專利名稱：茋衍生物的新型結(jié)晶及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種茋衍生物的新型結(jié)晶，詳細(xì)地說，涉及作為治癌劑有效成分的有用的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽的IV型結(jié)晶、以及其制造方法和用途。
本發(fā)明的目的是提供一種以上述結(jié)構(gòu)式(1)表示的茋衍生物那種水蒸氣吸附量極少的結(jié)晶，即對水分穩(wěn)定的結(jié)晶及其制造方法，及其用途。
即，本發(fā)明持有，上述新型結(jié)晶，更詳細(xì)地說，在粉末X線衍射圖中，與用通常的方法所得到的結(jié)晶所顯示的圖案不同的新型結(jié)晶(IV型結(jié)晶)，其特征是，該結(jié)晶是其粉末X線衍射圖的峰至少含有13.4°、18.7°、19.4°及22.5°(2θ)的以上述結(jié)構(gòu)式(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3、4、5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽IV型結(jié)晶。本發(fā)明也還保存有其他形態(tài)的用途(使用等)及制造方法。
本發(fā)明包括更詳細(xì)的下列內(nèi)容(1)上述本發(fā)明的結(jié)晶包含粉末X線衍射圖中的11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°(2θ)。
(2)上述本發(fā)明的結(jié)晶以及上述(1)中所述的結(jié)晶，其中，在制作水蒸氣吸附等溫線(參照Mitsuiki et al.，J.Agric.FoodChem.，vol.46，No.9，pages 3528～3534，1998)時，在相對濕度80％中，水蒸氣吸附量小于20mL/g(優(yōu)選的是小于15mL/g左右)。
還有，水蒸氣吸附量用每1g結(jié)晶占有0℃、1個大氣壓下的水蒸氣體積(mL/g)表示。
另外，優(yōu)選的是在相對濕度40％、60％及80％中水蒸氣的吸附量分別為小于8mL/g左右(更優(yōu)選的是小于6mL/g左右)、小于16mL/g左右(更優(yōu)選的是小于9mL/g左右)以及小于20mL/g左右(更優(yōu)選的是小于15mL/g左右)。
依據(jù)該水分測定法，從圖3和圖4明確地示出，使?jié)穸壬仙龝r以及與之相反的干燥時的測定值，兩個值中優(yōu)選以低的一側(cè)數(shù)值里滿足上述數(shù)值范圍為佳。
(3)上述本發(fā)明的結(jié)晶以及上述(1)及(2)中所述的結(jié)晶，其中，作為晶析溶劑，可以使用包括含水分至多2重量％的溶劑，優(yōu)選的是實(shí)質(zhì)上不含水的甲醇-乙酸異丙酯進(jìn)行結(jié)晶。
(4)含有或者使用上述IV型結(jié)晶制造的口服劑、非口服劑(注射劑)等治癌劑(還包括制劑制造時使用的載體)。
即，使用該IV型結(jié)晶作為治癌劑以及為了得到該結(jié)晶對人體等的治癌效果而往動物體內(nèi)給藥，探討癌的治療、改善、防止發(fā)展、預(yù)防等治癌效果所使用的方法也包括在本發(fā)明中。
還有，該場合的給藥量要根據(jù)患者的癥狀、常用的治癌劑使用方法以及該治癌劑已知的使用方法加以適當(dāng)選擇，制劑制造時使用的載體，也可根據(jù)制劑學(xué)上常用的方法加以適當(dāng)選擇使用。
(5)一種(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽IV型結(jié)晶的制造方法，其特征是，該法是包括把以上述結(jié)構(gòu)式(1)式表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽加以晶析的工序的該結(jié)晶制造方法，在該晶析工序中，使用水分含有至多2重量％(2重量％以下)的晶析溶劑，使該IV型結(jié)晶進(jìn)行晶析。
作為上述晶析溶劑的水分含量，優(yōu)選的是至多1重量％左右(1重量％左右以下)，更使選的是至多0.5重量％左右(0.5重量％左右以下)，最理想的是使用實(shí)際上是不含水的溶劑。在使用多種溶劑的混合溶劑作為晶析溶劑時，作為整個結(jié)晶析出溶劑，優(yōu)選具有上述那樣少的水分含量。因此，例如，在良溶劑和不良溶劑加以組合進(jìn)行再沉淀時，在使用的良溶劑和不良溶劑的整個混合體系中，可加以調(diào)整使達(dá)到上述那樣少的水分含量。還有，在進(jìn)行該再沉淀時，所使用的良溶劑和不良溶劑的組合物，也在上述本發(fā)明的方法中包括上述“混合溶劑”。
(6)上述結(jié)晶(IV型結(jié)晶)的制造方法，其中，在上述晶析工序中使用的溶劑，是對該化合物(1)的良溶劑和不良溶劑的組合物。
(7)上述結(jié)晶(IV型結(jié)晶)的制造方法，其中，良溶劑是從醇類、氯仿、丙酮及乙腈中選擇的至少1種化合物，而不良溶劑是從乙酸酯、醚類、飽和烴及環(huán)狀飽和烴中選擇的至少1種化合物。
(8)上述結(jié)晶(IV型結(jié)晶)的制造方法，其中，晶析工序采用再沉淀法。
圖2為比較例1中得到的，用通常的方法得到的結(jié)晶(I型結(jié)晶)的粉末X線衍射圖。
圖3為實(shí)施例1中得到的本發(fā)明新型IV型結(jié)晶的水蒸氣吸附等溫線。
圖4為比較例1中得到的用通常的方法制成的結(jié)晶(I型結(jié)晶)水蒸氣吸附等溫線。
在上述圖3及圖4中，縱軸吸附水分量(每1g結(jié)晶，吸附0℃、1個大氣壓下的水蒸氣體積)(mL/g)，橫軸相對濕度(％)/100。另外，○表示從干燥狀態(tài)濕度上升時的值；反之，表示濕度下降達(dá)到干燥時的值。
本發(fā)明的以上述結(jié)構(gòu)式(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽的IV型結(jié)晶，在其結(jié)晶工序，選擇的結(jié)晶溶劑最大水分含量最大在2重量％左右，最優(yōu)選的是選擇實(shí)質(zhì)上不含水分的溶劑進(jìn)行結(jié)晶工序(包括再沉淀工序)可以容易地制造。
作為水分含量，對于所使用的全部結(jié)晶溶劑(例如，最初溶解目的化合物的良溶劑和其后用于使目的化合物進(jìn)行結(jié)晶的不良溶劑加以組合使用進(jìn)行再沉淀時，良溶劑和不良溶劑的總和)，優(yōu)選的是至多是2重量％左右，更優(yōu)選的是至多0.5重量％左右。最優(yōu)選的是實(shí)質(zhì)上不含水分的溶劑進(jìn)行結(jié)晶工序。
對使用的結(jié)晶工序本身并無特別限定，只要是采用濃縮結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、中和結(jié)晶、再沉淀法結(jié)晶等、在溶劑中溶解目的化合物后進(jìn)行結(jié)晶的工序的任何1種結(jié)晶方法均可。
還有，本發(fā)明的制造方法包括IV型結(jié)晶以鹽酸鹽的形態(tài)進(jìn)行結(jié)晶的工序。作為結(jié)晶工序的原料，使用通常的方法得到的I型結(jié)晶是簡便的，然而，未必要使用I型結(jié)晶作為原料，在結(jié)晶階段以IV型結(jié)晶的形態(tài)進(jìn)行結(jié)晶也行。因此，即使含有游離體、鹽酸鹽以外的鹽的形態(tài)，或者，目的化合物合成反應(yīng)液等游離體或鹽(包括鹽酸鹽)的形態(tài)，也可用作結(jié)晶工序的原料。在該場合下，當(dāng)然，需要一個把游離體變換成鹽酸鹽形態(tài)的造鹽工序，而其他的鹽的形態(tài)也需要有變換成鹽酸鹽的工序。
作為結(jié)晶溶劑，這種有機(jī)化合物鹽采用的，或者，已知作為結(jié)晶溶劑的溶劑均可以使用?；蚴孪冗M(jìn)行簡單的溶解性預(yù)備試驗(yàn)選擇適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶溶劑。該場合使用的結(jié)晶溶劑既可以是1種也可以是多種溶劑的混合物(混合溶劑)。優(yōu)選的是使用，把良好溶解目的化合物的溶劑(良溶劑)以及在該良溶劑中可溶的但難溶目的化合物的溶劑(不良溶劑)的適當(dāng)量加以混合的混合溶劑。另外，作為良溶劑也可以使用數(shù)種溶劑，而作為不良溶劑也可以使用數(shù)種。在這種情況下，互相能均勻混合的溶劑是優(yōu)選的。
在采用再沉淀法時，該良溶劑和不良溶劑的選擇及其用量是特別重要的，但是，關(guān)于適當(dāng)?shù)娜芙庑?，通過預(yù)備實(shí)驗(yàn)等可容易地選擇最佳條件，例如，甲醇和醋酸異丙酯的組合物是特別優(yōu)選的。
作為良溶劑，優(yōu)選的可以舉出甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇等醇類、氯仿、丙酮、乙腈等，當(dāng)然，可以用它們中的1種以上。
作為不良溶劑，優(yōu)選的可以舉出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯等乙酸酯、乙醚等醚類、己烷、環(huán)己烷等烴類等，當(dāng)然，可以使用它們中的1種以上。
本發(fā)明所得到的結(jié)晶(IV型結(jié)晶)，與通常的方法所得到的結(jié)晶(I型結(jié)晶)，其粉末X線衍射圖顯著不同(參照

圖1及圖2)。即，粉末X線衍射圖的峰至少包括13.4°、18.7°、19.4°及22.5°(2θ)的點(diǎn)，更優(yōu)選的是包括11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°(2θ)的點(diǎn)，這是其最大特征。
還有，對用通常的方法得到的結(jié)晶和用本發(fā)明的方法得到的結(jié)晶(本發(fā)明品)，根據(jù)水蒸氣吸附等溫線(參照圖3及圖4)，比較二者水蒸氣吸附特性時發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的I型結(jié)晶大致與水蒸氣壓成比例，并且吸附很多水份，而本發(fā)明品(IV型結(jié)晶)直至相對濕度80％附近，水蒸氣的吸附量極少，因此，對水是極穩(wěn)定的。該結(jié)果與用通常的方法得到的結(jié)晶相比，在醫(yī)藥品制劑制造時，本發(fā)明品極有用。優(yōu)選的實(shí)施方案下面通過實(shí)施例及比較例詳細(xì)地說明本發(fā)明，然而，給出的是代表性的例子，故本發(fā)明包括這些實(shí)施例，但又不受這些實(shí)施例的限定。
表1結(jié)晶溶劑的水分和粉末X線衍射圖的關(guān)系

從該結(jié)果可知，往甲醇2mL加水0.2mL的甲醇中溶解進(jìn)行再沉淀的場合，所得到的結(jié)晶與該實(shí)施例中使用的起始物質(zhì)顯示相同粉末X線衍射圖的I型結(jié)晶，相對地，溶解在不含水的甲醇以及含0.025mL水的甲醇中進(jìn)行再沉淀的場合所得到的結(jié)晶，是一種在用通常的方法所得到的結(jié)晶中未見到的粉末X線衍射圖的新型結(jié)晶(參照圖1)。
另外，在熔點(diǎn)測定(183～186℃)中，I型及II型均相同。
還有，在全部結(jié)晶溶劑(甲醇和乙酸異丙酯)中的水分含量，已知確認(rèn)只要水分含量不到2重量％的溶劑均可用于IV型進(jìn)行結(jié)晶。水蒸氣吸附等溫線的制作把上述得到的IV型結(jié)晶于60℃真空干燥1夜后，在25℃的恒溫下，用全自動水蒸氣吸附測定裝置(BELSORP-18，日本べル社)，測定結(jié)晶的水分吸附量(參照Mitsuiki et al.，J.Agric.FoodChem.，vol.46，No.9，pagas 3528～3534，1998)。該結(jié)果示于圖3。
對I型結(jié)晶，與上述同樣測定水分吸附量，其結(jié)果示于圖4。
從該結(jié)果可知，I型結(jié)晶顯示大致與水蒸氣壓成比例的水蒸氣吸附量，其吸附量多，反之，IV型結(jié)晶，直至相對濕度80％附近，水蒸氣吸附量極少。
另外，關(guān)于IV型結(jié)晶，對應(yīng)于蒸氣吸附特性，在相對濕度80％以下，未見到粉末X線衍射圖的變化，可以確認(rèn)結(jié)晶結(jié)構(gòu)未引起變化。
從以上結(jié)果可知，本發(fā)明得到的新型IV型結(jié)晶，顯示優(yōu)良的水分吸附特性，即對水分的穩(wěn)定性優(yōu)良，對醫(yī)藥品制劑的制造極為有用。發(fā)明的效果本發(fā)明得到的以上述結(jié)構(gòu)式(1)表示的茋衍生體的IV型結(jié)晶，與用通常的方法得到的結(jié)晶(I型結(jié)晶)相比，對水分的穩(wěn)定性優(yōu)良，特別是直至相對濕度80％附近，水蒸氣的吸附量極少，具有醫(yī)藥品制劑制造方面極優(yōu)良的性質(zhì)。
通過在實(shí)質(zhì)上不含水的溶劑體系進(jìn)行結(jié)晶的工序，可以容易地制造出具有這種優(yōu)良性質(zhì)的該IV型結(jié)晶，在工業(yè)上本發(fā)明是極有用的。
權(quán)利要求
1.一種(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽的IV型結(jié)晶，其特征是，在粉末X線衍射圖的峰中至少包括13.4°、18.7°、19.4°以及22.5°(2θ)。
2.權(quán)利要求1中所述的結(jié)晶，其在粉末X線衍射圖的峰中包括11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°(2θ)。
3.權(quán)利要求1中所述的結(jié)晶，其中，在制作水蒸氣吸附等溫線時，在相對濕度80％中的水蒸氣吸附量小于20mL/g。
4.權(quán)利要求1中所述的結(jié)晶，其中，采用至多含2重量％水分的溶劑進(jìn)行晶析。
5.權(quán)利要求4中所述的結(jié)晶，其中，該溶劑是實(shí)質(zhì)上不含水分的甲醇-乙酸異丙酯。
6.一種治癌劑，其特征是，含有權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶，或者使用該結(jié)晶制出的，在制劑制造時，根據(jù)需要還可以含有載體。
7.一種茋衍生物的制造方法，其特征是，該法是含有晶析工序的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽結(jié)晶的制造方法，在該晶析工序中使用含水至多2重量％的結(jié)晶溶劑，使該IV型結(jié)晶進(jìn)行晶析。
8.權(quán)利要求7中所述的方法，其中，在該晶析工序中使用的溶劑是相對于該化合物的良溶劑和不良溶劑的組合溶劑。
9.權(quán)利要求8中所述的方法，其中，良溶劑為從醇類、氯仿、丙酮以及乙腈中選擇的至少一種化合物，而不良溶劑為從乙酸酯、醚類、飽和烴類以及環(huán)狀飽和烴類中選擇的至少一種化合物。
10.權(quán)利要求7中所述的方法，其中，晶析工序采用的是再沉淀法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種使用至多含2重量％水分的溶劑進(jìn)行晶析工序得到的、在粉末X線衍射圖的峰中至少包括13.4°、18.7°、19.4°以及22.5°(2θ)的(Z)－N－{2－甲氧基－5－[2－(3，4，5－三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}－L－絲氨酸酰胺鹽酸鹽的IV型結(jié)晶。該化合物可作治癌劑的有效成分使用，在按照本發(fā)明的醫(yī)藥品制劑制造時是優(yōu)選的，可得到吸附水蒸氣極少，對水分極穩(wěn)定的優(yōu)良性質(zhì)的結(jié)晶。另外，還提供上述IV型結(jié)晶的制造方法及使用方法。
文檔編號A61K31/167GK1418186SQ01806733
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者高橋真一郎, 松枝裕之, 菅原洋子 申請人:味之素株式會社