿病臨床診斷之前早期發(fā)生的糖尿病的并發(fā)癥。最早的腎病臨床證據(jù)是在尿中出現(xiàn)低但異常水平(＞30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，然后在10-15年內(nèi)發(fā)生蛋白尿(＞300mg/24h或～200μg/min)。在1型糖尿病患者中，糖尿病高血壓通常表現(xiàn)早，在患者發(fā)生微白蛋白尿時(shí)表現(xiàn)出。一旦出現(xiàn)明顯的腎病，則腎小球?yàn)V過率(GFR)在數(shù)年內(nèi)降低，在10年內(nèi)在50％的1型糖尿病個(gè)體中導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)，在發(fā)生明顯腎病的20年時(shí)在超過75％的1型糖尿病患者中導(dǎo)致終末期腎病。蛋白尿是或者1型或者2型糖尿病患者心血管性病死率大大增加的標(biāo)志。雖然不限于理論，但認(rèn)為對(duì)腎小球和腎血管的損害是由AGE或者通過蛋白交聯(lián)或者通過刺激生物活性因子或者這兩者引起的損害所致。因此，用所述藥物在有ESRD危險(xiǎn)的患者中治療、預(yù)防、減輕或緩解對(duì)腎的損害。所述藥物也可以用來治療、預(yù)防、減輕或緩解腎小球硬化癥。高血壓、單純收縮性高血壓(isolatedsystolichyertension)心血管危險(xiǎn)與收縮壓和脈壓的關(guān)系比與舒張壓的關(guān)系更為密切。在糖尿病患者中，糖尿病患者心血管危險(xiǎn)的分布圖與糖尿病持續(xù)時(shí)間、血糖控制和血壓密切相關(guān)。結(jié)構(gòu)基質(zhì)蛋白影響血管和心臟的機(jī)能，心血管壁物理行為的改變被認(rèn)為是循環(huán)功能的重要決定因素。在老年個(gè)體中，主動(dòng)脈順應(yīng)性的喪失導(dǎo)致單純收縮性高血壓，這進(jìn)而擴(kuò)張動(dòng)脈壁，從而減少?gòu)椥缘膭?dòng)力學(xué)范圍。嚙齒動(dòng)物、犬科動(dòng)物和靈長(zhǎng)類的體內(nèi)研究表明，認(rèn)為通過AGE介導(dǎo)的機(jī)制在大大緩解血管硬化方面起作用的化合物的潛在實(shí)用性。例如，在糖尿病的犬模型中，心室彈性的指標(biāo)-舒張末壓降低和舒張末期容量增加，回復(fù)至大約該疾病損害的數(shù)值和對(duì)照犬?dāng)?shù)值之間的中點(diǎn)。用所述共享機(jī)制化合物治療，導(dǎo)致心血管組織中膠原蛋白塊減少。原位雜交研究證明，該化合物降低了IV型膠原蛋白和TGFβ兩者的表達(dá)。與非糖尿病動(dòng)脈相關(guān)，糖尿病動(dòng)脈由于較硬而較小。因?yàn)樵趩问湛s性高血壓中，血管隨年齡硬化并且喪失在心臟收縮下擴(kuò)張的動(dòng)力學(xué)范圍。用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解高血壓，包括單純收縮性高血壓和糖尿病性高血壓。此外，預(yù)期對(duì)于更為罕見的高血壓性疾病-肺動(dòng)脈高血壓而言，有相同的益處。肺動(dòng)脈高血壓是一種罕見的肺部血管疾病，其中肺動(dòng)脈(從心臟導(dǎo)至肺部的血管)壓升高至正常水平之上，可能有生命危險(xiǎn)。在糖尿病性高血壓和單純收縮性高血壓中隨系統(tǒng)血壓的增加發(fā)生肺動(dòng)脈床血壓升高的相似性，提示涉及相似的機(jī)制。脈壓是收縮壓和舒張壓之間的差值。在年輕人中，收縮壓通常為120mmHg，而舒張壓為80mmHg，產(chǎn)生40mmHg的脈壓。在許多個(gè)體中，脈壓隨年齡增加，主要是由于因血管硬化性疾病引起的收縮壓增加所致。在脈壓高于60mmHg的個(gè)體中，因心血管發(fā)病率所致的死亡危險(xiǎn)增加。在IIa期試驗(yàn)中，據(jù)認(rèn)為通過與本發(fā)明化合物共享的機(jī)制起作用的一種化合物，以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性方式降低脈壓超過60mmHg的老年患者的脈壓。這種脈壓的降低據(jù)認(rèn)為主要是由于所述藥物對(duì)降低收縮壓的效應(yīng)所致。本發(fā)明的藥物用來治療、預(yù)防、減輕或緩解降低的血管順應(yīng)性、升高的脈壓和高血壓。此外，所述藥物用來降低脈壓、增加血管順應(yīng)性或降低死亡危險(xiǎn)。心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)是一種必然伴有心室心臟病的臨床綜合征。舒張機(jī)能障礙是一個(gè)亞類的心力衰竭，其中左心室隨年齡硬化。在CHF和舒張機(jī)能障礙中發(fā)生的左心室硬化被認(rèn)為是由于膠原蛋白纖維隨年齡交聯(lián)增加和/或纖維化和相關(guān)的肥大引起的。用第一類藥物來治療、預(yù)防、減輕或緩解心力衰竭。視網(wǎng)膜病糖尿病對(duì)眼睛的影響被稱為糖尿病性視網(wǎng)膜病，涉及視網(wǎng)膜循環(huán)系統(tǒng)的改變。最早期的該疾病被稱為背景糖尿病性視網(wǎng)膜病(backgrounddiabeticretinopathy)，其中視網(wǎng)膜中的動(dòng)脈變?nèi)跚覞B漏，形成小的點(diǎn)狀出血。這些滲漏的血管通常導(dǎo)致視網(wǎng)膜腫脹或水腫和視力下降。下一個(gè)病期是增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病，其中循環(huán)問題使得視網(wǎng)膜多個(gè)區(qū)域氧耗盡或局部缺氧。當(dāng)循環(huán)系統(tǒng)試圖在視網(wǎng)膜內(nèi)維持適當(dāng)氧水平時(shí)，新血管發(fā)生。不幸的是，這些新血管出血早。在該疾病的晚期，持續(xù)異常的血管生長(zhǎng)和瘢痕組織可能引起嚴(yán)重的問題，例如視網(wǎng)膜脫落和青光眼。用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解糖尿病性視網(wǎng)膜病。所述藥物可以采用下述的方法給予，包括局部給予眼部。所述藥物也可以通過玻璃體內(nèi)移植物給予。白內(nèi)障、對(duì)晶狀體蛋白的其它損害據(jù)認(rèn)為AGE介導(dǎo)的交聯(lián)和/或纖維變性過程導(dǎo)致白內(nèi)障形成和形成對(duì)晶狀體蛋白的其它損害。用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解白內(nèi)障或?qū)铙w蛋白的其它損害。早老性癡呆有相當(dāng)多的證據(jù)涉及到在早老性癡呆早期神經(jīng)毒性過程的神經(jīng)纖維纏結(jié)(τ蛋白)和老年斑(β-淀粉樣肽)中形成的AGE。不溶性人τ蛋白可能被交聯(lián)。得自AD患者的不溶性τ的糖化和試驗(yàn)性AGE修飾的τ產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致通過核因子κB激活轉(zhuǎn)錄，并且導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白前體的增加和釋放β-淀粉樣肽。因此，A.G.E.修飾的τ可能充當(dāng)正反饋環(huán)中涉及氧化脅迫和細(xì)胞因子基因表達(dá)的起始劑。用第一類藥物治療、預(yù)防、減輕或緩解早老性癡呆。其它適應(yīng)癥由于與上述類似的原因，認(rèn)為本發(fā)明可用于治療、預(yù)防、減輕或緩解糖尿病或其相關(guān)的不良后遺癥和周圍神經(jīng)病。所述藥物，尤其是局部形式的藥物，增加皮膚的彈性和/或減少皮膚皺紋。所述藥物還增加紅細(xì)胞變形性。聯(lián)合療法對(duì)于所有適應(yīng)癥，藥物都可以同時(shí)給予，或者在與氨基胍或氨基胍類的其它藥物的聯(lián)合制劑中給予，這些藥物以本領(lǐng)域已知的有效量給予。這些藥物優(yōu)選與本文所述的其它化合物分開給予。這些藥物包括式A化合物其中R為烷基或式-N(R4)(R5)的基團(tuán)，其中R4為氫，而R5為烷基或羥基烷基；或R4和R5與氮原子一起為含有4-6個(gè)碳原子以及除所述氮原子含有0-1個(gè)氧原子、氮原子或硫原子的雜環(huán)基；R1為氫或氨基；R2為氫或氨基；R3為氫或烷基，其中R和R1不能都是氨基。優(yōu)選R1、R2和R3中的至少一個(gè)不是氫。所述化合物可以以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及這類化合物的混合物使用。當(dāng)給予氨基胍化合物時(shí)，它們可以通過包括下述關(guān)于其它第一類藥物的給藥途徑在內(nèi)的任何給藥途徑給予。用本發(fā)明方法治療動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。按照本發(fā)明，已經(jīng)開發(fā)了給予含用于治療本發(fā)明適應(yīng)癥的化合物的藥用組合物的方法。這些藥物是如以上概述一節(jié)所示的取代的噻唑、噁唑或咪唑藥物。正如在式I、IA和III中所注釋的，本發(fā)明包括芳族噻唑、噁唑和咪唑類似物以及其非芳族類似物，例如噻唑啉、噻唑烷、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉和咪唑烷類似物。以上提及的烷基和鏈烯基包括C1-C6的直鏈和支鏈烷基和鏈烯基，除非另有說明。烷氧基包括直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，除非另有說明。定義最少需要2個(gè)碳或需要最少數(shù)目的碳以獲得穩(wěn)定性的含碳取代基的大小范圍，將被認(rèn)為從所述合適大小開始。這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵基、羥基、氨基或低級(jí)烷基氨基取代?！癆r”(與支持芳香性的原則一致)是指C6或C10芳基、或5或6元雜芳環(huán)。所述雜芳環(huán)對(duì)于6元雜芳環(huán)而言含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子。所述5元雜芳環(huán)含有(1)1-3個(gè)N原子，或(2)一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子。雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基?！癆r”可以與苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪環(huán)稠合。本文所用的含有5或6個(gè)、或者9-10個(gè)環(huán)原子的C6或C10芳基和雜芳基是單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基與其環(huán)碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成5-8元稠合雜環(huán)(即形成二環(huán)雜環(huán))。在這些實(shí)施方案中，所述稠合雜環(huán)最好不是芳族的。這些實(shí)施方案中的具體化合物在所述稠合的雜環(huán)(與噻唑、咪唑和噁唑稠合的環(huán))中含有硫原子。這些具體化合物中的這些硫原子可以以各種氧化態(tài)如S(O)n(其中n為0、1或2)存在。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基與其環(huán)碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成具有C5-C7環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括C4-C5雙鍵在內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)Re為C3-C8環(huán)烷基環(huán)時(shí)，存在一個(gè)環(huán)烷基環(huán)。所述環(huán)烷基可以被烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)環(huán)烷基含有雙鍵時(shí)，sp2雜化碳原子僅可以含有一個(gè)取代基(它不能是氨基-或氧代基-)。所述環(huán)烷基環(huán)中的sp3雜化碳原子可以被雙取代，除了(1)兩個(gè)氫基和(2)一個(gè)氨基和一個(gè)氟基不能在同一sp3雜化碳原子上被取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的噻唑、咪唑和噁唑含有Ra和Rb取代基，所述Ra和Rb取代基與其環(huán)碳(噻唑、咪唑和噁唑的C4-C5碳)一起，形成5或6元雜芳環(huán)(即形成二環(huán)芳族雜環(huán))。本發(fā)明的一種優(yōu)選二環(huán)芳族雜環(huán)是嘌呤類似物[J為N-Rd，而Ra和Rb與其環(huán)碳(咪唑環(huán)的C4和C5)一起形成嘧啶環(huán)]。除了具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ還可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；鵞烷基SO2-]、烷基亞硫?；鵞烷基SO-]、ω-亞烷基磺酸[-(CH2)nSO3H，其中n＝1-6]、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基-和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基。除Ar和Arφ的雜環(huán)外，除了具體指出的任何取代基外，雜環(huán)還可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、鏈烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基，其中多個(gè)取代基可以位于所述雜環(huán)的不同原子上，條件是，烷基、烷氧羰基和氟基取代基可以在所述雜環(huán)的同一碳原子上取代。雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。鹵原子可以是氟、氯、溴或碘。氯和氟優(yōu)選用于芳基取代。在某些實(shí)施方案中，這類化合物不是(1)5-甲基噻唑，(2)苯并噻唑，或(3)2，6-二氨基-苯并噻唑。所述方法可以包括給予有效量的一種或多種下式化合物所述方法也可以包括給予有效量的一種或多種下式化合物所述方法也可以包括給予有效量的一種或多種式I化合物，其中每個(gè)Ar或環(huán)烷基被至多2個(gè)取代基取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式I、IA和III的化合物可以形成生物和藥學(xué)上可接受的鹽。有用的鹽形式包括鹵化物特別是溴化物、氯化物、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、均三甲苯磺酸鹽等?？梢杂孟嗨频臒o毒、生物或藥學(xué)上可接受的陰離子形成其它相關(guān)的鹽。本發(fā)明化合物的代表性的、非限制性實(shí)例是噻唑4，5-二甲基噻唑4-甲基噻唑5-甲基噻唑4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑4-甲基-5-乙烯基噻唑苯并噻唑2-氨基苯并噻唑2-氨基-4-氯苯并噻唑2-氨基-6-氯苯并噻唑2，6-二氨基-苯并噻唑2-氨基噻唑2，4，5-三甲基噻唑2-氨基-5-甲基噻唑2-氨基-4-甲基噻唑2-乙?；邕?-乙基-4-甲基噻唑2-(甲酰氨基)-4-噻唑乙酸乙酯2-(甲酰氨基)-α-(甲氧基亞氨基)-4-噻唑乙酸2-氨基-4-苯基噻唑鹽酸鹽一水合物2-異丁基噻唑2-甲基-2-噻唑啉2-甲基-2-噁唑啉2-噁唑烷酮2-氨基-4-噻唑乙酸1-(噻唑基)-3-苯基-脲1-(噻唑烷基)-3-(4-氟苯基)-脲(4-氟苯基)噻唑啉-2-基胺2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫基)-N-(1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，也稱為N-(噻唑基)-2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-硫基)-乙酰胺2-(4-丙基苯氧基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺2-呋喃基-N-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺5，5-二甲基-2-(2-萘基氨基)-4，5，6-三氫苯并噻唑-7-酮咪唑1-甲基咪唑1-乙基咪唑1-丁基咪唑1-乙烯基咪唑1-烯丙基咪唑1-(三甲基硅烷基)咪唑1-(3-氨基丙基)咪唑1-芐基咪唑1-苯基咪唑1，5-二環(huán)己基咪唑1-(對(duì)甲苯磺?；?咪唑N-苯甲?；?咪唑4-甲基-咪唑4’-(咪唑-1-基)-苯乙酮4-(咪唑-1-基)-苯酚1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑甲基-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸酯1-甲基苯并咪唑2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺N-(4，5-二甲基(1，3-噻唑-2-基))-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[5-(2-羥乙基)-4-甲基(1，3-噻唑-2-基)]乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺N-苯并噻唑-2-基-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-溴(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-硝基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)乙酰胺2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基咪唑-2-基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[1-芐基苯并咪唑-2-基]乙酰胺2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯苯并噁唑-2-基)乙酰胺以及它們其它的生物和藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的某些化合物是新化合物，它們代表本發(fā)明的又一實(shí)施方案。這些化合物的代表例如為式I、IA或III化合物，其中Rc或R3是-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf或-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些是其中n＝1的化合物。在另一實(shí)施方案中，這些是其中Y或D為氧或硫的化合物。在另一實(shí)施方案中，優(yōu)選當(dāng)Y或D為氧或硫時(shí)，(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，且Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，條件是，連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；或(4)5或6元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)對(duì)于6元雜芳環(huán)而言含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而對(duì)于5元雜芳環(huán)而言含有1-3個(gè)N原子，或者含有一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或其中R5為(i)Ar，(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；或(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代。上述其中Rc或R3為-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf或-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6的化合物是其中Ra和Rb中的至少一個(gè)、或者R1和R2中的至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是按照式I或IA的化合物，且Rc是二烷基氨基(C1-C5)烷基。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選J為硫。有用的中間體包括與式I或IA一致的化合物，其中Rc為ω-鹵代(C2-C5)烷基。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選J為硫。還提供式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.Ra是用為二烷基胺的叔胺ω-取代的羥基烷基或烷基，或(i)加入到5或6元雜芳環(huán)中，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者含有一個(gè)O或S原子和1-2個(gè)N原子，或(ii)加入到具有1-2個(gè)環(huán)氮的5或6元非芳族雜環(huán)中；和c.Rb和Rc為烷基。這些化合物可以用于本發(fā)明方法中。也提供式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.碳2與氮的鍵為雙鍵；c.碳4和碳5之間的鍵為雙鍵；d.Ra和Rb獨(dú)立選自氫、酰氨基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羥基烷基、硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；和c.Rc是用為二烷基胺的叔胺ω-取代的烷基，或(i)加入到5或6元雜芳環(huán)中，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者含有一個(gè)O或S原子和1-2個(gè)N原子，或(ii)加入到具有1-2個(gè)環(huán)氮的5或6元非芳族雜環(huán)中，其中芳基可以用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；㈡溚轷；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷硫基、烯丙基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。這些化合物可以用于本發(fā)明方法中。還提供以下的式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.碳2與氮的鍵為雙鍵；c.碳4和碳5之間的鍵為雙鍵；d.Ra和Rb獨(dú)立選自氫、酰氨基、鏈烷酰基、鏈烷?；榛⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羥基烷基、硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；c.Rc是用鹵基ω-取代的(C2-C5)烷基，其中芳基可以用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；㈡溚轷；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷硫基、烯丙基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。本發(fā)明的化合物能夠抑制靶分子(包括例如蛋白質(zhì))上高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成，以及能夠斷裂或逆轉(zhuǎn)這類蛋白質(zhì)上已經(jīng)形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。通過形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的蛋白質(zhì)交聯(lián)是造成其它蛋白質(zhì)被捕獲的原因，并且導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)生例如以下的病癥彈性降低和皮膚起皺紋、某些腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎等。同樣，就食品而言經(jīng)歷非酶促褐化變質(zhì)的植物材料變得腐敗或堅(jiān)韌，因此變?yōu)椴豢墒秤玫?、難吃或無營(yíng)養(yǎng)。因此，按照本發(fā)明使用的化合物抑制這種三期Maillard效應(yīng)，并且干涉上述有害的變化，降低蛋白材料中已經(jīng)存在的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的水平。本發(fā)明的基本原理是應(yīng)用阻斷以及逆轉(zhuǎn)其存在與糖尿病不良后遺癥和衰老有關(guān)并且導(dǎo)致逆轉(zhuǎn)糖尿病不良后遺癥和衰老的糖基化后步驟(例如熒光發(fā)色團(tuán)和交聯(lián)的形成)的藥物。理想的藥物將防止這類發(fā)色團(tuán)的形成和蛋白鏈之間交聯(lián)的形成，以及防止蛋白質(zhì)被捕獲在其它蛋白上，例如在動(dòng)脈和腎中發(fā)生的，并且逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的這種交聯(lián)的形成水平。認(rèn)為與本發(fā)明化合物反應(yīng)的早期糖基化產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)可以變化。因此，本文使用的術(shù)語“早期糖基化產(chǎn)物”包括該范圍內(nèi)的任何和所有這類變化。例如，已經(jīng)假定了具有涉及形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物并且可以通過與本發(fā)明化合物反應(yīng)而被封閉的羰基部分的早期糖基化產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述早期糖基化產(chǎn)物可以包含Amadori產(chǎn)物或其進(jìn)一步的縮合、脫氫和/或重排產(chǎn)物的反應(yīng)性羰基部分，它們可以縮合形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。在另一方案中，含有一個(gè)或多個(gè)羰基部分的反應(yīng)性羰基化合物(例如乙醇醛、甘油醛或3-脫氧葡糖醛酮)可以通過Amadori或其它早期糖基化終產(chǎn)物的切割而形成，并且通過隨后與胺或Amadori產(chǎn)物反應(yīng)，可以形成含有高級(jí)糖基化產(chǎn)物例如烷基甲?；咸腔量┑聂驶?。雖然不希望受任何具體理論的束縛，但關(guān)于本發(fā)明化合物逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的機(jī)理，已經(jīng)進(jìn)行研究，以闡明可能的機(jī)理。檢查Amadori產(chǎn)物(AP)體內(nèi)命運(yùn)的早期研究已經(jīng)鑒定出一個(gè)可能的導(dǎo)致形成共價(jià)的葡萄糖衍生蛋白交聯(lián)形成的途徑。這一途徑之前是AP通過美國(guó)專利5,853,703的方案A中所示的連續(xù)β-消除而脫氫。因此，AP(1)的4-羥基的喪失產(chǎn)生1，4-二脫氧-1-烷基氨基-2，3-己二酮糖(AP-dione)(2)。通過用AGE抑制劑氨基胍捕獲模型AP，已經(jīng)分離出具有氨基-1，4-脫氧醛酮(didoxyosone)結(jié)構(gòu)的AP-dione。隨后消除5-羥基，產(chǎn)生1，4，5-三脫氧-1-烷基氨基-2，3-己酮糖-4-烯(hexulos-4-ene)(AP-ene-dione)(3)，后者已經(jīng)以其1，2-烯醇形式的三乙?；苌锓蛛x出?？梢灶A(yù)期Amadori-二酮(Amadori-dione)，特別是AP-ene-dione對(duì)于蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)具有高度反應(yīng)性，因?yàn)樗鼈冇米骷尤氲鞍踪|(zhì)中存在的基于胺(Lys，His)-或巰基(Cys)的親核體的靶，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的交聯(lián)形式(4)。請(qǐng)注意(3)的線性AP-ene-dione和(4)的穩(wěn)定交聯(lián)可以環(huán)化，形成5或6元內(nèi)半縮醛環(huán)。參見美國(guó)專利5,853,703中所示的方案。葡萄糖衍生的交聯(lián)形成的主要途徑通過AP-ene-dione中間體進(jìn)行的可能性，通過設(shè)計(jì)用以測(cè)試體內(nèi)這一途徑的發(fā)生以及進(jìn)行對(duì)所產(chǎn)生的基于α-二羰基的蛋白交聯(lián)的特異性切割的試驗(yàn)來研究。雖然不限于理論，但認(rèn)為至少某些本發(fā)明化合物用作“雙齒”親核體，所述親核體可特別設(shè)計(jì)用來以美國(guó)專利5,853,703的方案B的相似方式進(jìn)行所述交聯(lián)的兩個(gè)羰基之間的碳-碳斷裂反應(yīng)。本發(fā)明的治療意義涉及阻止并且在某種程度上逆轉(zhuǎn)衰老過程，正如先前所指出的，已經(jīng)鑒定出該過程，并且在關(guān)鍵蛋白老化中以高級(jí)糖基化和交聯(lián)為例證。因此，機(jī)體蛋白、特別是機(jī)體結(jié)構(gòu)蛋白例如膠原蛋白、彈性蛋白、晶狀體蛋白、神經(jīng)蛋白、腎小球基底膜和其它血管外基質(zhì)組分，在其壽命和作用方面都可從本發(fā)明的實(shí)施中受益。因此，本發(fā)明降低了涉及蛋白被交聯(lián)的靶蛋白捕獲的病狀的發(fā)生率，所述病狀例如視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、外周血管疾病、閉塞性動(dòng)脈硬化、外周神經(jīng)病、中風(fēng)、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)周僵硬、彈性喪失和皮膚起皺紋、關(guān)節(jié)僵硬、腎小球腎炎等。同樣，所有這些病癥都明顯地傾向于在患有糖尿病的患者中由于這種高血糖而加速發(fā)生。因此，本發(fā)明治療方法與在或者年紀(jì)大或者患有上述病狀之一的患者中治療這些病癥和相關(guān)病癥的方法有關(guān)。通過形成高級(jí)糖基化產(chǎn)物的蛋白交聯(lián)，可能降低了血管壁中結(jié)構(gòu)蛋白如膠原蛋白的溶解性，也可能將血清蛋白如脂蛋白捕獲至膠原蛋白。此外，這可能導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增強(qiáng)并因此外滲的血漿蛋白被共價(jià)捕獲到內(nèi)皮下基質(zhì)中，以及血漿蛋白和基質(zhì)蛋白對(duì)酶的生理降解的敏感性降低。由于這些原因，認(rèn)為由慢性高血糖誘發(fā)的糖尿病性血管進(jìn)行性閉塞是由于葡萄糖衍生的交聯(lián)過度形成引起的。通過用本發(fā)明的組合物和方法，化學(xué)抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化產(chǎn)物的形成，可以有效地預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這類糖尿病性微血管變化和微血管閉塞。通過形成高級(jí)糖基化產(chǎn)物的分子交聯(lián)，可能降低了血管壁中結(jié)構(gòu)蛋白如膠原蛋白的溶解性，也可能將血清蛋白如脂蛋白捕獲至膠原蛋白。此外，這可能導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增強(qiáng)并因此外滲的血漿蛋白被共價(jià)捕獲到內(nèi)皮下基質(zhì)中，以及血漿蛋白和基質(zhì)蛋白對(duì)酶的生理降解的敏感性降低。由于這些原因，可以假定由慢性高血糖誘發(fā)的糖尿病性血管進(jìn)行性閉塞是由于糖衍生的、特別是葡萄糖衍生的交聯(lián)過度形成引起的。通過用本發(fā)明的組合物和方法，化學(xué)抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化產(chǎn)物的形成，可以有效地預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這類糖尿病性微血管變化和微血管閉塞。研究表明，靶器官中慢性糖尿病性損害的發(fā)生主要與高血糖有關(guān)，因此，嚴(yán)密的代謝控制將會(huì)延遲或甚至預(yù)防終末器官的損害。參見Nicholls等，Lab.Invest.，60，第4期，第486頁(1989)，該文獻(xiàn)論述了胰島同種移植和氨基胍在鼠糖尿病性腎病中的效應(yīng)。這些研究還證明，氨基胍在糖尿病大鼠中減少了主動(dòng)脈壁的蛋白交聯(lián)，證實(shí)了較早的Brownlee等，Science，2321629-1632(1986)對(duì)這種糖尿病并發(fā)癥的另一靶器官的研究。此外，另一項(xiàng)研究表明，氨基胍減少免疫球蛋白在腎中的捕獲(Brownlee等，Diabetes，(1)42A(1986))。在streptozotocin-糖尿病大鼠模型中有關(guān)腎中作為糖尿病性腎病標(biāo)志的形態(tài)變化的另一證據(jù)表明，給予氨基胍干涉糖尿病性腎病的發(fā)生，這一證據(jù)由Brownlee等，Science，2321629-1632(1986)提出。這些研究人員報(bào)道，用氨基胍預(yù)防了糖尿病性腎病特征性的主要結(jié)構(gòu)異常-腎小球基底膜增厚增加。綜合而言，這些數(shù)據(jù)有力地表明，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGE)的形成，可以預(yù)防以及在某些程度上逆轉(zhuǎn)晚期以及早期的由于糖尿病所致的結(jié)構(gòu)損害、以及在由于形成AGE引起的老化中的變化。糖尿病誘發(fā)的、導(dǎo)致細(xì)胞膜更為堅(jiān)硬的紅細(xì)胞變形性的改變，是交聯(lián)的另一種表現(xiàn)，已經(jīng)表明氨基胍在體內(nèi)預(yù)防這種改變。在這類研究中，具有誘發(fā)性長(zhǎng)期糖尿病的新西蘭白兔用來研究試驗(yàn)化合物對(duì)紅細(xì)胞(RBC)變形性(df)的影響。試驗(yàn)化合物以100mg/kg的比率經(jīng)口管飼法(用管傳遞至胃)給予糖尿病兔子。糖尿病的另一后果是高血糖誘發(fā)的基質(zhì)骨分化，導(dǎo)致骨生成減少，通常與慢性糖尿病相關(guān)。在動(dòng)物模型中，糖尿病將基質(zhì)誘發(fā)的骨分化減少70％。在本發(fā)明組合物用于體內(nèi)或治療目的的情況下，可以注意到，此中所用的化合物或藥物是生物相容的。可以用治療有效量的本發(fā)明藥物或化合物制備藥用組合物，所述藥用組合物可以包括藥學(xué)上可接受的載體，所述載體從已知用于此目的的材料中選擇。這類組合物可以以多種形式制備，取決于給藥方法。此外，可以利用本發(fā)明化合物的各種藥學(xué)上可接受的加成鹽。當(dāng)給予一種或多種式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(其酰胺可以被取代)被取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。當(dāng)然，所述組合物可以包括有效量的這種藥物以及碳酸酐酶抑制有效量的另一種藥物，包括上述分類的藥物之一。式I化合物可以通過本領(lǐng)域眾所周知的化學(xué)合成來方便地制備。某些化合物是眾所周知的，容易從化學(xué)供應(yīng)商獲得，或者可以通過具體公開的合成方法制備。例如，4，5-二甲基噻唑、4-甲基噻唑、5-甲基噻唑、4-甲基-5-噻唑乙醇、4-甲基-5-乙烯基噻唑、苯并噻唑、2-氨基苯并噻唑、2-氨基-4-氯苯并噻唑、2-氨基-6-氯苯并噻唑、2-氨基噻唑、2，4，5-三甲基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、2-氨基-4-甲基噻唑、2-乙酰基噻唑、2-乙基-4-甲基噻唑、2-(甲酰氨基)-4-噻唑乙酸乙酯、2-(甲酰氨基)-α-(甲氧基亞氨基)-4-噻唑乙酸、2-氨基-4-苯基噻唑鹽酸鹽一水合物、2-異丁基噻唑、2-甲基-2-噻唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-噁唑烷酮、硫代嗎啉、2-氨基-4-噻唑乙酸、咪唑、1-甲基咪唑、1-丁基咪唑、1-乙烯基咪唑、1-烯丙基咪唑、1-(三甲基硅烷基)咪唑、1-(3-氨基丙基)咪唑、1-芐基咪唑、1-苯基咪唑、1，5-二環(huán)己基咪唑、1-(對(duì)甲苯磺?；?咪唑、N-苯甲?；?咪唑、4-甲基-咪唑、4’-(咪唑-1-基)-苯乙酮、4-(咪唑-1-基)-苯酚、1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑和1-甲基苯并咪唑可以得自Sigma(St.Louis，MO)、Aldrich(Milwakee，WI)或Fluka(Milwaukee，WI)(Sigma-AldrichCo.的所有部門)。1-乙基咪唑可以得自TCIAmerica(Portland，OR)。N-(噻唑烷基)-4-氟苯胺、N-(噻唑基)-2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-硫基)-乙酰胺、N-(噻唑基)-2-(4-丙基苯氧基)-乙酰胺、2-[4-(N-糠酰基)氨基苯基]-6-甲基苯并噻唑、N-(噻唑基)-2-(3，5-甲基苯氧基-乙酰胺和2-[(N-(2-萘基)氨基)-[2，35，4]-(5，5-二甲基-環(huán)己酮基)]噻唑可以購(gòu)自MDD，Inc.(Acton，Ontario)，OrtechCorporation的繼受人。在一個(gè)制備通式I化合物的合成方法中，使噻唑在堿例如三乙胺存在下與烷基鹵或?；u反應(yīng)，產(chǎn)生2碳上的相應(yīng)烷基或?；苌飬⒁奙edici等，J.Org.Chem.49590-596，1984。在某些情況下，應(yīng)用一個(gè)色譜分離步驟，以分離噻唑環(huán)上2位和3位上的加成物。在其中Rc為氨基的式I化合物的另一合成中，將本發(fā)明化合物的含硝基類似物或其前體催化氫化為相應(yīng)的氨基化合物。其中(Rc為氨基)的2-氨基噻唑化合物也可以如下合成采用Vogel’sTextbookofPracticalOrganicChemistry，第5版，JohnWiley&Sons，NewYork，第1153頁中描述的方法，將硫脲(它可以在至少一個(gè)胺上被取代)與α-鹵代酮反應(yīng)。這一反應(yīng)以2-氨基-4-苯基噻唑的合成為例方案1在環(huán)氮上被取代的噻唑可以通過用適當(dāng)?shù)孽；u或烷基鹵烷基化或?；瘉碇苽?。N-芳基噻唑和咪唑可以用合適的芳族親核取代反應(yīng)來制備。例如，氟代苯基化合物例如4-氟苯甲酸甲酯可以用來取代咪唑的N1氮，制備4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯。參見Morgan等，J.Med.Chem.331091-1097，1990。2-氨基咪唑或2-氨基噻唑的氨基官能可以通過脫水或本領(lǐng)域已知的其它方法酰化。取代的噁唑可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，通過使甲酰胺與或者α-羥基或者α-鹵代酮中間體縮合，可以生成2-未取代的噁唑(H.Bredereck，R.Gommper，H.G.v.Shuh和G.Theilig，NewerMethodsofPreparativeOrganicChemistry，第III卷，W.Foerst編著，AcademicPress，NewYork，1964，第241頁)。所述中間體可以在酸性條件下環(huán)化，形成噁唑環(huán)(方案2)。另外，可以采用相同的方法，從α-鹵代酮和酰胺在較高溫度下制備2，4-二取代的噁唑。方案2噁唑可以通過異腈的環(huán)化反應(yīng)來制備(vanLeusen，A.M.Lect.Heterocycl.Chem.1980，5，S111；Walborsky，H.M.；Periasamy，M.P.TheChemistryofFunctionalGroups，suppl.C，Patai，S.；Rappoport，Z.編著；Wiley-Interscience，1983，第835頁；Hoppe，D.Angew.Chem.Int.Edn.Engl.，1974，13，789；Schollkopf，U.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1977，16，339)。例如，如以下方案3中所示，甲苯基甲胩用堿脫質(zhì)子，與合適的親核體(例如醛)反應(yīng)。該中間體可以環(huán)化或芳香化，提供所需的噁唑類似物。制備噁唑的其它方法包括酰化腈內(nèi)鎓鹽的1，5-偶極環(huán)化(TaylorE.C.；Turchi，I.J.Chem.Rev.，1979，79，181；Huisgen，R.Angew.Chem.Int.Edn.Engl.，1980，19，947)。方案32-氨基取代的噁唑(即Rc＝NH2)可以用兩種通用方法制備?？梢允闺迮cα-溴代酮縮合，產(chǎn)生可以在4位和5位被取代的2-氨基噁唑(方案4)?；蛘撸瑥臒o環(huán)前體生成2-氨基噁唑的另一途徑是氨腈與α-羥基酮的堿催化反應(yīng)(方案5)。例如，對(duì)于其中Rc為ArNH-的本發(fā)明化合物而言，本發(fā)明的2-氨基噁唑也可以通過用2-氯噁唑?qū)Π愤M(jìn)行親核取代來制備(Gompper，R.；Effenberger，F(xiàn).Chem.Ber.，1959，92，1928)。方案4方案5其中Rc為芳基羰基的本發(fā)明化合物可以如下合成用例如酸酐將2-氨基噁唑的氨基部分?；a(chǎn)生2-酰氨基噁唑。另外，可以用例如氯乙酸酐將2-氨基噁唑?；?，產(chǎn)生α-氯代羧酰胺。所述α-氯代羧酰胺可以用作合適的烷化劑，可以用例如酚、芳基胺和烷基胺處理，制備本發(fā)明的化合物。其中Rc為Ar-氧羰基氨基的本發(fā)明噁唑示于方案6中。方案6其中Rc為氨基羰基氨基(脲基)或氨基硫代羰基氨基(硫脲基)的本發(fā)明噁唑可以從2-氨基噁唑制備(方案7)?？梢杂卯惽杷狨ズ彤惲蚯杷狨ヌ幚?-氨基噁唑，分別產(chǎn)生2-脲基噁唑和2-硫脲基噁唑(Crank，G.；Foulis，J.J.Med.Chem.，1971，14，1075；Crank，G.Neville，M.；Ryden，R.J.Med.Chem.，1974，16，1402)。方案7可以用鈀催化劑將2-氨基噁唑氫化，產(chǎn)生2-氨基噁唑啉(方案8)(Tanaka，C.；Kuriyama，S.YakugakuZasshi1979，99，78)。方案8在2位被取代的苯并噁唑中間體可以從2-氨基酚，通過用例如?；弱；铜h(huán)化來制備(方案9)。方案9其中Ra為羥甲基-、氨基甲基-、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基-的通式I化合物可以從鹵代甲基中間體制備。另外，在甲基(即對(duì)于Ra)取代的環(huán)胺例如哌啶、哌嗪和吡咯烷也可以用鹵代甲基中間體制備。其中是1-咪唑基甲基的本發(fā)明化合物也可以用同一中間體制備。在方案10中例舉了合適的鹵代甲基中間體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將注意到，雖然方案10中的中間體用噻唑制備，但可以類推地制備其它取代的噻唑以及噁唑和咪唑。方案10鹵代甲基可以用例如水中的硝酸銀水解(方案11)。也例舉了用胺包括環(huán)胺從同一中間體烷基化。方案11其中Rc為羥甲基-、氨基(或取代的氨基)甲基-、環(huán)氨基甲基或N-咪唑基甲基-的本發(fā)明化合物可以以這種方式制備。例如，2-羥甲基噻唑可以用例如亞硫酰氯、五氯化磷或三氯氧化磷氯化，產(chǎn)生適用于制備上述化合物的氯甲基中間體(方案12)。從氯甲基中間體制備其中Rc為羥甲基和氨基甲基的所述化合物的方法與方案11中描述的方法類似。方案12其中Rc為羥乙基-氨基(或取代的氨基)乙基-、環(huán)氨基乙基或N-咪唑基乙基的本發(fā)明化合物可以從氯乙基中間體制備(方案13)。例如，可以通過噻唑的金屬化作用(或通過從2-溴代噻唑進(jìn)行鹵素-金屬交換)，然后與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，可以制備2-羥乙基噻唑中間體?？梢杂寐然瘎├鐏喠蝓Ｂ葘⑺a(chǎn)生的2-羥乙基噻唑轉(zhuǎn)變?yōu)槁纫一邕?。從氯乙基中間體制備其中Rc為羥乙基和氨基乙基的所述化合物的方法與方案11中描述的方法類似。方案13可以用方案10-13中所述方法制備的化合物包括(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲-1-醇；[(2，5-二甲基(1，3-噻唑-4-基)甲基)二甲胺；4-(咪唑基甲基)-2，5-二甲基-1，3-噻唑；2-(咪唑基甲基)-1，3-噻唑；三甲基(1，3-噻唑-2-基甲基)胺；2-(2-咪唑基乙基)-1，3-噻唑；二甲基(2-(1，3-噻唑-2-基)乙基)胺；和2-(2-氯乙基)-1，3-噻唑。為了治療本發(fā)明的適應(yīng)癥，醫(yī)師將知道藥用化合物的有效量，但包括有效治療、減輕、緩解、消除或預(yù)防待治療疾病或待避免或待治療病癥的一種或多種癥狀、或在其它情況下產(chǎn)生所述疾病或病癥病狀的臨床上可識(shí)別的病理學(xué)改變的量?？梢灾苽渌幱媒M合物，以提供治療有效量的本發(fā)明化合物，所述藥用組合物可以包括從用于此目的的已知材料中選擇的藥學(xué)上可接受的載體。參見例如Remington，TheScienceandPracticeofPharmacv，1995；HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版，1999。這類組合物可以以多種形式制備，這取決于給藥方法。除了題述化合物外，本發(fā)明的組合物可以含有藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指一種或多種相容的適用于給予動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物或人類)的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“相容的”是指所述組合物的組分能夠與題述化合物混合以及相互混合，使得沒有大大降低所述組合物通常應(yīng)用時(shí)的藥效的相互作用。最好是當(dāng)使用液體劑型時(shí)，本發(fā)明的化合物可溶于所述組合物的組分中。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以便使其適用于給予待治療的動(dòng)物?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)的某些實(shí)例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可的油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如TweenTM牌乳化劑；潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑(tabletingagent)、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸緩沖溶液。與題述化合物結(jié)合使用的藥學(xué)上可接受的載體的選擇基本上通過給予所述化合物的方法來確定。如果注射題述化合物，則優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的載體是含有血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調(diào)至約7.4。如果題述化合物的優(yōu)選給藥方式是經(jīng)口給藥，則優(yōu)選的單位劑型是片劑、膠囊、錠劑、咀嚼片等。這類單位劑型含有安全有效量的題述化合物，優(yōu)選為約0.7mg或3.5mg至約280mg/70kg，更優(yōu)選約0.5或10mg至約210mg/70kg。適用于制備經(jīng)口給藥的單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。片劑通常含有常規(guī)的藥學(xué)上相容的輔料作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲纖維素；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑如二氧化硅可以用來改進(jìn)粉末混合物的流動(dòng)特性。為了外觀，可以加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果香料是咀嚼片的有用輔料。膠囊通常含有一種或多種以上公開的固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于第二類考慮，如味道、成本和貯存穩(wěn)定性，這些對(duì)于本發(fā)明的目的而言不是關(guān)鍵性的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地進(jìn)行選擇。經(jīng)口組合物也包括液體溶液、乳劑、混懸劑等。用于制備這類組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。這類液體口服組合物最好包含約0.012％至約0.933％的題述化合物，更優(yōu)選包含約0.033％至約0.7％的題述化合物。通常，糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑的載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于混懸劑，通常的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素(例如AvicelTM、RC-591)、西黃蓍膠和藻酸鈉；通常的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇(例如聚山梨醇酯80)。通常的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口液體組合物也可以包含一種或多種例如以上公開的甜味劑、矯味劑和著色劑的組分?？捎糜讷@得題述化合物的系統(tǒng)給藥的其它組合物包括舌下和口腔含化劑型。這類組合物通常包含一種或多種可溶性填料，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括以上公開的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。組合物也可以用來將所述化合物傳遞至需要活性的部位；例如用于眼部疾病的滴眼劑、凝膠劑和乳油。本發(fā)明的組合物包括溶液劑或乳劑，最好是水性溶液或乳劑，包括計(jì)劃用于局部鼻腔給藥的安全有效量的題述化合物。這類組合物優(yōu)選包含約0.01-10.0％w/v的題述化合物，更優(yōu)選約0.1％-2.0％的題述化合物。優(yōu)選用于通過鼻內(nèi)途徑系統(tǒng)給予題述化合物的相似的組合物。計(jì)劃通過鼻腔給藥系統(tǒng)給予所述化合物的組合物最好包含與確定為經(jīng)口或胃腸外給藥的安全有效量相似的量的題述化合物。用于鼻腔給藥的這類組合物也通常包括安全有效量的防腐劑，例如苯扎氯銨和硫柳汞等；螯合劑，例如乙二胺四乙酸鈉和其它螯合劑；緩沖劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽；張度劑，例如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇和其它張度劑；抗氧化劑，例如抗壞血酸、乙酰胱氨酸、焦亞硫酸鈉和其它抗氧化劑；芳香劑；粘度調(diào)節(jié)劑，例如聚合物，包括纖維素及其衍生物；和聚乙烯醇以及根據(jù)需要調(diào)節(jié)這些含水組合物的pH的酸和堿。所述組合物也可以包含局部麻醉藥或其它活性藥物。這些組合物可以以噴霧劑、煙霧劑(mist)、滴劑等使用。本發(fā)明的其它優(yōu)選組合物包括包含安全有效量的題述化合物、計(jì)劃用于噴霧和吸入給藥的水溶液、混懸劑和干粉。這類組合物通常包含在配有霧化裝置的容器內(nèi)。這類組合物也通常包含噴射劑，例如含氯氟烴12/11和12/114以及對(duì)環(huán)境更為友好的含氟烴、或其它無毒揮發(fā)物；溶劑，例如水、甘油和乙醇，這些根據(jù)需要包括共溶劑以溶解或懸浮所述活性藥物；穩(wěn)定劑，例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉；防腐劑，例如氯化鯨蠟基吡啶鎓和苯扎氯銨；張度調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉；緩沖劑；和矯味劑，例如糖精鈉。這類組合物可用于治療呼吸道疾病，例如哮喘等。本發(fā)明的其它優(yōu)選組合物包括包含計(jì)劃用于局部眼內(nèi)給藥安全有效量的題述化合物的水溶液。這類組合物優(yōu)選包含約0.01％-0.8％w/v題述化合物，更優(yōu)選包含約0.05％-0.3％的題述化合物。這類組合物也通常包括以下物質(zhì)中的一種或多種防腐劑，例如苯扎氯銨或硫柳汞；溶媒，例如poloxamer、改性纖維素、聚維酮和純化水；張度調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉、甘露醇和甘油；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽；抗氧化劑，例如焦亞硫酸鈉、丁基化羥基甲苯和乙酰半胱氨酸；可以根據(jù)需要，用酸和堿調(diào)節(jié)這些制劑的pH?？捎糜诳诜o藥的本發(fā)明的其它優(yōu)選組合物包括包含安全有效量的題述化合物的固體和液體，固體例如片劑和膠囊，而液體例如溶液劑、混懸劑和乳劑(最好在軟明膠膠囊中)。這類組合物可以用常規(guī)方法包衣，通常用依賴于pH或時(shí)間的包衣材料來包衣，使得題述化合物在各種時(shí)間在胃腸道釋放，以延長(zhǎng)所需的作用。這類劑型通常包括但不限于以下的一種或多種纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、EudragitTM包衣、蠟和蟲膠。本發(fā)明的化合物經(jīng)眼、經(jīng)口、胃腸外給予，包括例如采用適用作滴眼劑的制劑。對(duì)于眼部給藥，軟膏或可滴液體可以通過本領(lǐng)域已知的眼部給藥系統(tǒng)例如點(diǎn)眼器或滴眼劑給予。這類組合物可以包括粘液模擬物(mucomimetics)，例如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇；防腐劑，例如山梨酸、EDTA或氯化芐基鉻，和常量的稀釋劑和/或載體。有關(guān)藥物混合的信息，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，第16版，MackPublishing，Easton，PA，1980及其新版。許多其它給藥溶媒對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，包括但不限于緩釋制劑、脂質(zhì)體制劑和聚合基質(zhì)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥用有效量約為0.1或0.5-4mg/kg體重/天。再更優(yōu)選，所述藥用有效量約為1mg/kg體重/天。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述量以每日一次的劑量給予，每個(gè)劑量約為1mg/kg體重。本發(fā)明化合物在斷裂、逆轉(zhuǎn)或抑制AGE形成或AGE介導(dǎo)的交聯(lián)方面的活性，可以采用美國(guó)專利5,853,703中描述的任何方法來評(píng)價(jià)。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，然而當(dāng)然不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例大鼠接受每日腹膜內(nèi)劑量為10mg/kg的本發(fā)明化合物(n＝14)或安慰劑(n＝15)達(dá)30天。然后，所述動(dòng)物經(jīng)歷胸廓切開術(shù)，并結(jié)扎左前降冠狀動(dòng)脈。然后閉合胸廓，讓動(dòng)物恢復(fù)14天，同時(shí)繼續(xù)用化合物或安慰劑治療。然后處死動(dòng)物，并切除心臟以供組織學(xué)檢查。測(cè)量安慰劑治療動(dòng)物的梗塞組織的重量，將其與所述化合物治療動(dòng)物的重量相比。將化合物治療動(dòng)物的梗塞區(qū)中心室壁的厚度與安慰劑治療的相比。實(shí)施例1.2，6-二氨基-苯并噻唑二鹽酸鹽將4g2-氨基-6-硝基苯并噻唑(Aldrich)懸浮于130mlMeOH中，加入0.4g10％Pd/C(Aldrich)。懸浮液在室溫、60psiH2下氫化6.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，顆粒用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮，收集從濃縮液形成的晶體，得到2.67g，mp196-198℃，收率為81.6％。將0.91g該產(chǎn)物溶于22mlMeOH中，用HCl將pH調(diào)至4，產(chǎn)生1.2g2，6-二氨基-苯并噻唑二鹽酸鹽的晶體。mp318-320℃，92.3％收率。C7H9N3SCl2的分析計(jì)算值C35.30％，H3.80％，N17.64％。實(shí)測(cè)值C34.91％，H3.67％，N17.71％。實(shí)施例2.2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺第一個(gè)途徑使3，5-二甲基苯酚與溴乙酸在110℃反應(yīng)4小時(shí)，不加熱將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙酸溶于二氯甲烷中，與2-氨基噻唑在室溫偶聯(lián)過夜，反應(yīng)在堿(N-甲基嗎啉)和脫水介質(zhì)1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽存在下進(jìn)行。第二個(gè)途徑使3，5-二甲基苯酚與溴乙酸在THF中于氮?dú)夂蜌浠c存在下反應(yīng)4.5小時(shí)。將所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙酸與亞硫酰氯加熱反應(yīng)過夜。使所得的(3，5-二甲基苯氧基)乙?；扰c2-氨基噻唑在三乙胺存在下反應(yīng)過夜，同時(shí)冷卻至0℃。第三個(gè)途徑將2-氨基噻唑(20g，199.7mmol)在吡啶(20ml，～250mmol)存在下懸浮于二氯甲烷(200ml)中，將混合物冷卻至0℃。將溴乙酰基氯(18.1ml，207.6mmol)溶于400ml二氯甲烷中，將該溶液滴加到懸浮的2-氨基噻唑中。將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。粗產(chǎn)物用水(200ml，1X)洗滌，然后用碳酸氫鈉溶液(200ml，2X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。從MeOH中結(jié)晶出產(chǎn)物2-溴乙酰氨基噻唑。產(chǎn)量，4g，mp148℃。將3，5-二甲基苯酚(2.5g，13.9mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液置于干燥氮?dú)猸h(huán)境中。分次加入氫化鈉(0.7g，27.8mmol；60％礦物油中的分散體)，將混合物攪拌1小時(shí)。將2-溴乙酰氨基噻唑(3.0g，13.9mmol)的干燥DMF(10ml)溶液滴加到所述混合物中。將反應(yīng)物加熱至90℃達(dá)5小時(shí)，然后在無外部加熱的情況下保持過夜。將反應(yīng)混合物傾至冰水中，用二氯甲烷(50ml×3)萃取所得的物質(zhì)。有機(jī)層用水(100ml×5)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。得自蒸發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠層析、用石油醚∶乙醚(1∶1v/v)展開純化。從乙腈和甲基異丁基醚中結(jié)晶出產(chǎn)物2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)-乙酰胺[N-(噻唑基)-2-(3，5-二甲基苯氧基)-乙酰胺]。產(chǎn)量，1.04g，mp124-125℃。采用一種或多種相同的方法，用適當(dāng)取代以獲得所述產(chǎn)物的2-氨基雜環(huán)制備以下化合物2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-甲基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、N-(4，5-二甲基(1，3-噻唑-2-基))-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[5-(2-羥乙基)-4-甲基(1，3-噻唑-2-基)]乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、N-苯并噻唑-2-基-2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-溴(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-硝基(1，3-噻唑-2-基))乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)乙酰胺、2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基咪唑-2-基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(1-甲基苯并咪唑-2-基)乙酰胺、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-[1-芐基苯并咪唑-2-基]乙酰胺和2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-(5-氯苯并噁唑-2-基)乙酰胺。實(shí)施例3.2-呋喃基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺第一個(gè)途徑將2-糠酸(1.85g，16.5mmole)溶于無水二氯甲烷(30ml)中，向其中加入2-(4-氨基-苯基)-6-甲基苯并噻唑(4.76g，16.5mmole)和N-甲基嗎啉(2.0g，16.5mmole)在二氯甲烷(30ml，室溫)中的懸浮液。然后，于室溫加入1-羥基-苯并噻唑水合物(2.67g，16.5mmole)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.75g，16.5mmole)。在室溫?cái)嚢柘略偌尤攵燃淄?20ml)，將反應(yīng)物保持過夜。最初澄清的反應(yīng)溶液變?yōu)闇啙崛芤?。再將二氯甲?10ml)加入產(chǎn)物混合物中，然后用1NHCl萃取以分離固體。濾出固體，用水洗滌。從大量MeOH中結(jié)晶出產(chǎn)物固體，得到2.19g(33.1％)。mp238-240℃。1H和13CNMR與預(yù)期產(chǎn)物一致。TLC顯示出一個(gè)斑點(diǎn)(5％MeOH-CH2Cl2作為硅膠板上的展開溶劑)。第二個(gè)途徑將2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑(2.0g，8.3mmole)和2-糠酰氯(1.086g，8.32mmole)懸浮于二氯甲烷(30ml，無水)中。將三乙胺(1.24g，12.25mmole)加入到該反應(yīng)混合物中，于室溫?cái)嚢?天(pH7.0-7.2)。將二氯甲烷(50ml)加入到反應(yīng)混合物中，用1NHCl(50ml)萃取反應(yīng)混合物以分離固體。濾出固體，用水洗滌，得到1.3g(46％)的所需化合物。從MeOH中結(jié)晶出產(chǎn)物，獲得0.99g，mp238-240℃。1H和13CNMR與預(yù)期產(chǎn)物一致。TLC顯示出一個(gè)斑點(diǎn)(5％MeOH-CH2Cl2作為硅膠板上的展開溶劑)。定義雜環(huán).除分別列舉雜芳基的相同取代基外，術(shù)語“雜環(huán)”包括雜芳基。在本說明書中引用的包括但不限于專利和專利申請(qǐng)的所有出版物和參考文獻(xiàn)都通過引用全部結(jié)合到本文中，如同個(gè)別出版物或參考文獻(xiàn)具體而單獨(dú)地指出通過引用結(jié)合到本文中一樣。本申請(qǐng)要求的優(yōu)先權(quán)的任何專利申請(qǐng)也通過引用全部結(jié)合到本文中，其方式如以上對(duì)出版物和參考文獻(xiàn)所述。雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明，重點(diǎn)在優(yōu)選實(shí)施方案，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以使用優(yōu)選裝置和方法的變化裝置和方法，并且可以以本文具體描述的實(shí)施方案以外的實(shí)施方案實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括包括在以下權(quán)利要求書限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的所有修改。權(quán)利要求1.一種在動(dòng)物包括人類中治療(i)糖尿病或者治療或緩解(ii)糖尿病的不良后遺癥，(iii)腎損害，(iv)對(duì)血管系統(tǒng)的損害、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、冠心病或心力衰竭，(v)高血壓，(vi)視網(wǎng)膜病，(vii)周圍神經(jīng)病，(viii)白內(nèi)障，(ix)骨關(guān)節(jié)炎，(x)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，(xi)早老性癡呆，(xii)因與提高水平的還原糖接觸引起的對(duì)組織的損害或(xiii)中風(fēng)，或(xiv)改善動(dòng)物的皮膚彈性或減少皮膚皺紋或(xv)提高RBC變形性的方法，所述方法包括給予有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其中a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲?；?、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺酰基、磺酸、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、烷硫基、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.氧代基(當(dāng)Δ2，3不存在時(shí))、或(當(dāng)Δ2，3存在時(shí))氫、烷基、烷硫基、氫、巰基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)芳基，或者其中最后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar，(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基-、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-，(c)甲?；蜴溚轷；?，或(d)至多2個(gè)烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、ω-亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺?；⒒撬?、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷?；⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；⑼榱蚧?、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；條件是，當(dāng)給予式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。2.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中碳4和碳5之間的鍵是單鍵。3.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中Rc為氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基(C6或C10)芳基，或其中這三種基團(tuán)中任一種的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar；(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-；或(c)甲?；蜴溚轷；?。4.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中J為S或O，且Rc為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar；(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-；或(c)甲?；蜴溚轷；?。5.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中J為S，且Rc為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar；(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-；或(c)甲?；蜴溚轷；?。6.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中所述化合物選自噻唑、2-氨基-4-氯苯并噻唑、2，4，5-三甲基噻唑、2-(3，5-二甲基苯氧基)-N-噻唑-2-基)乙酰胺、2-異丁基噻唑、(4-氟苯基)噻唑啉-2-基胺、2-呋喃基-N-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]甲酰胺和5，5-二甲基-2-(2-萘基氨基)-4，5，6-三氫苯并噻唑-7-酮。7.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物，其中d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、鏈烷?；㈡溚轷；榛?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲?；?、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺?；⒒撬?、烷基磺?；?、烷基亞硫?；⑼榱蚧?、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)除了所述式I或IA環(huán)的稠合雙鍵外沒有雙鍵，所述環(huán)烷基環(huán)可以被烷基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中所述多個(gè)取代基位于所述環(huán)烷基環(huán)的不同碳原子上，除了在烷基和氟基取代基的情況下，所述取代基可以位于相同或不同的碳原子上；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-6元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子組成，其中n為1或2，其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷?；?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亞硫?；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺?；?、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基，其中所述多個(gè)取代基位于所述雜環(huán)的不同原子上，條件是烷基、烷氧羰基和氟基取代基可以在所述雜環(huán)的同一碳原子取代。8.一種在動(dòng)物包括人類中治療(i)糖尿病或者治療或緩解(ii)糖尿病的不良后遺癥，(iii)腎損害，(iv)對(duì)血管系統(tǒng)的損害、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、冠心病或心力衰竭，(v)高血壓，(vi)視網(wǎng)膜病，(vii)周圍神經(jīng)病，(viii)白內(nèi)障，(ix)骨關(guān)節(jié)炎，(x)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，(xi)早老性癡呆，(xii)因與提高水平的還原糖接觸引起的對(duì)組織的損害或(xiii)中風(fēng)，或(xiv)改善動(dòng)物的皮膚彈性或減少皮膚皺紋或(xv)提高RBC變形性的方法，所述方法包括給予有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是氮或硫，條件是R4僅在X為氮時(shí)才存在；碳2與氮的鍵是雙鍵，除了當(dāng)R3為氧代基外；碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，或與其環(huán)碳一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代的C6-C10芳族稠環(huán)，條件是當(dāng)X為氮時(shí)，R1和R2不形成C6稠合芳環(huán)，或與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括所述噻唑基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或Ar；和R3為(a)當(dāng)X為S時(shí)，R3為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(i)Ar，(ii)Ar-羰基、Ar-鏈烷?；?、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、Ar-氨基鏈烷酰基或Ar-氧基鏈烷?；?iii)甲?；蜴溚轷；?，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y為氧、硫或氮，n為0或1，但當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，n＝1，而R6僅當(dāng)Y為氮時(shí)才存在，其中R5為(i)Ar，(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，且R6獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；其中每個(gè)基團(tuán)Ar可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代。9.權(quán)利要求8的方法，所述方法包括給予有效量的一種或多種下式化合物10.權(quán)利要求8的方法，所述方法包括給予有效量的一種或多種下式化合物其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中限定。11.權(quán)利要求8的方法，所述方法包括給予有效量的一種或多種式III化合物，其中每個(gè)Ar或環(huán)烷基被至多兩個(gè)取代基取代。12.一種在動(dòng)物包括人類中減輕透析引起的組織損害的方法，所述方法就腹膜透析而言，包括給予透析組合物有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者就血液透析而言，包括在交換液中提供有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式I或IA化合物如下，或其中a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺?；?、磺酸、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；⑼榱蚧?、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.氧代基(當(dāng)Δ2，3不存在時(shí))、或(當(dāng)Δ2，3存在時(shí))氫、烷基、烷硫基、氫、巰基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)芳基，或者其中最后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar，(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-，(c)甲?；蜴溚轷；?，或(d)至多2個(gè)烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷酰基、鏈烷?；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、ω-亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺酰基、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；條件是，當(dāng)給予式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。13.一種在動(dòng)物包括人類中減輕透析引起的組織損害的方法，所述方法就腹膜透析而言，包括給予透析組合物有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者就血液透析而言包括在透析組合物中提供有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式III化合物如下其中X是氮或硫，條件是R4僅在X為氮時(shí)才存在；碳2與氮的鍵是雙鍵，除了當(dāng)R3為氧代基外；碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，或與其環(huán)碳一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代的C6-C10芳族稠環(huán)，條件是當(dāng)X為氮時(shí)，R1和R2不形成C6稠合芳環(huán)，或與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括所述噻唑基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或Ar；和R3為(a)當(dāng)X為S時(shí)，R3為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(i)Ar，(ii)Ar-羰基、Ar-鏈烷酰基、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、Ar-氨基鏈烷?；駻r-氧基鏈烷酰基，或(iii)甲?；蜴溚轷；?b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y為氧、硫或氮，n為0或1，但當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，n＝1，而R6僅當(dāng)Y為氮時(shí)才存在，其中R5為(i)Ar，(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，且R6獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；其中每個(gè)基團(tuán)Ar可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代。14.一種在動(dòng)物包括人類中降低或緩解骨丟失的方法，所述方法包括給予有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其中a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；㈡溚轷；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺?；?、磺酸、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；⑼榱蚧?、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.氧代基(當(dāng)Δ2，3不存在時(shí))、或(當(dāng)Δ2，3存在時(shí))氫、烷基、烷硫基、氫、巰基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)芳基，或者其中最后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar，(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-，(c)甲?；蜴溚轷；?，或(d)至多2個(gè)烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；㈡溚轷；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；ⅵ?亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺?；?、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺?；?、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；條件是，當(dāng)給予式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。15.一種在動(dòng)物包括人類中降低或緩解骨丟失的方法，所述方法包括給予有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是氮或硫，條件是R4僅在X為氮時(shí)才存在；碳2與氮的鍵是雙鍵，除了當(dāng)R3為氧代基外；碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，或與其環(huán)碳一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代的C6-C10芳族稠環(huán)，條件是當(dāng)X為氮時(shí)，R1和R2不形成C6稠合芳環(huán)，或與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括所述噻唑基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或Ar；和R3為(a)當(dāng)X為S時(shí)，R3為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(i)Ar，(ii)Ar-羰基、Ar-鏈烷?；?、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、Ar-氨基鏈烷?；駻r-氧基鏈烷酰基，或(iii)甲酰基或鏈烷?；?，(b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y為氧、硫或氮，n為0或1，但當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，n＝1，而R6僅當(dāng)Y為氮時(shí)才存在，其中R5為(i)Ar，(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，且R6獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；其中每個(gè)基團(tuán)Ar可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代。16.一種在動(dòng)物包括人類中治療或緩解鐮狀細(xì)胞病的方法，所述方法包括給予有效量的式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其中a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲酰基、羧基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺酰基、磺酸、烷基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、烷硫基、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.氧代基(當(dāng)Δ2，3不存在時(shí))、或(當(dāng)Δ2，3存在時(shí))氫、烷基、烷硫基、氫、巰基、氨基、氨基(C1-C5)烷基、氨基(C6或C10)芳基，或者其中最后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(a)Ar，(b)Ar-Z-、Ar-烷基-Z-、Ar-Z-烷基、Ar-氨基-Z-、Ar-氨基烷基-Z-或Ar-氧基烷基-Z-，其中Z為羰基或-SO2-，(c)甲?；蜴溚轷；?，或(d)至多2個(gè)烷基，2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺酰基、烷基亞硫?；?、ω-亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺酰基、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷?；?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺?；?、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基；條件是，當(dāng)給予式I化合物以降低眼內(nèi)壓時(shí)，以有效量給予的至少一種式I化合物不是在環(huán)碳上被氨磺酰(所述氨磺酰的酰胺可以被取代)取代的、具有碳酸酐酶抑制活性的噻唑。17.一種在動(dòng)物包括人類中治療或緩解鐮狀細(xì)胞病的方法，所述方法包括給予有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是氮或硫，條件是R4僅在X為氮時(shí)才存在；碳2與氮的鍵是雙鍵，除了當(dāng)R3為氧代基外；碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷酰基烷基、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，或與其環(huán)碳一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代的C6-C10芳族稠環(huán)，條件是當(dāng)X為氮時(shí)，R1和R2不形成C6稠合芳環(huán)，或與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括所述噻唑基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；R4為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或Ar；和R3為(a)當(dāng)X為S時(shí)，R3為氫、氧代基、烷基、氨基、氨基(C1-C5)烷基或氨基苯基，其中后三種基團(tuán)的氨基可以被以下基團(tuán)取代(i)Ar，(ii)Ar-羰基、Ar-鏈烷?；?、Ar-羰基烷基、Ar-氨羰基、Ar-氨基鏈烷?；駻r-氧基鏈烷?；?，或(iii)甲?；蜴溚轷；?b)-NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6，其中Y為氧、硫或氮，n為0或1，但當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，n＝1，而R6僅當(dāng)Y為氮時(shí)才存在，其中R5為(i)Ar，(ii)下式的基團(tuán)其中R7、R8和R9獨(dú)立地與R1、R2和R4相同，Z為硫或氮，R9僅當(dāng)Z為氮時(shí)才存在；(iii)C3-C8環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，所述脂環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代；(iv)3-8元雜環(huán)，其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮，所述雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)氨基、鹵基、烷基、磺基、磺基烷基、羧基、羧基烷基或氧代基取代，(iv)氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基，且R6獨(dú)立地為氫、羥基烷基、(C2-C6)鏈烷?；榛?、烷基、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為(C6-C10)芳基或(C5-C9)雜芳基的基團(tuán)Ar(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Ar-烷基；其中每個(gè)基團(tuán)Ar可以被一個(gè)或多個(gè)鹵基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、磺基或磺基烷基或者一個(gè)C1-C3亞烷基二氧基取代。18.一種式I或IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其中a.J為氧、硫或N-Rd；b.碳2與氮的鍵為雙鍵，除了當(dāng)Rc為氧代基外；c.碳4和碳5之間的鍵為單鍵或雙鍵；d.Ra和Rb1.獨(dú)立選自氫、酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷酰基、鏈烷酰基烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基、氨基、ω-亞烷基磺酸、氨甲?；Ⅳ然Ⅳ然榛?所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、氨磺酰基、磺酸、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、烷硫基、三氟甲基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、Ar{其中，與芳香性的規(guī)則一致，Ar是C6或C10芳基或者5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子，每個(gè)雜芳環(huán)可以與取代的苯、吡啶、嘧啶、噠嗪或(1，2，3)三嗪稠合(其中在Ar的碳碳雙鍵進(jìn)行所述環(huán)稠合)}、Ar-烷基、ArO-、ArSO2-、ArSO-、ArS-、ArSO2NH-、ArNH、(N-Ar)(N-烷基)N-、ArC(O)-、ArC(O)NH-、ArNH-C(O)-和(N-Ar)(N-烷基)N-C(O)-，或者R1和R2一起構(gòu)成亞甲二氧基-，其中Ra和Rb中的至少一個(gè)不是氫；或者2.與其環(huán)碳一起形成C6-或C10芳基稠環(huán)；或者3.與其環(huán)碳一起形成C5-C7稠合環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)具有至多2個(gè)雙鍵，包括含所述基團(tuán)的稠合雙鍵在內(nèi)，所述環(huán)烷基環(huán)可以被選自烷基、烷氧羰基、氨基、氨羰基、羧基、氟基或氧代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或者4.與其環(huán)碳一起形成稠合的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或者5.與其環(huán)碳一起形成稠合的5-8元第二種雜環(huán)，其中所述稠合雜環(huán)由選自碳、氮、氧、硫和S(O)n的環(huán)原子構(gòu)成，其中n為1或2；b.Rd為烷基、鏈烯基、氫或Ar；c.Rc為1.二烷基氨基(C1-C5)烷基；或者2.-NHC(O)(CH2)n-D-ReRf，其中D為氧、硫或氮，其中當(dāng)D為氮時(shí)，n為0、1或2，但當(dāng)D為氧或硫時(shí)，n＝1或2，并且Rf僅當(dāng)D為氮時(shí)才存在，其中(a)Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)具有至多一個(gè)雙鍵的C3-C8環(huán)烷基環(huán)，條件是連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；(4)5元或6元雜芳環(huán)，所述6元雜芳環(huán)含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子；或(5)氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、為C6或C10芳基或5元或6元或者9元或10元雜芳基的基團(tuán)Arφ(其中所述雜原子是一個(gè)氧、一個(gè)硫或一個(gè)氮)或Arφ-烷基；和(b)Rf獨(dú)立地為氫、(C2-C6)羥基烷基、鏈烷?；榛⑼榛?、烷氧羰基烷基、鏈烯基、羧基烷基(所述烷基可以被烷氧基亞氨基取代)、烷氧羰基、Arφ或Arφ-烷基；其中除具體指出的任何取代基外，芳基、Ar或Arφ可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛㈡溝┗?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基氨基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基磺?；?、烷基亞硫酰基、ω-亞烷基磺酸、烷硫基、烯丙基、氨基、ArC(O)-、ArC(O)NH-、羧基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-、Ar-烷基-、氨磺?；?、磺酸、1-吡咯烷基、4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基-、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基；和雜環(huán)，除了Ar和Arφ的那些雜環(huán)外，除具體指出的任何取代基外，所述雜環(huán)還可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代酰氨基、鏈烷?；?、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷基亞硫?；?、烷硫基、氨基、ArC(O)-、ArO-、Ar-、Ar-烷基、羧基、二烷基氨基、氟基、氟代烷基、二氟烷基、羥基、巰基、氧代基、氨磺?；?、三氟甲基、4-[C6或C10]芳基哌啶-1-基和4-[C6或C10]芳基哌嗪-1-基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中D為氧或硫。20.權(quán)利要求19的化合物，其中Re為(1)Ar，(2)下式的基團(tuán)其中E為硫、氧或N-Ri，且Rg、Rh和Ri分別獨(dú)立地與Ra、Rb和Rd相同，(3)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷環(huán)具有至多一個(gè)雙鍵，條件是，連接所述環(huán)烷基環(huán)與D的碳是飽和的，所述環(huán)烷基環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)烷基-、烷氧羰基-、氨基-、氨羰基-、羧基-、氟基-或氧代基-取代基取代；或(4)5或6元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)對(duì)于6元雜芳環(huán)而言含有至少一個(gè)且至多3個(gè)N原子，而對(duì)于5元雜芳環(huán)而言含有1-3個(gè)N原子，或者含有一個(gè)O或S原子和0-2個(gè)N原子。21.一種式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.Ra是用為二烷基胺的叔胺ω-取代的羥基烷基或烷基，或(i)加入到5或6元雜芳環(huán)中，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者含有一個(gè)O或S原子和1-2個(gè)N原子，或(ii)加入到具有1-2個(gè)環(huán)氮的5或6元非芳族雜環(huán)中；和c.Rb和Rc為烷基。22.一種治療本發(fā)明適應(yīng)癥的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求21的化合物。23.一種式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.碳2與氮的鍵為雙鍵；c.碳4和碳5之間的鍵為雙鍵；d.Ra和Rb獨(dú)立選自氫、酰氨基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羥基烷基、硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；和c.Rc是用為二烷基胺的叔胺ω-取代的烷基，或(i)加入到5或6元雜芳環(huán)中，其中所述6元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子，而所述5元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)N原子或者含有一個(gè)O或S原子和1-2個(gè)N原子，或(ii)加入到具有1-2個(gè)環(huán)氮的5或6元非芳族雜環(huán)中，其中芳基可以用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C-C3)亞烷基二氧基、烷硫基、烯丙基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。24.一種治療本發(fā)明適應(yīng)癥的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求23的化合物。25.一種式I或IA化合物，或其中a.J為硫；b.碳2與氮的鍵為雙鍵；c.碳4和碳5之間的鍵為雙鍵；d.Ra和Rb獨(dú)立選自氫、酰氨基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛⑼檠趸?、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C2-C6)羥基烷基、硝基、三氟甲基、Ar{其中，Ar是C6或C10芳基}或Ar-烷基；c.Rc是用鹵基ω-取代的(C2-C5)烷基，其中芳基可以用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代酰氨基、酰氧基烷基、鏈烷?；?、鏈烷?；榛?、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、(C-C3)亞烷基二氧基、烷硫基、烯丙基、羧基烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、鹵基、三氟甲基、羥基、(C2-C6)羥基烷基、巰基、硝基、ArO-、Ar-或Ar-烷基-。全文摘要其中提供式(I)或(IA)化合物。也提供用這類化合物治療的方法。文檔編號(hào)A61K31/506GK1426303SQ01806673公開日2003年6月25日申請(qǐng)日期2001年1月19日優(yōu)先權(quán)日2000年1月19日發(fā)明者D·瓦格勒,S·瓦桑,J·J·伊根申請(qǐng)人:奧爾頓有限公司