專利名稱：基于活性成分的微顆粒及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由含有至少一種活性成分的被包裹的核構(gòu)成的微顆粒。本發(fā)明還涉及作為由多個所述微顆粒組成的藥物組合物的所述微顆粒的制造方法。
文獻WO 95/22,319敘述了通過擠出/造球來制造基于活性成分的細顆粒的方法。得到的細顆粒的尺寸為50μm～1mm。其實施例敘述了一種尺寸等于300μm，在至少3種賦形劑(其中特別是擠出劑)存在下，含有直至72％活性成分的顆粒。另外，同樣是這些實施例，特別是配方1c表明，此方法不能得到高活性成分，即等于95％的此數(shù)量級尺寸的細顆粒。最后，由此方法得到的細顆粒，其表面十分不規(guī)則，不能滿意地進行最終處理，使得比如以高的覆蓋率包上糖衣以遮蓋所需活性成分的味道。
文獻EP-A-443,572敘述了一種包覆組合物，此組合物能夠包覆在不同形式，特別是微顆粒上，在本文中，微顆粒被表示為“細顆?！薄Ｔ谠搶＠兄赋?，至少75％的微顆粒，其尺寸為1～500μm。但沒有任何信息涉及到微顆粒中活性成分的濃度。
文獻FR-A-2,419,722敘述了活性成分的微顆粒，特別敘述了鐵蛋白及其制造方法。這種微顆粒由通過把活性成分的水懸浮液霧化而得到的含有第一糖衣的核組成，所述第一糖衣和核的黏附力是通過在霧化的每個步驟之間，均勻地分散少量滑石粉來保證的(特別見第6頁，實施例3)。如此包上糖衣的核還具有第二糖衣，此第二糖衣的種類要根據(jù)所希望的活性成分的釋放特性來決定。實際上，所述的核可以具有兩種不同的形式。比如，在第一種實施形式中，該核專門由惰性材料，比如蔗糖類的物質(zhì)組成。在第二種實施形式(實施例3)中，該核具有基于50/50比例的黏結(jié)劑(比如淀粉)和活性成分的顆粒形式。
該制造方法和如此得到的微顆粒具有某些缺點。首先涉及到制造方法，此方法至少需要4個步驟，這就是制造該核，然后另外包覆第一糖衣，分散滑石粉，最后是包覆第二糖衣。這樣的方法特別冗長，而且不能連續(xù)地進行。另外，第一糖衣和核的黏附力并不總是均勻的，這就使得包上糖衣的核具有不規(guī)則的表面，由此就增大了在第二次包覆上所需的材料的量。涉及到微顆粒自身時，應(yīng)該指出，包上糖衣的核，其尺寸為0.3～0.5mm(見實施例)，活性成分的濃度只占該核質(zhì)量的50％。
因此，該發(fā)明要解決的第一個問題是要提供一種微顆粒，該微顆粒的核要包覆上一層或幾層功能層，賦予該微顆?；钚猿煞轴尫盘匦院?或希望的遮掩味道，并使活性成分的濃度盡可能最大。
該發(fā)明要解決的第二個問題是提供一種微顆粒，該微顆粒的核要包覆上一層或幾層功能層，使其實質(zhì)上是圓球形，以減小其比表面，從而降低下一次包覆所需材料的用量。
該發(fā)明要解決的第三個問題是提供一種微顆粒，該微顆粒的核要包覆上一層或幾層功能層，其厚度要盡可能薄，其中值尺寸有利地小于500μm。
因此，本發(fā)明的目的是一種由包覆上至少一種糖衣層的核構(gòu)成的微顆粒，所述帶糖衣的核含有至少一種活性成分。
此微顆粒的特征在于，該核和所述糖衣層各含有80～95wt％的活性成分，其余的成分由至少一種黏結(jié)劑構(gòu)成，其特征還在于，該被包覆的核具有實質(zhì)上球形的形狀。
當活性成分的濃度低于80wt％時，微顆粒的劑量不夠，黏結(jié)劑的比例太高，導致微顆粒的尺寸增大。對于高于95％的濃度，由于黏結(jié)劑的含量太少，活性成分顆粒之間的黏附力就不夠了。
在一個優(yōu)選的實施模式中，該核和糖衣層各含有85～93wt％，有利的是90wt％的活性成分。
在一個有利的實施形式中，該核和糖衣層以外的重量100％僅由黏結(jié)劑構(gòu)成。
不僅根據(jù)在包覆了糖衣的核中黏結(jié)活性成分顆粒的能力，而且還要根據(jù)希望包覆的核的功能特征，即有沒有最后的功能糖衣存在，來對“黏結(jié)劑”進行選擇。所謂“功能特征”，特別但并非限制性地意味著味道遮蓋性能和/或活性成分的(改變或未改變的)釋放性能。
這些特征取決于-一方面取決于所用的黏結(jié)劑的理化特征(溶解度、滲透性、玻璃化溫度等)；-另一方面取決于活性成分的種類(溶解度、味道等)。
換句話說，在最終的功能包覆之前，本發(fā)明的微顆粒已經(jīng)具有了使之能夠減小最終糖衣厚度，因此減小最終微顆粒尺寸的特殊性能。
實際上的黏結(jié)劑選自乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸酯類聚合物、甲基丙烯酸酯類聚合物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
按照本發(fā)明的另一個特征，在糖衣層中所含的和在該核中所含的黏結(jié)劑可以是一樣的，也可以是不一樣的。
正如已經(jīng)敘述的，本發(fā)明的另一個目的是在包覆最后一層任選的功能層之前就減小了被包覆的微顆粒的尺寸。本發(fā)明微顆粒的高劑量部分地滿足了此目標。為了更加減小微顆粒的尺寸，活性成分顆粒尺寸可在10～30μm之間。
實際上，在任選的最后一次包覆之前，本發(fā)明已包覆的微顆粒的尺寸小于500μm，有利地為200～300μm。
當然如同已經(jīng)敘述的，構(gòu)成本發(fā)明微顆粒的已包覆核可以含有一般是來自聚合物的附加功能性糖衣，其種類將根據(jù)最終配方所希望的特征，特別是遮蓋的味道和/或活性成分已改變話未改變的釋放性能來確定。
由于在下面將要敘述的特定制備方法，本發(fā)明的微顆粒還具有實質(zhì)上是球形的優(yōu)點，如此就減小了比表面，能夠使用比先有技術(shù)已知的微顆粒更少的原料量來包覆最終的層。此最后一層優(yōu)選含有包覆在微顆粒上將能夠達到所需最終特性的聚合物。
另外，本發(fā)明的微顆粒可以以不同的藥物劑型來使用，具體有比如袋劑、膠囊、懸浮液、用于即時配制的懸浮劑干粉等。還可以將其放入可分散在體液中或不可分散在體液中的片劑中。因此，本發(fā)明微顆粒減小的尺寸使得能夠降低為在壓片前得到均勻混合物所需的壓片賦形劑(比如稀釋劑)的比例，這就使得對已知同樣類型的片劑，最終的形狀具有更小的尺寸和更輕的重量，還降低了壓片的壓力。
因此，本發(fā)明更具體涉及如本申請人在文獻FR-A-2,679,451中所述的能夠迅速崩解的多顆粒型片劑，以及含有如上所述的微顆粒的具有快速水分散性(可快速分散)型的片劑。
本發(fā)明的再一個目的是如上所述的微顆粒的制造方法，按照此方法◆在第一步中，在空氣流化床中保持懸浮的活性成分單個顆粒上霧化在溶劑中含有至少一種黏結(jié)劑的造粒溶液，直至得到核；◆然后，在第二步，使基于活性成分顆粒和黏結(jié)劑的包覆懸浮液或溶液霧化來包覆形成的核，此時得到的被包覆的核具有實質(zhì)上球形的形狀。
在一個有利的實施形式中，在第一步和第二步之間插入一個使得到的核干燥的步驟。
按照本方法的另外一個特征，本方法可以連續(xù)進行，或者間歇進行。
當然，將根據(jù)黏結(jié)劑的種類來確定溶解黏結(jié)劑用的溶劑，溶劑將選自水性溶劑或有機溶劑，可單獨使用或組合使用。
1為了解決提出的問題，得到其尺寸要盡可能小，在任何情況下都小于500μm，優(yōu)選小于350μm的包覆糖衣的核，在第一步中使用的活性成分顆粒的尺寸為10～30μm，有利地為25μm，而在第二步使用的活性成分顆粒的尺寸為10～20μm，有利地是小于15μm。
當然，能夠用先有技術(shù)專業(yè)人員已知的各種方法得到具有這樣尺寸的活性成分顆粒，特別是微粒化或研磨。
在一個有利的實施形式中，在第一步使用的活性成分顆粒尺寸與在第二步使用的活性成分顆粒尺寸是一樣的。
為了在制造工藝過程中根據(jù)活性成分的劑量來控制微顆粒的尺寸，在第一步和第二步的過程中，活性成分/黏結(jié)劑的比值是常數(shù)，有利地是90/10。結(jié)果，只要微顆粒所需的尺寸達到小于500μm時就將停止第二步。
按照另外一個特征，在第三步，將至少一種補充的糖衣溶液霧化，其組成要根據(jù)遮蓋味道和/或所需活性成分的釋放特征來選擇。
正如已經(jīng)敘述的，本發(fā)明的方法在空氣流化床中進行，有利地使用底噴霧技術(shù)。該流化床的參數(shù)(壓力、霧化流量等)沒有特別的特征，將由專業(yè)人員按照通常的方式進行調(diào)節(jié)。
由下面給出的說明而非限定性的實施例將更好地理解本發(fā)明及其優(yōu)點。
實施例1制造布洛芬微顆粒a)包糖衣核的組成—布洛芬 1600g—HPMC 606* 160g*信越公司制造b)制備造粒溶液和包糖農(nóng)懸浮液—造粒溶液在360g純水中加入40g HPMC 606，攪拌，直至羥丙基纖維素完全溶解。
—包糖衣懸浮液在3,080g純水中混合1,200g微?；?25μm)的布洛芬和120gHPMC 606，保持攪拌直至羥丙基纖維素完全溶解。
c)制造包糖衣核在一個裝有底噴霧槽的GLATT GPCG1型流化床設(shè)備中加入400g顆粒度等于25μm的布洛芬，保持足夠的活性成分的溫度，以避免膠結(jié)，同時保持整體的濕度。
然后將前面制備的造粒溶液霧化，直至得到中值顆粒度大約100μm的核。
在將如此形成的核干燥以后，將基于活性成分的包糖衣懸浮液連續(xù)地霧化，直至得到中值顆粒度250-300μm的顆粒。
d)功能糖衣在包糖衣核上涂布乙基纖維素和HPMC和 聚合物分散液，以遮蓋活性成分的味道。
實施例2制造硝砜咪唑微顆粒a)包糖衣核的組成—硝砜咪唑 1600g—Eudragit E 100 160gb)制造包糖衣核重復(fù)實施例1，以EudragitE 100代替HPMC，以乙醇代替純水。
選擇EudragitE作為黏結(jié)劑，也將其用于作為活性成分味道遮掩劑，同時使得能夠即時釋放活性成分。這樣從造粒步驟起就改善了對味道的遮掩，然后再進行任選的包糖衣步驟。
實施例3制造強力霉素微顆粒a)包糖衣核的組成-強力霉素 15kg-PVP K90 1.5kgb)制造包糖衣核-造粒溶液制備PVP K90在乙醇中的5wt％造粒溶液；-包糖衣懸浮液取出25kg前面得到的PVP K90在乙醇中的5％溶液，在其中加入10kg強力霉素(10μm)在23.75kg乙醇中的溶液。
c)制造包糖衣核在一個裝有底噴霧槽和12”管的GLATT GPCG5型流化床設(shè)備中加入5kg顆粒度等于10μ的強力霉素。
然后將前面制備的造粒溶液霧化。在將如此形成的核干燥以后，將基干活性成分的包糖衣懸浮液連續(xù)地霧化，直至得到中值顆粒度大約257μm的顆粒d)功能糖衣在該包糖衣核上霧化EudragitE 100(Rhm公司制造)在乙醇中的12.5wt％聚合物溶液。涂布相當于包糖衣核10wt％(按干基聚合物計算)質(zhì)量的此功能糖衣，以遮掩味道。
由此敘述將能夠更好地理解本發(fā)明及其優(yōu)點。
特別要注意到制造其顆粒度很小，小于300μm包糖衣微顆粒的可能性，這樣使得以后包覆糖衣和成型都更加容易。
權(quán)利要求
1.一種由包覆了至少一種糖衣層的核組成的微顆粒，所述包糖衣核含有至少一種活性成分，該微顆粒的特征在于，該核和所述糖衣層各含有80～95wt％的活性成分，其余成分由至少一種黏結(jié)劑構(gòu)成，其特征還在于，該包糖衣核具有實質(zhì)上呈球形的形狀，其中值顆粒度小于500μm。
2.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，除了該核和糖衣層以外的其余部分只由黏結(jié)劑構(gòu)成。
3.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，在該核中所含的黏結(jié)劑和在所述糖衣層中所含的黏結(jié)劑是一樣的。
4.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，在該核中所含的黏結(jié)劑和在所述糖衣層中所含的黏結(jié)劑是不同的。
5.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，該黏結(jié)劑選自乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙烯酸酯類聚合物、甲基丙烯酸酯類聚合物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
6.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，該活性成分的顆粒度為10～30μm。
7.如權(quán)利要求1的微顆粒，其特征在于，該包糖衣核還含有附加的功能層，其組成要根據(jù)味道的遮掩特征和/或所需活性成分的釋放特征來選擇。
8.含有如權(quán)利要求1的微顆粒的迅速釋放型多顆粒片劑。
9.含有如權(quán)利要求1的微顆粒的迅速水分散型片劑。
10.含有如權(quán)利要求1的微顆粒的干型或液體型懸浮劑。
11.含有如權(quán)利要求1的微顆粒的膠囊。
12.如權(quán)利要求1的微顆粒的制造方法，按照該方法◆在第一步中，在空氣流化床中保持懸浮的活性成分單個顆粒上霧化在溶劑中含有至少一種黏結(jié)劑的造粒溶液，直至得到核；◆然后，在第二步，使基于活性成分顆粒和黏結(jié)劑的包覆懸浮液或溶液霧化來包覆形成的核，此時得到的被包覆的核具有實質(zhì)上球形的形狀。
13.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在該第一步和第二步之間插入一個將得到的核干燥的步驟。
14.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在該第一步中使用的活性成分的顆粒度為10～30μm，有利地是25μm，而在第二步中使用的活性成分的顆粒度為10～20μm，有利地小于15μm。
15.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在該第一步中使用的活性成分的顆粒度與在第二步中使用的活性成分的顆粒度是一樣的。
16.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在整個第一步和第二步當中，活性成分和黏結(jié)劑的比例是一個常數(shù)。
17.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，進行第二步直至得到所需的包糖衣微顆粒的顆粒度。
18.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在第三步中，使至少一種附加的糖衣溶液霧化，其組成要根據(jù)味道的遮掩特性和/或所需的活性成分釋放特性進行選擇。
全文摘要
一種由包覆了至少一種糖衣層的核組成的微顆粒，所述包糖衣核含有至少一種活性成分，該微顆粒的特征在于，該核和所述糖衣層各含有80～95wt％的活性成分，其余成分100％由至少一種黏結(jié)劑構(gòu)成，其特征還在于，該包糖衣核具有實質(zhì)上呈球形的形狀，其中值顆粒度小于500μm。制造方法。
文檔編號A61K47/32GK1481235SQ0182096
公開日2004年3月10日 申請日期2001年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月16日
發(fā)明者E·布魯納, E·根德羅特, G·庫辛, E 布魯納, 侶尢 申請人:愛的發(fā)