專利名稱：糖尿病性合并癥和神經(jīng)障礙用的藥劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于糖尿病性合并癥或神經(jīng)障礙的新的藥劑，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及含有餐后血糖降低劑的適用于糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療的藥劑，和含有餐后血糖降低劑的適用于神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療藥用的藥劑，以及這些藥劑的使用(為了前述糖尿病性合并癥、或神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療的該藥劑的使用等)或?yàn)橹圃烨笆鏊巹┑那笆霾秃笱墙档蛣┑氖褂玫取?br> 雖然在DCCT研究或UKPDS研究報(bào)導(dǎo)了通過(guò)注射胰島素或磺酰脲劑(氯磺丙脲、優(yōu)降糖、吡磺環(huán)己脲等)嚴(yán)格的血糖控制可減輕合并癥的發(fā)病、發(fā)展危險(xiǎn)，但是，即使具有這些等也不能完全控制合并癥的發(fā)病。另外，作為慢性合并癥治療藥現(xiàn)在用于臨床的口服給藥制劑只有醛糖還原酶抑制劑，而且其有效性也可以說(shuō)是有限的，因此期待開(kāi)發(fā)特別是作為口服制劑的優(yōu)秀的其它藥劑。
另一方面，神經(jīng)障礙是中樞和末梢神經(jīng)功能異常引起的障礙，除了知覺(jué)、感覺(jué)異常，運(yùn)動(dòng)障礙以外，還包含很多神經(jīng)癥狀，有糖尿病引起的(作為合并癥)，但是不是糖尿病引起的也很多，適用于這樣的障礙的，即在神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療中必要的優(yōu)秀藥劑還沒(méi)有。
在上述情況下，需要開(kāi)發(fā)對(duì)糖尿病性合并癥或神經(jīng)障礙有效的藥劑。在本發(fā)明應(yīng)解決的課題是，開(kāi)發(fā)、提供這樣的藥劑。
另外，本發(fā)明者等，在GK大鼠中發(fā)現(xiàn)，餐后血糖降低劑可抑制作為神經(jīng)障礙指標(biāo)的神經(jīng)內(nèi)Na+/K+-ATP酶活性的降低，抑制作為血管障礙指標(biāo)的血中vWF濃度的上升，并降低作為動(dòng)脈硬化、大血管障礙危險(xiǎn)因子的血中脂質(zhì)。
基于這些等各種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明，作為一個(gè)形態(tài)是存在于藥劑或藥品中，作為其代表性的物質(zhì)可列舉(1)以含有餐后血糖降低劑為特征的糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑；(2)以含有餐后血糖降低劑為特征的神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑，和(3)在以含有降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥中的至少一種和餐后血糖降低劑，或組合為特征的糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑中適用的，或可使用的藥品。
前述糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑，可通過(guò)在其中進(jìn)一步混合降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少一種(以合劑等同一制劑形態(tài))，和/或與這些等組合使用，可進(jìn)一步提高其效果。組合使用時(shí)，可以不同的制劑(多種制劑)的形態(tài)，同時(shí)或設(shè)定適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給藥。此時(shí)，對(duì)于給藥順序沒(méi)有特別的限制。
本發(fā)明是，作為一個(gè)形態(tài)是面向這些等的藥劑、藥品，將這些等合并總稱為“本發(fā)明藥劑”。
下面，本發(fā)明作為另外的形態(tài)存在于在該藥劑的使用中，作為代表性的物質(zhì)可列舉
(4)具有以餐后血糖降低劑為有效成分對(duì)生物體給藥為特征的糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療方法；和(5)具有以餐后血糖降低劑為有效成分對(duì)生物體給藥為特征的神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療方法。
另外，作為本發(fā)明的其它形態(tài)，還有餐后血糖降低劑在前述本發(fā)明藥劑制備中的應(yīng)用，作為代表可列舉(6)為制造糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑的餐后血糖降低劑的應(yīng)用；(7)為制造神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑中的餐后血糖降低劑的應(yīng)用；和(8)為制造糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑的，與降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少一種一起的餐后血糖降低劑的應(yīng)用。
另外，在上述糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療方法中，通過(guò)使用降壓藥、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少一種對(duì)該生物體給藥，可進(jìn)一步提高其效果。此時(shí)，對(duì)于并用給藥的方法沒(méi)有特別的限制，例如，可使用前述各個(gè)多個(gè)制劑在時(shí)間上同時(shí)給藥，也可以是多個(gè)制劑在不同的時(shí)間對(duì)同一生物體給藥。對(duì)于其給藥順序沒(méi)有特別的限制。
另外，在上述為制造糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑的餐后血糖降低劑的應(yīng)用中，與前述相同，可將降壓藥、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少一種在該餐后血糖降低劑中混合使用，可以與降壓藥、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少一種組合的形態(tài)使用該餐后血糖降低劑，通過(guò)這些等的方法，可進(jìn)一步提高其效果。但是對(duì)于該組合的方法，與前述同樣，沒(méi)有特別的限制。
圖2是實(shí)施例3中，顯示通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的血漿中總膽固醇濃度的測(cè)定結(jié)果隨時(shí)間變化的圖。
◇GK，病態(tài)對(duì)照組；■GK，優(yōu)降糖組；▲GK，那格列奈(ナテグリニド)組；和×正常對(duì)照組。
本發(fā)明是，如前所述的特定藥劑、藥品(本發(fā)明的藥劑)，這些等藥劑的使用(使用方法、給藥方法等)，或?yàn)橹圃爝@些等藥劑的餐后血糖降低劑的使用等，由于可以說(shuō)該藥劑是本發(fā)明中共同的重要要素(構(gòu)成要素)，因此下面對(duì)以該藥劑為中心的本發(fā)明進(jìn)行以下說(shuō)明。
本發(fā)明的藥劑，可以是作為目的的藥劑本身、藥品本身，對(duì)于其給藥場(chǎng)合的對(duì)象沒(méi)有特別的限制，但是可代表性列舉需要糖尿病性合并癥或神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療等的患者。對(duì)于必需這些等藥劑的生物體、特別是哺乳動(dòng)物，通常是人(患者)，應(yīng)用其有效量。該藥劑的適用方法(給藥方法)與在本發(fā)明中的糖尿病性合并癥、或神經(jīng)病的預(yù)防、改善和/或治療方法相對(duì)應(yīng)。另一方面，將下述詳細(xì)描述的餐后血糖降低劑作為前述藥劑的必須有效成分使用，即，含有實(shí)質(zhì)上與其等同的該餐后血糖降低劑作為必須有效成分的狀態(tài)的藥劑與在本發(fā)明中為制造糖尿病性合并癥、或神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑的餐后血糖降低劑的使用相對(duì)應(yīng)。
本發(fā)明藥劑中使用的必須有效成分是餐后血糖降低劑，只要是可以該目的(使餐后的血糖降低的目的)被使用，或具有這樣的效果的物質(zhì)都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制。因此，選擇在本發(fā)明中作為改善餐后血糖值的物質(zhì)被使用的，或可使用的化合物，可作為本發(fā)明藥劑的必須有效成分使用。也可以使用今后被開(kāi)發(fā)的化合物。餐后血糖降低劑是否合適的判斷沒(méi)有特別的困難，例如，使用用餐負(fù)荷前應(yīng)予評(píng)價(jià)的藥劑給藥，測(cè)定餐后2小時(shí)的血糖值，相對(duì)于不使用該藥劑時(shí)評(píng)價(jià)血糖上升抑制效果的方法，可進(jìn)行在本發(fā)明可使用的餐后血糖降低劑是否合適的認(rèn)定。另外，已經(jīng)作為其它的藥劑被開(kāi)發(fā)的物質(zhì)，例如下述詳細(xì)描述的那格列奈等作為該餐后血糖降低劑在本發(fā)明藥劑成分中的利用也是簡(jiǎn)便的。
作為在本發(fā)明中可使用的餐后血糖降低劑的具體例，可列舉具有例如激素和新陳代謝研究誌，27卷，263-266頁(yè)(1995年)中作為氯茴苯酸類所示化合物那樣活性(改善餐后血糖值)的物質(zhì)，更具體地可列舉下述通式(1)所示的(-)-N-(反式-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯基丙氨酸(稱為“那格列奈”)等的D-苯基丙氨酸衍生物(參見(jiàn)特公平4-15221號(hào)公報(bào)、專利第2508949號(hào)公報(bào)和特開(kāi)平10-194969號(hào)公報(bào)等)，ミチグリニド(KAD-1229)等琥珀酸芐基酯衍生物，瑞格列奈等苯甲酸衍生物。 上述餐后血糖降低劑中，在經(jīng)口服給藥顯示優(yōu)秀效果方面優(yōu)選包含在氯茴苯酸類的化合物。更優(yōu)選可列舉那格列奈等D-苯基丙氨酸衍生物，ミチグリニド等琥珀酸芐基酯衍生物和瑞格列奈等苯甲酸衍生物，其中更優(yōu)選那格列奈。
對(duì)于本發(fā)明藥劑對(duì)人等給藥時(shí)的給藥方式?jīng)]有特別的限制。因此，可采用口服給藥、非口服給藥(靜脈給藥等)各種給藥形式，對(duì)于本發(fā)明藥劑必須的有效成分的獲得如前所述，在從已知作為餐后降血糖劑的物質(zhì)中選擇本發(fā)明的有效成分時(shí)，或者即使在別的用途中采用本發(fā)明中使用的藥劑成分時(shí)，可選擇、使用口服給藥、非口服給藥等給藥形式毫無(wú)疑問(wèn)地具有餐后血糖降低作用的化合物，但是可口服給藥的藥劑是簡(jiǎn)便的。
在糖尿病合并癥中使用本發(fā)明藥劑時(shí)，例如，為了預(yù)防、改善和/或治療糖尿病性合并癥給藥該藥劑時(shí)，對(duì)于該合并癥的種類沒(méi)有特別的限制，可廣泛應(yīng)用于腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)障礙和血管障礙等。另一方面，在將前述藥劑在神經(jīng)障礙的治療中使用時(shí)，只要是神經(jīng)障礙就可以，可廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)障礙。
在本發(fā)明的藥劑中，可與其它藥劑成分(藥物活性物質(zhì))一起，例如，混合或組合后使用，只要是以這樣的本發(fā)明目的的含有前述必須有效成分為目的的顯示前述藥理活性的物質(zhì)，都包含在本發(fā)明的藥劑中。
另外，其它的藥劑成分可以是鹽、或衍生物，在本發(fā)明與作為目的的前述必須的有效成分成的鹽，或即使是化合物，只要是可顯示作為目的的前述藥理活性的物質(zhì)都包括在本發(fā)明的藥劑中。
作為這樣的藥劑成分，可列舉例如，顯示降血糖作用的胰島素或リスプロ，glargine等胰島素衍生物，甲苯磺丁脲、格列齊特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲劑，阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α糖苷酶抑制劑，甲福明、苯乙福明等雙胍劑，吡格列酮、ロジグリタゾン、曲格列酮等噻唑烷類或含有GI-262570、JTT-501、YM-440、NN-622、KRP-297等非噻唑烷骨架的PPARγ激動(dòng)劑、拮抗劑的胰島素抵抗性改善劑，AJ-9677等腎上腺素β3受體激動(dòng)劑，CLX-0901等胰島素樣激動(dòng)藥，GLP-1、Exendin-4、NN-2211等GLP-1激動(dòng)劑，DPP-728A等DPPIV抑制劑、T-1095等SGLT抑制劑等。另外，也可列舉可以說(shuō)對(duì)合并癥有效果的依帕司他、フィダレスタット、漸那司他、ミナレスタット等醛糖還原酶抑制劑或甲鈷胺或メキシチレン、Y-128等神經(jīng)障礙治療劑，α-硫辛酸或普羅布可等抗氧化劑。
特別是，將抑制血管障礙的餐后血糖降低劑和使血壓降低的降壓劑，例如，卡托普利、地拉普利、阿拉普利、悅寧定、賴諾普利、西拉普利、貝那普利、咪達(dá)普利、替莫普利、喹那普利、群多普利、培哚普利等血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑，氯沙坦、カンデサルタン、イルベサルタン、纈紗坦等血管緊張素II受體拮抗劑，ポピンドロ一ル、吲哚洛爾、卡替洛爾、心得安、納多洛爾、尼普地洛、醋丁洛爾、塞里洛爾、美多心安、阿替洛爾、ピソプロロ一ル、ベキタソロ一ル、拉貝洛爾、卡維地洛、貝凡洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾等β阻斷劑、哌唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等α1阻斷劑，硝苯地平、尼卡地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、馬尼地平、貝尼地平、バルジニピン、氨氯地平、依福地平、非洛地平、西尼地平、阿雷地平、地爾硫卓等鈣拮抗劑，環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐基氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、氯噻酮、曲帕胺、美替克侖、美托拉宗、美夫西特、阿佐塞米、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、速尿、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等利尿劑等組合并用或以合劑形式使用，在糖尿病性合并癥、特別是腎、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等細(xì)小血管障礙中是有效的。
同樣，將抑制血管障礙的餐后血糖降低劑和末梢循環(huán)改善劑，例如，貝前列腺素、前列地爾等前列腺素衍生物、制劑或酮色林、沙格雷酯、AT-1015等血清素受體拮抗劑，西洛匹林等磷酸二酯酶抑制劑、各種抗血小板藥(例如阿斯匹林等)COX抑制劑，奧扎格雷等血栓合成酶抑制劑，塞氯匹定或氯吡格雷等ADP受體抑制劑，除此以外，己酮可可堿、二十五碳烯酸、煙堿酸生育酚等組合并用或作為合劑使用，在糖尿病性合并癥、特別是腎、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等細(xì)小血管障礙中是有效的。
進(jìn)一步，將使血中脂質(zhì)降低的餐后血糖降低劑和高血脂癥治療藥，例如，譜伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン等HMG-CoA還原酶抑制劑或雙貝特、氯貝丁酯、克利貝特、苯扎貝特、非諾貝特等フィブラ一ト類藥劑，コレスチミド、消膽胺等陰離子交換樹(shù)脂、尼可莫爾、戊四煙酯等煙堿酸制劑等組合并用或作為合劑使用，在糖尿病性合并癥、特別是基于動(dòng)脈硬化引起的大血管障礙、心肌梗塞、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等中是有效的。
此外，可含有藥理學(xué)上可允許的各種制劑用物質(zhì)(作為補(bǔ)助劑)(以下，也稱為“制劑學(xué)上允許的載體)。制劑用物質(zhì)可根據(jù)制劑的劑型適當(dāng)選擇，可列舉例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、粘合劑、被覆劑、潤(rùn)滑劑、滑走劑、亮滑劑、矯味劑、甜味劑、可溶化劑等。如果進(jìn)一步具體例示制劑用物質(zhì)的話，可列舉碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖類、滑石、牛乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物，動(dòng)物和植物油，聚乙二醇，和溶劑，例如無(wú)菌水和一元或多元醇，例如甘油。
本發(fā)明的藥劑，可制成如前所述公知的或?qū)?lái)被開(kāi)發(fā)的各種藥物制劑的形態(tài)，例如，口服給藥、腹腔內(nèi)給藥、透皮給藥、吸入給藥等各種給藥形態(tài)。為將本發(fā)明的藥劑調(diào)制成這些等各種藥物制劑，可適當(dāng)采用公知的或?qū)?lái)被開(kāi)發(fā)的方法。
作為這些等各種藥物制劑的形態(tài)，可列舉例如，適當(dāng)?shù)墓绦位蛞后w制劑形態(tài)，例如，顆粒、粉劑、包衣片劑、片劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、果汁、懸浮液、乳濁液、滴液劑、注射用溶液、延長(zhǎng)活性物質(zhì)釋放的制劑。
存在于以上所示制劑形態(tài)中的本發(fā)明的藥劑中，當(dāng)然應(yīng)含有達(dá)到藥效的有效量的前述成分(餐后血糖降低劑)。
對(duì)于本發(fā)明藥劑中使用的餐后血糖降低劑(有效成分)的給藥量，可根據(jù)餐后血糖降低劑的種類、合并癥的種類、合并癥或神經(jīng)障礙癥狀的程度、制劑的形態(tài)、有無(wú)副作用或其程度等適當(dāng)選擇。例如，將那格列奈作為有效成分的制劑，經(jīng)口服給藥，患者每天用那格列奈的凈重量表示可給藥優(yōu)選10mg～10g左右，更優(yōu)選30mg～1g左右，進(jìn)一步優(yōu)選90～270mg左右。對(duì)于給藥的次數(shù)、時(shí)間，可以是幾天1次，或1天1次，但通常是1天幾次，例如分2～4次，優(yōu)選飯前給藥。另外，在靜脈給藥等非經(jīng)口服給藥時(shí)，與上述經(jīng)口服給藥相比可以十～二十分之一左右的給藥量給藥。
從上述說(shuō)明也可容易地理解在本發(fā)明的糖尿病合并癥或神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療方法中使用時(shí)的本發(fā)明藥劑的使用方法。
更簡(jiǎn)便地，作為本發(fā)明中使用的餐后血糖降低劑，可使用作為餐后血糖降低劑或具有該效果的藥劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)的，或在開(kāi)發(fā)途中等已知的藥劑，作為這樣的藥劑的種類或、各個(gè)藥劑的有效量，可采用合適的使用量或給藥量。關(guān)于這樣的藥劑的種類或其使用方法，給藥量等記載的內(nèi)容，全部作為本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)的一部分作為參考被引入。
如前所述，在本發(fā)明藥劑中使用的必須成分(餐后血糖降低劑)以外，可進(jìn)一步使用其它藥劑成分，即使在該情況下，可利用基于前述說(shuō)明或已知的制劑技術(shù)，且根據(jù)各種劑型可制備必要的制劑。當(dāng)然，作為其使用量，只要是作為前述其它藥劑成分使用達(dá)到效果的有效量的藥劑(前述其它藥劑)就可以，在此條件下在與前述餐后血糖降低劑并用其它藥劑成分(通過(guò)混合、組合等)時(shí)，對(duì)于該其它藥劑成分的給藥量沒(méi)有特別的限制。例如，可根據(jù)必須成分的餐后血糖降低劑的種類、合并癥等的種類、合并癥等或神經(jīng)障礙的癥狀的程度、制劑的形態(tài)、有無(wú)副作用或其程度進(jìn)行適當(dāng)選擇。
特別是，例如，混合或組合降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種使用時(shí)，對(duì)于這些等藥劑的給藥或使用量，作為該降壓劑、末梢循環(huán)改善劑或高血脂癥治療藥，或具有其效果的藥劑，作為已經(jīng)開(kāi)發(fā)的，或在開(kāi)發(fā)途中等其它已知的各種藥劑的有效量，可采用合適的使用量或給藥量。因此，關(guān)于這樣的已知的降壓劑、末梢循環(huán)改善劑或高血脂癥治療藥，或具有其效果的藥劑的種類或其使用方法，給藥量記載的內(nèi)容，全部作為本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)的一部分作為參考被引入。
優(yōu)選的實(shí)施方式下面，基于實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。在該實(shí)施例中使用的％，沒(méi)有特別的說(shuō)明時(shí)表示重量％。
(實(shí)施例1)通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，研究對(duì)合并癥的影響(改善效果)。
(試驗(yàn)方法)動(dòng)物試驗(yàn)用下述4組構(gòu)成進(jìn)行，將那格列奈和格列苯脲在0.5％甲基纖維素(MC)中懸浮制成給藥液。

(試驗(yàn)動(dòng)物)將作為糖尿病自然發(fā)病模型的GK大鼠(雄性)和正常ウイスタ一大鼠(雄性)在6周齡導(dǎo)入。
從7周齡開(kāi)始在光調(diào)整下(暗期上午7點(diǎn)～下午7點(diǎn)，明期下午7點(diǎn)～第二天早晨7點(diǎn))，以6小時(shí)的間隔，1天2次，分別只有1小時(shí)(上午9點(diǎn)～10點(diǎn)，下午3點(diǎn)～4點(diǎn))控制喂食的條件下飼養(yǎng)。
從14周齡開(kāi)始，連續(xù)每天，在控制喂食前以6小時(shí)的間隔，1天2次(上午9點(diǎn)，下午3點(diǎn))，分別用0.5％MC、格列苯脲(1mg/kg)、那格列奈(50mg/kg)，強(qiáng)制口服給藥。
(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測(cè)定)在開(kāi)始給藥后第23周(37周齡)，為研究對(duì)糖尿病合并癥的影響，按照キヤメロン等糖尿病ロジア誌，39卷，1047-1054頁(yè)(1996年)的方法使用尾神經(jīng)測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。結(jié)果如

圖1所示。
(評(píng)價(jià)結(jié)果)圖1的結(jié)果表明，在作為糖尿病自然發(fā)病模型的GK大鼠(病態(tài)對(duì)照組)與正常對(duì)照組相比，可確認(rèn)作為糖尿病性合并癥指標(biāo)之一的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著降低(病態(tài)對(duì)照組48.2±1.3m/sec、正常對(duì)照組55.2±1.8m/sec)。
在作為口服糖尿病治療藥通常被使用的磺酰脲劑的格列苯脲給藥組，看到的有些改善(52.3±0.9m/sec)。與此相對(duì)，使用那格列奈給藥的GK大鼠保持了與正常大鼠同等的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(55.9±1.3m/sec)，對(duì)于神經(jīng)障礙的發(fā)病、進(jìn)展，那格列奈顯示了顯著的預(yù)防、改善、治療效果。
(實(shí)施例2)(神經(jīng)內(nèi)Na+/K+-ATP酶活性的測(cè)定)對(duì)于在前述實(shí)施例1分組、飼養(yǎng)、給藥的動(dòng)物，在開(kāi)始給藥后第23周(37周齡)剖檢，按照グリ一ン等，ジャ一ナルオブクリニカルインベスティグ一ション誌，72卷，1058-1063頁(yè)(1983年)的方法，測(cè)定坐骨神經(jīng)中的Na+/K+-ATP酶活性。
(評(píng)價(jià)結(jié)果)在GK大鼠(病態(tài)對(duì)照組)中，與正常對(duì)照組相比，確認(rèn)了作為神經(jīng)功能指標(biāo)之一的Na+/K+-ATP酶活性顯著降低(病態(tài)對(duì)照組87.6±9.8μmolADP/g/hr，正常對(duì)照組110.5±7.7μmolADP/g/hr)。
與此相對(duì)，使用那格列奈給藥的GK大鼠抑制了Na+/K+-ATP酶活性的降低(99.5±7.6μmolADP/g/hr)，對(duì)于神經(jīng)障礙的發(fā)病、進(jìn)展，那格列奈顯示了顯著的預(yù)防、改善、治療效果。
(實(shí)施例3)(血中總膽固醇濃度的測(cè)定)對(duì)于在前述實(shí)施例1中分組、飼養(yǎng)、給藥的動(dòng)物，在開(kāi)始給藥1周前(13周齡)、開(kāi)始給藥第4周(18周齡)、第14周(28周齡)、第23周(37周齡)絕食17小時(shí)后，從鎖骨下靜脈采血，使用富士ドライケムアナライザ一用膽固醇氧化酶法測(cè)定血漿中總膽固醇濃度。結(jié)果如圖2所示。
(評(píng)價(jià)結(jié)果)從圖2的結(jié)果可知，在GK大鼠(病態(tài)對(duì)照組)中，與正常對(duì)照組相比，無(wú)論在任何測(cè)定時(shí)期，可確認(rèn)作為動(dòng)脈硬化、大血管障礙的危險(xiǎn)因子的血漿中總膽固醇濃度顯著增加。
在作為口服糖尿病治療藥通常被使用的磺酰脲劑的格列苯脲給藥組，確認(rèn)膽固醇值沒(méi)有變化。與此相對(duì)，在使用那格列奈給藥的GK大鼠中，血漿總膽固醇濃度顯著降低，對(duì)于糖尿病性合并癥、特別是動(dòng)脈硬化、大血管障礙的發(fā)病、進(jìn)展，那格列奈顯示了顯著的預(yù)防、改善、治療效果。
(實(shí)施例4)(試驗(yàn)方法)如果在絕食下對(duì)GK大鼠用脂肪輸液(引身力補(bǔ)、2g/kg)強(qiáng)制口服給藥，可確認(rèn)給藥后2小時(shí)達(dá)到峰值的血漿中甘油三酯的上升。使用10只該餐后高血脂癥模型大鼠，用交叉試驗(yàn)法，研究藥物對(duì)血漿中甘油三酯濃度的影響(餐后高血脂癥抑制效果)。即，在脂肪輸液負(fù)荷前使用那格列奈(50mg/kg)或作為對(duì)照的糖吸收延遲劑的伏格列波糖(0.2mg/kg)口服給藥，到給藥后4小時(shí)為止，隨時(shí)間從尾靜脈采血。
(血漿中甘油三酯濃度的測(cè)定)使用富士ドライケムアナライザ一進(jìn)行測(cè)定。
(評(píng)價(jià)結(jié)果)到負(fù)荷后4小時(shí)為止的甘油三酯曲線下面積增加(ΔAUC)在伏格列波糖組為164±17mg·h/dl。與此相對(duì)，那格列奈給藥組的ΔAUC為81±22mg·h/dl，顯著降低了。
(在Zucker Fattty大鼠的評(píng)價(jià)結(jié)果)在其它病態(tài)動(dòng)物模型的Zucker Fatty大鼠也進(jìn)行同樣的研究。Zucker Fattty大鼠在脂肪輸液負(fù)荷上比GK大鼠顯示顯著的餐后高血脂癥，到負(fù)荷后4小時(shí)為止的甘油三酯的曲線下面積增加(ΔAUC)在伏格列波糖組為501±112mg·h/dl。與此相對(duì)，那格列奈給藥組的ΔAUC為15±69mg·h/dl，顯著降低了。
通過(guò)瓊脂糖電泳進(jìn)行脂蛋白劃分的結(jié)果是，含有稱為乳糜微粒、VLDL的可以說(shuō)與血管障礙、動(dòng)脈硬化相關(guān)的異常組分的原點(diǎn)和プレβ組分的增加是顯著的，在那格列奈給藥組該上升被抑制，暗示在糖尿病性合并癥、特別是動(dòng)脈硬化、大血管障礙的發(fā)病、進(jìn)展，那格列奈顯示了預(yù)防、改善、治療效果。
(實(shí)施例5)(血清中vWF濃度的測(cè)定)在給藥開(kāi)始后第23周(37周齡)從下大靜脈采集在前述實(shí)施例1分組、飼養(yǎng)、給藥的動(dòng)物的血液，通過(guò)使用抗人vWF抗體(DAKO社制)的ELISA法測(cè)定血清中的vWF濃度。
(評(píng)價(jià)結(jié)果)GK大鼠(病態(tài)對(duì)照組)與正常對(duì)照組相比，可確認(rèn)作為血管內(nèi)皮障礙指標(biāo)之一的血清中vWF濃度的顯著上升(將正常對(duì)照組作為100(±22.7)％，在病態(tài)對(duì)照組是184.8±24.3％)。
與此相對(duì)，那格列奈給藥的GK大鼠血清中vWF濃度的上升被抑制了(124.5±21.5％)，暗示對(duì)于血管障礙的發(fā)病、進(jìn)展，那格列奈顯示了預(yù)防、改善、治療效果。
如上述結(jié)果表明的那樣，確認(rèn)通過(guò)那格列奈的給藥，可顯著改善糖尿病大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速度的降低，暗示了那格列奈作為糖尿病性合并癥藥劑的有效成分是優(yōu)秀的，同時(shí)，也可作為糖尿病性合并癥以外的神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療用藥劑的有效成分，可期待分作為別面向它們的藥劑。
進(jìn)一步，由于通過(guò)那格列奈的給藥改善糖尿病大鼠神經(jīng)中的Na+/K+-ATP酶活性低下，血清中vWF濃度的上升，血中總膽固醇的上升，因此可強(qiáng)烈期待那格列奈作為糖尿病性合并癥和神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療用藥劑的有效成分。
發(fā)明效果按照本發(fā)明，可提供在糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善、治療等中有用的藥劑和在神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療等中有用的藥劑，其使用方法(它們等為治療等的給藥方法)，或?yàn)榱嗽撃康牡牟秃笱墙档蛣┰谠撍巹┲圃熘械膽?yīng)用等。
特別是，作為餐后血糖降低劑，那格列奈等D-苯基丙氨酸衍生物、ミチグリニド等琥珀酸芐基酯衍生物和瑞格列奈等苯甲酸衍生物作為口服給藥劑期待很大。
進(jìn)一步，在前述必須成分的餐后血糖降低劑中，通過(guò)混合(以同一制劑形態(tài))或組合(以多個(gè)制劑形態(tài))1種或多個(gè)降壓劑、末梢循環(huán)改善劑、高血脂癥治療劑等，可進(jìn)一步提高前述糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善、治療效果。
權(quán)利要求
1.糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑，其特征在于含有餐后血糖降低劑，也可含有制劑學(xué)上可允許的載體。
2.權(quán)利要求1記載的藥劑，其中合并癥是腎病、視網(wǎng)膜癥、神經(jīng)障礙和血管障礙的至少1種。
3.權(quán)利要求1或2記載的藥劑，其中餐后血糖降低劑是氯茴苯酸類中含有的化合物。
4.權(quán)利要求3記載的藥劑，氯茴苯酸類中含有的化合物是那格列奈。
5.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中記載的藥劑是口服給藥用的。
6.神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑，其特征在于含有餐后血糖降低劑，也可含有制劑學(xué)上可允許的載體。
7.權(quán)利要求6記載的藥劑，餐后血糖降低劑是氯茴苯酸類中含有的化合物。
8.權(quán)利要求7記載的藥劑，氯茴苯酸類中含有的化合物是那格列奈。
9.權(quán)利要求1記載的藥劑，含有降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種。
10.權(quán)利要求1的藥劑，與降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種組合使用。
11.在糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑中適用，或可使用的藥品，其特征在于含有降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種和餐后血糖降低劑，也可含有制劑學(xué)上可允許的載體。
12.糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療方法，其特征在于，對(duì)生物體內(nèi)給予餐后血糖降低劑。
13.神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療方法，其特征在于，對(duì)生物體內(nèi)給予餐后血糖降低劑。
14.權(quán)利要求12記載的方法，使用降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種對(duì)該生物體內(nèi)給藥。
15.餐后血糖降低劑在制造用于糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療的藥劑中的應(yīng)用。
16.餐后血糖降低劑在制造用于神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善和/或治療的藥劑中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，該餐后血糖降低劑是以與降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種混合的狀態(tài)被使用的。
18.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，是與降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種組合使用。
19.降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種與餐后血糖降低劑在制造糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善和/或治療用藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
通過(guò)將餐后血糖降低劑作為有效成分使用，提供了在糖尿病性合并癥的預(yù)防、改善、治療等中優(yōu)秀的藥劑和神經(jīng)障礙的預(yù)防、改善、治療等中優(yōu)秀的藥劑。特別是，那格列奈等的D－苯基丙氨酸衍生物作為口服劑是有用的。通過(guò)本發(fā)明，由于提供了這些等優(yōu)秀的藥劑及其使用方法(為進(jìn)行前述治療等的對(duì)生物體內(nèi)的給藥方法等)或，為制造該藥劑的餐后血糖降低劑的應(yīng)用等，通過(guò)將降壓劑、末梢循環(huán)改善劑和高血脂癥治療藥的至少1種進(jìn)一步在該藥劑中混合，或與該餐后血糖降低劑組合并用、使用，可進(jìn)一步提高前述合并癥的預(yù)防、改善、治療等的效果。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1418109SQ01806731
公開(kāi)日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者北原吉朗, 三浦恭子 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社