專利名稱：具有高直鏈淀粉含量的乙酰化預(yù)凝膠化淀粉的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
通過預(yù)凝膠化方法獲得的，具有高直鏈淀粉含量的化學(xué)改性淀粉，允許獲得被賦予合適機械耐性的膜，該膜用于固體配制劑膠囊和涂層的生產(chǎn)，固體配制劑用于藥物、化妝品、食品和飲食領(lǐng)域，和也用于農(nóng)業(yè)。
HAS以其自身使用或通過各種物理或化學(xué)方法而改性。一種物理方法是預(yù)凝膠化，其中在水存在下淀粉承受熱處理，因此損失它的粒狀形式和變成在低溫下水溶性的。在化學(xué)方法中，我們可引用酯化和醚化，例如乙?；?。
HAS用于幾種領(lǐng)域如食品和藥物工業(yè)。至于它在食品領(lǐng)域中的用途，我們可以提及例如US3,751,268(屬于American Maize-ProductsCompany)，該文獻公開了使用非改性非凝膠化HAS用于涂敷要在深油中油炸的食品。相似地，US4,487,786(屬于Lamb-Weston Inc.)要求通過包括HAS，小麥面粉和可食用酸的混合物涂敷冷凍食品的方法。
在藥物領(lǐng)域中，它們用于幾個目的。例如專利申請EP 0 964 000(屬于Roquette Freres)公開了稀釋和崩解組合物，組合物包含HAS，優(yōu)選包括在預(yù)凝膠化淀粉基體中的EurylonTM，它可用于生產(chǎn)固體形式物如粉末或片劑。
US5,554,385(申請人為R.P.Scherer Corporation)涉及軟明膠膠囊，其中確定比例的明膠由HAS代替。這些膠囊顯示更低的彼此粘附的傾向，它們更具耐性和具有更好的外觀。
US4,026,986(申請人為The Dow Chemical Company)另一方面涉及可整個由羥烷基化HAS構(gòu)成的膠囊。這些膠囊顯示如下優(yōu)點更為均勻，對水及制造工藝期間的高溫更為穩(wěn)定，和更為便宜。
GB810,306(申請人為The Upjohn Company)尤其要求直鏈淀粉二酯，優(yōu)選乙酸酯鄰苯二甲酸酯直鏈淀粉，它可用作耐胃液藥物制劑的涂層。然而此類涂層顯示由于完成產(chǎn)物中鄰苯二甲酸可能殘渣的永久性的缺點，該殘渣應(yīng)當(dāng)完全通過相當(dāng)復(fù)雜的方法除去，該方法由如下操作組成在室溫下在去離子水中的4次再懸浮，隨后采用沸水的處理。
US4,738,724(申請人為Warner-Lambert Company)要求由淀粉/水混合物組成的藥物用途的膠囊。這些膠囊的制造方法非常復(fù)雜和不被認為是工業(yè)方便的。
US5,281,276(屬于National Starch and Chemical InvestmentHolding Corp.)描述了獲得耐淀粉酶，即在腸中水解淀粉的酶的淀粉的方法。此方法提供直鏈淀粉含量大于40％的淀粉的凝膠化和然后對它采用可“脫支化”淀粉鏈的酶處理。
用于人體和動物的藥物、食品、飲食和化妝品形式的產(chǎn)品的涂層及農(nóng)業(yè)中種子的涂層具有幾種功能。在最重要的情況中，藥物工業(yè)中需要覆蓋一些活性成分或組合物令不愉快的味道，保護配制劑免受濕度影響的可能性，例如食品工業(yè)和在農(nóng)業(yè)中，在食品和藥物工業(yè)中，濕度可引起降解現(xiàn)象，在藥物和食品工業(yè)中有對于耐胃液(gastro-resistance)的需要，使得藥物或營養(yǎng)劑完整地達到腸以被吸收。
在食品領(lǐng)域中此問題具有特別的重要性，這是由于立法的原因不可能使用丙烯酸類和甲基丙烯酸類聚合物，如通常用于藥物領(lǐng)域的EudragitTM?？捎糜谏鲜瞿康暮涂珊戏ㄊ褂玫奈ㄒ徊牧鲜窍x膠，然而它顯示涉及批次，重量和結(jié)構(gòu)均勻性的問題，和也要求不同于水的用于它的加工和應(yīng)用的溶劑。
除這些具體的問題以外，對于生物體充分忍受的非毒性材料的需要總是存在于兩個方面中。例如一些用戶發(fā)現(xiàn)難以消化基于明膠的涂層，和此外越來越多的人們要求和優(yōu)選包含盡可能多天然產(chǎn)物或天然來源產(chǎn)物的藥物和/飲食制劑。
發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)具有高直鏈淀粉含量的乙?；A(yù)凝膠化淀粉允許生產(chǎn)具有降低成本的固體配制劑用膠囊或涂層，它們在一些情況下是耐濕的和耐光的，耐胃液的，它們覆蓋令人不愉快的味道或氣味，或在同樣情況下通過在含水溶劑中操作，它們緩慢釋放。
因此，本發(fā)明涉及具有高直鏈淀粉含量的預(yù)凝膠化乙?；矸塾糜谀z囊和涂層生產(chǎn)的用途，該膠囊和涂層用于人和動物用藥物、化妝品、食品和飲食領(lǐng)域的固體配制劑，和用于在農(nóng)業(yè)中涂敷種子。
發(fā)明描述本發(fā)明的范圍是具有高直鏈淀粉含量的乙?；A(yù)凝膠化淀粉用于膠囊和涂層生產(chǎn)的用途，該膠囊和涂層用于人和動物用藥物、化妝品、食品和飲食領(lǐng)域的固體配制劑，和也用于在農(nóng)業(yè)中涂敷種子。
根據(jù)本發(fā)明的淀粉可以是高直鏈淀粉的淀粉，它們可以在自然界中從各種來源，如玉米、馬鈴薯、稻子、小麥、高粱、木薯等找到，或它們可通過向任何市購淀粉中加入直鏈淀粉而獲得。玉米淀粉優(yōu)選用于本發(fā)明的目的。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的淀粉天然或人工富含大于50wt％的直鏈淀粉。更優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的淀粉是天然包含百分比等于或大于50wt％的直鏈淀粉的淀粉。更優(yōu)選對于本發(fā)明的目的，使用包含大于90wt％直鏈淀粉的淀粉。
根據(jù)本發(fā)明的淀粉可以單獨使用或與增塑劑和/或潤滑劑結(jié)合使用。增塑劑可以選自山梨醇、甘油、檸檬酸三乙酯、聚山梨酸酯、巴西棕櫚蠟、PEG，優(yōu)選6000及其混合物。潤滑劑可選自聚乙烯吡咯烷酮、單硬脂酸甘油酯、膠體二氧化硅、高嶺土、二氧化鈦、硬脂酸鎂、藻酸鹽、滑石及其混合物。優(yōu)選使用滑石。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的淀粉組合物包含一種或多種數(shù)量為10-50wt％的增塑劑，相對于淀粉重量，優(yōu)選10％；一種或多種數(shù)量為20-70wt％的潤滑劑，相對于淀粉重量，優(yōu)選50％。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可包含調(diào)節(jié)膠囊或涂層在給定時間內(nèi)或在給定pH值下溶解的試劑，例如賦予耐胃液性的試劑，該試劑選自阿拉伯膠、蟲膠、纖維素及其混合物。這些物質(zhì)的包含量為淀粉重量的10-70wt％。
此外，該組合物可包含其它賦形劑例如染色劑。
從具有高直鏈淀粉含量，即大于50wt％直鏈淀粉含量的玉米淀粉獲得用于本發(fā)明目的的淀粉。首先使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，乙?；说矸郏缭谌缦挛墨I中所述的那樣Starch，Whistler，Bemillerand Pascal eds.，Academic Press，(1984)，332頁及其后。優(yōu)選采用乙酸酐進行乙?；?，以獲得高于0.5wt％，但低于2.5wt％的乙酰基百分比。然后這樣改性的淀粉根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行預(yù)凝膠化/烘焙階段。特別地，將乙酰化淀粉分散在含水溶液中，然后將含水溶液傾注到在100℃-130℃下加熱，在2-3巴壓力下操作的旋轉(zhuǎn)鼓上，使得當(dāng)接觸輥表面時，分散體“爆炸”，水隨后在30秒-3分鐘內(nèi)蒸發(fā)。因此將包含改性淀粉的凝膠層沉積到旋轉(zhuǎn)鼓表面上。將此凝膠，通常具有5-10wt％的濕度百分比，固化和通過刮擦而被除去。
乙酰化預(yù)凝膠化HAS例如也可在市場上購得，例如具有商品名乙?；疎urylonTMG。
乙酰化預(yù)凝化淀粉用于涂敷片劑、膠囊、粒料和微?；蛴糜诟鶕?jù)已知方法制備硬或軟膠囊。例如片劑和膠囊可以通過在托盤中的膜涂層由根據(jù)本發(fā)明的淀粉涂敷。正相反，通常通過在流化床中的膜涂層，噴霧干燥，噴霧凍凝，超聲霧化，旋轉(zhuǎn)造?；驁F成球狀進行粒料和微粒的涂敷。對于使用本發(fā)明淀粉的軟和硬膠囊制造，要遵循的方法是在領(lǐng)域中通常已知的那些。參見例如US專利2,299,039(屬于RobertP.Scherer)。優(yōu)選，涂敷程序包括在50-60℃下，將根據(jù)本發(fā)明的淀粉與可能的賦形劑一起在水中懸浮，固體濃度為10-25wt％和優(yōu)選20wt％。根據(jù)本發(fā)明的改性淀粉可提供具有優(yōu)異耐性的涂層，同時保持可接受的粘度程度，使它的加工可以進行。
根據(jù)本發(fā)明的淀粉允許獲得防潮濕的涂層，能夠覆蓋味道或氣味，在一些情況下甚至耐胃液和/或允許延遲釋放的涂層。依賴于要獲得的涂層，在覆蓋工藝中使用對于單位要涂敷表面不同數(shù)量的淀粉。
特別地，為獲得耐胃液涂層，需要使用5-15mg/cm2，優(yōu)選15mg/cm2的淀粉數(shù)量，如果組合物包含賦予耐胃液性的上述試劑，該數(shù)量可以降低到2-10mg/cm2，優(yōu)選5mg/cm2的數(shù)量。
如果涂層用于對于濕度和光的保護如在農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)中，用于覆蓋令人不愉快的味道或氣味或用于緩慢釋放，要使用的淀粉數(shù)量為2-10mg/cm2，優(yōu)選5mg/cm2。
現(xiàn)在通過如下實施例進一步詳細說明本發(fā)明。
實施例1用于片劑的耐胃液涂層配制劑如下配制劑可用于采用5mg/cm2淀粉涂敷直徑為7.5mm，高度為3.5mm，每個重180mg的8.3kg批量的片劑。
配制劑的固體含量是20％w/w。
這樣計算配制劑中淀粉的總數(shù)量片劑的表面積S＝π(7.5mm·3.5mm+(7.5mm)2/2)＝170.74mm2用于每個片劑的淀粉數(shù)量q＝(5mg/cm2·170.74·10-2cm2)＝8.54mg在整個批次中的淀粉數(shù)量Q＝8.54mg·8.3·106mg/180mg＝393.8·103mg實施例2用于軟明膠膠囊的耐胃液涂層配制劑如下配制劑可用于采用15mg/cm2淀粉數(shù)量，涂敷長度為13mm，高度為7.5mm，每個重450mg，重8kg批量的軟明膠膠囊。
配制劑的固體含量是20％。
這樣計算配制劑中淀粉的總數(shù)量膠囊的表面積S＝π(7.5mm·13mm)＝306.15mm2用于每個膠囊的淀粉數(shù)量q＝15mg/cm2·306.15·10-2cm2＝46mg在整個批次中的淀粉數(shù)量Q＝46mg·8·106mg/450mg＝818·103mg耐胃液性測試根據(jù)F.U.XEd.的指導(dǎo)，評價采用實施例1和2中所述配制劑涂敷的片劑和膠囊的耐胃液性。具體地說，在37℃下，將六個片劑或膠囊引入包含0.1N鹽酸(pH＝2)的崩解設(shè)備中。在2小時之后，沒有觀察到崩解。然后將片劑或膠囊轉(zhuǎn)移到pH＝6.8的緩沖溶液中。在這些條件下，所有片劑或膠囊在小于10分鐘中崩解。
實施例3用于軟明膠膠囊或片劑的保護性涂層配制劑如下配制劑可用于采用5mg/cm2淀粉數(shù)量，涂敷長度為13mm，高度為7.5mm，每個重450mg，重8kg批量的軟明膠膠囊，以獲得對濕度和光的保護。
配制劑的固體含量是20％。
這樣計算配制劑中淀粉的總數(shù)量膠囊的表面積S＝π(7.5mm·13mm)＝306.15mm2用于每個膠囊的淀粉數(shù)量q＝5mg/cm2·306.15·10-2cm2＝15.3mg在整個批次中的淀粉數(shù)量Q＝15.3mg·8·106mg/450mg＝272·103mg耐潮性測試評價采用實施例3配制劑涂敷的膠囊的耐潮性。為此目的，將100個膠囊保持在未除濕環(huán)境下，在未控制溫度條件下一個月。在此周期結(jié)束時，進行膠囊的視覺檢查，確認不存在任何變化。
含有20％淀粉的懸浮液的粘度使用布氏粘度計(DV-II型，探頭no.5，20rpm)分析包含20％改性淀粉的懸浮液的粘度。在不同溫度下獲得的粘度值列于下表
用于片劑或膠囊涂層的配制劑的粘度在60℃下，在與先前粘度測試相同的操作條件下，測量用于片劑或膠囊的如下配制劑的布氏粘度a)配制劑1
b)配制劑2
b)配制劑3
d)配制劑4
各種配制劑獲得的粘度值列于下表
權(quán)利要求
1.具有高直鏈淀粉含量的乙?；A(yù)凝膠化淀粉的用途，用于膠囊和涂層的生產(chǎn)，該膠囊和涂層用于人和動物用藥物、化妝品、食品和飲食領(lǐng)域的固體配制劑，和用于涂敷種子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該淀粉顯示0.5-2.5wt％的乙酰基百分比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該淀粉是玉米淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該淀粉是合成的富含百分比大于或等于50wt％的直鏈淀粉的淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該淀粉天然包含百分比大于或等于50wt％的直鏈淀粉
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該淀粉的直鏈淀粉含量大于90％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中將該淀粉與增塑劑和/或潤滑劑混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中該增塑劑選自山梨醇、甘油、檸檬酸三乙酯、聚山梨酸酯、巴西棕櫚蠟、PEG、及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中該潤滑劑選自聚乙烯基吡咯烷酮、單硬脂酸甘油酯、膠體二氧化硅、高嶺土、二氧化鈦、硬脂酸鎂、藻酸鹽、滑石及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中該潤滑劑是滑石。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中該增塑劑的存在量為10wt％-50wt％，相對于淀粉重量。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中該增塑劑的存在量為10wt％，相對于淀粉重量。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中該潤滑劑的存在量為20％-70％，相對于淀粉重量。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中該潤滑劑的存在量為50％，相對于淀粉重量。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中該淀粉與在給定時間內(nèi)或在給定pH值下溶解的試劑組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該試劑選自阿拉伯膠、蟲膠、纖維素及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中該試劑的包含量為10wt％-70wt％，相對于淀粉重量。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該涂層是耐胃液涂層和該淀粉的使用量為每cm2要涂敷表面的5-15mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中該淀粉的使用量為15mg/cm2。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中該涂層是耐胃液涂層和該淀粉的使用量為每cm2要涂敷表面的2-10mg。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中該淀粉的使用量為5mg/cm2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該涂層是耐溫和耐光的，用于覆蓋令人不愉快的味道或氣味，用于獲得延遲釋放，或用于涂敷種子和其中該淀粉的使用量為2-10mg/cm2要涂敷的表面。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中該淀粉的使用量為5mg/cm2。
全文摘要
通過包括乙?；皖A(yù)凝膠化的方法獲得的，具有高直鏈淀粉含量的淀粉，可在人和動物用食品、藥物、化妝品和飲食領(lǐng)域中提供有用的涂層，及也在農(nóng)業(yè)中提供有用的涂層。
文檔編號A61K47/34GK1437465SQ01811533
公開日2003年8月20日 申請日期2001年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月23日
發(fā)明者F·羅沃斯 申請人:F.T.控股股份有限公司