專利名稱：新的芳基果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑的具有膦酸酯基的新的含芳基化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法和這些化合物在治療糖尿病和其它抑制糖異生、控制血糖水平、減少糖原貯積或降低胰島素水平有益的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
及導言提供以下本發(fā)明背景的描述以幫助了解本發(fā)明，但并不認為是本發(fā)明的先有技術(shù)，或是對本發(fā)明先有技術(shù)的描述。所有引述的出版物通過引用全部結(jié)合到本文中。
糖尿病是當今世界上最流行的疾病之一。糖尿病患者分為兩類，即I型或胰島素依賴性糖尿病和II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的約90％，估計僅在美國就影響1200-1400萬成人(人口總數(shù)的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和飯后血漿葡萄糖水平過度增加為臨床特征。NIDDM伴有各種長期的并發(fā)癥，包括微血管疾病(如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)和大血管疾病(如冠心病)有關(guān)。對動物模型的大量研究證實了長期高血糖和并發(fā)癥之間的因果關(guān)系。糖尿病控制和并發(fā)癥實驗(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的結(jié)果首次在人類中證實了這種關(guān)系，通過嚴格控制胰島素依賴性糖尿病患者的血糖基本上降低了這些并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展而得到證明。此外，預測嚴格控制飲食有益于NIDDM患者。
目前治療NIDDM患者的療法必須包括控制生活方式中的危險因素和藥物干預兩種。用于NIDDM的一線療法通常為嚴格控制飲食和鍛煉，因為絕大多數(shù)的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，減輕體重可以改善胰島素的分泌、增加胰島素的敏感性并導致血糖正常。由于順從性差和療效不明顯，在這些患者中，出現(xiàn)血糖正?；卟坏?0％。單用飲食療法不能控制的高血糖患者隨后口服降血糖藥或胰島素進行治療。直至最近，磺酰脲類仍是可用于NIDDM的唯一的一類口服降血糖藥。采用磺酰脲類治療僅在70％的患者中產(chǎn)生有效的血糖降低，而在治療10年后，其效果僅為40％。對飲食和磺酰脲類無效的患者隨后采用每日胰島素注射治療，以便獲得充分的血糖控制。
雖然對NIDDM患者來說，磺酰脲類代表主要的治療，但有4個因素限制了其總體的成功。第一，如上所述，NIDDM群體的很大一部分對磺酰脲類治療沒有足夠的反應(即原發(fā)性失敗)或產(chǎn)生抗性(即繼發(fā)性失敗)。這在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因為這些病人的胰島素分泌嚴重受損。第二，磺酰脲類治療與嚴重的低血糖發(fā)作危險的增加相關(guān)。第三，慢性高胰島素血癥與心血管疾病增加有關(guān)，雖然這種關(guān)系被認為是有爭議的且未得到證明。最后，磺酰脲類與體重增加有關(guān)，這導致外周胰島素的敏感性噁化，由此加速該病的發(fā)展。
得自英國糖尿病前瞻性研究的結(jié)果也表明，接受最大劑量磺酰脲、二甲雙胍或者兩者的聯(lián)合治療的患者在6年的研究期間不能維持正常的空腹血糖水平。英國前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。這些結(jié)果進一步說明了對替代療法的巨大需求。
因丙酮酸和其它3-碳前體產(chǎn)生的糖異生是需要11種酶的高度調(diào)節(jié)的生物合成途徑。其中7種酶催化可逆的反應并且對糖異生和糖酵解二者來說是共有的。有4種酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶僅催化糖異生的反應。通過該途徑的總通量受這些酶的特異活性和底物的可獲得性控制，這些酶在糖酵解方向上催化相應的步驟。食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰島素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素)在糖異生和糖酵解途徑上，通過基因表達和翻譯后機制協(xié)調(diào)地調(diào)節(jié)酶活性。
在4種糖異生特異性酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后稱為“FBP酶”)是基于有效性和安全性考慮的糖異生抑制劑的最合適的靶標。研究表明，這個性質(zhì)利用了負責確定代謝通量是在糖酵解還是糖異生方向上進行的FBP酶/PFK循環(huán)作為主要控制點(代謝開關(guān))。Claus等，胰島素作用的機制，Belfrage，P編輯，第305-321頁，ElsevierScience 1992；Regen等，J.Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev.Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受細胞內(nèi)果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸結(jié)合于該酶的底物位點。AMP結(jié)合于該酶上的變構(gòu)部位。
FBP酶的合成抑制劑已有報道。McNiel報告，果糖-2，6-二磷酸類似物通過結(jié)合于底物位點抑制FBP酶。J.Am.Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；美國專利第4968790號(1984)。然而，這些化合物是相當弱的，并不能抑制肝細胞中葡萄糖的生成，推測是由于差的細胞滲透所致。
Gruber報道，一些核苷類可通過抑制FBP酶而降低整個動物的血糖。這些化合物通過首先使相應的一磷酸化物經(jīng)受磷酸化而發(fā)揮其活性作用。EP 0427799 B1。
Gruber等(美國專利第5658889號)描述了FBP酶的AMP位點抑制劑治療糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343、WO 98/39342和WO 00/14095中描述了治療糖尿病的FBP酶的特異性抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有膦酸酯基或氨基磷酸酯基的新的芳基化合物，它們?yōu)橛行У腇BP酶抑制劑。在另一個方面，本發(fā)明涉及這一類型化合物的制備方法并且涉及這些化合物的體外和體內(nèi)FBP酶抑制活性。本發(fā)明的又一個方面涉及這些FBP酶抑制劑的臨床應用，即其作為對抑制糖異生有反應的疾病和對降低血糖水平有反應的疾病的治療或預防方法。
所述化合物也用于治療或預防過量糖原貯積的疾病、諸如心血管疾病包括動脈粥樣硬化、心肌缺血性損傷的疾病和諸如代謝紊亂的疾病如因高胰島素血癥和高血糖癥噁化的高膽固醇血癥和高脂血癥。
本發(fā)明也包括新的如下具體的式I化合物和使用它們的方法。式I化合物的前藥也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I由于這些化合物可具有不對稱中心，本發(fā)明不僅涉及這些化合物的外消旋混合物，而且還涉及單個的立體異構(gòu)體。本發(fā)明也包括式I化合物的藥學上可接受的鹽和/或有用的鹽，包括酸加成鹽。本發(fā)明還包括式I化合物的前藥。
詳細描述定義根據(jù)本發(fā)明并如本文所用的那樣，除非另外指明，下列術(shù)語用以下的意義定義。
本文式I中所用的L基團命名原則用連接于三價磷的基團開始，并用連接于芳環(huán)的基團封端。例如，當L為-烷基羰基氨基-時，則下列結(jié)構(gòu)是意欲包括的P(O)(YR1)2-alk-C(O)-NR-(芳族環(huán))對于R5芳族環(huán)的J2、J3、J4、J5和J6基團和其它的取代基，這些取代基的描述方式為術(shù)語用連接于芳族環(huán)的基團封端。一般來說，取代基用連接點的基團封端的術(shù)語命名。例如，當J2為烷基芳基時，所指的結(jié)構(gòu)為環(huán)上的烷基-芳基-G2。
術(shù)語“芳基”指具有5-14個環(huán)原子且至少一個環(huán)具有共軛pi電子系統(tǒng)的芳族基團，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些基團均可被任選取代。合適的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環(huán)芳基為其中芳族環(huán)上的環(huán)原子是碳原子的基團。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合的化合物，如任選取代的萘基。
雜環(huán)芳基或雜芳基為具有1-4個雜原子作為芳環(huán)的環(huán)原子而其余的環(huán)原子是碳原子的基團。合適的雜原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有的基團被任選取代。
術(shù)語“聯(lián)芳基”表示含有一個以上芳環(huán)的芳基，包括稠合的環(huán)系和由其它芳基取代的芳基。這樣的基團可被任選取代。合適的聯(lián)芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“脂環(huán)基”意指綜合具有脂族和環(huán)狀化合物性質(zhì)的化合物。此類環(huán)狀化合物包括(但不限于)芳族、環(huán)烷基和橋接環(huán)烷基化合物。環(huán)狀化合物包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基和環(huán)己基乙基是合適的脂環(huán)基。這樣的基團可被任選取代。
術(shù)語“任選取代”或“取代”包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團，包括低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵代、低級烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦?；⒒酋；?、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和芳基烷氧基烷基。這些任選的取代基可不被任選取代?！叭〈姆蓟焙汀叭〈碾s芳基”指由1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。在一方面，合適的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵代、羥基和氨基。當“取代”描述R5基團時，不包括成環(huán)。
術(shù)語“芳烷基”指由芳基取代的烷基。合適的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，并可被任選取代。術(shù)語“-芳烷基-”指二價基團-芳基-亞烷基-。因此，“芳烷基”與“亞芳烷基”同義?！半s芳基烷基”指由雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語“-烷基芳基-”指基團-alk-芳基-，其中“alk”為亞烷基。因此，“-烷基芳基-”與“-亞烷基芳基-”同義?！暗图?烷基芳基-”指其中亞烷基為低級亞烷基的此類基團。
術(shù)語“低級”本文分別與有機基團或化合物定義一起是指例如，具有至多10個(包括10個)，或至多6個(包括6個)或1-4個碳原子。此類基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。
術(shù)語“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分別指基團-NRR’，其中分別地，(a)R是芳基和R’是氫、烷基、芳烷基或芳基，(b)R是芳烷基和R’是氫或芳烷基、芳基、烷基。
術(shù)語“?；敝?C(O)R，其中R為烷基和芳基。
術(shù)語“羧基酯”指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，所有的基團可任選取代。
術(shù)語“羧基”指-C(O)OH。
術(shù)語“氧代”指烷基中的＝O。
術(shù)語“氨基”指-NRR’，其中R和R’獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，除H外，所有的基團可任選取代；及R和R’可形成環(huán)狀的環(huán)系。
術(shù)語“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分別指RCONR-和-CONR-，其中每個R獨立為氫或烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指-F、-Cl、-Br和-I。
術(shù)語“-氧基烷基氨基-”指-O-alk-NR-，其中“alk”為亞烷基和R為H或烷基。因此，“-氧基烷基氨基-”與“-氧基亞烷基氨基-”同義。
術(shù)語“-烷基氨基烷基羧基-”指基團-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級烷基。因此，“-烷基氨基烷基羧基-”與“-亞烷基氨基亞烷基羧基-”同義。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級烷基。因此，“-烷基氨基羰基-”與“-亞烷基氨基羰基-”同義。
術(shù)語“-氧基烷基-”指基團-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。因此，“-氧基烷基-”與“-氧基亞烷基-”同義。
術(shù)語“-烷基羧基烷基-”指基團-alk-C(O)-O-alk-，其中每個alk獨立為亞烷基。因此，“-烷基羧基烷基-”與“-亞烷基羧基亞烷基-”同義。
術(shù)語“烷基”指飽和的脂族基團，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。烷基基團可以是任選取代的。合適的烷基基團包括甲基、異丙基和環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”指為3-6個原子或3-10個原子的環(huán)狀基團的烷基。合適的環(huán)狀基團包括降冰片基和環(huán)丙基。此類基團可被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”指3-6個原子或3-10個原子，含有至少一個雜原子的環(huán)狀基團。一方面，這些基團含有1-3個雜原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基可通過環(huán)上的氮或碳原子連接。合適的雜環(huán)基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。此類基團可被取代。
術(shù)語“膦?；敝?PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“磺?；敝?S(O)2OR，其中R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“鏈烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。鏈烯基可以是任選取代的。合適的鏈烯基包括烯丙基?！?-鏈烯基”指其中雙鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈烯基。如果1-鏈烯基連接另一個基團，例如W取代基連接于環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯，則它連接于第一個碳上。
術(shù)語“炔基”指含有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。炔基可以是任選取代的。合適的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指其中叁鍵在第一個和第二個碳原子之間的炔基。如果1-炔基連接另一個基團，例如W取代基連接于環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯，則它連接于第一個碳上。
術(shù)語“亞烷基”指二價直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂族基團。
術(shù)語“-亞環(huán)烷基-COOR3”指二價環(huán)烷基或環(huán)上含有4-6個原子，0-1個選自O、N和S的雜原子的雜環(huán)基。環(huán)烷基或雜環(huán)基由-COOR3取代。
術(shù)語“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂環(huán)基。
術(shù)語“氨基烷基-”指基團NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基和R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“烷基氨基烷基-”指基團烷基-NR-alk-，其中每個“alk”獨立選自亞烷基和R為H或低級烷基。因此，“烷基氨基烷基-”與“烷基氨基亞烷基-”同義?！暗图壨榛被榛?”指每個亞烷基為低級亞烷基的基團。
術(shù)語“芳基氨基烷基-”指基團芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基和R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。因此，“芳基氨基烷基-”與“芳基氨基亞烷基-”同義。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷基氨基芳基-”指基團烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價基團和R為H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基。在“低級烷基氨基芳基-”中，烷基為低級烷基。
術(shù)語“烷氧基芳基-”指由烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，所述烷基為低級烷基。
術(shù)語“芳氧基烷基-”指由芳氧基取代的烷基。因此，“芳氧基烷基-”與“芳氧基亞烷基-”同義。
術(shù)語“芳烷氧基烷基-”指基團芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。因此，“芳烷氧基烷基-”與“芳烷氧基亞烷基-”同義?！暗图壏纪檠趸榛?”指亞烷基為低級亞烷基的此類基團。
術(shù)語“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基團-alk-O-，其中“alk”為亞烷基。因此，“-烷氧基-”和“-烷基氧基-”與“-亞烷基氧基-”同義。術(shù)語“烷氧基-”指基團烷基-O-。
術(shù)語“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基團-alk-O-alk-，其中每個“alk”獨立選自亞烷基。因此，“-烷氧基烷基-”和“-烷基氧基烷基-”與“-亞烷基氧基亞烷基-”同義。在“低級-烷氧基烷基-”中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷硫基-”或“-烷基硫代-”分別指基團烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”為亞烷基。因此，“-烷基硫代-”與“-亞烷基硫代-”同義。
術(shù)語“-烷硫基烷基-”指基團-alk-S-alk-，其中每個“alk”為獨立選定的亞烷基。因此，“-烷硫基烷基-”與“-亞烷基硫代亞烷基-”同義。在“低級-烷硫基烷基-”中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”為亞烷基和R1包括-H、烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基。因此，“-烷氧基羰基氨基-”與“-亞烷基氧基羰基氨基-”同義。
術(shù)語“-烷基氨基羰基氨基-”指-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”為亞烷基和R1獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。因此，“-烷基氨基羰基氨基-”與“-亞烷基氨基羰基氨基-”同義。
術(shù)語“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。該術(shù)語不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語“甲酰胺基烷基芳基”和“甲酰胺基芳基”分別指芳基-alk-NR1-C(O)-和芳基-NR1-C(O)-，其中“芳”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。因此，“甲酰胺基烷基芳基”與“甲酰胺基亞烷基芳基”同義。
術(shù)語“-烷基甲酰胺基-”或“-烷基羰基氨基-”指基團-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級烷基。因此，“-烷基甲酰胺基-”和“-烷基羰基氨基-”分別與“-亞烷基甲酰胺基-”和“-亞烷基羰基氨基-”同義。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基和R為H或低級烷基。因此，“-烷基氨基羰基-”與“-亞烷基氨基羰基-”同義。
術(shù)語“氨基甲酰胺基烷基-”指基團NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H和“alk”為亞烷基。因此，“氨基甲酰胺基烷基-”與“氨基甲酰胺基亞烷基-”同義?！暗图壈被柞０坊榛?”指其中“alk”為低級亞烷基的此類基團。
術(shù)語“硫代碳酸酯”指鏈上或環(huán)基上的-O-C(S)-O-。
術(shù)語“羥基烷基”指由一個-OH取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”指由選自基團I、Cl、Br、F的一個鹵代基取代的烷基。
術(shù)語“氰基”指-C≡N。
術(shù)語“硝基”指-NO2。
術(shù)語“?；榛敝竿榛?C(O)-alk-，其中“alk”為亞烷基。因此，“酰基烷基”與“?；鶃喭榛蓖x。
術(shù)語“雜芳基烷基”指由雜芳基取代的烷基。
術(shù)語“全鹵代”指脂族或芳族基團上的每一個C-H鍵被C-鹵代鍵取代的基團。合適的全鹵代烷基包括-CF3和-CFCl2。
術(shù)語“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)基，除H外，所有的基團可任選取代。
術(shù)語“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)基，除-H外，所有的基團可任選取代。
術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括式I化合物的鹽及其由本發(fā)明化合物與有機或無機酸、有機或無機堿化合而衍生的前藥。合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和馬來酸。
本文使用的術(shù)語“前藥”指當給予生物系統(tǒng)時，以涉及自發(fā)的化學反應、酶催化的化學反應或兩者的一個或更多個步驟生成“藥物”物質(zhì)(生物活性化合物)的任何化合物。使用連接于與FBP酶抑制劑有關(guān)的官能度(如HO-、HS-、HOOC-、R2N-)的基團(可在體內(nèi)裂解)形成標準的前藥。這些基團的前藥在本領(lǐng)域是已知的并且經(jīng)常用于增強口服生物利用度或者其它的對制劑、傳遞或藥物的活性是有益的性質(zhì)。標準的前藥包括(但不限于)羧酸酯(其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羥基、硫羥和胺的酯(其中連接的基團為?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。也包括膦酸的標準前藥并可由式I中的R1表示。所說明的基團僅是示例性的，并不能全部列出，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以制備已知的其它種類的前藥。式I化合物的此類前藥均在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥必須經(jīng)某些形式的化學轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生有生物學活性的化合物。在某些情況下，前藥的生物學活性通常低于所述藥物本身，并且通過改善口服生物利用度、藥物動力學半衰期等改進療效或安全性。
本文使用的術(shù)語“前藥酯”指膦酸的酯或氨基磷酸的酯并且包括(但不限于)下列基團和這些基團的組合[1]酰氧基烷基酯，其在文獻(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中已被充分描述并由式A表示 式A其中R、R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)基；(見WO 90/08155；WO 90/10636)。其它的酰氧基烷基酯也是可以的，其中形成如式B所示的脂環(huán)基環(huán)。已顯示這些酯通過由脫酯化作用起始，繼而以一系列消除反應的推定反應順序，在細胞內(nèi)生成含磷核苷酸(例如，F(xiàn)reed等，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。
式B其中R為-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基或脂環(huán)基。如式A中所示的另一類已知為烷氧基羰基氧基甲酯的這些雙酯(其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)基)在β-內(nèi)酰胺抗生素領(lǐng)域中已被進行了研究(Tatsuo Nishimura等，J.Antibiotics.1987，40(1)，81-90；綜述參見Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS Westem RegionalMeeting，1997年4月)表明，這些烷氧基羰基氧基甲酯前藥對(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)在犬中具有高達30％的生物利用率。也使用芳基酯作為膦酸酯前藥(例如，Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.381372，1995)。苯基前酯以及單和多取代的苯基前酯在動物和人體內(nèi)進行的研究中已生成母體膦酸(式C)。另一條其中Y為相對于磷酸酯的鄰位的羧酸酯的途徑已有描述。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；394109-4115(1996)。
式C其中Y為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基和脂環(huán)基。還有報道芐酯可生成母體膦酸。在一些情況下，使用在對位的取代基可加速水解作用。通過酶如氧化酶、酯酶等的作用，可以更容易地使具有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]生成4-羥基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等在WO 91/19721中描述了此類前藥的實例。
式D其中X和Y獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵代烷基、鹵代或烷基氧基羰基；R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、鹵素和脂環(huán)基。已有描述含硫代膦酸酯前酯在FBP酶抑制劑傳遞至肝細胞中是有用的。這些前酯含有如式E中所示的保護的硫代乙基部分。膦酸酯中的一個或更多個氧可被酯化。由于引起脫酯化的機制需要產(chǎn)生游離的硫醇鹽，各種硫羥保護基團是可能的。例如，通過還原酶介導的方法還原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993))。硫代酯經(jīng)酯酶介導的水解作用后，也會生成游離的硫醇鹽。Benzaria等，J.Med.Chem.，394958(1996)。環(huán)狀類似物也是可能的并在分離的大鼠肝細胞中顯示釋放出膦酸酯。下面所示的環(huán)狀二硫化物本文之前并未描述，因而是新化合物。
式E其中Z為烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其它合適的前藥的實例包括由Biller和Magnin(美國專利第5157027號)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等(J.Pharm.Sci.76，180(1987))；Alexander等(Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))和EPO專利申請0632048 A1所列舉的前酯類型。某些所述的結(jié)構(gòu)類型是任選取代的，包括連接在ω位上的稠合的內(nèi)酯(式E-1和E-2)和通過亞甲基連接于磷氧原子上的任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(式E-3)，例如 3-苯并[c]呋喃酮基 2-氧代四氫呋喃-5-基 2-氧代-4，5-二脫氫E-1 E-2 -1，3-二氧戊環(huán)甲基E-3其中R為-H、烷基、環(huán)烷基或脂環(huán)基；和其中Y為-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、脂環(huán)基和烷氧基羰基。
式E-3的前藥是“任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的實例。膦酸丙酯前酯也可用來將FBP酶抑制劑傳遞至肝細胞。如式F所示，這些前酯可含有在丙基的3位上的羥基和羥基衍生物。如在式F中所示，R和X基團可形成環(huán)狀的環(huán)系。膦酸酯的一個或更多個氧可被酯化。
式F其中R為烷基、芳基、雜芳基；X為氫、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；和Y為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基、氨基。如式G和H中所示的氨基磷酸酯衍生物已被開發(fā)為磷酸酯前藥(例如，McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42393和其中引用的參考文獻)。
式G 式H對作為膦酸酯前藥的環(huán)狀氨基磷酸酯也進行了研究，因為推測它們與非環(huán)狀氨基磷酸酯比較，具有高度的穩(wěn)定性(例如，Starrett等，J.Med.Chem.，1994，371857)。
如式I所示的另一類型的核苷酸前藥作為S-酰基-2-硫代乙酯和氨基磷酸酯的組合被報道(Egron等，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)。
式I基于文獻報道的，例如取代的乙基的其它前藥也是可能的，如由McGuigan等，Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)公開的雙(三氯乙基)酯和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem Lett.，799-104(1997)報道的苯基和芐基結(jié)合的核苷酸酯。
當R6＝R6，V＝W，V和W均朝上或均朝下時，以下結(jié)構(gòu)
具有通過磷-氧雙鍵對稱運動的平面。當每個-NR6被-O-替代時，同樣符合這種結(jié)構(gòu)。設想了其中V為對磷-氧雙鍵為反式的立體化學。
術(shù)語“環(huán)狀1’，3’-丙烷酯”、“環(huán)狀1，3-丙烷酯”、“環(huán)狀1’，3’-丙酯”和“環(huán)狀1，3-丙酯”均指下面的結(jié)構(gòu) 短語“V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選含有一個雜原子)的環(huán)基，該環(huán)基由連接于碳原子的羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接于磷原子的兩個Y基團均相距三個原子”包括下列結(jié)構(gòu) 和 上面(左邊)所示的結(jié)構(gòu)具有形成5元環(huán)基的另外3個碳原子。這樣的環(huán)狀基團必須具有列出的可被氧化的取代位置。
短語“V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，該環(huán)基與相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合”包括下列結(jié)構(gòu) 短語“V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子”包括下面的結(jié)構(gòu) 上面的結(jié)構(gòu)具有在新的6-元環(huán)上的距Y3個碳原子的酰氧基取代基和任選的取代基-CH3。在下列每一個位置上具有至少一個氫連接于Z的碳；相對于標有“3”的碳為α位的兩個碳；和連接于上面“OC(O)CH3”的碳。
短語“W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括下面的結(jié)構(gòu)
對于W和W’及Z＝H，上面的結(jié)構(gòu)具有V＝芳基和螺-稠合環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)狀膦酸酯”或“環(huán)狀氨基磷酸酯”指 其中R1和R1一起為 或 或 其中Y獨立為-O-或-NR6-。連接于Z’的碳必須有C-H鍵。
術(shù)語“增強”指增加或改善特異性。
術(shù)語“提高口服生物利用度”指由胃腸道吸收的母體藥物或前藥(非本發(fā)明)的劑量增加至少50％。在某些情況下，至少為100％?？诜锢枚鹊臏y量通常指口服給予后測量血、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝產(chǎn)物與系統(tǒng)給藥后測量值的比較。
術(shù)語“母體藥物”指傳遞相同的生物學活性化合物的任何化合物。母體藥物形式為P(O)(OH)2-L-R5和標準的前藥如酯。
術(shù)語“藥物代謝產(chǎn)物”指在體內(nèi)或體外由母體藥物產(chǎn)生的任何化合物，其可包括生物活性藥物。
術(shù)語“生物活性藥物或活性劑”指產(chǎn)生生物學作用的化學實體。因此，活性藥物或活性劑包括為生物活性的P(O)(OH)2-L-R5的化合物。
術(shù)語“治療有效量”指在治療疾病或病癥中具有任何有益效果的量。
式I化合物合適的烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳烷基包括具有2-約21個碳原子的基團。合適的酰氧基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的亞烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的脂環(huán)基包括具有3-約20個碳原子的基團。合適的雜芳基包括具有1-約20個碳原子和1-4個獨立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團。合適的雜脂環(huán)基包括具有2-約20個碳原子和1-5個獨立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團。
在要求保護的方法中，下列式(I)化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽為代表
其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X5中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子計量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和
ii)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子計量的3-4個原子的連接基團并且選自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-硫烷基-、-烷基羰氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個-YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；
前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?，或者與R12通過1-4個碳原子形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)的鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級?；?；R20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；
前提是1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；3)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；4)如果兩個Y基團為-NR6-時，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；5)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠選自低級烷基。
在要求保護的方法中，合適的L基團包括i)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子測量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和ii)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子測量的3-4個原子的連接基團并且選自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有的上述基團可任選取代；在本發(fā)明一個方面，在要求保護的方法和要求保護的化合物中，以下化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽為
其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X5中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子測量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和
ii)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子測量的3-4個原子的連接基團并且選自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-和-烷氧基烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，當一個Y為-NR6，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是
a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；蛘吲cR12通過1-4個碳原子形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)的鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子(任選包含一個選自O、N和S的雜原子)連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級?；?；R20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；前提是
1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當L為取代的呋喃基時，則J2、J3、J4和J5中的至少一個不為-H或不存在；3)當L不為取代的呋喃基時，則式I(a)上的J2、J3、J4和J5或式I(b)上的J2、J3、J4、J5和J6中的至少兩個不為-H或不存在；4)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；5)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；6)如果兩個Y基團為-NR6-，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯時，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；7)當L為-烷基羰基氨基-或-烷基氨基羰基-時，則X3、X4和X5不都是C；8)當L為-烷氧基烷基-和X3、X4和X5都是C時，則J3或J5兩者均不能用酰化的胺取代；9)當R5為取代的苯基時，則J3、J4和J5不為嘌呤基、嘌呤基亞烷基、脫氮雜-嘌呤基或脫氮雜嘌呤基亞烷基；10)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠為低級烷基；11)當R5為取代的苯基且L為1，2-乙炔基時，則J3或J5不為雜環(huán)基；12)當L為1，2-乙炔基時，則X3或X5不能為N。
在本發(fā)明一個方面，設想了式Ia化合物。
在本發(fā)明一個方面，設想了式Ib化合物。
在本發(fā)明一個方面，設想了式I化合物，另外的前提是當L為-烷氧基烷基-，且R5為取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基時，則J3、J4或J5不為鹵代或鏈烯基。
另一個方面為式I化合物，前提是當L為-烷氧基烷基-時，則R5不為取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基。
另一個方面為式I化合物，前提是當L為-烷氧基羰基-，且X3、X4和X5都是C時，則J2或J6兩者不為通過氮原子連接的基團。
另一個方面為式I化合物，前提是當L為-烷氧基烷基-或-烷氧基羰基-時，則R5不為取代的苯基。
本發(fā)明一個方面為式I化合物，其中所述前藥為式VI化合物 其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。另一方面為這樣的化合物，其中V選自苯基和取代的苯基。另一方面為這樣的化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基和4-吡啶基。
本發(fā)明一個方面為式I化合物，其中所述前藥為式VII化合物 其中Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3和-CH2芳基。另一方面為這樣的化合物，其中Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。另一方面為這樣的化合物，其中R2為-H。
本發(fā)明另一個方面為式I化合物，其中所述前藥為式VIII化合物
其中Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；和D”選自-H、烷基、-OH和-OC(O)R3。
本發(fā)明另一個方面為化合物，其中W’和Z為-H，W和V兩者為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，且兩個Y基團為相同的-NR6-，以至于膦酸酯或氨基磷酸酯前藥部分 具有通過磷-氧雙鍵對稱的平面。
本發(fā)明一個方面為式I化合物，其中Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基(其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基；當Y為-NR6-時，則連接于-NR6-的R1獨立選自-H和-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為
或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和b)兩個Y基團不為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級烷基。
本發(fā)明另一方面是這樣的化合物，其中當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或當Y為-NR6-時，則連接于所述-NR6-基團的R1選自-C(R4)2-C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者另一個Y基團為-O-，則連接于所述-O-基團的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。在這樣的基團中是化合物，其中兩個Y基團為-O-，R1為H。
本發(fā)明另一方面為化合物，其中至少一個Y為-O-，R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和b)兩個Y基團不為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級烷基。
本發(fā)明另一方面是這樣的化合物，其中一個Y為-O-，R1為任選取代的芳基；另一個Y為-NR6-，而連接于所述-NR6-的R1選自-C(R4)2-C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3。本發(fā)明另一方面是這樣的化合物，其中連接于-O-的R1選自苯基、用1-2個選自以下基團的取代基取代的苯基，包括-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；
其中連接于-NR6-的R1為-C(R2)2C(O)OR3；每個R2獨立選自-CH3、-CH2CH3和-H。在這樣的基團中是化合物，其中所述取代的苯基的取代基選自4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
本發(fā)明另一方面是式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥，其中J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-SO2NR42、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷基芳基、低級炔基、低級全鹵代烷基、低級鹵代烷基、低級芳基、低級亞烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2、-CR22CN；L選自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有通過連接芳族環(huán)的碳和磷原子的最少數(shù)目的原子測量的3個原子的連接基團并且選自烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-；當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者當一個Y為-O-時，則連接于-O-的R1為任選取代的芳基；另一個Y為-NR6-，則連接于-NR6-的R1選自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者當Y為-O-或-NR6-時，則R1和R1一起為
或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和b)兩個Y基團不為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級烷基。
另一方面，R5為取代的苯基；L為呋喃-2，5-二基；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-OR3、-SO2NHR7、-CN、-H、鹵代、-NR42、-(CH2)2芳基、-(CH2)2NH-芳基和-NO2；至少一個Y基團為-O-。
本發(fā)明另一方面為這樣的化合物，其中當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)OEt和-CH2OC(O)OiPr；
當Y為-NR6-時，則連接于-NR6-的R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3、-C(R4)2C(O)OR3；或者當Y為-O-或-NR6，且至少一個Y為-O-時，則R1和R1一起為 其中V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且Z、W’和W為H；和R6選自-H和低級烷基。
本發(fā)明另一方面為這樣的化合物，其中兩個Y基團為-O-且R1為-H。另一方面為權(quán)利要求61的化合物，其中兩個Y基團為-O-，且R1為-CH2OC(O)OEt。本發(fā)明另一方面為這樣的化合物，其中兩個Y基團為-O-，且R1和R1一起為 且V為用1-3個鹵素取代的苯基。在這樣的基團中是化合物，其中V選自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基和3-溴苯基。
本發(fā)明一方面為這樣的化合物，其中n為1，連接于R12和R13的碳為S立體化學。本發(fā)明另一方面為這樣的化合物，其中R15不為H。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中-NR15R16為環(huán)胺。在這樣的基團中是化合物，其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基。在本發(fā)明一方面，R16基團包括-(CR12R13)n-C(O)-R14。另一方面為具有下式的化合物 在這樣的基團中是化合物，其中n為1。在本發(fā)明一方面，設想了化合物，其中當R12和R13不相同時，則R14-C(O)-CR12R13-NH2為酯或硫代酯天然來源氨基酸；并且R14選自-OR17和-SR17。
本發(fā)明一方面為化合物，其中一個Y為-O-且其相應的R1為任選取代的苯基，當另一個Y為-NH-時，其相應的R1為-C(R2)2-COOR3。當R1為-CHR3COOR3時，則相應的-NR6-*CHR3COOR3通常具有L立體化學。
通常，式I的取代基V、Z、W、W’、V2、Z2、W2、W”、Z’、D’、D”和W3被選擇以至于它們呈現(xiàn)一種或更多種以下的性質(zhì)(1)增強氧化反應，因為，該反應很可能是決定速率的步驟，因而必須與藥物的消除過程競爭。
(2)增強在水溶液中和在其它非-p450酶存在下的穩(wěn)定性；(3)增強細胞滲透性，例如，取代基是不帶電荷的或不具有高分子量，因為兩種特性可限制口服生物利用度以及細胞滲透性；(4)促進經(jīng)產(chǎn)生開環(huán)產(chǎn)物的初始氧化反應后的β-消除反應，所述產(chǎn)物具有一種或更多種下列特性a)不能再環(huán)合；b)經(jīng)歷有限的共價水合作用；c)通過幫助奪取質(zhì)子來促進β-消除；d)阻止形成穩(wěn)定加合物的加成反應，例如，硫醇對初始的羥基化產(chǎn)物的加成或親核試劑加成到開環(huán)后產(chǎn)生的羰基上；和
e)限制反應中間體(如開環(huán)的酮)的代謝；5)導致具有一種或更多種下列特性的無毒性非誘變性副產(chǎn)物。通過使用下列限制Michael加成、反應的取代基可以降低兩種性質(zhì)，例如a)減少雙鍵極化的供電子Z基團；b)空間位阻親核加成到β-碳原子上的W基團；c)消除反應后通過再互變異構(gòu)化(烯醇-＞酮)或水解(例如烯胺)消除雙鍵的Z基團；d)含有加成到α，β-不飽和酮上以形成環(huán)的基團的V基團；e)通過Michael加成于雙鍵的反應形成穩(wěn)定環(huán)的Z基團；和f)通過一種或更多種下列特性增強對副產(chǎn)物解毒作用的基團；(i)局限于肝；和(ii)使對解毒反應(如酮還原)敏感；和(6)能夠生成藥理學上的活性產(chǎn)物。
在本發(fā)明一個方面，式VI的V基團為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。在這樣的基團中，芳基和取代的芳基包括苯基和用1-3個鹵素取代的苯基。在這樣的基團有3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基和3-溴苯基。在本發(fā)明另一方面，Y為-O-。在本發(fā)明另一方面，V選自包含至少一個氮原子的單環(huán)雜芳基和單環(huán)取代的雜芳基。在這樣的基團中，這樣的雜芳基和取代的雜芳基分別為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
在本發(fā)明另一方面，當V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選含有一個雜原子的環(huán)基時，該環(huán)基與相對于連接磷的Y的β位和γ位的芳基稠合。在這樣的化合物中，設想所述芳基可為任選取代的單環(huán)芳基并且Z和芳基的γ位之間的連接選自O、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一方面，V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基單取代的任選取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷的Y相距三個原子。在這樣的化合物中，設想V和W一起可形成選自以下的環(huán)基-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2R3)-CH2-。
在另一方面，V基團為1-亞烷基。已知經(jīng)p450酶的氧化發(fā)生在芐基和烯丙基的碳上。
在本發(fā)明另一方面，式VI的前藥為 其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基。在另一方面，式VI的V基團為芳基、取代的、雜芳基和取代的雜芳基。在這樣的基團中，芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。在這樣的基團中，雜芳基包括單環(huán)取代的和未取代的雜芳基。這樣的雜芳基包括4-吡啶基和3-溴代吡啶基。在本發(fā)明另一方面，Y為-O-。
在一方面，式I化合物具有基團Z，其為-H、烷基、脂環(huán)基、羥基、烷氧基、 或-NHCOR。在這樣的基團中是化合物，其中Z減少副產(chǎn)物乙烯基芳基酮經(jīng)受Michael加成反應的趨勢。這樣的Z基團為給予乙烯基電子的基團，這是已知的減少α，β-不飽和羰基化合物經(jīng)受Michael加成反應的趨勢的策略。例如，丙烯酰胺上類似位置的甲基不引起致突變活性，而未取代的乙烯基類似物是高度致突變的。其它基團也有類似的功能，例如，Z＝OR、NHAc等。其它基團也可以防止Michael加成反應，特別是引起一同除去雙鍵的基團，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，其在消除反應后將快速地經(jīng)歷再互變異構(gòu)化。某些W和W’基團也是有利于這種作用的，因為所述基團妨礙對β-碳原子的加成反應或使該產(chǎn)物不穩(wěn)定。另一個合適的Z基團為含有在消除反應后能夠加成到α，β-不飽和雙鍵上的親核基團，即(CH2)p-SH或(CH2)p-OH，其中p為2或3。另一個合適的基團是連接于在消除反應后能夠加成到α，β-不飽和雙鍵上的V的基團 在本發(fā)明另一方面，式VII的前藥為 其中Z2選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。在這樣的基團中，Z2可選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。在本發(fā)明另一方面，Y為-O-。
在本發(fā)明另一個方面，式VIII的前藥為
其中Z’選自-OH、-OC(O)R3、-CO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；和D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3。在本發(fā)明另一方面，Y為-O-。
在一個實施方案中，W’和Z為-H，W和V均為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，這樣膦酸酯前藥部分 具有對稱平面。在本發(fā)明一方面，Y為-O-。
在一方面，口服生物利用度為至少5％。在另一方面，口服生物利用度為至少10％。
p450氧化作用對可以是磷原子或帶有芳族基團的碳原子的立體化學是敏感的。本發(fā)明的前藥具有圍繞磷原子的兩種異構(gòu)體形式。本發(fā)明一方面為能進行氧化和消除反應的立體化學。這樣的基團中存在其中V對磷-氧雙鍵為反式的化合物。
設想式VIII的化合物利用能夠經(jīng)受氧化反應的Z’基團，得到不穩(wěn)定的中間體，通過消除反應可將該中間體裂解為相應的P(O)(O-)2-L-R5、P(O)(NHR6)2-R5或P(O)(O-)(NHR6)-L-R5。在這樣的基團中，Z’基團為OH?；鶊FD”可為氫、烷基、和-OR2、-OC(O)R3。
按照本發(fā)明的前述方面，本發(fā)明人設想了以上概述的馬庫什組和如在在以下表A-Q中對任何變體描述的亞馬庫什組的任何組合。
表A.可變R1的亞馬庫什組表
表B.可變R4的亞馬庫什組表
表C.可變R12的亞馬庫什組表
表D.可變R13的亞馬庫什組表
表E.可變R15的亞馬庫什組表
表F.可變R16的亞馬庫什組表
表G.可變L的亞馬庫什組表
表H.V變量的亞馬庫什組表
表L變量V2的亞馬庫什組表
表J.W變量的亞馬庫什組表
表K.W’變量的亞馬庫什組表
表L.W2變量的亞馬庫什組表
表M.Y變量的亞馬庫什組表
表N.Z變量的亞馬庫什組表
表O.Z’變量的亞馬庫什組表
表P.Z2變量的亞馬庫什組表
表Q.變量的馬庫什組表
在以下化合物實例中，設想了下列前藥酰氧基烷基酯；烷氧基羰氧基烷基酯；芳基酯；芐基和取代的芐基酯；含有二硫化物的酯；取代的(1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮)甲基酯；取代的3-苯并[c]呋喃酮基酯；環(huán)狀-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基]二酯和羥基保護的形式；環(huán)狀-[2-羥基甲基丙烷-1，3-二基]二酯和羥基保護的形式；環(huán)狀-(1-芳基丙烷-1，3-二基)；單芳基酯N-取代的單氨基磷酸酯；雙ω取代的內(nèi)酯酯；以及由以上酯的可能組合生成的所有混合酯；還設想了下列前藥雙-新戊酰氧基甲基酯；雙-異丁酰氧基甲基酯；環(huán)狀-[1-(3-氯代苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(3，5-二氯苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(3-溴-4-氟苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[2-羥基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[2-甲氧基羰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-苯基丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；環(huán)狀-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基]二酯和羥基保護的形式；雙-苯甲?；虼谆ィ?br>
雙-苯甲?；虼一ィ浑p-苯甲酰氧基甲基酯；雙-對氟苯甲酰氧基甲基酯；雙-6-氯代煙酰氧基甲基酯；雙-5-溴代煙酰氧基甲基酯；雙-噻吩羰氧基甲基酯；雙-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；雙-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；二苯基酯；雙-(4-甲氧基苯基)酯；雙-(2-甲氧基苯基)酯；雙-(2-乙氧基苯基)酯；單-(2-乙氧基苯基)酯；雙-(4-乙酰氨基苯基)酯；雙-(4-乙酰氧基苯基)酯；雙-(4-羥基苯基)酯；雙-(2-乙酰氧基苯基)酯；雙-(3-乙酰氧基苯基)酯；雙-(4-嗎啉代苯基)酯；雙-[4-(1-三唑并苯基)酯；雙-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；雙-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)酯；雙-(3-氯-4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-溴-4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-氰基-4-甲氧基)芐基酯；雙-(3-氯-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-溴-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-氰基-4-乙酰氧基)芐基酯；
雙-(4-氯)芐基酯；雙-(4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(3-甲基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(芐基)酯；雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯；雙-(6’-羥基-3’，4’-二硫代)己基酯；雙-(6’-乙酰氧基-3’，4’-二硫代)己基酯；(3，4-二硫代己烷-1，6-二基)酯；雙-(5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；雙-(5-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；雙-(5-叔丁基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；雙-3-(5，6，7-三甲氧基)2-苯并[c]呋喃酮基酯；雙-(環(huán)己氧基羰氧基甲基)酯；雙-(異丙氧基羰氧基甲基)酯；雙-(乙氧基羰氧基甲基)酯；雙-(甲氧基羰氧基甲基)酯；雙-(異丙基硫代羰氧基甲基)酯；雙-(苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(芐氧基羰氧基甲基)酯；雙-(苯基硫代羰氧基甲基)酯；雙-(-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(間-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(-氯苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(1，4-聯(lián)苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-[(2-苯二酰亞氨基乙基)氧基羰氧基甲基]酯；
雙-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基)酯；雙-(2，2，2-三氯乙基)酯；雙-(2-溴代乙基)酯；雙-(2-碘代乙基)酯；雙-(2-疊氮基乙基)酯；雙-(2-乙酰氧基乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(甲氧基羰基甲基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲?；谆?；雙-(2-氨基乙基)酯；雙-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；雙-(雙-2-羥基乙基氨基甲?；谆?酯。
O-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亞甲二氧基)(-N(H)CH(Me)CO2Et)O-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(- P(O)(O-苯基-3，4-亞甲二氧基)(-NH-C(CH3)2-CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)CNH-CH2CO2Et)還設想了下列前藥雙-新戊酰氧基甲基酯；雙-異丁酰氧基甲基酯；環(huán)狀-[1-(3-氯代苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(3，5-二氯苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(3-溴-4-氟苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-(2-羥基甲基丙烷-1，3-二基)酯；環(huán)狀-(2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；環(huán)狀-(2-甲氧基羰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；環(huán)狀-(2-環(huán)己基羰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；環(huán)狀-[苯基丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；環(huán)狀-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；環(huán)狀-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基]二酯和羥基保護形式；雙-苯甲?；虼谆?；雙-苯甲酰基硫代乙基酯；雙-苯甲酰氧基甲基酯；雙-對氟苯甲酰氧基甲基酯；雙-6-氯代煙酰氧基甲基酯；雙-5-溴代煙酰氧基甲基酯；雙-噻吩羰氧基甲基酯；雙-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；雙-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；二苯基酯；雙-(2-甲基苯基)酯；
雙-(2-甲氧基苯基)酯；雙-(2-乙氧基苯基)酯；雙-(4-甲氧基苯基)酯；雙-(3-溴-4-甲氧基芐基)酯；雙-(4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-甲基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(3-氯-4-乙酰氧基芐基)酯；雙-(環(huán)己氧基羰氧基甲基)酯；雙-(異丙氧基羰氧基甲基)酯；雙-(乙氧基羰氧基甲基)酯；雙-(甲氧基羰氧基甲基)酯；雙-(異丙基硫代羰氧基甲基)酯；雙-(苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(芐氧基羰氧基甲基)酯；雙-(苯基硫代羰氧基甲基)酯；雙-(-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(間-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(鄰-甲基苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(-氯苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-(1，4-聯(lián)苯氧基羰氧基甲基)酯；雙-[(2-苯二酰亞氨基乙基)氧基羰氧基甲基]酯；雙-(6-羥基-3，4-二硫代)己基酯；環(huán)狀-(3，4-二硫代己烷-1，6-二基)酯；雙-(2-溴代乙基)酯；雙-(2-氨基乙基)酯；
雙-(2-N，N-二氨基乙基)酯；O-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亞甲二氧基)(-N(H)CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亞甲二氧基)(-NH-C(CH3)2-CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)在以上前藥中，碳上的星號(*)指L-構(gòu)型。
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)式I化合物的實例包括(但不限于)在以下表1和2中命名的化合物的藥學上可接受的鹽和前藥
表1
表2
式I化合物的合成本發(fā)明包括的化合物的合成通常包括如在以下流程中表示的以下通用步驟的部分或全部(a)膦酸酯片段(1a或1b)與芳基或雜芳基環(huán)片段(分別是2a或2b)偶合；(b)如果必要修飾偶合分子；(c)膦酸二酯(3)脫除保護得到膦酸(4)和(d)制備膦酸酯前藥。
(a)膦酸酯片段(1)與芳基部分(2)偶合。
可能時，通過引起膦酸酯成分與芳基或雜芳基環(huán)片段偶合發(fā)生的收斂合成途徑，有利地制備本發(fā)明公開的化合物。
過渡金屬催化的偶合反應例如Stille和Suzuki反應特別適用于合成式I化合物(Farina等，Organic Reactions，第5O卷；Wiley，New York，1997；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions；Wiley，VCH，1998，49-97)。在鈀催化反應條件下，化合物1(其中B優(yōu)選為Bu3Sn)與化合物2(其中A為例如碘、溴或三氟甲基磺酸酯)之間的偶合反應得到式3化合物，其中L為例如2，5-呋喃基。化合物1(其中B優(yōu)選為碘基)與化合物2(其中A＝B(OH)2或Bu3Sn)之間相同類型的偶合也可用于得到式3化合物，其中L為例如2，5-呋喃基。
其為取代的芳基和雜芳基化合物的反應物2是市場上可得到的或者使用已知的方法學易于合成。使用熟知的化學也可制備偶合試劑1。例如，當L為2，5-呋喃基時，使用有機鋰技術(shù)由呋喃開始可制備偶合試劑1。使用已知方法(例如n-BuLi/TMEDA，Gschwend Org.React.1979，261)對呋喃鋰化隨后加入磷?；噭?例如ClPO3R2)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(例如2-二乙基膦?；秽?。通過用合適的堿(例如LDA)對2-二烷基膦?；秽?例如2-二乙基膦?；秽?鋰化隨后用親電試劑(例如用三丁基氯化錫、三異丙基硼酸酯或碘)捕獲生成的陰離子，能夠完成2，5-二取代的呋喃結(jié)構(gòu)單元的合成，產(chǎn)生5-官能化-2-二烷基膦?；秽?例如分別為5-三丁基甲錫烷基-2-二乙基膦?；秽?、2-二乙基膦酰基呋喃-5-硼酸或5-碘-2-二乙基膦?；秽?。
可以預測，以上描述的合成呋喃衍生物的方法能夠直接或伴隨一些改進應用于合成多種其它的有用的中間體，例如芳基膦酸酯(例如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)。
已知的酰胺鍵形成反應能夠用于使膦酸二酯結(jié)構(gòu)單元1與芳基或雜芳基環(huán)中間體2偶合，導致形成式I化合物，其中L為烷基氨基羰基或烷基羰基氨基。例如，芳基羧酸優(yōu)選與氨基甲基膦酸二乙酯偶合能夠?qū)е律墒絀化合物，其中由中間體2引入的環(huán)片段為芳基且L片段為-CH2NHC(O)-。類似地，以該方法取代烷基氨基烷基膦酸二乙酯可產(chǎn)生具有由-R’C(R”)N(R)C(O)-表示的L片段的化合物?；蛘撸?，芳基胺優(yōu)選與二乙基膦?；宜崤己夏軌?qū)е庐a(chǎn)生式I化合物，其中由中間體2引入的環(huán)片段為芳基且L片段為-CH2C(O)NH-。通過擴展該方法，可制備具有-R’C(R”)C(O)NR-的L片段的化合物。
已知的酯鍵形成反應能夠用于產(chǎn)生式I化合物，其中L為烷基羧基或烷氧基羧基(例如-CH2C(O)O-或-CH2OC(O)-)。例如，當化合物2片段為羥基取代的芳基(例如苯酚衍生物)時，其能夠在受阻胺例如三乙胺存在下用二乙基膦酰基乙酰氯?；a(chǎn)生其中L為-CH2C(O)O-的化合物。此外，芳基-酰鹵化物(例如芳基酰氯)能夠偶合于二烷基(羥基烷基)膦酸酯(例如二乙基(羥基)甲基膦酸酯)，產(chǎn)生其中L為-烷氧基羰基-(例如-CH2OC(O)-)的化合物。
已知的醚鍵形成反應能夠用于產(chǎn)生式I化合物，其中L為亞烷基-O或亞烷基-O-亞烷基。例如，可用二乙基(碘代甲基)膦酸酯或優(yōu)選二乙基膦?；谆姿狨?triflate)將苯酚的鈉鹽烷基化，產(chǎn)生式I化合物，其中L為亞烷基-O。同樣，用二乙基(碘代甲基)膦酸酯或優(yōu)選二乙基膦?；谆姿狨Ψ蓟谆嫉拟c鹽的烷基化可產(chǎn)生式I化合物，其中L為-亞烷基-O-亞烷基-?；蛘?，用氫化鈉處理二乙基羥基甲基膦酸酯且該生成的鈉鹽與鹵代烷基芳基化合物反應能夠生成式I化合物，其中L為-亞烷基-O-亞烷基-。
對其中L為烷基的式I化合物，使用其它常見的膦酸酯形成方法，例如Michaelis-Arbuzov反應(Bhattacharya，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷對親電試劑(例如醛、酮、酰鹵、亞胺和其它的羰基衍生物)的加成反應，能夠引入膦酸酯基團。
當可能且有時有利時，通過引用膦酸酯部分例如二烷基膦酰基(例如二乙基膦?；?，由芳基化合物(2b)也能夠制備式3化合物。例如，通過末端芳炔的鋰化隨后使陰離子與磷酰化試劑(例如ClPO3R2)反應得到芳基炔基膦酸酯，能夠制備其中L為1，2-乙炔基的式I化合物。使用常規(guī)化學易于制備需要的芳炔。例如，使用Sonogashira反應(Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon PressNewYork，1991，第3卷，第521-549頁)隨后經(jīng)三甲基甲硅烷基脫除保護得到末端芳炔，芳炔能夠衍生于芳基鹵化物(例如碘化物、溴化物)或三氟甲酸酯和三甲基甲硅烷基乙炔的反應。
(b)偶合分子的修飾能夠以多種方法修飾偶合分子3。芳基鹵化物(J2-J6每個任選為例如Br、I或O-三氟甲酸酯)為有用的中間體，并且通過過渡金屬輔助偶合反應例如Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira和其它的反應(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-CouplingReactions；Wiley VCH，1998，第49-97頁；Heck Palladium Reagents inOrganic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985；Sonogashira inComprehensive Organic Synthesis，Pergamon PressNew York，1991，第3卷，第521-549頁，Buchwald J.Am.Chem.Soc.1999，121，4369-4378；Hartwig，J.Am.Chem.Soc，1999，121，3224-3225；Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805)，經(jīng)常易于轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌娜〈?，例如芳基、烯烴、烷基、炔基、芳基胺和芳氧基。
通過使用多種胺胺解，或者通過在標準酰胺鍵形成反應條件(例如DIC/HOBt介導的酰胺鍵形成)下羧酸與胺反應，由它們的相應的烷基羧酸酯能夠制備其中J2-J6每個任選為羧酰胺基團的式I化合物。
通過標準酯化反應(例如DIEA/DMF/烷基碘化物或EDCI、DMAP和醇)由相應的羧酸或通過過渡金屬催化的羰基化反應由相應的芳基鹵化物/三氟甲酸酯能夠制備其中J2-J6每個任選為羧酸酯基團的式I化合物。
通過標準還原氨基化反應(例如芳基或烷基胺、TMOF、AcOH、DMSO、NaBH4)，由它們的相應的醛能夠制備其中J2-J6每個任選為烷基氨基烷基或芳基氨基烷基的式I化合物。
(c)膦酸酯或氨基磷酸酯的脫除保護使用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件，由膦酸酯可制備式4化合物。甲硅烷基鹵化物通常用于裂解各種膦酸酯。當需要時，酸清除劑(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)能夠用于合成酸不穩(wěn)定的化合物。這樣的甲硅烷基鹵化物優(yōu)選包括溴代三甲基硅烷(McKenna等，Tetrahedron Lett.，1977，155)、氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1978，870)?；蛘?，在強酸性條件(例如HBr、HClMoffatt等，美國專利3524846，1970)下，可裂解膦酸酯。在氫解條件下(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，171，76)，可裂解芳基和芐基膦酸酯。
(d)膦酸酯或氨基磷酸酯前藥的制備前藥的取代能夠在合成的不同步驟中引入。由于一些前藥的不穩(wěn)定性，最常見由式4的膦酸制備前藥。前藥在較早的階段中引入較為有利，前提是它能經(jīng)受住隨后步驟的反應條件。
伴隨堿(例如N-甲基咪唑、4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在或不存在下，通過使合適的活性膦酸酯(例如二氯膦酸酯)與氨基酸酯(例如丙氨酸乙酯)偶合，由式4化合物制備雙-氨基磷酸酯，其為式I化合物，其中兩個Y為氮和R1為衍生于氨基酸的相同的基團?；蛘?，如在WO 95/07920或Mukaijama，T.等(J Am.Chem.Soc.，1972，94，8528)中描述的那樣，在吡啶中的三苯基膦和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通過式4化合物與氨基酸酯(例如甘氨酸乙酯)之間的反應能夠制備雙-氨基磷酸酯。
通過以上描述的方法，但接著將不同的胺(例如甘氨酸乙酯和丙氨酸乙酯)加入到合適的活化的膦酸酯(例如二氯膦酸酯)上，能夠制備混合的雙-氨基磷酸酯，其為式I化合物，其中兩個Y為氮和R1為不同的基團，一個R1衍生于氨基酸且另一個R1衍生于氨基酸或其它的基團(例如烷基、芳基、芳基烷基胺)。可以預測，使用合適的純化技術(shù)，例如柱層析法、MPLC或結(jié)晶方法，可以將混合的雙-氨基磷酸酯與其它的產(chǎn)物(例如式I化合物，其中兩個Y為氮和R1為相同的基團)分離?；蛘?，可以下列方法制備混合的雙-氨基磷酸酯通過以上描述的氯化方法使合適的膦酸單酯(例如苯基酯或芐基酯)與胺(例如丙氨酸乙酯或嗎啉)偶合，接著通過以上描述的氯化方法，在氨基磷酸酯鍵是穩(wěn)定的條件(例如合適的氫化條件)下除去膦酸酯(例如苯基酯或芐基酯)，得到的單-氨基磷酸酯可與仲胺(例如甘氨酸乙酯)偶合，得到混合的雙-氨基磷酸酯。使用常規(guī)方法(例如在EP 481 214中描述的膦酸二酯或前體的水解)，能夠制備膦酸的單酯。
使用以上描述的順序加成方法，也可制備單氨基磷酸單酯，其為式I化合物，其中一個Y為O和另一個Y為N。例如，優(yōu)選在合適的堿(例如Hunig’s堿、三乙胺)存在下，可用0.7-1當量的醇(例如苯酚、芐醇、2，2，2-三氟乙醇)處理由式4化合物生成的二氯化物。在以上反應完成后，將2-10當量的胺(例如丙氨酸乙酯)加入到反應物中，得到式I化合物，其中一個Y為O和另一個Y為N。或者，選擇性水解(例如使用氫氧化鋰)膦酸二酯(例如膦酸二苯基酯)也可導致生成膦酸單酯(例如膦酸單苯基酯)，通過以上對制備混合的雙-氨基磷酸酯描述的氯化方法，膦酸單酯可與胺(例如丙氨酸乙酯)偶合。
在親核取代反應條件下，用親電試劑(例如烷基鹵、磺酸烷基酯等)可使式4化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，可在合適的堿(例如N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒、Hunig’s堿等)存在下，通過用合適的酰氧基烷基鹵(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)將式4化合物直接烷基化來合成式I化合物，其中R1為酰氧基烷基(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)。這些酰氧基烷基鹵的羧酸酯成分包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、2-甲基丙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯及其它羧酸酯。當合適時，在這些酰氧基烷基膦酸酯形成后，可以設計進一步的修飾，例如還原硝基。例如，在合適的還原條件(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39661；Iyer等，Tetrahedron Lett.，1989，307141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12118)下，其中J2-J6每個任選為硝基的式5化合物可以轉(zhuǎn)化為其中J2-J6每個任選為氨基的式5化合物。在合適的堿(例如NaH或二異丙基乙胺，Biller等，US 5157027；Serahnowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Srarrett等，J.Med.Chem.，1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)存在下，通過用合適的親電試劑(如鹵化物)直接使式4化合物烷基化，也可合成式I化合物，其中R1為環(huán)碳酸酯、內(nèi)酯或2-苯并[c]呋喃酮基。其它的方法也可用于式4化合物的烷基化(例如使用N，N-二甲基甲酰胺縮醛二烷基作為烷基化試劑Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。
或者，這些膦酸酯前藥也可通過相應的二氯膦酸酯與醇反應合成(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。例如，在合適的堿(例如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯與取代的酚、芳基烷基醇反應，得到式I化合物，其中R1為芳基(Khammei等，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或芳基烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)，并且Y為氧。在標準條件下，也可由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物制得含二硫化物的前藥(Puech等，Antiviral Res.，1993，22155)。當應用時，這些方法能夠擴展為合成其它類型的前藥，例如式I化合物，其中R1為3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二氫-1，3-二氧戊環(huán)甲基或2-氧代四氫呋喃-5-基。
采用氯化劑(例如亞硫酰氯Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261；及五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)，可以由相應的膦酸生成式4化合物的二氯膦酸酯或一氯膦酸酯衍生物。或者，二氯膦酸酯也能夠由其相應的二甲硅烷基膦酸酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或二烷基膦酸酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)生成。
另外，可能時，這些前藥中的一些可采用Mitsunobu反應(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)和其它的偶合反應(例如使用碳二亞胺Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189，及苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)膦鎓鹽Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)制備。在一些情況下，R1也可有利地在該合成的早期階段引入，前提是它與后續(xù)反應步驟相適應即可。例如，可通過2-呋喃基取代的雜環(huán)的金屬化作用(例如使用LDA)，接著用二芳基氯代磷酸酯捕獲陰離子制備其中R1為芳基的式I化合物。
可以想象，式I化合物能夠是混合的膦酸酯(例如苯基和芐基酯或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化學結(jié)合的混合酯，例如由Meier等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799)報道的苯基和芐基結(jié)合的前藥。
取代的環(huán)狀丙基膦酸酯或氨基磷酸酯可通過使相應的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇、1，3-羥基丙胺或1，3-丙二胺反應來合成。例如，用于制備取代的1，3-丙二醇的方法中的一些方法將在下面討論。
1，3-丙二醇、1，3-羥基丙胺、1，3-丙二胺的合成多種合成方法能夠用于制備多種類型的1，3-丙二醇的合成(i)1-取代，(ii)2-取代，(iii)1，2-或1.3-成環(huán)的1，3-丙二醇，(iv)1，3-羥基丙胺和1，3-丙二胺。能夠引入式I化合物的前藥部分上的取代基(例如1，3-丙二醇部分上的取代基)可在這些二醇、羥胺和二胺的合成期間或在這些化合物偶合于式4化合物之后引入或修飾。
(i)1-取代的1，3-丙二醇可采用各種合成方法制備用于合成本發(fā)明化合物的1，3-丙二醇。例如，將芳基Grignard試劑加成到1-羥基-丙-3-醛中得到1-芳基取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適用于將各種芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為1-芳基取代的1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反應(例如與1，3-diox-4-烯偶合)，接著通過還原和隨后的水解反應(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)也可實現(xiàn)芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為1-取代的1，3-丙二醇。采用鏈烯基Grignard加成反應，接著通過硼氫化反應(途徑b)也可以將各種芳族醛轉(zhuǎn)化為1-取代的1，3-丙二醇。將乙酸叔丁酯金屬烯醇鹽加成到芳族醛上，隨后通過酯的還原(途徑e)也可用于合成1，3-丙二醇(Turner，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。在另一個方法中，使用已知的方法(例如Sharpless環(huán)氧化和其它的不對稱環(huán)氧化反應)使肉桂醇衍生物環(huán)氧化隨后通過還原反應(例如使用Red-Al)，得到各種1，3-丙二醇(途徑c)?；蛘?，使用羥基乙基芳基酮衍生物的手性硼烷還原反應，能夠得到對映純的1，3-丙二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38 761)。采用N-氧化物形成反應，接著通過在乙酸酐條件下的重排反應，可使具有1-雜芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇經(jīng)氧化得到1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。
(ii)2-取代的1，3-丙二醇采用已知化學方法，可以由2-(羥甲基)-1，3-丙二醇制備用于合成式I化合物的各種2-取代的1，3-丙二醇(Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989)。例如，在已知的條件下，通過完全還原(途徑a)來還原三烷氧基羰基甲烷得到三醇或通過選擇性水解所述酯基團之一得到雙(羥甲基)乙酸，接著還原剩余的兩個其它酯基得到三醇。還已知使硝基三醇經(jīng)還原性消除反應可得到三醇(途徑b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。另外，采用已知的化學方法(Greene等，有機合成中的保護基團；Wiley，New York，1990)，使用酰氯或氯代甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯代甲酸甲酯)能夠使2-(羥甲基)-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)化為單?；难苌?如乙?；⒓籽趸驶?(途徑d)。也可采用其它的官能團處理方法制備1，3-丙二醇，例如，將2-(羥甲基)-1，3-丙二醇中的一個羥甲基氧化為醛，接著與芳基Grignard試劑進行加成反應(途徑c)。通過還原性胺化反應也可將中間體醛轉(zhuǎn)化為烷基胺(途徑e)。
(iii)成環(huán)的1，3-丙二醇可由1，3-環(huán)己二醇制備式I化合物，其中V和Z或V和W由4個碳原子連接形成環(huán)。例如，如對2-取代的1，3-丙二醇所述那樣，順式，順式-1，3，5-環(huán)己三醇可被修飾?？梢酝茰y，這些修飾可以在環(huán)狀膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后進行。采用Diels-Alder反應(例如使用吡喃酮作為二烯Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)也能夠制備各種1，3-環(huán)己二醇。通過其它的環(huán)加成反應方法學也可制備1，3-環(huán)己二醇衍生物。例如，氧化腈環(huán)加成到烯烴隨后將得到的環(huán)加成物轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮乙醇衍生物，采用已知的化學方法(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)可以將后者進一步轉(zhuǎn)化為1，3-環(huán)己二醇。或者，可由奎尼酸制備1，3-環(huán)己二醇的前體(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32547)。
(vi)手性取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成通過3-氯代苯基·乙基(甲)酮的CBS對映選擇性催化反應，接著置換鹵代基團以制得所需的仲胺或伯胺來合成對映純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。通過手性純的烯烴和芳基醛的取代硝酮的1，3-偶極加成，接著還原生成的異噁唑烷可以獲得手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇型前藥部分(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。在1，3-偶極加成中導入手性以形成取代的異噁唑烷也可通過手性膦鈀復合物引起δ-氨基醇的對映選擇性的形成而獲得(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)?；蛘?，通過用所需的胺使相應的手性環(huán)氧醇選擇性開環(huán)獲得光學純的1-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知幾種用于1，3-二取代的氨基醇的非對映選擇性合成的方法。例如，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯乙酰胺得到反式-二氫噁嗪，后者易于以高非對映選擇性水解為赤型-β-氯代-α-羥基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。通過光學純的3-羥基酮的還原性胺化也可達到非對映選擇性的形成1，3-氨基醇(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在一個替代的方法中，通過選擇性的氫化物還原可將3-氨基酮以高立體選擇性轉(zhuǎn)化為1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有的上述方法也可用于制備相應的V-Z、V-W或V2-Z2成環(huán)手性氨基醇。而且，此類光學純氨基醇也是通過在前面部分中所述的方法獲得光學純二胺的來源。
制劑本發(fā)明化合物以每天約0.01mg/kg/劑-約100mg/kg/劑(優(yōu)選約0.1mg/kg/劑-約10mg/kg/劑)的總?cè)談┝靠诜o予?？梢詢?yōu)選采用定時-釋放制劑以控制活性成分的釋放速率。為方便起見，所述劑量可以以許多分劑量給予。當采用其它方法(如靜脈給予)時，以0.05-10mg/kg/小時(優(yōu)選0.1-1mg/kg/小時)的速率給予化合物至受影響的組織。如下文所述，靜脈給予這些化合物時，這樣的速率很容易維持。
為了本發(fā)明的目的，可通過各種方式包括口服、非腸道、吸入噴霧、局部或直腸，以含有藥學上可接受的載體、輔助劑和溶媒的制劑形式給予這些化合物。本文所用的術(shù)語非腸道包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和采用各種輸注技術(shù)的動脈內(nèi)注射。本文所用的動脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括通過導管給藥?？诜o藥一般為優(yōu)選。
含有活性成分的藥用組合物可以是適合預定的給藥方法的任何形式。例如，當用于口服給藥時，可制備片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。意欲用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域為生產(chǎn)藥用組合物的任何已知方法制備，且這樣的組合物可以含有一種或更多種試劑，包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供適口的制劑。含有與非毒性的藥學上可接受的賦形劑(所述賦形劑適合于制備片劑)混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或可用已知的技術(shù)，包括微囊化包衣，以便延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，并由此提供在一個較長時期內(nèi)的延緩作用。例如，可以單獨或與蠟混合使用延時的物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制劑也可作為硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)提供。
本發(fā)明的水性懸浮液含有與適合于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或潤濕劑如天然存在的磷脂(如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七碳亞乙氧基十六烷醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性懸浮液也可含有一種或更多種防腐劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一種或更多種著色劑、一種或更多種調(diào)味劑和一種或更多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制備。口服懸浮液可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷基醇?？梢约尤胩鹞秳缟衔奶峒暗哪切?，和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適合于加水制備含水懸浮液的本發(fā)明的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或更多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的實例同前。其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可存在。
本發(fā)明的藥用組合物也可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，如阿拉伯膠和黃蓍膠、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脫水山梨醇一油酸酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配制。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以是無菌注射劑的形式，如無菌注射水性或油狀懸浮液。這種懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)，用那些合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑(已在上文提及)配制。無菌注射劑也可以是在非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中制得的無菌注射溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液或制備為凍干粉末。在可以使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可以常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的一甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可以用于注射劑中。
可以與載體物質(zhì)混合以生成單一劑型的活性成分的量將根據(jù)待治療的宿主和給藥的具體方式而變化。例如，打算用于口服給予人的定時釋放制劑可含有與合適方便量的載體物質(zhì)(其可以占總組合物的約5-約95％)混合的約1-1000mg活性物質(zhì)。該藥用組合物可制備為能提供易于測定的給藥量。例如，旨在靜脈輸注的水溶液應該含有約3-330μg活性成分/ml溶液，以便以約30mL/hr的速率輸注適宜的體積。
如上所述，適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以為獨立的單位存在，例如每粒含預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可作為大丸劑、干藥糖劑或糊劑給予。
片劑可通過壓制或模壓制得，任選含有一種或更多種輔助成分。壓制片劑可通過在合適的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分來制備，所述活性成分任選與粘合劑(如聚乙烯吡咯酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合。模制片可通過合適的機器模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物而制得。片劑可任選包衣或刻痕，并且可以用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配制使得能提供活性成分的緩慢釋放或控制釋放，以提供所需的釋放分布。片劑可任選以帶腸溶衣的形式提供，以提供在腸道而不是胃部釋放。當此類化合物易于被酸水解時，這一點對式I化合物是特別有利的。
適合于口腔局部給藥的制劑包括含有在調(diào)味基質(zhì)(一般為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分的錠劑，含有在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分的軟錠劑以及在合適的液體載體中含有活性成分的漱口液。
用于直腸給藥的制劑可以作為具有包含例如可可脂或水楊酸酯的合適基質(zhì)的栓劑存在。
適合于陰道給藥的制劑可以為陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，這些制劑中除含有活性成分外，還包含本領(lǐng)域已知的合適的所述載體。
適合于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，后者可使制劑與預定接受者的血液等滲；水性和非水性無菌懸浮液可包含助懸劑和增稠劑。該制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器如安瓿和管制瓶存在，并可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，在臨用前只需加入無菌液體載體，例如注射用水即可。注射液和懸浮液可由前述的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
合適的單位劑量制劑為含有日劑量或單位日亞劑量或其適宜的部分的果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑化合物。
然而，應該理解，對于任何具體患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性；接受治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食習慣；給藥的時間和途徑；排泄率；其它藥物的用藥史以及待治療的具體疾病的嚴重程度，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解的。
用途FBP酶抑制劑可用于治療糖尿病、降低血糖水平和抑制糖異生。
FBP酶抑制劑也可用于治療過量糖原貯積的疾病。過量肝糖原貯積見于患有某些糖原貯積病的患者。由于間接途徑明顯有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys.Rev.721019-1035(1992))，抑制間接途徑(糖異生通量(flux))降低糖原的過度產(chǎn)生。
FBP酶抑制劑也可用于治療或預防與升高的胰島素水平有關(guān)的疾病。升高的胰島素水平與心血管并發(fā)癥和動脈粥樣硬化的危險升高有關(guān)(Folsom等，Stroke，2566-73(1994)；Howard，G.等，Circulation931809-1817(1996))。預期FBP酶抑制劑通過促進肝葡萄糖吸收降低飯后葡萄糖水平。推測這種作用發(fā)生于非糖尿病個體中(或前驅(qū)糖尿病，即沒有升高的肝葡萄糖輸出“此后稱為HGO”或空腹血糖水平升高)。增加肝葡萄糖吸收將降低胰島素分泌，由此降低因升高的胰島素水平引起的疾病或并發(fā)癥的危險。
本發(fā)明的一個方面涉及使用新的芳基膦酸酯或氨基磷酸酯的前藥，它們引起環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯的有效轉(zhuǎn)化。含有環(huán)狀1，3-丙基酯的化合物由在肝和其它含有這些特異性酶的組織中大量存在的p450酶氧化。
在本發(fā)明的另一個方面，由于本發(fā)明的環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯可防止酶降解母體藥物的作用，這些前藥也可用于延長藥物動力學半衰期。
在本發(fā)明的另一個方面，由于各種新的前藥在肝中以不同的速率被緩慢氧化，這些前藥可用于獲得母體藥物的緩慢傳遞。
本發(fā)明的新的環(huán)狀1，3-丙基酯也可用于增加具體藥物在肝中的分布，在肝中含有豐富的p450同工酶，它們負責本發(fā)明的環(huán)狀1，3-丙基酯的氧化，以便產(chǎn)生游離的膦酸酯或氨基磷酸酯。
在本發(fā)明的另一個方面，環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯前藥能夠增加藥物的口服生物利用度。
下面將更詳盡地描述所述方面。
肝特異性的證據(jù)也可以在口服和靜脈給予在實施例G和H中描述的前藥后，在體內(nèi)得到證實。
環(huán)狀1，3-丙基酯的前藥裂解機制在得自大鼠和人的肝微粒體存在下，新鮮分離的大鼠肝細胞和細胞色素P450抑制劑快速裂解環(huán)狀1，3-丙基酯前藥。確信同工酶細胞色素CYP3A4負責基于藥物形成的酮康唑抑制作用的氧化作用。細胞色素P450抑制劑家族1和/或家族2似乎不抑制前藥的裂解。另外，盡管這些特異性前藥似乎經(jīng)過CYP3A4裂解，但是其它此類前藥可能是其它P450底物。
盡管本發(fā)明的環(huán)狀1，3-丙基酯不受上述機制的限制，一般來說，各種酯含有易受微粒體氧化的基團或原子(如醇、芐基的次甲基質(zhì)子)，其依次生成在水溶液中通過膦酸酯或氨基磷酸酯二酸的β-消除反應而裂解為母體化合物的中間體。
類型(1)前藥易于經(jīng)歷P450氧化作用，因為它們具有Z’＝羥基或與酸性質(zhì)子相鄰的(成對)羥基等價物。D’為氫以最終消除產(chǎn)生苯酚。
類型(2)通常具有V，后者選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基。這類前藥在芐基的次甲基質(zhì)子(該質(zhì)子在V連接的碳上)易于經(jīng)歷P450氧化作用。在1-鏈烯基和1-炔基的情況下烯丙基質(zhì)子行為與之類似。必須存在與V成對的氫以經(jīng)歷該氧化機制。因為Z、W和W’并不處于這類前藥的氧化部位上，廣泛的取代基是可能的。在一方面，Z能夠為供電子基團，其可減少芳基乙烯基酮的致突變性或毒性，后者是這類前藥的氧化作用的副產(chǎn)物。因此，在這方面Z為-OR2、-SR2或-NR2。
在這類前藥中，V和W可以是彼此為順式或彼此為反式。類型(2)的機制通常描述對環(huán)狀1，3-丙基酯的氧化作用機制，其中V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基與相對于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基稠合。
類型(3)包括化合物，其中Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH和-CH2NH芳基。
類型(3)前藥易于經(jīng)歷P450氧化作用，因為Z2含有羥基或具有相鄰的(成對)酸性質(zhì)子的羥基等價物(例如，-CHR2OC(O)R3、-CHR2N3)。Z2基團也可易于經(jīng)歷P450氧化作用，因為它們具有芐基的次甲基質(zhì)子或等價物(例如，-CH2芳基、-CH(CH＝CR22)OH)。當Z2為-SR2時，確信其氧化為亞砜或砜，后者將增強β-消除步驟。當Z2為-CH2NH芳基時，與氮相鄰的碳氧化產(chǎn)生半縮醛胺，如以上對類型(3)顯示的那樣，后者水解為醛(-C(O)H)。因為V2、W2和W”并不處于這類前藥的氧化部位上，廣泛的V2、W2和W”取代基是可能的。
上述類型(3)的機制通常描述氧化機制用于環(huán)狀1，3-丙基酯，其中V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選含有一個雜原子)且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基，該取代基與碳原子連接，該碳原子與連接磷的兩個Y相距三個原子。這類前藥經(jīng)歷P450氧化作用并且通過與以上描述的類型(3)類似的機制氧化。廣泛的W’和W基團是合適的。
通過下列機制可進行裂解機制。通過分析裂解的副產(chǎn)物可顯示出這些機制的進一步的證據(jù)。其中Y為-O-的類型(1)前藥已表明可生成苯酚，而其中Y為-O-的類型(2)前藥已表明可生成苯基乙烯基酮。
其中Y為含氮部分而非含氧部分的環(huán)狀氨基磷酸酯能夠用作前藥，因為中間體氨基磷酸酯通過類似的機制能夠生成中間體膦酸酯或氨基磷酸酯。然后氨基磷酸酯(-P(O)(NH2)O-)轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺狨?-PO32-)。
實施例實施例化合物表征的HPLC條件采用配有設置在280或250nm下的UV檢測器的YMC ODS-Aq，Aq-303-5，50×4.6mm ID，S-5μm 120A柱進行HPLC。
HPLC洗脫程序2.5mL/min流速時間(min) ％乙腈(A)％緩沖液a(B)0.0 01006.0 100 06.1 01008.0 0100a緩沖液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸實施例15-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物號1.01)的制備。
步驟A.在-78℃下，用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(1mmole)和nBuLi(1.1mmole)將呋喃(1mmole)在1mL乙醚中的溶液處理0.5小時。在-60℃下，把生成的溶液套管導入到氯代磷酸二乙酯(1.33mmole)在1mL乙醚中的溶液中，并把反應混合物升至室溫，攪拌另外16小時。提取，在75℃/0.2mm下蒸餾，得到為透明油的2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟B.將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)在2mL THF中的溶液冷卻至-78℃，并在-78℃下，于20分鐘內(nèi)加入到二異丙基氨基化鋰(LDA)(1mmole)在5mL THF中的溶液中。在-78℃下，把生成的混合物攪拌20分鐘，在-78℃下，于20分鐘內(nèi)加入到三丁基錫氯化物(1mmole)在1mL THF中的溶液中。然后在-78℃下，將混合物攪拌15分鐘，并在25℃下攪拌1小時。提取并層析，得到為透明油的5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟C.在80℃下，將5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、1-碘代-2，4-二硝基苯(1mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.05mmol)在6mL二噁烷中的混合物加熱16小時。蒸發(fā)溶劑并層析，得到為固體泡沫的5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟D.在室溫下，將5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和TMSBr(6mmol)在10mL的CH2Cl2中的混合物攪拌16小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于85/15 CH3CN/水中，然后蒸發(fā)溶劑。把殘余物懸浮于CH2Cl2中，收集為淺黃色固體的標題化合物(1.01號)HPLC Rt＝5.30分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值313。
以下試劑與5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯偶合并通過使用在實施例1中描述的步驟C和D分別轉(zhuǎn)化為實例化合物(括弧內(nèi)指示)2-溴-4，6-二硝基苯胺(1.02)；氯代-2-碘苯甲醚(1.03)；2，5-二氯-1-碘代苯(1.04)；N1-甲基-2-碘-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺(1.05)；N1-甲基-4-氯-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.06)；N1-甲基-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.07)；N1-丙基-4-氯-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.08)；2-碘代苯酚(1.09)；5-碘代間二甲苯(1.10)；1-溴-3-碘代苯對1.11)；4-碘代苯胺(1.12)；2，5-二甲氧基-4-碘代氯代苯(1.13)；N1-(4-氯代芐基)-2-碘代苯甲酰胺(1.14)；N1-(4-氯代苯乙基)-2-碘代苯甲酰胺(1.15)；N1-芐基-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.16)；2-碘代苯磺酰胺(1.17)；1-碘代-2，3，4，5，6-五甲基苯(1.18)；3-碘代苯二甲酸(包括在步驟C中的碘乙烷和二異丙基胺，對1.19)；4-碘代-2-甲基-N-乙酰苯胺(1.20)；3，5-二氯-2-碘代甲苯(1.21)；5-羥基-2-碘代苯甲酸甲酯(1.22)；2-碘代-5-甲基苯甲酰胺(1.23)；5-羥基-2-碘代苯甲酸(包括在步驟C中的碘乙烷和二異丙基胺，對1.24)；1-碘代-4-硝基苯(1.25)；N1-(2，4-二氟苯基)-2-碘代苯甲酰胺(1.26)；3，5-二氯-1-碘代苯(1.27)；3-碘代苯酚(1.28)；3-溴-5-碘代苯甲酸(1.29)；3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(1.30)；1-碘代-2-硝基苯(1.31)；2-碘代聯(lián)苯(1.32)；2-碘代苯甲酸(包括在步驟C中的碘乙烷和二異丙基胺，對1.33)；1-溴-4-碘代苯(1.34)；3’-溴代苯基乙基甲酮(1.35)；3-溴-4-甲氧基芐腈(1.36)；1-乙基-2-碘代苯(1.37)；2-溴-3-硝基甲苯(1.38)；4-碘代-N-乙酰苯胺(1.39)；2，3，4，5-四甲基碘代苯(1.40)；3-溴代聯(lián)苯(1.41)；4-氯-2-碘代苯磺酰胺(1.42)；N1-(4-碘代苯基)-2-四氫-1H-吡咯-1-基乙酰胺(1.43)；3，4-二甲基碘代苯(1.44)；2，4-二硝基碘代苯(1.45)；3-碘代芐基胺(1.46)；2-氟-4-碘代苯胺(1.47)；3-碘代芐醇(1.48)；2-溴-1-碘代苯(1.49)；2-溴代苯乙醇(1.50)；4-碘代苯甲酰胺(1.51)；4-溴代芐腈(1.52)；3-溴代芐腈(1.53)；2-溴代芐腈(1.54)；4-溴-2-硝基苯胺(1.55)；2-碘代異丙基苯(1.56)；6-氨基-2-氯-3-溴代吡啶(衍生于6-氨基-2-氯代苯(1mmol)與溴(1mmol)在乙酸(4mL)中，于室溫下反應2小時，隨后蒸發(fā)并層析，得到6-氨基-2-氯-3-溴代吡啶)(1.57)；3-溴-4-甲基噻吩(1.58)；2-溴-4-氯代苯胺(1.59)；1-溴-3-氯-5-氟苯胺(1.60)；2-溴-4-氰基苯甲醚(1.61)；2-溴-4-硝基甲苯(1.62)；3-硝基-5-氟-1-碘代苯(1.63)；2-碘代-4-甲氧甲酰苯胺(1.64)；2-溴-4-硝基苯甲醚(1.65)；2-氯-1-碘-5-三氟甲基苯(1.66)和1-溴-2，5-雙(三氟甲基)苯(1.67)。
實施例25-(4-氟苯基)-2-呋喃膦酸(化合物號2.01)的制備.
步驟A.將2-呋喃膦酸二乙酯(如實施例1步驟A中描述制備)(1mmol)在2mL THF中的溶液冷卻至-78℃，并在-78℃下，于20分鐘內(nèi)加入到異丙基環(huán)己基氨化鋰(LICA)(1mmol)在2mL THF中的溶液中。在-78℃下，把生成的混合物攪拌20分鐘，在-78℃下，于20分鐘內(nèi)加入到碘(1mmole)在1mL THF中的溶液中。然后在-78℃下，攪拌混合物20分鐘。提取并層析，得到為黃色油的5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟B.在75℃下，將5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、4-氟苯基硼酸(2mmol)、二異丙基乙基胺(DIEA)(4mmol)和雙(乙腈)二氯鈀(II)(0.05mmol)在6mL DMF中的混合物加熱16小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的5-(4-氟苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟C.對該物料應用實施例1步驟D，得到為白色固體的標題化合物(2.01號)。HPLC Rt＝5.09分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值241。
2，4-二氯苯基硼酸替代入該方法，得到化合物2.02號。3-氨基-5-甲氧甲酰苯基硼酸替代入該方法，得到化合物2.03號。
實施例35-(4-溴-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物號3.01)的制備.
步驟A.如在實施例2的步驟B中描述，3-氨基苯基硼酸鹽酸鹽與5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反應，得到為油的5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟B.在室溫下，將5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、NBS(0.9mmol)和AIBN(0.1mmol)在30mL的CCl4中的混合物攪拌2小時。提取并層析，得到為油的5-(4-溴-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟C.對該物料應用實施例1步驟D，得到為白色固體的標題化合物(3.01號)。HPLC Rt＝4.72分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值316/318。
實施例45-(3-(呋喃甲基氨基甲基)苯基)-2-呋喃膦酸(化合物號4.01)的制備。
步驟A.如在實施例2的步驟B中描述，3-甲酰苯基硼酸與5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反應，得到為油的5-(3-甲酰苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟B.在室溫下，將5-(3-甲酰苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、呋喃甲基胺(4mmol)、原甲酸三甲酯(5mmol)、乙酸(2mmol)在10mL DMSO中的混合物攪拌5小時，然后加入NaBH4(6mmol)，繼續(xù)攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將含有5-(3-(呋喃甲基氨基甲基)苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯的粗品產(chǎn)物混合物直接用于下一個步驟。
步驟C.在室溫下，將在10mL的CH2Cl2中的步驟B的產(chǎn)物混合物和TMSBr(6mmol)攪拌16小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于85/15CH3CN/水中，然后蒸發(fā)溶劑。將混合物溶于含有二異丙基乙胺(2mmol)的甲醇中，并與DOWEX1X8-400甲酸酯樹脂混合1小時，然后過濾混合物。把樹脂漿化15分鐘，每一次用9∶1 DMSO/水、甲醇、乙腈和85∶15乙腈/水。然后把樹脂與90∶10 TFA/水混合1小時，然后過濾。蒸發(fā)該濾液，得到為固體的標題化合物(4.01號)。HPLC Rt＝4.10分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值332。
以相似的方式以下醛類3-甲酰苯基硼酸、2-甲氧基-5-甲酰苯基硼酸、2-甲酰噻吩-3-硼酸、2-甲酰呋喃-5-硼酸、2-甲酰苯基硼酸和2-甲酰-4-甲氧基苯基硼酸分別用于制備以下在括弧中指明的相應胺化合物4.02、4.03和4.04(呋喃甲胺)；4.05、4.06和4.07(苯乙胺)；4.08、4.09、4.10和4.11(1-氨基-2-丙醇)；4.12和4.13(正丙胺)；4.14、4.15和4.16(環(huán)丙胺)；4.17、4.18、4.19和4.20(3-氨基-1，2-丙二醇)；4.21和4.22(芐基胺)；4.23和4.24(1-氨基-3-丙醇)；4.25(正戊基胺)；4.26、4.27和4.28(苯基丙基胺)；4.29和4.30(正己基胺)；4.31和4.32(苯基丁基胺)；4.33、4.34和4.35(3-甲氧基丙基胺)；4.36、4.37和4.38(異丁基胺)；4.39、4.40和4.41((+/-)-2-氨基-1-丁醇)；4.42(N，N-二乙基乙二胺)；4.43和4.44(2-(2-氨基乙氧基)乙醇)和4.45(3，3-二甲基丁基胺)；4.46和4.47(苯胺)；4.48(4-氨基苯酚)；4.49(BOC-1，4-苯二胺，還原性氨基化后用90/10 TFA/水除去BOC基團)；4.50(乙?；?1，4-苯二胺)；4.51(BOC-1，4-苯二胺，還原性氨基化后用乙酸酐處理所分離的產(chǎn)物，之后用90/10 TFA/水除去BOC基團)；4.52(乙氧基乙基胺)；4.53(5-氨基苯并三唑)；4.54和4.55(3，4-亞甲二氧基苯胺)和4.56(3，4，5-三甲氧基苯胺)。
實施例55-(N-(2-(2-羥基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸(化合物號5.01)的制備。
步驟A.在80℃下，將3-溴代噻酚-2-羧酸(1mmol)和SOCl2(3mmol)在1mL二氯乙烷中的溶液加熱20小時，然后蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于2mL CH2Cl2中，并在室溫下與三乙胺(3mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.3mmol)混合12小時。提取分離，得到為油的2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-溴代-2-噻酚羧酸酯。
步驟B.如在實施例1的步驟C中描述，將5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-溴代-2-噻酚羧酸酯(1.2mmol)混合物偶合，得到為油的5-(2-(羰(2-三甲基甲硅烷基乙氧基))-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟C.在室溫下，將5-(2-(羰基(2-三甲基甲硅烷基乙氧基))-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和四丁基氟化銨(1.5mmol)在6mL的THF中的溶液攪拌16小時。提取分離，得到為油的5-(2-羧基-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟D.在室溫下，將5-(2-羧基-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、2-(2-羥基乙基)苯胺(1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(1.5mmol)在8mL的DMF中的混合物攪拌16小時。提取并層析，得到為油的5-(N-(2-(2-羥基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸二乙酯。
步驟E.如在實施例1步驟D中描述，用TMSBr將5-(N-(2-(2-羥基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸二乙酯脫酯化，得到為固體的標題化合物(5.01號)。HPLC Rt＝5.17分鐘；負離子電噴霧MSM-1實測值392。
以相似的方式以下羧酸類2-碘代苯甲酸、3-碘代苯甲酸、4-碘代苯甲酸、3-溴代噻吩-2-羧酸、5-溴代-2-糠酸、3-溴代噻吩-2-羧酸、5-溴代噻吩-2-羧酸和5-溴代煙酸分別用于制備以下在括弧中指明的相應胺化合物5.02(N-甲基呋喃甲基胺)；5.03、5.04、5.05(2-(2-羥基乙基)苯胺)；5.06和5.07(3-羥基甲基苯胺)；5.08(8-氨基喹啉)；5.09和5.10(3-氨基喹啉)；5.11(3-氨基苯甲酰胺)；5.12、5.13(4-氨基苯酚)；5.14和5.15(3，4-亞甲二氧基苯胺)；5.16(4-氨基苯甲酰胺)；5.17(環(huán)丙基胺)；5.18(叔丁基胺)；5.19、5.20(3，3-二甲基丁基胺)；5.21(正戊基胺)；5.22和5.23(正己基胺)；5.24(芐基胺)；5.25、5.26(苯乙基胺)；5.27和5.28(苯丙基胺)；5.29和5.30(苯丁基胺)；5.31和5.32(乙醇胺)；5.33(2-(2-氨基乙氧基)乙醇)；5.34(3-乙氧基丙基胺)；5.35、5.36和5.37(乙二胺單-boc酰胺)；5.38、5.39 4-(2-氨基乙基)嗎啉)；5.40、5.41和5.42(3，4-亞甲二氧芐基胺)；5.43、5.44、5.45、5.46、5.47和5.48(四氫呋喃甲基胺)；5.49和5.50(環(huán)己基胺)；5.51(2-氨基乙酰胺)；5.52(6-甲基-2-吡啶甲基甲基胺)和5.53(嗎啉)。
實施例61-(3-溴代苯基氨基甲?；?-3-乙氧甲?；?6-(2-膦酰呋喃-5-基)苯(化合物號6.01)的制備。
步驟A.將3-羧基-5-硝基苯基硼酸(1mmol)、5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1.5mmol)和四重三苯基膦鈀(O)(0.05mmol)的混合物溶于1.5mL的1，4-二噁烷和0.25mL的DMF中。將N2鼓泡通入該溶液中5分鐘后，加入1.5mL的1M K3PO4水溶液。鼓泡通入N25分鐘后，在85℃下，將混合物加熱14小時，然后冷卻，用EtOAc和水稀釋。分離這些層，用水提取EtOAc層。合并水層，把pH降至pH 2，然后用EtOAc提取。把EtOAc提取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。在硅膠上層析，得到1-硝基-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟B.在室溫下，將1-硝基-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、三甲基甲硅烷基乙醇(1mmol)、EDCI(1.1mmol)和DMAP(0.1mmol)的混合物在2mL CH2Cl2中攪拌16小時。提取分離，得到1-硝基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟C.在室溫下，于氫氣氛下，將1-硝基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)和10％Pd/C(80mg)在10mL的EtOAc和5mL的MeOH中的混合物攪拌6小時。通過硅藻土過濾混合物，經(jīng)硅膠層析法純化，得到1-氨基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟D.在室溫下，將1-氨基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、3-溴代苯甲酰氯(4mmol)和三乙胺(4.5mmol)在30mL CH2Cl2中的混合物攪拌4小時。然后加入5mL水并在攪拌30分鐘后蒸發(fā)混合物。把殘余物溶于MeOH中，并用5g的DOWEX 1X8-400碳酸酯樹脂漿化。過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，得到1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟E.在室溫下，將1-(3-溴代苯基氨基甲?；?-3-羰三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)和4.5mL的Bu4NF的1M溶液在THF中的混合物在10mL THF中攪拌6小時。向該混合物中加入5克的DOWEX 50WX8-400游離酸和5克的DOWEX 50WX8-400鈉鹽。把該混合物漿化14小時后，過濾混合物，蒸發(fā)濾液，得到1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟F.在室溫下，將1-(3-溴代苯基氨基甲?；?-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、EDCI(2mmol)、DMAP(0.1mmol)和乙醇(1.5mmol)在70mL的CH2Cl2中的混合物攪拌14小時。蒸發(fā)后，把混合物再次溶于MeOH中，并用5g的DOWEX 50WX8-400游離酸和5克的DOWEX 1X8-400碳酸氫鹽樹脂漿化4小時，然后過濾。蒸發(fā)濾液，得到1-(3-溴代苯基氨基甲?；?-3-乙氧甲?；?5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步驟G.對該物料應用實施例1步驟D，得到為白色固體的標題化合物(6.01號)。HPLC Rt＝6.58分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值492/494。
以相似的方式，制備以下化合物6.02、6.03、6.04和6.05。
實施例72-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑(化合物號7.01)的制備。
步驟A.將5-二乙基膦?；?2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)和溴化銅(3.5mmole)在乙醇中的溶液回流2小時。把反應混合物冷卻至室溫，然后過濾。蒸發(fā)并層析，得到5-乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步驟B.在100℃下，將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)在乙酸中的溶液用乙酸鈉(2mmole)和乙酸銨(2mmole)處理4小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑。
步驟C.如在實施例1步驟D中描述，用TMSBr將化合物2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑脫酯，得到為固體的標題化合物(7.01號)。HPLC Rt＝5.04分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值284。
實施例8N-(膦酰基甲基)-5-溴代呋喃-2-甲酰胺(化合物號8.01)的制備。
步驟A.以與在實施例5步驟D中描述的相似的方式，5-溴代糠酸與氨基甲基膦酸二乙酯反應。如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr處理產(chǎn)物，得到為固體的標題化合物(8.01號)。HPLC Rt＝3.72分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值282/284。
該方法用于以下試劑以分別制備相應化合物(括弧中)3-溴代苯甲酸(8.02)；3-溴-4-甲氧基苯甲酸(8.03)；3，5-二溴苯甲酸(8.04)；5-溴-2-氯代苯甲酸(8.05)；3，5-二氯-2-羥基苯甲酸(8.06)；4-溴代苯甲酸(8.07)；4-甲基苯甲酸(8.08)；4-溴-2-甲基苯甲酸(8.09)；4-碘代苯甲酸(8.10)；3-糠酸(8.11)；5-溴代噻吩-2-羧酸(8.12)；3-碘代苯甲酸(8.13)和3，5-二硝基苯甲酸(8.14)。
實施例9N-(二乙基膦?；谆?-2-氨基-3-氯代苯甲酰胺(化合物號9.01)的制備。
步驟A.向3-氯-2-硝基苯甲酸(1mmol)和氨基亞甲基二乙基膦酸酯(1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中先后加入二異丙基乙基胺(5mmol)和pyBOP(1.5mmol)。在室溫下，將反應物攪拌3小時并濃縮。經(jīng)層析法純化混合物，得到為固體的N-(二乙基膦?；谆?-2-硝基-3-氯代苯甲酰胺。
步驟B.向N-(二乙基膦酰基甲基)-2-硝基-3-氯代苯甲酰胺(1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入連二亞硫酸鈉(3mmol)，并把混合物攪拌1小時，濃縮。提取混合物并層析，得到N-(二乙基膦酰基甲基)-2-氨基-3-氯代苯甲酰胺。
步驟C.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將化合物N-(二乙基膦酰基甲基)-2-氨基-3-氯代苯甲酰胺脫酯，得到為固體的標題化合物(9.01號)。HPLC Rt＝4.48分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值263。
實施例10N-(4-溴代苯基)膦?；谆柞０?化合物號10.01)的制備。
以與在實施例5步驟D中描述的相似的方式，4-溴代苯胺與二乙基膦?；宜岱磻?。如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr處理產(chǎn)物，得到為固體的標題化合物(10.01號)。HPLC Rt＝4.91分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值292/294。
該方法用于以下試劑以分別制備相應化合物(括弧中)2-羥基-5-硝基苯胺(10.02)；2-羥基苯胺(10.03)；3，5-二氯苯胺(10.04)；3，5-二甲基苯胺(10.05)；3-氯-4-甲基苯胺(10.06)；3-氯代苯胺(10.07)；3-碘代苯胺(10.08)；4，5-二氯-1，2-苯二胺(10.09)；4-氯代苯胺(10.10)；4-氟苯胺(10.11)和4-碘代苯胺(10.12)。
實施例11膦酰基甲基4-氯-2-甲氧基苯甲酸酯(化合物號11.01)的制備。
步驟A.在室溫下，將4-氯-2-甲氧基苯甲酸(1mmol)、草酰氯(1mmol)和DMF(0.05mmol)在2mL的CH2Cl2中的混合物攪拌6小時，然后蒸發(fā)。向殘余物中加入2mL的CH2Cl2、三乙胺(2mmol)和(羥基甲基)膦酸二乙酯(0.33mmol)，并在室溫下把該混合物攪拌16小時，然后用水和CH2Cl2稀釋。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析法純化殘余物，得到為油的膦?；谆?-氯-2-甲氧基苯甲酸二乙基酯。
步驟B.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將該化合物脫酯，得到為固體的標題化合物(11.01號)。HPLC Rt＝5.21分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值279。
以相同的方法，分別從其在括弧中指明的相應羧酸，制備以下化合物11.02(5-溴代-2-糠酸)；11.03(3-甲基苯甲酸)；11.04(4-氟代苯甲酸)；11.05(5-氯-2-甲氧基苯甲酸)；11.06(2-聯(lián)苯羧酸)；11.07(3-溴-5-羧基吡啶)和11.08(2，6-二氯煙酸)。
實施例12膦?；谆?-溴-2-甲氧基苯甲酸酯(化合物號12.01)的制備。
步驟A.在室溫下，將(羥基甲基)膦酸二乙酯(1.2mmol)、2-甲氧苯甲酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)在5mL CH2Cl2中的混合物攪拌4小時。提取并層析，得到為油的二乙基膦?；谆?-甲氧基苯甲酸酯。
步驟B.在室溫下，將二乙基膦?；谆?-甲氧基苯甲酸酯(1mmol)和溴(100mmol)在10mL CHCl3中的混合物攪拌16小時。提取并層析，得到為油的二乙基膦?；谆?-溴-2-甲氧基苯甲酸酯。
步驟C.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將該化合物脫酯，得到為固體的標題化合物(12.01號)。HPLC Rt＝4.93分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值323/325。
實施例134-溴-3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸(化合物號13.01)的制備。
步驟A.在室溫下，將3-甲氧基芐醇(1mmol)和氫化鈉(1.5mmol)在5mL DMF中的混合物攪拌1小時，然后通過套管加入到二乙基膦?；谆姿狨?1mmol)在5mL DMF中的溶液中，在室溫下將得到的混合物攪拌16小時。提取并層析，得到為油的3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯。
步驟B.如在實施例10的步驟2中描述的，3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯與溴反應，得到為油的4-溴-3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯。
步驟C.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將該化合物脫酯，得到為固體的標題化合物(187號)。HPLC Rt＝5.24分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值309/311。
類似地，從3，5-二硝基芐醇制備化合物13.02。
實施例142，4-二氯-5-(膦?；籽趸谆?噻唑(化合物號14.01)的制備。
步驟A.在0℃下，向2，4-二氯-5-(羥基甲基)噻唑(J.Chem.Soc.Perkin I 1992，973)(1mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入在二氯甲烷中的1M三溴化磷(1.1mmol)，在室溫下使混合物攪拌1小時。將產(chǎn)物2，4-二氯-5-(溴代甲基)噻唑提取并經(jīng)柱層析法純化。
步驟B.在0℃下，向羥基甲基膦酸二乙酯(1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入60％氫化鈉(1.1mmol)并使之攪拌15分鐘，之后，加入2，4-二氯-5-(溴代甲基)噻唑(1mmol)。使混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。提取反應物并層析，得到2，4-二氯-5-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑。
步驟C.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將2，4-二氯-5-(二乙基膦?；籽趸谆?噻唑脫酯，得到為固體的標題化合物(14.01號)。HPLC Rt＝4.36分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值276/278。
實施例152-氨基-4-叔丁基-1-膦?；籽趸?化合物號15.01)的制備。
步驟A.在室溫下，將2-氨基-4-叔丁基苯酚(1mmole)在DMF中的溶液用氫化鈉(1.2mmole)和三氟甲磺酸2-二乙基膦酰基甲基酯(1.2mmole)處理6小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-氨基-4-叔丁基-1-二乙基膦酰基甲氧基苯。
步驟B.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將化合物2-氨基-4-叔丁基-1-二乙基膦?；籽趸矫擋?，得到為固體的標題化合物(15.01號)。HPLC Rt＝4.45分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值258。
實施例161-膦?；?2-苯基乙炔(化合物號16.01)的制備。
步驟A.用三甲基甲硅烷基乙炔(2mmole)、Pd(PPh3)2Cl2(0.035mmole)、CuI(0.08mmole)和三乙胺(4mmole)將碘代苯(1mmole)在DMF(5mL)中的溶液處理，并在室溫下，于氮氣下把生成的反應混合物攪拌5小時。蒸發(fā)，隨后層析，得到為固體的1-三甲基甲硅烷基-2-苯基乙炔。
步驟B.在0℃下，將1-三甲基甲硅烷基-2-苯基乙炔(1mmole)在無水THF(5mL)中的溶液用四丁基氟化銨(1.5mmole)處理1小時。提取并層析，得到苯基乙炔。
步驟C.在-78℃下，先后用TMEDA(1.2mmole)和n-BuLi(1.2mmole)處理苯基乙炔(1mmole)在無水THF(5mL)中的溶液。30分鐘后，用氯代磷酸二乙酯處理反應物，在-78℃下，把生成的溶液攪拌1小時。用飽和氯化銨猝滅反應。提取并層析，得到為油的1-二乙基膦?；?2-苯基乙炔。
步驟D.如在實施例1步驟D中描述的，用TMSBr將1-二乙基膦酰基-2-苯基乙炔脫酯，得到為固體的標題化合物(16.01號)。HPLCRt＝3.75分鐘；負離子電噴霧MS M-1實測值181。
實施例17制備雙偶磷酰胺前藥的通用方法。
步驟A.二氯化物形成。向1mmol膦酸在5mL二氯乙烷中的懸浮液中先后加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)和6mmol的亞硫酰氯并將其加熱至回流2.5小時。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰氯，干燥，得到二氯化物。
步驟B.偶合反應。
方法1在0℃下，向粗品二氯化物在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中加入8mmol的氨基酸酯。使得到的混合物回到室溫攪拌16小時。使反應混合物經(jīng)受提取處理并層析，得到目標物雙磷酰胺。
方法2在0℃下，向在5mL干燥CH2Cl2中的粗品二氯化物中加入4mmol的氨基酸酯和4mmol的N-甲基咪唑。使生成的混合物回到室溫攪拌16小時。使反應混合物經(jīng)受提取處理并層析，得到目標雙磷酰胺。
實施例18混合的雙氨基磷酸鹽前藥的通用方法。
在0℃下，向粗品二氯化物(1mmol，如在實施例15的步驟A中描述制備)在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中先后加入胺(1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使生成的混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。使反應物冷卻回0℃，之后，加入氨基酸酯(2mmol)，然后在室溫下放置16小時。使反應混合物經(jīng)受提取處理，并經(jīng)柱層析法純化混合的雙氨基磷酸鹽前藥。
生物實施例實施例A人肝FBP酶的抑制從Stony Brook的紐約州立大學的M.R.El-Maghrabi博士獲得用人肝FBP酶-編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌BL21株。所述酶一般如M.Gidh-Jain等(1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738頁)所述，從10升重組大腸桿菌培養(yǎng)液中純化。采用磷酸葡糖異構(gòu)酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶作為偶合酶，在通過NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的產(chǎn)物(6-磷酸果糖)與還原的二甲基噻唑二苯基四唑鎓溴化物(MTT)偶合的反應中用分光光度法測定酶活性。將反應混合物(200μl)配制在96孔微滴定板上，其含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM氯化鉀、5mM EGTA、2mM氯化鎂、0.2mM NADP、1mg/ml BSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1單位/ml磷酸葡萄糖異構(gòu)酶、2單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)。抑制劑濃度在0.01μM-10μM之間變化。通過加入0.002單位的純hlFBP酶開始反應，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀(37℃)上于590nm處監(jiān)測7分鐘。
表3給出幾種制備的幾種化合物的IC50值。對AMP的IC50為1μM。
對大鼠肝FBP酶的抑制作用從Stony Brook的紐約州立大學的M.R.El-Maghrabi博士獲得用大鼠肝FBP酶-編碼質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌BL21株。重組FBP酶如(El-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.176，137-144)所述純化。酶測定法與上述對人肝FBP酶的測定法相同。對AMP的IC50為20μM。
實施例BAMP位點結(jié)合為評價化合物是否與hlFBP酶的變構(gòu)AMP結(jié)合位點結(jié)合，將該酶與放射標記的AMP在一定范圍濃度的受試化合物存在下孵育。所述反應混合物包含25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和0-1000mM受試化合物(在25mM Tris-HCl，pH 7.4，100mM KCl和1mM MgCl2中)。最后加入1.45mg均質(zhì)的FBP酶(±1nmol)。孵育1分鐘后，通過離心超濾裝置(“Ultrafree-MC”，Millipore)(根據(jù)制造商的操作說明使用)將結(jié)合FBP酶的AMP與未結(jié)合的AMP分開。使用Beckman液體閃爍計數(shù)儀對該裝置上室(滯留物，其含有酶和標記物)和下室(濾液，其含有未結(jié)合的標記物)的等份液(100μl)的放射活性進行定量。通過對濾液(未結(jié)合的標記物)的計數(shù)與滯留物的總計數(shù)進行比較來測算AMP結(jié)合于該酶的量。
實施例CAMP位點/酶的選擇性為確定化合物對FBP酶的選擇性，采用下述測定法測定FBP酶抑制劑對5個重要的AMP結(jié)合酶的效果腺苷激酶如Spychala等(Spychala，J.，Datta，N.S.，Takabayashi，K.，Datta，M.，F(xiàn)ox，I.H.，Gribbin，T.和Mitchell，B.S.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1232-1237)所述，從大腸桿菌表達系統(tǒng)純化人腺苷激酶。大致如Yamada等(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)Biochim.Biophys，Acta 660，36-43)所述(只作了幾處小的修改)測定活性。測定混合物含有50mM TRIS-馬來酸鹽緩沖液(pH 7.0)、0.1％BSA、1mMATP、1mM MgCl2、1.0μM[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)和變化的雙份濃度抑制劑。通過將14C-AMP吸收至陰離子交換紙(Whatman)上使之與未反應的14C-腺苷分離并經(jīng)閃爍計數(shù)定量。
腺苷一磷酸脫氨酶基本如Smiley等(Smiley，K.L，Jr，Berry，A.J.和Suelter，C.H.(1967)J.Biol.Chem.242，2502-2506)所述，通過磷酸纖維素步驟純化豬心AMPDA。于37℃，在0.1ml測定混合物(其含有抑制劑、約0.005U AMPDA、0.1％牛血清白蛋白、10mM ATP、250mM KCl和50mM MOPS，pH 6.5)中測定對AMPDA活性的抑制。底物AMP的濃度在0.125-10.0mM之間變化。通過將酶加入到其它完全的反應混合物中啟動催化作用，5分鐘后通過將其注入到HPLC系統(tǒng)中終止反應。由在5分鐘期間形成的IMP的量確定活性。使用Beckman Ultrasil-SAX陰離子交換柱(4.6mm×25cm)進行HPLC，用等度緩沖體系(12.5mM磷酸鉀、30mM KCl，pH 3.5)，使IMP與AMP分離，并通過在254nm處吸收進行分光光度法檢測。
果糖磷酸激酶從Sigma購買酶(兔肝)。于30℃在反應中測定活性，其中形成的1，6-二磷酸果糖通過醛縮酶、丙糖磷酸異構(gòu)酶和α-磷酸甘油脫氫酶的作用，被偶合到氧化的NADH上。將反應混合物(200μ1)配制在96孔微滴定板上，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀上于340nm處讀出數(shù)目。該混合物含有200mM Tris-HCl(pH 7.0)、2mMDTT、2mM MgCl2、0.2mM NADH、0.2mM ATP、0.5mM 6-磷酸果糖、1單位醛縮酶/ml、3單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和4單位/ml α-磷酸甘油脫氫酶。受試化合物濃度在1-500μM范圍內(nèi)。通過加入0.0025單位的果糖磷酸激酶開始反應并監(jiān)測15分鐘。
糖原磷酸化酶從Sigma購買酶(兔肌肉)。于37℃測定反應中的活性，其中形成的1-磷酸葡萄糖通過葡糖磷酸變位酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶被偶合到還原的NADP上。測定在96孔微滴定板上進行，并在Molecular Devices平板讀數(shù)儀上于340nm處讀出數(shù)目。反應混合物含有20mM咪唑(pH 7.4)、20mM MgCl2、150mM乙酸鉀、5mM磷酸鉀、1mM DTT、1mg/ml BSA、0.1mM NADP、1單位/ml葡糖磷酸變位酶、1單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶、0.5％糖原。受試化合物濃度在1-500μM范圍內(nèi)。通過加入17μg酶開始反應并監(jiān)測20分鐘。
腺苷酸激酶從Sigma購買酶(兔肌肉)。于37℃在含有100mM Hepes(pH 7.4)、45mM氯化鎂、1mM EGTA、100mM氯化鉀、2mg/ml BSA、1mM AMP和2mM ATP的反應混合物(100μl)中測定活性。通過加入4.4ng酶開始反應并在5分鐘后通過加入17μl高氯酸終止反應。離心除去沉淀的蛋白質(zhì)，通過加入33μl的3M KOH/3M KHCO3中和上清液。通過離心和過濾使中和的溶液澄清，采用YMC ODS AQ柱(25×4.6cm)對ADP含量(酶活性)進行HPLC分析。梯度展開從0.1M KH2PO4(pH 6,8mM硫酸氫四丁基銨)至75％乙腈。于254nm處監(jiān)測吸光度。
實施例D對大鼠肝細胞中糖異生的抑制作用根據(jù)Berry和Friend(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)的方法(經(jīng)Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoom，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)修改)，從禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細胞。將肝細胞(75mg濕重/ml)在1ml Krebs-碳酸氫鹽緩沖液(含有10mM乳酸鹽、1mM丙酮酸鹽、1mg/ml BSA和濃度在1-500μM范圍內(nèi)的受試化合物)中孵育。孵育在密閉的、50-ml Falcon試管中，在95％氧、5％二氧化碳氣氛下進行，該試管浸沒在快速振蕩的水浴(37℃)中。1小時后，取出一等份(0.25ml)，移入Eppendorf管中并離心。然后，按照制造商的使用說明書用Sigma葡萄糖氧化酶試劑盒測定50μl上清液中的葡萄糖含量。
實施例E大鼠肝細胞中葡萄糖產(chǎn)生的抑制作用和1，6-二磷酸果糖的蓄積作用如實施例D中所述制備分離的大鼠肝細胞并在所述相同的條件下孵育。通過移出一等份(250μl)的細胞懸浮液，使其旋轉(zhuǎn)通過一油層(0.8ml硅酮/礦物油，4/1)進入10％高氯酸層(100μl)中終止反應。除去油層后，通過加入1/3體積的3M KOH/3M KHCO3中和酸性細胞提取物層。經(jīng)混合和離心后，如實施例D中所述分析上清液中的葡萄糖含量，以及1，6-二磷酸果糖的含量。通過將酶轉(zhuǎn)化3-磷酸甘油與氧化NADH偶合，進行1，6-二磷酸果糖的分光光度法測定，其過程在340nm處監(jiān)測。反應混合物(1ml)含有200mM Tris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2單位/ml 3-磷酸甘油脫氫酶、2單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和50-100μl細胞提取物。于37℃預孵育30分鐘后，加入1單位/ml醛縮酶，測定吸光度變化，直至獲得穩(wěn)定值。在該反應中，存在于細胞提取物中的每摩爾1，6-二磷酸果糖有2摩爾NADH被氧化。
葡萄糖產(chǎn)生的劑量-依賴抑制伴有1，6-二磷酸果糖(FBP酶的底物)的劑量-依賴蓄積是糖異生途徑中的靶酶，即FBP酶被抑制的指征。
實施例F靜脈給予禁食大鼠后的血糖降低使Sprague Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然后靜脈給予鹽水或最多可達60mg/kg的FBP酶抑制劑。將抑制劑溶解于水中并用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。在臨注射前和注射1小時后，從有意識的動物的尾靜脈獲取血樣。按照制造商的操作說明使用HemoCue Inc.的葡萄糖分析儀測定血糖。
實施例G大鼠中藥物水平和肝蓄積的分析使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然后靜脈給予鹽水或最多可達60mgs/kg的本發(fā)明化合物。將化合物溶于水中并用NaOH調(diào)節(jié)該溶液至中性。注射1小時后，用氟烷麻醉大鼠，取肝活組織(約1g)并從后腔靜脈采集血樣(2ml)。采血時使用用肝素化注射器和針頭。立即將肝樣品在冰冷卻的10％高氯酸(3ml)中勻漿化、離心，用1/3體積的3M KOH/3M KHCO3中和上清液。經(jīng)離心和過濾后，經(jīng)HPLC分析50μl的中和提取物中的化合物的含量。使用YMCODS AQ柱(250×4.6cm)并用從10mM磷酸鈉(pH 5.5)至75％乙腈的梯度液洗脫。于310-325nm處監(jiān)測吸光度。通過離心從血樣中制備血漿，加入甲醇至60％(v/v)進行提取。通過離心和過濾使甲醇制的提取物澄清，然后如上所述經(jīng)HPLC分析。
實施例H口服給予禁食大鼠后的葡萄糖降低將化合物經(jīng)口管飼給予已禁食18小時的Sprague Dawley大鼠(250-300g)。在去離子化水中制備膦酸，用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。使前藥溶于聚乙二醇(mw 400)中。在臨給藥前和給藥后每隔1小時用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定血糖。
實施例I膦酸及其前藥的口服生物利用度的估計將膦酸溶于水中，用氫氧化鈉將該溶液調(diào)至呈中性。使前藥溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw 400)中。將化合物以10-60mg/kg范圍內(nèi)的劑量經(jīng)口管飼給予已禁食18小時的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)。隨后將這些大鼠置于代謝籠中，收集24小時的尿。如實施例G中所述，經(jīng)HPLC分析測定排泄到尿中的膦酸量。在一個獨立的研究中，在靜脈(尾靜脈)給予化合物(在前藥的情況下，靜脈給予合適的母體膦酸)后測定尿中的回收率。通過將口服給予后24小時尿中化合物的回收率與靜脈給予后24小時尿中回收率比較來估計口服生物利用度的百分率。
實施例JZucker糖尿病肥胖型大鼠的血糖降低(口服給藥)Zucker糖尿病肥胖型大鼠(8周齡)從Genetics Models Inc.(Indiannapolis，Indiana)購得并用推薦的Purina 5008食物喂養(yǎng)。12周齡時，選擇16只喂養(yǎng)的血糖水平在500-700mg/dl之間的動物并分成具有統(tǒng)計學意義上相等的平均血糖水平的兩組(n＝8)。將本發(fā)明化合物以最多可達約300mg/kg的劑量經(jīng)口管飼給予一組動物(于1p.m.)。在去離子水中制備用于此種處理的藥物溶液，通過滴加5N NaOH使調(diào)至中性。第二組大鼠(n＝8)以平行對照的方式口服給予鹽水。在臨給藥或給予鹽水前和給藥后6小時對每只大鼠測定血糖。根據(jù)制造商的使用說明書，這些測定采用HemoCue血糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)進行。
實施例KZucker糖尿病肥胖型大鼠的血糖降低(靜脈給藥)用Purina 5008食物維持12周齡Zucker糖尿病肥胖型大鼠(GeneticModels Inc.，Indiannapolis，Indiana)，在試驗的當天上午8時對大鼠尾動脈和尾靜脈插管。在研究當天的其余時間里撤掉食物。于中午12時開始，在最多約60mg/kg/h下，通過尾靜脈插管對動物輸注鹽水或本發(fā)明化合物達6小時。在輸注開始時，以及此后每隔1小時從尾動脈插管獲得血樣。根據(jù)制造商的使用說明書，采用HemoCue分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定樣品中的葡萄糖。
實施例LFBP酶抑制劑對Zucker糖尿病肥胖型大鼠糖異生的抑制作用如實施例K中所述，在以最多約60mg/kg/h下輸注本發(fā)明化合物或鹽水給予Zucker糖尿病肥胖型大鼠(n＝3/組)6小時后，經(jīng)尾靜脈插管一次性快速給予14C-碳酸氫鹽(40μCi/100g體重)。20分鐘后，經(jīng)尾動脈采取血樣(0.6ml)。將血(0.5ml)稀釋于6ml去離子水中，通過加入1ml硫酸鋅(0.3N)和1ml氫氧化鋇(0.3N)沉淀蛋白質(zhì)。離心(20分鐘，1000×g)該混合物，然后將5ml上清液與1g混合床離子交換樹脂(1份AG 50W-X8，100-200目，氫型，及2份AG 1-X8，100-200目，乙酸鹽型)混合，以分離14C-碳酸氫鹽與14C-葡萄糖。于室溫下振蕩該淤漿4小時，然后使之沉淀。再于5ml液體閃爍混合物中對一等份上清液(0.5ml)計數(shù)。通過用采自藥物處理動物的樣品中14C-葡萄糖的平均cpm除以采自鹽水-注射動物的平均cpm來計算藥物處理大鼠的糖異生的百分抑制率。
抑制14C-葡萄糖的產(chǎn)生提供了這樣的證據(jù)，即在Zucker糖尿病肥胖型大鼠中的降糖活性(實施例K)是對糖異生的抑制引起的。
實施例M鏈脲菌素-處理的大鼠的血糖降低通過腹腔注射55mg/kg鏈脲菌素(Sigma Chemical Co.)在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中誘發(fā)糖尿病。6天后，如實施例F所述測定血糖。選擇具有喂養(yǎng)的血糖值(8am)在350-600mg/dl之間的動物并分成兩組。一組經(jīng)口服給予化合物(最高約300mg/kg)而第二組給予等體積的鹽水。撤掉動物的食物。在給予藥物/鹽水2和4小時后，再次測定血糖。
實施例N大鼠中前藥的口服吸收測定以30mg/kg劑量經(jīng)腹腔注射和經(jīng)口腔管飼給予正常喂飼大鼠本發(fā)明前藥(n＝3只大鼠/化合物/給藥途徑)。隨后將大鼠置于代謝籠中，收集24小時的尿。如實施例G中所述，經(jīng)反相HPLC對尿中的母體化合物定量。對口服給予與腹腔給予后排泄到尿中的母體化合物的量進行比較，計算每種前藥的口服吸收率(％)。
實施例OZDF大鼠的長期口服效力為確定本發(fā)明的前藥的慢性降糖作用，將藥物口服給予ZDF達3周。
方法用粉末Purina 5008大鼠食物(n＝10)或補充有1％藥物的相同的粉末食物(n＝8)維持ZDF大鼠(10周齡)。如實施例F所述，在基線以及和此后每周一次的間隔共計3周進行血糖的測量。使用Studentt檢驗進行統(tǒng)計分析。
實施例P參與活化的P450同工酶的鑒定在三種主要的P450同工酶的特異性抑制劑酮康唑(CYP3A4)、呋拉茶堿(CYP1A2)和磺胺苯吡唑(CYP2C9)不存在和存在下，評價前藥的人微粒體-催化轉(zhuǎn)化為母體化合物。
方法反應物(0.5ml@37℃)由0.2M KH2PO4、13mM葡萄糖-6-磷酸、2.2mM NADP+、1單位的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、0-2.5mg/ml人微粒體蛋白(In Vitro Technologies，In.)、250μ前藥和0-100μMP450同工酶抑制劑。通過加入甲醇至濃度60％終止反應，過濾(0.2μM濾膜)且冷凍干燥。將樣品重懸浮于HPLC緩沖液(10mM磷酸鹽(pH5.5)，2.5mM辛基-三乙銨)中，上樣到Y(jié)MC C8 HPLC柱(250×4.6mm)，用甲醇梯度洗脫至80％。通過用真正的母藥標準物復合洗脫證實母藥的形成。
結(jié)果前藥在人肝微粒體中易于轉(zhuǎn)化為母藥。酮康唑?qū)⒁詣┝?依賴方式抑制母藥的形成。其它的抑制劑呋拉茶堿和磺胺苯吡唑顯示無明顯的抑制作用。結(jié)果表明CYP3A4為人肝中負責活化前藥的主要的P450同工酶。
按照專利要求，已提供多種實施方案和操作條件的描述，因此本發(fā)明范圍并不局限于此或因此受到限制。不背離本發(fā)明的范圍和精神對本發(fā)明的改進和變體對本領(lǐng)域技術(shù)人員應是顯而易見的。因此，應意識到本發(fā)明范圍由附加的權(quán)利要求定義，而不是由舉例說明的具體實施例定義。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X5中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和ii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3-4個原子的連接基團并且選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-、-亞烷氧基-和-亞烷氧基亞烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亞烷基-S-C(O)R3、-亞烷基-S-S-亞烷基羥基和-亞烷基-S-S-S-亞烷基羥基，當一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-亞烷基-S-S-亞烷基-，形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；以及R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；蛘吲cR12通過1-4個碳原子連接在一起形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子的原子鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級?；籖20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；前提是1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當L為取代的呋喃基時，則J2、J3、J4和J5中的至少一個不為-H或不存在；3)當L不為取代的呋喃基時，則式I(a)上的J2、J3、J4和J5或式I(b)上的J2、J3、J4、J5和J6中的至少兩個不為-H或不存在；4)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；5)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；6)如果兩個Y基團為-NR6，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯時，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；7)當L為-亞烷基羰基氨基-或-亞烷基氨基羰基-時，則X3、X4和X5不都是C；8)當L為-亞烷氧基亞烷基-(alkeneoxyalkylene)且X3、X4和X5都是C時，則J3或J5兩者均不能被?；啡〈?；9)當R5為取代的苯基時，則J3、J4和J5不為嘌呤基、嘌呤基亞烷基、脫氮雜-嘌呤基或脫氮雜嘌呤基亞烷基；10)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠選自低級烷基；11)當R5為取代的苯基且L為1，2-乙炔基時，則J3或J5不為雜環(huán)基；12)當L為1，2-乙炔基時，則X3或X5不能為N。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自取代的苯基、取代的吡咯基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的異噻唑基、取代的吡唑基、取代的異噁唑基、取代的吡啶基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的嘧啶基和取代的噠嗪基。
3.權(quán)利要求1的化合物，進一步的前提是當L為-亞烷氧基亞烷基-，且R5為取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基時，則J3、J4或J5不為鹵代或鏈烯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，進一步的前提是當L為-亞烷氧基亞烷基-時，則R5不為取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，進一步的前提是當L為-亞烷氧基羰基-，且X3、X4或X5都為C時，則J2或J6均不為通過氮原子連接的基團。
6.權(quán)利要求1的化合物，進一步的前提是當L為-亞烷氧基亞烷基-或-亞烷氧基羰基-時，則R5不為取代的苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為下式I(a)的化合物
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為式I(b)的化合物
9.權(quán)利要求1的化合物，其中L選自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基、1，3-苯基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3個原子的連接基團并且選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-和-亞烷氧基亞烷基-。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中L選自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基、1，3-苯基；和ii)1，2-乙炔基。11.權(quán)利要求9的化合物，其中L選自i)2，5-呋喃基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、2，4-咪唑基、1，3-苯基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3個原子的連接基團并且選自-亞甲基羰基氨基-、-亞甲基氨基羰基-、-亞甲氧基羰基-和-亞甲氧基亞甲基-。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中L選自2，5-呋喃基、亞甲氧基羰基、亞甲氧基亞甲基和亞甲基氨基羰基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中L為2，5-呋喃基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中X4和X5為C。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-C(O)NR42、-CO2R3、鹵代、-SO2NR42、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級全鹵代烷基、低級鹵代烷基、低級芳基、低級烷基芳基、低級亞烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2和-CR22CN。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NO2、低級烷基、低級烷基芳基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵代、-CH2NHR4、-C(O)NR42、-S(O)2NHR4、-OH、-NH2和-NHC(O)R2。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個Y基團為-O-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個Y基團為-NR6-。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中一個Y為-NR6-，一個Y為-O-。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中每個YR1為-OH。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R1一起為 Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R1一起為 V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R1一起為 V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中當兩個Y基團為-O-時，則連接于-O-的R1為任選取代的芳基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳烷基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個Y基團為-O-，且至少一個R1選自任選取代的-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個Y為-O-，且R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，該取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和b)兩個Y基團不為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級烷基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中一個Y為-O-，R1為任選取代的芳基；另一個Y為-NR6-，而連接于所述-NR6-的R1選自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-SO2NR42、低級烷基、低級鏈烯基、低級亞烷基芳基、低級炔基、低級全鹵代烷基、低級鹵代烷基、低級芳基、低級亞烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2、-CR22CN；L選自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3個原子的連接基團并且選自亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-和-亞烷氧基亞烷基-；當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者當一個Y為-O-時，則連接于-O-的R1為任選取代的芳基；另一個Y為-NR6-，則連接于-NR6-的R1選自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者當Y為-O-或-NR6-時，則R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；以及脂環(huán)基；和b)兩個Y基團不為-NR6-；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；R6選自-H和低級烷基。
30.權(quán)利要求2的化合物，其中R5為取代的苯基；L為呋喃-2，5-二基；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-OR3、-SO2NHR7、-CN、-H、鹵代、-NR42、-(CH2)2芳基、-(CH2)2NH芳基和-NO2；至少一個Y基團為-O-。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中另一個YR1為-OR7。
33.權(quán)利要求1的化合物，它為下式結(jié)構(gòu)化合物
34.一種治療動物果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病癥的動物藥學有效量的下式(I)化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X3中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和ii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3-4個原子的連接基團并且選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-、-亞烷氧基-、-亞烷基硫代-、-亞烷基羰氧基-、-亞烷基-S(O)-、-亞烷基-S(O)2-和-亞烷氧基亞烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亞烷基-S-C(O)R3、-亞烷基-S-S-亞烷基羥基和-亞烷基-S-S-S-亞烷基羥基，當一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個-YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-亞烷基-S-S-亞烷基-以形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?，或者與R12通過1-4個碳原子形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子的原子鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級?；?；R20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；前提是1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；3)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；4)如果兩個Y基團為-NR6-時，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯時，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；5)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠選自低級烷基。
35.一種治療糖尿病的方法，該方法給予其需要患者藥學有效量的下式I的FBP酶抑制劑及其藥學上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X5中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和ii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3-4個原子的連接基團并且選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-、-亞烷氧基-、-亞烷基硫代-、-亞烷基羰氧基-、-亞烷基-S(O)-、-亞烷基-S(O)2-和-亞烷氧基亞烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亞烷基-S-C(O)R3、-亞烷基-S-S-亞烷基羥基和-亞烷基-S-S-S-亞烷基羥基，當一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-亞烷基-S-S-亞烷基-以形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?，或者與R12通過1-4個碳原子形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子的原子鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級?；?；R20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；前提是1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；3)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；4)如果兩個Y基團為-NR6，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯時，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；5)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠選自低級烷基。
36.一種治療糖原貯積病的方法，該方法給予其需要患者藥學有效量的下式IFBP酶抑制劑及其藥學上可接受的前藥和鹽 其中R5選自 和 其中G2選自C、O和S；G3和G4獨立選自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一個可為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不多于一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5獨立選自C和N，其中X3、X4和X5中不多于兩個可為N；J2、J3、J4、J5和J6獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L選自i)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的2-4個原子的連接基團并且選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基團可任選取代；和ii)具有以連接所述芳族環(huán)碳和磷原子的最少數(shù)目原子計量的3-4個原子的連接基團并且選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷基氨基羰基-、-亞烷氧基羰基-、-亞烷氧基-、-亞烷基硫代-、-亞烷基羰氧基-、-亞烷基-S(O)-、-亞烷基-S(O)2-和-亞烷氧基亞烷基-，所有的上述基團可任選取代；Y獨立選自-O-和-NR6-；當Y為-O-時，則連接于-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中環(huán)部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亞烷基-S-C(O)R3、-亞烷基-S-S-亞烷基羥基和-亞烷基-S-S-S-亞烷基羥基，當一個Y為-NR6-，且連接于它的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，則另一個YR1選自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-亞烷基-S-S-亞烷基-以形成環(huán)基，或者R1和R1一起為 或 其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，所述環(huán)基稠合于與V相鄰的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環(huán)基，V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個環(huán)原子、任選含有一個雜原子且由以下基團取代的環(huán)基羥基、酰氧基、亞烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基與連接磷的Y相距三個原子的碳原子連接；c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’為-H；D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；p是2或3的整數(shù)；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基，或者與R12通過1-4個碳原子連接在一起形成環(huán)基；R7為低級R3；每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每個R12和R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有上述基團可任選取代，或者R12和R13通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子的原子鏈連接在一起，形成環(huán)基；每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R16通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R17和N上的R17通過2-6個原子、任選包含一個選自O、N和S的雜原子連接在一起；R18選自-H和低級R3；R19選自-H和低級酰基；R20選自-H、低級R3和-C(O)-(低級R3)；n為1-3的整數(shù)；前提是1)當X3、X4或X5為N時，則相應的J3、J4或J5不存在；2)當G2、G3或G4為O或S時，則相應的J2、J3或J4不存在；3)當G3或G4為N時，則相應的J3或J4不為鹵素或通過雜原子直接結(jié)合于G3或G4的基團；4)如果兩個Y基團為-NR6，且R1和R1不連接形成環(huán)狀氨基磷酸酯時，則至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；5)僅當另一個YR1為-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1能夠選自低級烷基。
全文摘要
下式(I)的新的FBP酶抑制劑用于治療糖尿病和其它與血糖升高有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P43/00GK1516705SQ01809021
公開日2004年7月28日 申請日期2001年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月8日
發(fā)明者B·C·波克賽爾, 黨群, K·R·雷迪, B C 波克賽爾, 雷迪 申請人:癥變治療公司