專利名稱：誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡和腫瘤消退的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了治療患有癌癥，包括腫瘤和轉(zhuǎn)移性疾病的個(gè)體的新方法。本發(fā)明特別提供了治療癌癥的方法，包括聯(lián)合使用(1)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(“FPT”)抑制劑和(2)其它的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑以誘導(dǎo)協(xié)同水平的癌細(xì)胞死亡(特別是細(xì)胞程序死亡)，由此使得能夠采用低劑量治療方案。
背景技術(shù)：
本說(shuō)明書附

圖1是導(dǎo)致細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的簡(jiǎn)化的線性描述圖。該途徑在本文中稱為“Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑”，因?yàn)镽as是該途徑中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)播子，其從上游元件(例如生長(zhǎng)因子受體)接受信號(hào)，并將它們傳送到下游元件上。
現(xiàn)在正在研究導(dǎo)致細(xì)胞增殖，以及在某些情況下導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的由生長(zhǎng)因子受體引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。許多生長(zhǎng)因子受體例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)的受體以及與EGF受體相關(guān)的分子(例如Her-2/Neu/ErbB2)具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，這樣的活性是通過(guò)配體誘導(dǎo)的受體二聚作用激活的(Heldin，1995)。這導(dǎo)致酪氨酸殘基上的受體發(fā)生自磷酸化以及含有Src-同源性2(SH2)域的蛋白結(jié)合。兩種這樣的SH2蛋白是Grb2和SHC，它們間接激活與質(zhì)膜結(jié)合的小的GTP-結(jié)合蛋白R(shí)as。Ras激活也出現(xiàn)在應(yīng)答與七種跨膜域G-蛋白偶合受體結(jié)合的受體時(shí)。(例如，Gutkind，1998)。Ras和其它生長(zhǎng)因子受體調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化所需的細(xì)胞骨架和基因表達(dá)發(fā)生改變(見Campbell等人，1998中的綜述)。
3種人ras基因(Ha-Ras、N-Ras和Ki-Ras)編碼4種蛋白(由于Ki-RasmRNA的可變剪接所致)。在正常環(huán)境下，Ras蛋白在活性(結(jié)合GTP的)狀態(tài)和失活(結(jié)合GDP的)狀態(tài)之間循環(huán)。Ras激活是通過(guò)用GTP交換結(jié)合的GDP來(lái)進(jìn)行的，這種交換是由鳥嘌呤核苷酸交換因子家族促進(jìn)的。Ras失活是通過(guò)將結(jié)合的GTP水解成GDP來(lái)進(jìn)行的。該反應(yīng)是由GTP酶激活蛋白(GAP)促進(jìn)的(Trahey和McCormick，1987)。在許多人類癌癥中，Ras蛋白由于突變而變成致癌性地激活，這些突變破壞其GTP酶活性，并因此失去調(diào)控Ras信號(hào)傳導(dǎo)的能力(見Campbell等人，1998中的綜述)。
存在多個(gè)候選的Ras效應(yīng)子，它們可在信號(hào)傳導(dǎo)和致癌轉(zhuǎn)化中作用于Ras的下游，并包括小GTP酶的RHo家族的成員、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶c-Raf-1(見Campbell等人，1998中的綜述)。Raf介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是Ras效應(yīng)子途徑的最佳特征。激活的Ras將Raf募集到膜上，Raf在膜上激活。激活的Raf是激酶級(jí)聯(lián)—促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)(見Lowy和Willumsen，1993；Campbell等人，1998中的綜述)。Raf磷酸化和激活MEK1和MEK2(MAPK/ERK激酶)蛋白激酶，MEK1和MEK2蛋白激酶又磷酸化和激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶ERK1和ERK2(也稱為MAPK1和MAPK2)。與其下游靶目標(biāo)ERK1，2不同，MEK1，2蛋白是高度特異性的酶，其唯一的已知底物是ERK1，2蛋白。在激活后，ERK1和ERK2磷酸化(并因此調(diào)控)包括核轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的各種靶蛋白，導(dǎo)致最終的細(xì)胞應(yīng)答。附圖1描繪了Ras信號(hào)傳導(dǎo)的這種線性途徑。
下述發(fā)現(xiàn)表明了這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)中的重要性生長(zhǎng)因子受體和Ras途徑組分在癌中經(jīng)常突變和/或過(guò)度表達(dá)。例如，Ras在大約30％的人癌中被突變性地激活，這些癌包括高百分比的大部分上皮癌例如肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。此外，多種癌中發(fā)生了生長(zhǎng)因子受體的過(guò)度表達(dá)(例如在約30％的人乳腺癌中發(fā)生了Her-2/Neu受體的過(guò)度表達(dá))。這些觀察已引導(dǎo)人們尋求和開發(fā)設(shè)計(jì)用來(lái)阻斷任一信號(hào)傳導(dǎo)途徑的個(gè)體組分的活性劑。雖然這樣的活性劑有可能用作新的癌癥治療劑，但是據(jù)信多種信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑通過(guò)阻斷經(jīng)由細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)行而以細(xì)胞靜止而不是細(xì)胞毒害方式起作用。它們與傳統(tǒng)的癌癥化療藥物的區(qū)別在于具有小小的毒性，但是也具有較弱的抗腫瘤活性。
因此，對(duì)于提供新的改善的癌癥治療方法仍然有挑戰(zhàn)。例如，為了治療致瘤性癌細(xì)胞，非常需要提供能顯著且選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，同時(shí)將對(duì)正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的可能毒性副作用降至最小的新方法。本發(fā)明剛好提供了這樣的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了在需要這樣的治療的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)中治療癌癥的方法，包括施用有效量的(1)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制劑和(2)其它的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑。本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)了意料不到的顯著的誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡(特別是細(xì)胞程序死亡)的作用。這些作用是協(xié)同的、高度選擇性的抗轉(zhuǎn)化細(xì)胞(特別是致腫瘤性癌細(xì)胞)的作用，由此使得能夠使用低劑量，以將對(duì)正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的可能毒性副作用降至最小。此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明方法具有長(zhǎng)久的、持續(xù)的阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的作用，同時(shí)也將對(duì)正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的可能毒性副作用降至最小。無(wú)論其大小如何，這些作用都不能從本發(fā)明之前的現(xiàn)有技術(shù)預(yù)測(cè)到。另外，利用本發(fā)明的令人驚奇的協(xié)同且持續(xù)、長(zhǎng)久的作用，本發(fā)明提供了特殊的低劑量方法，這樣能有效地實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞死亡，同時(shí)將對(duì)正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的可能毒性副作用保持在低危險(xiǎn)性水平上。本發(fā)明方法可特別用于治療各種致腫瘤性癌癥，尤其是上皮癌(例如胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和膀胱癌)和黑素瘤。
附圖簡(jiǎn)述附圖1Ras信號(hào)傳導(dǎo)用圖表示了RAS/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組分。從生長(zhǎng)因子受體到ERK激活的線性途徑是第一個(gè)所要說(shuō)明的Ra s介導(dǎo)的途徑。還顯示了通過(guò)各種抑制劑，包括FPT抑制劑SCH 66336、MEK抑制劑PD098059和U0126以及非受體酪氨酸激酶抑制劑STI-571的靶向的步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了聯(lián)合使用(1)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制劑和(2)Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑來(lái)治療癌癥的新方法。(1)“法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑”或“FPT抑制劑”或“FTI”在本文中定義為這樣的化合物(i)有效地抑制FPT(但是優(yōu)選在體外不抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶I)；(ii)阻斷是法尼基受體的轉(zhuǎn)化H-ras形式引起的表型改變(但優(yōu)選不是通過(guò)基因工程加工成香葉基香葉基受體的轉(zhuǎn)化H-ras形式引起的)；(iii)阻斷細(xì)胞內(nèi)ras法尼基化；和(iv)阻斷異常細(xì)胞生長(zhǎng)。(2)“Ras信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑”在本文中定義為阻斷附圖1所示信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的任何蛋白活性的物質(zhì)。特別優(yōu)選的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑是“MEK抑制劑”，其在本文中定義為這樣的物質(zhì)，其阻斷MEK(MAPK/ERK激酶)蛋白(優(yōu)選抑制MEK1和MEK2)的體外酶活性，并由此阻斷MAPK蛋白的激活，其中阻斷MAPK蛋白的激活是通過(guò)阻斷MAPK蛋白的磷酸化來(lái)證實(shí)的。這可通過(guò)用于磷酸化MAPK的Western印跡法來(lái)檢測(cè)，例如在Dudley等人，Proc Natl Acad Sci.927686-7689(1995)和Favata等人，J Bio Chem.27318623-32(1998)中描述的那些。1.FPT抑制劑作為單一活性劑或者與化療聯(lián)合使用的活性劑(參見例如Liu等人，1998)，F(xiàn)PT抑制劑代表阻斷Ras癌蛋白質(zhì)功能的主要途徑。FPT催化異戊二烯基脂質(zhì)部分加成到接近Ras蛋白的羧基末端的半胱氨酸殘基上。這是翻譯后加工途徑的第一個(gè)步驟，是Ras膜結(jié)合與Ras誘導(dǎo)的致癌轉(zhuǎn)化所必需的。已經(jīng)報(bào)道了多種FPT抑制劑，包括各種肽模擬抑制劑以及其它小分子抑制劑，最有名的是三環(huán)類FPT抑制劑，其實(shí)例是SCH 66336。FPT抑制劑干擾Ras蛋白在細(xì)胞中的翻譯后加工，并且在多種體外和體內(nèi)癌模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性(Bishop等人，1995；Liu等人，1998)。SCH 66336的抗腫瘤活性包括抑制各種人腫瘤細(xì)胞系在體外的不依賴于貼壁的生長(zhǎng)及其作為異種移植在免疫缺陷小鼠中的生長(zhǎng)(Liu等人，1998)。人腫瘤細(xì)胞系在其對(duì)FPT抑制劑的生長(zhǎng)影響的敏感性方面顯著不同。敏感性或抗藥性與Ras突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。
在幾個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤模型(例如MMTV-H-Ras、WAP-H-Ras、TGFα和TGFα/neu)中，通過(guò)給藥FPT抑制劑誘導(dǎo)了顯著的腫瘤消退作用。這些消退作用與細(xì)胞程序死亡的增加有關(guān)(Liu等人，1998；Barrington etal.，1998；Norgaard等人，1999)。FPT抑制劑還可以在培養(yǎng)基中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞程序死亡。已經(jīng)報(bào)道了對(duì)于低血清中的必需生長(zhǎng)或懸浮液中的強(qiáng)制生長(zhǎng)的細(xì)胞程序死亡作用(Hung和Chaung，1998Lebowitz等人，1997；Suzuki等人，1998)。
還已表明給予FPT抑制劑降低了Ha-Ras-轉(zhuǎn)化Rat1細(xì)胞中的MAPK途徑的活性(例如James等人，1994)。這降低了與細(xì)胞生長(zhǎng)疾病有關(guān)的MAPK活性。FPT抑制劑不降低未轉(zhuǎn)化Rat1細(xì)胞中的MAPK活性。
在本文中稱為“SCH 66336”的一種優(yōu)選的FPT抑制化合物如下 (+)-對(duì)映體2.以MEK為靶目標(biāo)的活性劑已經(jīng)將MAPK途徑作為開發(fā)抗癌治療劑的鈀目標(biāo)研究過(guò)，并且描述了該途徑的特異性抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞系的作用(Dudley等人，1995；Favata等人，1998)。特征確定最完整的MEK抑制劑是PD098059，它是一個(gè)小分子，對(duì)于任一種底物(ATP或ERK蛋白)以非競(jìng)爭(zhēng)的方式通過(guò)直接結(jié)合抑制MEK1和MEK2的活性。這導(dǎo)致MEK1和MEK2磷酸化減少以及MEK底物ERK1和ERK2的激活降低。PD098059治療阻斷Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的增殖和不依賴于貼壁的生長(zhǎng)(Alessi等人，1995，J Biol Chem.270-27489-27494)。
最近報(bào)道了以高于PD098059的親和力與MEK結(jié)合的一種新的MEK抑制劑，U0126(Favata等人，1998)。關(guān)于MEK抑制劑以及制備MEK抑制劑的方法的更詳細(xì)的信息可參見例如國(guó)際專利出版物WO99/01421(1999年1月14日)和WO 99/01426(1999年1月14日)。3.以生長(zhǎng)因子受體為靶目標(biāo)的活性劑已經(jīng)采用了2種主要方法來(lái)阻斷生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑(i)直接抗該受體的單克隆抗體；(ii)受體酪氨酸激酶活性抑制劑；和(iii)阻斷蛋白表達(dá)的反義核酸。抗受體單克隆抗體包括以erbB2受體為靶目標(biāo)的那些(例如Genentech′s HERCEPTIN/trastuzumab)和以EGF受體為靶目標(biāo)的那些。特征確定最完整的抗-EGF受體抗體是嵌合抗體C225(Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.11311-1318)。HERCEPTIN和C225都已在其中表達(dá)其關(guān)聯(lián)受體的臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)出效力。
已經(jīng)報(bào)道了酪氨酸激酶活性的小分子抑制劑，至少有兩種這些化合物已經(jīng)在人臨床試驗(yàn)中測(cè)試過(guò)Sugen′s PDGF受體抑制劑—SU101，其正處于關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的III期臨床試驗(yàn)以及關(guān)于其它癌癥適應(yīng)征的早期階段試驗(yàn)中，和Pfizer′s EGF受體抑制劑—CP-358，774，其正處于早期臨床試驗(yàn)中(Moyer等人(1997)，Cancer Res.574838-4848)。4.以非受體酪氨酸激酶為靶目標(biāo)的活性劑當(dāng)與法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出附加益處的另一類信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑是非受體酪氨酸激酶抑制劑。象受體酪氨酸激酶一樣，非受體酪氨酸激酶位于Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑的上游，并導(dǎo)致Ras激活。與受體酪氨酸激酶不一樣，非受體酪氨酸激酶不位于細(xì)胞膜上，而是位于胞漿中的可溶性蛋白。這些激酶的實(shí)例包括src和abl酪氨酸激酶。在患有慢性骨髓性白血病的幾乎所有患者中，abl酪氨酸激酶都由于惡性細(xì)胞中的染色體易位導(dǎo)致bcr-abl融合蛋白生成而失去調(diào)控(即組成性地激活)。
最近，已經(jīng)開發(fā)了抑制bcr-abl融合蛋白的激酶活性的小分子，并且目前正處于臨床試驗(yàn)中。這類小分子的一個(gè)實(shí)例是STI571(CGP57148)—一種2-苯基氨基嘧啶衍生物(參見Buchdunger等人(1996).Cancer Research 56100-104；Druker等人(1996)NatureMedicine 2561-566；Weisberg & Griffin(2000)Blood953498-3505)。STI 571具有下述結(jié)構(gòu) 最近的研究令人驚奇地表明，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH 66336與STI571的組合具有增強(qiáng)的抗bcr-abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性，大于單獨(dú)使用任一種活性劑所觀察到的活性。5.其它信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑除了上述方法以外，已經(jīng)將目標(biāo)定在Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑和其它信號(hào)傳導(dǎo)途徑的元件上來(lái)開發(fā)癌癥藥物。聯(lián)系生長(zhǎng)因子受體與Ras激活的SH2蛋白(SHC和Grb2)已經(jīng)成為阻斷SH2域與含有磷酸酪氨酸的蛋白序列結(jié)合的肽模擬物質(zhì)的靶目標(biāo)。
聯(lián)系Ras與MEK1，2激活的蛋白激酶Raf也已經(jīng)成為小分子激酶抑制劑與反義手段的靶目標(biāo)。近來(lái)的手段(ISIS-5132)正處于II期臨床試驗(yàn)(Monia等人，1996)。
其它相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)目標(biāo)包括磷酸脂激酶PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)和蛋白激酶C。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法可用于治療致腫瘤癌細(xì)胞，這是因?yàn)閷?duì)于癌細(xì)胞，其具有顯著的致細(xì)胞死亡作用(例如通過(guò)細(xì)胞程序死亡)(即超過(guò)僅僅抑制生長(zhǎng)的顯著的致細(xì)胞死亡作用)，同時(shí)可以以較低劑量施用活性劑(和/或以較低頻率)將對(duì)正常未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的可能毒性副作用降至最小。此外，本發(fā)明提供了治療癌癥的新方法，包括提供更長(zhǎng)久的、持續(xù)更長(zhǎng)的阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的作用，同時(shí)將對(duì)正常細(xì)胞的可能毒性副作用降至最小。
因此，本發(fā)明還提供了在癌癥患者中誘導(dǎo)協(xié)同水平的癌細(xì)胞死亡(例如細(xì)胞程序死亡)的方法，包括并行或依次施用有效量的(1)FPT抑制劑和(2)Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑(即足以誘導(dǎo)通過(guò)例如下述方法測(cè)定的協(xié)同水平的癌死亡的量Dengler等人，(1995)AnticancerDrugs.6522-32中描述的propidium iodide熒光測(cè)定法)。類似地，本發(fā)明提供了殺死癌癥患者中癌細(xì)胞(如通過(guò)Dengler等人，1995的方法測(cè)定的)的方法，包括施用有效量的(1)FPT抑制劑和(2)Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑。
此外，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括在有此需要的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)中治療腫瘤和抑制腫瘤體積(例如通過(guò)CAT掃描測(cè)定的體積)的方法，包括并行或依次施用足以實(shí)現(xiàn)所述目的的量的(1)FPT抑制劑和(2)Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑?？芍委煹哪[瘤的實(shí)例包括上皮癌例如前列腺癌、肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌性胰腺癌)、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、卵巢癌、膀胱癌和肝癌?？芍委煹钠渌┌Y包括黑素瘤、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)、肉瘤、甲狀腺濾泡性癌和脊髓發(fā)育不良綜合征。
本發(fā)明還提供了用于治療癌癥(包括誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡和腫瘤抑制)的藥物組合物，其中包含F(xiàn)PT抑制劑和Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑，以及制備這樣的組合物的方法。
除非另有說(shuō)明，否則在本文中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下述含義“生長(zhǎng)因子受體抑制劑”阻斷生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)的物質(zhì)。如Levitzki和Gazit，1995(Science.2671782-1788)中所述，它們可作為受體酪氨酸激酶活性的直接抑制劑起作用，或者通過(guò)抑制配體刺激的受體激酶活性的激活來(lái)起作用。
“酪氨酸激酶抑制劑”如Levitzki和Gazit，1995所述，通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)或者通過(guò)與酶別構(gòu)作用來(lái)阻斷酪氨酸磷酸化活性的物質(zhì)。
“蛋白激酶抑制劑”如Levitzki和Gazit，1995所述，阻斷蛋白對(duì)絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的磷酸化活性的物質(zhì)。
“p185 erbB2/HER2/neu受體抑制劑”或“erbB2受體抑制劑”如Levitzki和Gazit，1995所述，通過(guò)抑制受體酪氨酸激酶活性或者阻斷配體刺激受體激酶活性來(lái)阻斷erbB2受體的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)的物質(zhì)。
“PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑”如Kovalenko，M.，等人(1994).Cancer Res.546106-6114中所述，通過(guò)抑制受體酪氨酸激酶活性或通過(guò)阻斷PDGF刺激受體激酶活性來(lái)阻斷血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)的物質(zhì)。
“EGF受體酪氨酸激酶抑制劑”如Fry等人(1994)，Science91093-1095中所述，通過(guò)抑制受體酪氨酸激酶活性或通過(guò)阻斷EGF刺激受體激酶活性來(lái)阻斷上皮生長(zhǎng)因子(EGF)的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)的物質(zhì)。
“直接抗生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞外域的抗體”如Mendelsohn，J.(1992)J Nat′l Cancer Inst Monogr 13125-131中所述，這樣的抗體通過(guò)抑制受體酪氨酸激酶與配體結(jié)合和/或阻止配體刺激的受體酪氨酸激酶激活來(lái)阻斷生長(zhǎng)因子受體的生物活性。
“以p185 erbB2/HER2/neu受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體”或“以erbB2受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體”如Pegram等人，1998中所述，這樣的抗體通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子受體激酶與配體結(jié)合和/或阻止配體刺激的生長(zhǎng)因子受體激酶激活來(lái)阻斷HER2受體的生物活性；還參見Carter等人.(1992)，Proc.Nat′l Acad.Sci.894285-4289。
“以EGF受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體”如Mendelsohn，J.(1992)J Nat’l Cancer Inst Monogr 13125-131中所述，抑制EGF結(jié)合和/或EGF刺激的激酶活性的單克隆抗體。
“直接抗生長(zhǎng)因子受體或Ras信號(hào)途徑中的其它元件的反義分子”如Wang等人，1998或Resnicoff，1998所述，干擾該途徑中的任何蛋白元件的信使RNA翻譯(以及因此蛋白表達(dá))的修飾的低聚核苷酸。關(guān)于反義技術(shù)的一般討論參見例如Antisense DNA and RNA，(Cold Spring Harbor Laboratory，D.Melton，ed.，1988)。
“并行”(1)在時(shí)間上同時(shí)，或(2)在共同的治療方案期間的不同時(shí)間；“依次”(1)施用方法的一個(gè)組分((a)FPT抑制劑或(b)其它的Ras途徑抑制劑)，然后施用其它組分；施用一個(gè)組分后，第二個(gè)組分可在基本上施用第一個(gè)組分之后立即施用，或者第二個(gè)組分可在施用第一個(gè)組分之后的有效時(shí)間后施用；有效時(shí)間是對(duì)于施用第一個(gè)組分而實(shí)現(xiàn)的最大有益效果所給定的時(shí)間。
“下游”在本文中定義為由Ras調(diào)控的蛋白活性(在Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑內(nèi))，其中Ras是經(jīng)由蛋白蛋白結(jié)合直接調(diào)控，或者通過(guò)Ras-調(diào)控的效應(yīng)子蛋白來(lái)間接調(diào)控。因此，參見附圖1，“Ras的下游元件”可以是例如Mek1，2或Erk1，2。
“上游”在本文中定義為由Ras調(diào)控的蛋白活性(在Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑內(nèi))，其中Ras是經(jīng)由蛋白蛋白結(jié)合直接調(diào)控，或者通過(guò)調(diào)控與ras直接結(jié)合并調(diào)控Ras活性的另一蛋白來(lái)間接調(diào)控。因此，“Ras的上游元件”可以是例如erbB2、PDGF受體、IGF受體或EGF受體。
如本文所述的“細(xì)胞死亡”是如Raff，M.(1998).Nature.396119-122中所述的，在生理?xiàng)l件下引起的或者由于急性損傷所致的細(xì)胞的細(xì)胞器和蛋白的分解和代謝過(guò)程消失所引起的細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡可通過(guò)例如Dengler等人，(1995)Anticancer Drugs.6522-32中描述的propidium iodide流動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)法來(lái)測(cè)定。
如本文所述的“細(xì)胞程序死亡”是如Raff，M.(1998).Nature.396119-122中所述的，表現(xiàn)出定型形態(tài)改變的細(xì)胞死亡形式(程序化細(xì)胞死亡)。細(xì)胞程序死亡可通過(guò)例如Dengler等人，(1995)Anticancer Drugs.6522-32中描述的propidium iodide流動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)法來(lái)測(cè)定，或者通過(guò)Gorczyca，(1993)Cancer Res 531945-51中描述的原位末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶和切口移位測(cè)定(TUNEL分析)來(lái)測(cè)定。
“協(xié)同”或“協(xié)同水平”在本文中定義為由兩種組分的組合所獲得的大于單獨(dú)使用這兩種組分所實(shí)現(xiàn)的作用的加合(組分的量保持不變)的作用。因此，例如術(shù)語(yǔ)“引起協(xié)同水平的癌細(xì)胞死亡的有效量”是指兩種組分的量是這樣的其獲得大于單獨(dú)使用這兩種組分所實(shí)現(xiàn)的作用的加合癌細(xì)胞死亡水平(例如通過(guò)Dengler等人，(1995)Anticancer Drugs.6522-32中描述的propidium iodide流動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)法，或者通過(guò)Gorczyca，(1993)Cancer Res 531945-51中描述的原位末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶和切口移位測(cè)定(TUNEL分析)來(lái)測(cè)定的細(xì)胞程序死亡形式的細(xì)胞死亡)。
“持續(xù)作用”在本文中定義為，與單一治療相比，對(duì)FPT I和MEK1，2抑制劑的聯(lián)合治療表現(xiàn)出的延長(zhǎng)的/增強(qiáng)的細(xì)胞程序死亡反應(yīng)。“持續(xù)作用”的后果可以通過(guò)測(cè)定MAPK活性或如上所述的細(xì)胞死亡或細(xì)胞程序死亡來(lái)監(jiān)測(cè)。單一藥物抑制MAPK途徑的有效時(shí)間過(guò)程是劑量依賴性的。然而，本發(fā)明中的實(shí)驗(yàn)表明，MEK1，2抑制劑在治療時(shí)或者在治療開始后6小時(shí)能最佳地抑制MAPK途徑，而SCH 66336在治療12-18小時(shí)后表現(xiàn)出最佳的MAPK途徑抑制作用。據(jù)表明，SCH 66336的MAPK抑制作用在治療后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)。因此，這兩種藥物的組合可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選在治療開始時(shí)或臨開始時(shí)至治療后6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，并優(yōu)選在持續(xù)到治療后36小時(shí)、更優(yōu)選72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)帶來(lái)對(duì)MAPK途徑的“持續(xù)”抑制作用(參見例如附圖6)。
術(shù)語(yǔ)“殺死癌細(xì)胞”是指引起轉(zhuǎn)化的致腫瘤性癌細(xì)胞的癌細(xì)胞死亡。
FPT抑制劑的更詳細(xì)描述可用作FPT抑制劑的化合物種類包括稠合環(huán)的三環(huán)苯并環(huán)庚二烯并吡啶類(benzocycloheptapyridine)、寡肽、肽模擬化合物、法尼基化肽模擬化合物、羰基哌嗪基化合物、羰基哌啶基化合物、法尼基衍生物和天然產(chǎn)物和衍生物。
是FPT抑制劑的化合物的實(shí)例以及涉及這些化合物的文件如下稠合環(huán)的三環(huán)苯并環(huán)庚二烯并吡啶類WO 95/10514；WO95/10515；WO 95/10516；WO 96/30363；WO 96/30018；WO 96/30017；WO 96/30362；WO 96/31111；WO 96/31478；WO 96/31477；WO 96/31505；WO 97/23478；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/17314(WO 98/15556)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15899(WO 98/11092)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15900(WO 98/11096)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15801(WO98/11106)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15902(WO 98/11097)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15903(WO 98/11098)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15904；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15905(WO 98/11099)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15906(WO 98/11100)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/15907(WO 98/11093)；國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/19976(WO98/11091)；第08/87704 9號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877366號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877399號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877336號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877269號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877050號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877052號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877051號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877498號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877057號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877739號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877677號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877741號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877743號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877457號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/877673號(hào)U.S.申請(qǐng)；第08/876507號(hào)U.S.申請(qǐng)；和第09/216,398號(hào)U.S.申請(qǐng)，某些FPT抑制劑是寡肽、尤其是式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3所示四肽或其衍生物，其中Xaa3代表絲氨酸、蛋氨酸或谷氨酰胺殘基，Xaa1和Xaa2可代表多種不同的氨基酸殘基，但尤其是具有脂族側(cè)鏈的氨基酸殘基。其衍生物可具有或不具有3個(gè)肽鍵；因此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將肽鍵-CO-NH-還原成仲胺基，或者將肽鏈中的氮原子用碳原子替換(條件是一些因素例如分子的一般形狀和末端分離大多保留)，獲得了通常比寡肽更穩(wěn)定，并且如果有活性的話具有更持久活性的化合物。這樣的化合物在本文中稱為肽模擬化合物。
包括式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3的寡肽(主要是四肽，但是也包括五肽)EPA 461,489；EPA 520,823；EPA 528,486；和WO 95/11917。
肽模擬化合物—尤其是Cys-Xaa-Xaa-Xaa-模擬物EPA535,730；EPA 535,731；EPA 618,221；WO 94/09766；WO 94/10138；WO 94/07966；US 5,326,773；US 5,340,828；US 5,420,245；WO95/20396；US 5,439,918；和WO 95/20396。
法尼基化肽模擬化合物—尤其是法尼基化Cys-Xaa-Xaa-Xaa-模擬物GB-A 2,276,618。
其它肽模擬化合物US 5,352,705；WO 94/00419；WO 95/00497；WO 95/09000；WO 95/09001；WO95/12612；WO 95/25086；EPA 675,112；和FR-A 2,718,149。
法尼基衍生物EPA 534,546；WO 94/19357；WO 95/08546；EPA537,007；和WO 95/13059。
天然產(chǎn)物和衍生物WO 94/18157；US 5,430,055；GB-A2,261,373；GB-A 2,261,374；GB-A 2,261,375；US 5,420,334；US5,436,263。
其它化合物WO 94/26723；WO 95/08542；US 5,420,157；WO95/21815；WO 96/31501；WO 97/16443；WO 97/21701；U.S.5,578,629；U.S.5,627,202；WO 96/39137；WO 97/18813；WO97/27752；WO 97/27852；WO 97/27853；WO 97/27854；WO 97/36587；WO 97/36901；WO 97/36900；WO 97/36898；WO 97/36897；WO 97/36896；WO 97/36892；WO 97/36891；WO 97/36890；WO 97/36889；WO 97/36888；WO 97/36886；WO 97/36881；WO 97/36879；WO 97/36877；WO 97/36876；WO 97/36875；WO 97/36605；WO 97/36593；WO 97/36592；WO 97/36591；WO 97/36585；WO 97/36584；和WO 97/36583。
編碼FPT的α-和β-單位的質(zhì)粒及其測(cè)定的描述WO 94/10184。
還參考第09/217,335號(hào)U.S.申請(qǐng)和國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US98/26224，它們公開了聯(lián)合使用FPT抑制劑和化療劑和/或放療來(lái)治療增殖性疾病例如癌癥的多種不同方法。
涉及FPT抑制劑化合物的所有上述文件都引入本發(fā)明。
Graham在Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1269-1285中給出了關(guān)于多種這樣的化合物的綜述。
應(yīng)當(dāng)理解，專利說(shuō)明書中化學(xué)式的寬度有可能使得不能將在標(biāo)題下的所有化合物分類。例如，法尼基衍生物中的一萜烯基鏈可以延長(zhǎng)，例如通過(guò)一定數(shù)目的亞甲基或甚至另一異戊二烯殘基來(lái)延長(zhǎng)。
式Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3四肽具有氨基末端半胱氨酸殘基。這類四肽形成ras的羧基末端。這樣的四肽能夠與FPT結(jié)合并與ras競(jìng)爭(zhēng)。具有類似結(jié)構(gòu)，但是至少一個(gè)四肽的羰基被烴基例如亞甲基代替，并且如上所述被歸為肽模擬化合物的化合物也能夠與FPT結(jié)合并與ras競(jìng)爭(zhēng)，但是通常在體內(nèi)對(duì)酶降解的抗性更強(qiáng)。
FPT抑制劑—示例性化合物下列文件公開了用于本發(fā)明的優(yōu)選的FPT抑制劑。這些文件還公開了使用其中所公開的化合物來(lái)抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)(例如腫瘤)的方法。對(duì)于特定文件，其中所定義的基團(tuán)和式命名僅適用于在該特定文件中描述的化合物。
出版于1995年4月20日的WO 95/10516和出版于1996年10月3日的WO 96/30363公開了式1.0化合物 或其可藥用鹽或溶劑化物，其中a、b、c和d當(dāng)中有一個(gè)代表N或NR9，其中R9是O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，且a、b、c和d當(dāng)中其余符號(hào)代表CR1或CR2；或者每個(gè)a、b、c和d獨(dú)立地選自CR1和CR2；每個(gè)R1和每個(gè)R2獨(dú)立地選自H、鹵素、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、 -SR11N(R75)2(其中每個(gè)R75獨(dú)立地選自H和-C(O)OR11)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、取代的四唑-5-基硫基、炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基可任選被鹵素、-OR10或CO2R10取代；R3和R4相同或不同，并分別獨(dú)立地代表H或R1和R2的任何取代基，或者R3與R4一起代表與苯環(huán)稠合的飽和或不飽和C5-C7環(huán)；每個(gè)R5、R6、R7和R8獨(dú)立地代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基可任選被下列基團(tuán)取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或OPO3R10，或者R5、R6、R7和R8當(dāng)中有一個(gè)可以與如下所定義的R40一起代表-(CH2)r-，其中r為1-4，并且-(CH2)r-可以被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-CF3或芳基取代，或者R5與R6一起代表＝O或＝S，和/或R7與R8一起代表＝O或＝S；R10代表H、烷基、芳基或芳烷基；R11代表烷基或芳基；X代表N、CH或C，其中C可以在碳原子11之間含有由虛線代表的任選的雙鍵；碳原子5與6之間的虛線代表任選的雙鍵，這樣當(dāng)存在雙鍵時(shí)，A和B獨(dú)立地代表-R10、鹵素、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，并且當(dāng)在碳原子5與6之間不存在任何雙鍵時(shí)，每個(gè)A和B獨(dú)立地代表H2、-(OR11)2、(H和鹵素)、兩個(gè)鹵素、(烷基和H)、(烷基)2、(H和OC(O)R10)、(H和-OR10)、＝O、(芳基和H)、＝NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；R代表如下所定義的R40、R42、R44或R54；R40代表H、芳基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基或-D，其中-D代表 或 其中R3和R4如上所定義，且W代表O、S或NR10，其中R10如上所定義；所述R40代表環(huán)烷基、鏈烯基和炔基，所述基團(tuán)可任選被1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中所述-D、R10和R11如上所定義，且R12代表R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10如上所定義，m是1-4，q是0-4；所述鏈烯基和炔基R40分別不在含有雙鍵或三鍵的碳上含有-OH、-SH或-N(R10)2；或者R40代表被選自下列的基團(tuán)取代的苯基-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3和-NHSO2CF3，其中所述取代基優(yōu)選位于苯環(huán)的對(duì)位；或者R40代表 或 R42代表 其中R20、R21和R46分別獨(dú)立地選自(1)H；(2)-(CH2)qSC(O)CH3，其中q是1-3；(3)-(CH2)qOSO2CH3，其中q是1-3；(4)-OH；(5)-CS-(CH2)w-(取代的苯基)，其中w是1-3，并且在所述取代的苯基上的取代基與在下文(12)下面描述的關(guān)于取代的苯基的取代基相同；(6)-NH2；(7)-NHCBZ；(8)-NHC(O)OR22，其中R22是具有1-5個(gè)碳原子的烷基，或者R22代表被1-3個(gè)烷基取代的苯基；(9)烷基；(10)-(CH2)k-苯基，其中k是1-6；(11)苯基；(12)取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、烷基、-O(CH2)t-苯基(其中t為1-3)和-O(CH2)t-取代的苯基(其中t為1-3)；(13)萘基；(14)取代的萘基，其中取代基與在上文(12)下面描述的苯基的取代基相同；(15)具有5-10個(gè)碳原子的橋連多環(huán)烴；(16)具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；(17)雜芳基；(18)羥基烷基；(19)取代的吡啶基或取代的吡啶基N-氧化物，其中所述取代基選自甲基吡啶基、嗎啉基、咪唑基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-S(O)tR11，以及在上文(12)下面描述的苯基的任何取代基，并且所述取代基通過(guò)替代鍵合在所述碳上的氫來(lái)鍵合在環(huán)上； (23)-NHC(O)-(CH2)k-苯基或-NH(O)-(CH2)k-(取代的苯基)，其中所述k如上文(10)下面所定義；(24)哌啶環(huán)V 其中R50代表H、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、鹵代烷基或-C(O)NH(R10)，其中R10是H或烷基；(25)-NHC(O)CH2C6H5或-NHC(O)CH2-(取代的C6H5)；(26)-NHC(O)OC6H5； (30)-OC(O)-雜芳基(例如吡啶-4-羰基氧基)；(31)-O-烷基(例如-OCH3)；(32)-CF3；(33)-CN；(34)下式所示的雜環(huán)烷基 和(35)下式所示的哌啶基， 其中R85是H、烷基或被-OH或-SCH3取代的烷基；或者R20與R21一起形成＝O，并且其余的R46如上所定義；或者R20、R21和R46當(dāng)中有兩個(gè)一起形成哌啶環(huán) 其中R50如上文(24)下面所定義；條件是選擇R46、R20和R21，以使得它們所鍵合的碳原子不鍵合在一個(gè)以上的雜原子上；R44代表-NR25R48，其中R25代表雜芳基、N-甲基哌啶基或芳基，且R48代表H或烷基；R54代表式(i)、(ii)、(iii)或(iv)所示的N-氧化雜環(huán)基 或 其中R56、R58和R60相同或不同，并獨(dú)立地選自H、鹵素、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11(其中e為1或2)、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、烷基、芳基、鏈烯基和炔基，其中所示烷基可被-OR10、-SR10或-N(R10)2取代，所述鏈烯基可被OR11或SR11取代；或者R54表示式(ia)、(iia)、(iiia)或(iva)所示的N-氧化雜環(huán)基； 或 其中Y代表N+-O-，且E代表N；或者R54代表被一個(gè)所述N-氧化雜環(huán)基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(ia)、(iia)、(iiia)或(iva)取代的烷基；且Z代表O或S，這樣R的定義可以根據(jù)如上文所定義的R5、R6、R7或R8，或者R代表R40、R42、R44或R54。
出版于1997年7月3日的WO 97/23478(引入本發(fā)明以作參考)公開了下列化合物或其可藥用鹽 (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； (-)-對(duì)映體； (+)-對(duì)映體； 和 在本發(fā)明方法中用作FPT抑制劑的優(yōu)選化合物具有下式 即化合物4-[2-[4-[(8-氯-3，10-二溴-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚二烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，優(yōu)選具有下述結(jié)構(gòu)的其(+)-異構(gòu)體 還參見U.S.專利5,719,148(公布于1998年2月17日)和5,874,442(公布于1999年2月23日)，二者引入本發(fā)明。
U.S.專利申請(qǐng)US SN 09/216,398(引入本發(fā)明以作參考)公開了可用于抑制FPT的下式所代表的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中a、b、c和d當(dāng)中有一個(gè)代表N或N+O-，且a、b、c和d當(dāng)中其余符號(hào)代表CR1或CR2；或者每個(gè)a、b、c和d獨(dú)立地選自CR1或CR2；當(dāng)任選的雙鍵(由虛線代表)不存在時(shí)，X代表N或CH，當(dāng)任選的雙鍵存在時(shí)，X代表C；碳原子5與6之間的虛線代表任選的雙鍵，這樣當(dāng)存在雙鍵時(shí)，A和B獨(dú)立地代表-R15、鹵素、-OR16、-OCO2R16或-OC(O)R15，并且當(dāng)在碳原子5與6之間不存在任何雙鍵時(shí)，A和B分別獨(dú)立地代表H2、-(OR16)2、H和鹵素、兩個(gè)鹵素、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R15、H和-OR15、＝O、芳基和H、＝NOR15或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；每個(gè)R1和每個(gè)R2獨(dú)立地選自H、鹵素、-CF3、-OR15(例如-OCH3)、-COR15、-SR15(例如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR16(其中t是0、1或2，例如-SOCH3和-SO2CH3)、-N(R15)2、-NO2、-OC(O)R15、-CO2R15、-OCO2R16、-CN、-NR15COOR16、-SR16C(O)OR16(例如-SCH2CO2CH3)、-SR16N(R17)2，其中每個(gè)R17獨(dú)立地選自H和-C(O)OR16，條件是R16不是-CH2-(例如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)，苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、或取代的四唑-5-基硫基(例如烷基取代的四唑-5-基硫基如1-甲基-四唑-5-基硫基)、炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基可任選被鹵素、-OR15或-CO2R15取代；R3和R4相同或不同，并分別獨(dú)立地代表H、或R1和R2的任何取代基，或者R3與R4一起代表與苯環(huán)(環(huán)III)稠合的飽和或不飽和C5-C7環(huán)；R5、R6和R7分別獨(dú)立地代表H、-CF3、-COR15、烷基或芳基，所述烷基或芳基可任選被下列基團(tuán)取代-OR15、-SR15、-S(O)tR16、-NR15COOR16、-N(R015)C、-NO2、-COR15、-OCOR15、-OCO2R16、-CO2R15、OPO3R15，或者R5與R6一起代表＝O或＝S；R8選自H、C3-C4烷基(優(yōu)選支鏈烷基、最優(yōu)選C4-C7支鏈烷基)、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基烷基；R8的取代基選自烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、-N(R18)2、-OR18、環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、-C(O)N(R18)2、-SO2N(R18)2或-CO2R18；條件是-OR18和-N(R18)2取代基不鍵合于與-C(O)NR18-部分的N鍵合的碳上；每個(gè)R18獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或環(huán)烷基；R9和R10獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或-CON(R18)2(其中R18如上所定義)；可被取代的R9和R10可任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))選自下列的取代基取代烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基(即除了R9和/或R10是H時(shí)，R9和/或R10可未取代或者被1-3個(gè)上述取代基取代)；或者R9和R10與它們所鍵合的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、-CON(R18)2-OR18或-N(R18)2；其中R18如上所定義；條件是-OR18和-N(R18)2不鍵合在與氮原子相鄰的碳原子上；并且其中所述可取代的R11和R12可任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))選自下列的取代基取代烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；或者R11和R12與它們所鍵合的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；R13是選自下列的咪唑基環(huán) 其中R19選自(1)H、(2)烷基、(3)烷基、(4)芳基、(5)芳基烷基、(6)取代的芳基烷基，其中所述取代基選自鹵素(例如F和Cl)或CN，(7)-C(芳基)3(例如-C(苯基)3，即三苯甲基)或(8)環(huán)烷基；所述咪唑基環(huán)2.0或2.1可任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，并且所述咪唑環(huán)4.0可任選被1-3個(gè)取代基取代，所述咪唑環(huán)4.1可任選被一個(gè)取代基取代，其中所述環(huán)2.0、2.1、4.0和4.1的任選的取代基鍵合在所述咪唑環(huán)的碳原子上，并獨(dú)立地選自-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35、-OR18、-SR18、F、Cl、Br、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或-N(R18)2；R18如上所定義；每個(gè)R34獨(dú)立地選自H或烷基(優(yōu)選-CH3)，優(yōu)選H；R35選自H、-C(O)OR20或-C(O)NHR20，且R20如上所定義(R20優(yōu)選為烷基或環(huán)烷基，最優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基)；Q代表芳基環(huán)(例如苯基)、環(huán)烷基環(huán)(例如環(huán)戊基或環(huán)己基)或雜芳基環(huán)(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基或噻唑基)；(-C(R34)2OR35的實(shí)例包括-CH2OH、-CH2OC(O)OR20和-CH2OC(O)NHR20)；R14選自 或 R15選自H、烷基、芳基或芳基烷基；R16選自烷基或芳基；R20選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，條件是當(dāng)R14是基團(tuán)5.O或8.0時(shí)，R20不是H；當(dāng)R20不是H時(shí)，所述R20可任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))選自下列的取代基取代鹵素、烷基、芳基、-OR18或-N(R18)2，其中每個(gè)R18相同或不同，并且其中R18如上所定義，條件是所述任選的取代基不鍵合在與氧原子或氮原子相鄰的碳原子上；R21選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；當(dāng)R21不是H時(shí)，所述R21可任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))選自下列的取代基取代鹵素、烷基、芳基、-OR18或-N(R18)2，其中每個(gè)R18相同或不同，并且其中R18如上所定義，條件是所述任選的取代基不鍵合在與氧原子或氮原子相鄰的碳原子上；n是0-5；對(duì)于每個(gè)n(即對(duì)于每個(gè)-C(R32)(R32)-基團(tuán))，每個(gè)R32和R33獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、-CON(R18)2、-OR18或-N(R18)2；其中R18如上所定義；并且其中所述可取代的R32和R33可任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3個(gè))選自下列的取代基取代烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；或者R32和R33與它們所鍵合的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；且R36選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基(例如苯基)；且條件是(1)當(dāng)R14選自基團(tuán)6.0、7.0、7.1或8.0，且X是N時(shí)，則R8選自C3-C10烷基、取代的C3-C10烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基；(2)當(dāng)R14選自基團(tuán)6.0、7.0、7.1或8.0，X是N，且R8是H時(shí)，則R13(即咪唑環(huán)2.0、4.0或4.1)與酰胺部分(即-C(O)NR13基團(tuán))之間的烷基鏈被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33當(dāng)中至少有一個(gè)不是H，和/或(b)R9與R10、和/或R11與R12一起形成環(huán)烷基環(huán)；(3)當(dāng)R14是基團(tuán)5.0，X是N，且R8是H時(shí)，則R13(即咪唑環(huán)2.0、4.0或4.1)與酰胺部分(即-C(O)NR18基團(tuán))之間的烷基鏈被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33當(dāng)中至少有一個(gè)不是H，和/或(b)R9與R10、和/或R11與R12一起形成環(huán)烷基環(huán)。
優(yōu)選的FPT抑制劑包括上述文件(已引入本發(fā)明以作參考)中公開的肽和肽模擬化合物以及稠合環(huán)三環(huán)化合物。更優(yōu)選的是稠合環(huán)三環(huán)化合物，最優(yōu)選的是WO 97/23478中公開的化合物。
在本發(fā)明中用作FPT抑制劑的化合物的FPT抑制和抗腫瘤活性可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定，參見例如在出版于1995年4月20日的WO 95/10516中描述的體外酶測(cè)定、基于細(xì)胞的測(cè)定、細(xì)胞基質(zhì)(Mat)測(cè)定和體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，和在出版于1997年7月3日的WO 97/23478中描述的軟瓊脂測(cè)定。使用作為本發(fā)明治療中的另外的治療劑的化療和/或放療可任選向本發(fā)明的治療方案中加入化療劑和/或放療(除了(1)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制劑和(2)其它的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的組合以外)。關(guān)于化療和/或放療與僅僅FPT抑制劑的聯(lián)合使用，可參見Liu，M.，等人.Cancer Res.584947-4956(1998)和U.S.專利申請(qǐng)09/217,335(引入本發(fā)明以作參考)。
可用作化療劑的化合物的種類包括烷化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和甾族化合物(包括合成類似物)和合成的化療劑。下面給出這些種類內(nèi)的化合物的實(shí)例。
烷化劑(包括氮芥類、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯類、硝基脲類和三氮烯類)尿嘧啶氮芥、氮芥，環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡氮芥、羅氮芥、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝物(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨基酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長(zhǎng)春花屬生物堿、抗腫瘤性抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、依達(dá)比星、紫杉醇(紫杉醇作為Taxol市售)、光輝霉素、去氧助間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素(尤其是IFN-α)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成類似物)17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、強(qiáng)的松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼龍、甲睪酮、強(qiáng)的松龍、去炎松、三對(duì)甲氧苯基氯乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托米芬、醋酸性瑞林。
合成的化療劑(包括無(wú)機(jī)絡(luò)合物例如鉑配位絡(luò)合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
安全且有效地施用大部分這些化療劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述了其給藥。例如，多種化療劑的給藥描述在“Physicians′Desk Reference”(PDR)，例如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。
藥物組合物用于制備本文所述的FPT抑制劑和Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的藥物組合物的可藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5-約70％的活性組分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖和/或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可作為適于口服給藥的固體劑型使用。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯混合物或椰子油熔化，通過(guò)攪拌將活性組分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物倒入具有適宜大小的模子中，讓其冷卻，并因此固化。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。可提及的實(shí)例有非胃腸道注射用的水或水-丙二醇溶液。液體制劑還包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體例如惰性壓縮氣體聯(lián)合使用。
還包括在臨使用前轉(zhuǎn)化成口服或非胃腸道給藥用液體制劑的固體制劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。
本文所述的FPT抑制劑和Ras途徑抑制劑還可以透皮給藥。透皮給藥組合物可呈霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可包含在用于此目的的本領(lǐng)域常規(guī)基質(zhì)或貯藥庫(kù)型透皮貼劑內(nèi)。
這些化合物優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型的形式。對(duì)于這樣的形式，制劑被細(xì)分成含有適當(dāng)量的活性組分，例如實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的的有效量的活性組分的單位劑量。
依據(jù)具體應(yīng)用，活性化合物在單位劑量的制劑中的量可以在約0.5mg至1000mg、優(yōu)選約1mg至300mg、更優(yōu)選5mg至200mg之間改變或調(diào)節(jié)。
所用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的需求和所治療病癥的嚴(yán)重程度而變。特定情境下適當(dāng)劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。一般情況下，用低于化合物的最佳劑量的較小劑量開始治療。之后以小的增加量提高劑量直至在這些情境下達(dá)到最佳效果。方便起見。可將總的日劑量分成幾份，然后在一天的期間內(nèi)按照需要分批施用。
可依據(jù)臨床醫(yī)師(醫(yī)生)考慮到諸如患者年齡、身體狀況和體重以及所治療疾病嚴(yán)重程度這樣的因素而作的判斷，來(lái)調(diào)節(jié)FPT抑制劑和Ras途徑抑制劑的給藥量和頻率。一般情況下，當(dāng)FPT抑制劑是稠合環(huán)三環(huán)苯并環(huán)庚二烯并吡啶時(shí)，F(xiàn)PT抑制劑(當(dāng)用作單一治療劑時(shí))的劑量可具有2000mg/天的上限范圍，優(yōu)選為50-400mg/天。然而，在本發(fā)明聯(lián)合治療中，F(xiàn)PT抑制劑的優(yōu)選的低劑量方案是例如以1.4-400mg/天、更優(yōu)選1.4-350mg/天、甚至更優(yōu)選3.5-70mg/天的劑量口服給藥，優(yōu)選采用B.I.D.給藥方案。特別低的劑量范圍可以是1.4-70mg/天。
其它的Ras途徑抑制劑可依據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的治療方案給藥。參見例如Pegram，M.D.，等人.(1998).J Clin Oncol.162659-2671。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，Ras途徑抑制劑的給藥可依據(jù)所治療的疾病和Ras途徑抑制劑對(duì)該疾病的已知作用來(lái)改變。而且，依據(jù)醫(yī)師的知識(shí)，可根據(jù)所觀察到的施用的治療劑(即Ras途徑抑制劑)對(duì)患者的作用，以及所觀察到的疾病對(duì)施用的治療劑的反應(yīng)來(lái)改變治療方案(例如劑量和給藥時(shí)間)。Ras途徑抑制劑(當(dāng)用作單一治療劑時(shí))的劑量一般可以為5-2000mg/天。然而，在本發(fā)明的聯(lián)合治療中，其它的Ras途徑抑制劑(例如MEK抑制劑)的優(yōu)選的低劑量方案是以1-350mg/天、更優(yōu)選3.5-70mg/天的劑量給藥，優(yōu)選采用B.I.D.給藥方案。特別低的劑量范圍可以是1-70mg/天。
因此，在治療癌癥(例如胰腺癌、肺癌或膀胱癌)的聯(lián)合治療的優(yōu)選實(shí)例中，F(xiàn)PT抑制劑可以是如上文所述的SCH66336，其在連續(xù)給藥方案中以70mg/天的劑量口服施用，每天分兩次施用；其它的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑可以是PD098059(或其類似物)，其在連續(xù)給藥方案中以350mg/天的劑量施用，每天分兩次施用。
在治療癌癥(例如胰腺癌、肺癌或膀胱癌)的聯(lián)合治療的另一優(yōu)選實(shí)例中，F(xiàn)PT抑制劑是如上文所述的SCH 66336，其在連續(xù)給藥方案中以70mg/天的劑量口服施用，每天分兩次施用；其它的Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑可以是U0126(或其類似物)，其在連續(xù)給藥方案中以350mg/天的劑量施用，每天分兩次施用。
在本發(fā)明方法中，將FPT抑制劑與其它的Ras途徑抑制劑并行或依次給藥。因此，例如Ras途徑抑制劑與FPT抑制劑不用必須同時(shí)或基本上同時(shí)給藥。同時(shí)或基本上同時(shí)給藥的優(yōu)點(diǎn)是醫(yī)生眾所周知的。
而且，一般情況下，F(xiàn)PT抑制劑與其它的Ras途徑抑制劑不用必須在同一藥物組合物中給藥，并且由于具有的物理和化學(xué)特征，它們有可能必須通過(guò)不同途徑施用。例如FPT抑制劑可以口服給藥以產(chǎn)生并維持其良好的血液水平，而Ras途徑抑制劑可靜脈內(nèi)給藥。給藥方式和給藥適當(dāng)性(如果可能的話在同一藥物組合物中)的確定在醫(yī)師的能力范圍內(nèi)。最初的給藥可依據(jù)本領(lǐng)域已知的確認(rèn)的方案來(lái)進(jìn)行，然后醫(yī)師可根據(jù)所觀察到效果來(lái)改變劑量、給藥方式和給藥時(shí)間。
FPT抑制劑和其它的Ras途徑抑制劑的特定選擇將取決于臨床醫(yī)師的診斷及其對(duì)患者病癥的判斷和合適的治療方案。
FPT抑制劑和其它的Ras途徑抑制劑可并行(例如同時(shí)、基本上同時(shí)或在同一治療方案內(nèi))或依次給藥，這取決于增殖性疾病的性質(zhì)、患者的狀況以及與FPT抑制劑聯(lián)合施用(即在一個(gè)治療方案內(nèi))的Ras途徑抑制劑的實(shí)際選擇。
如果FPT抑制劑和其它的Ras途徑抑制劑不是同時(shí)或基本上同時(shí)給藥，則FPT抑制劑與其它的Ras途徑抑制劑的初始給藥順序可能不重要。因此，可首先施用FPT抑制劑，然后施用其它的Ras途徑抑制劑；或者可首先施用其它的Ras途徑抑制劑，然后施用FPT抑制劑。這種交替給藥可在一個(gè)治療方案期間反復(fù)進(jìn)行。在評(píng)價(jià)了所治療的疾病和患者的狀況之后，醫(yī)師可以確定給藥順序以及治療方案期間每種治療劑的重復(fù)給藥次數(shù)。例如，可首先施用其它的Ras途徑抑制劑，然后繼續(xù)通過(guò)施用FPT抑制劑來(lái)進(jìn)行治療，然后，如果經(jīng)確定是有利的話，施用其它的Ras途徑抑制劑，如此這樣直至治療方案完成。
因此，依據(jù)其經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，隨著治療的進(jìn)行，醫(yī)師可根據(jù)個(gè)體患者的需要調(diào)節(jié)治療組分(治療劑--即FPT抑制劑、其它的Ras途徑抑制劑)的每一給藥方案。
在判斷于給藥劑量下治療是否有效的過(guò)程中，臨床醫(yī)師將考慮患者的一般健康狀況以及更明確的征狀例如疾病相關(guān)癥狀的減輕、腫瘤生長(zhǎng)的抑制、腫瘤的急性收縮或轉(zhuǎn)移抑制。腫瘤的大小可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法例如放射實(shí)驗(yàn)如CAT或MRI掃描來(lái)測(cè)定，并且可使用連續(xù)測(cè)定來(lái)判斷腫瘤生長(zhǎng)是否已經(jīng)被延遲或甚至是逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀例如疼痛的減輕和整個(gè)病癥的改善也可用于幫助判斷治療的有效性(當(dāng)然，如上所述，使用本發(fā)明方法的有效治療優(yōu)選導(dǎo)致協(xié)同水平的癌細(xì)胞死亡和/或腫瘤消退)。
下面是FPT抑制化合物的膠囊制劑(實(shí)施例1-4)的實(shí)施例 (+)-對(duì)映體實(shí)施例1和2膠囊制劑實(shí)施例1實(shí)施例2％組成mg/膠囊mg/膠囊組成固溶液 100 400.0 84.2二氧化硅NF(1)0.625 2.50.5硬脂酸鎂NF(2)0.125 0.50.1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 11.000 44.0 9.3Pluronic F68 NF 6.250 25.0 5.3二氧化硅NF(3)0.625 2.50.5硬脂酸鎂NF(4)0.125 0.50.1總共 118.750 475.00膠囊型號(hào) No.4No.0方法(實(shí)施例1知2)制備固溶液％組成g/批組成FPT抑制化合物 80 33.3聚維酮NF K29/32 160 66.6二氯甲烷 5000mL 蒸發(fā)將晶狀FPT抑制化合物與聚維酮溶解在二氯甲烷中。使用合適的溶劑噴霧干燥器將該溶液干燥。然后通過(guò)研磨將殘余物加工成細(xì)顆粒。將粉末過(guò)30目篩。X-射線分析表明了所得粉末是非晶形的。
將該固溶液、二氧化硅(1)和硬脂酸鎂(2)在合適的混合器中混合10分鐘。使用合適的滾柱式壓縮機(jī)將該混合物壓縮，并用與30目篩網(wǎng)適合的研磨機(jī)研磨。將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Pluronic F68和二氧化硅(3)加到該研磨的混合物中，并再混合10分鐘。用硬脂酸鎂(4)和相等份數(shù)的該混合物制備預(yù)混合物。將該預(yù)混合物加到上述混合物的剩余部分中，并混合5分鐘，將混合物裝到硬殼明膠膠囊的殼中。
實(shí)施例3和4膠囊制劑實(shí)施例3實(shí)施例4％組成mg/膠囊mg/膠囊組成固溶液 400 200.0 80.0二氧化硅NF(1)3.75 1.875 0.75硬脂酸鎂NF(2)0.1250.625 0.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 40.0020.00 8.0Pluronic F68 NF50.0025.00 10二氧化硅NF(3)3.75 1.875 0.75硬脂酸鎂NF(4)1.25 0.625 0.25總共 500.00 250.00膠囊型號(hào) No.0 No.2方法(實(shí)施例3和4)制備固溶液％組成g/批組成FPT抑制化合物 1550聚維酮NF K29/32 1550二氯甲烷140mL 蒸發(fā)甲醇60mL 蒸發(fā)將晶狀FPT抑制化合物與聚維酮溶解在二氯甲烷與甲醇的混合物中。使用合適的溶劑噴霧干燥器將該溶液干燥。然后通過(guò)研磨將殘余物加工成細(xì)顆粒。將粉末過(guò)30目篩。X-射線分析表明了所得粉末是非晶形的。
將該固溶液、二氧化硅(1)和硬脂酸鎂(2)在合適的混合器中混合10分鐘。使用合適的滾柱式壓縮機(jī)將該混合物壓縮，并用與30目篩網(wǎng)適合的研磨機(jī)研磨。將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Pluronic F68和二氧化硅(3)加到該研磨的混合物中，并再混合10分鐘。用硬脂酸鎂(4)和相等份數(shù)的該混合物制備預(yù)混合物。將該預(yù)混合物加到上述混合物的剩余部分中，并混合5分鐘，將混合物裝到硬殼明膠膠囊的殼中。
根據(jù)配制制劑的信息還可以參見第08/997168和60/068387號(hào)(于1997年12月22日)美國(guó)專利申請(qǐng)，二者引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明在其藥物組合物方面的范圍不受所提供的實(shí)施例的限制。
本文所引用的所有文件(例如出版物和專利申請(qǐng))都引入本發(fā)明以作參考，引入的程度就像每個(gè)文件是特定且單獨(dú)地引入。
雖然已經(jīng)結(jié)合上文提供的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是其許多替代形式、改變和變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。所有這樣的替代形式、改變和變型都在本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
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權(quán)利要求
1.治療需要此治療的患者癌癥的方法，所述治療包括施用(1)FPT抑制劑和(2)酪氨酸激酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述FPT抑制劑是稠合環(huán)三環(huán)苯并環(huán)庚二烯并吡啶化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑是2-苯基氨基嘧啶衍生物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述FPT抑制劑是以1.4-400mg/天的劑量給藥。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述FPT抑制劑是以3.5-70mg/天的劑量給藥。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑是以3.5-70mg/天的劑量給藥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述FPT抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑是同時(shí)給藥。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述FPT抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑是依次給藥。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥是肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、骨髓性白血病、黑素瘤、甲狀腺濾泡性癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征、乳腺癌或前列腺癌。
10.權(quán)利要求1的方法，其中還包括施用化療劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述化療劑選自尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡氮芥、羅氮芥、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、吉西他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、依達(dá)比星、紫杉醇、光輝霉素、去氧助間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、強(qiáng)的松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼龍、甲睪酮、強(qiáng)的松龍、去炎松、三對(duì)甲氧苯基氯乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托米芬、性瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑Navelbene、CPT-11、Anastrozole、來(lái)曲唑、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、替莫唑胺或六甲蜜胺。
12.權(quán)利要求1的方法，其中還包括施用放射療法。
13.治療需要此治療的患者癌癥的方法，所述治療包括并行或依次施用有效量的(1)FPT抑制劑 (+)-對(duì)映體和(2)酪氨酸激酶抑制劑
全文摘要
本發(fā)明描述了治療癌癥的方法，包括聯(lián)合施用(1)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑和(2)Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡和腫瘤消退。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1479630SQ01820103
公開日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2001年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月5日
發(fā)明者喬治Q·戴利, 喬治Q 戴利 申請(qǐng)人:喬治Q·戴利, 喬治Q 戴利