專(zhuān)利名稱(chēng)：硫糖鋁在治療宮頸糜爛上的用途的制作方法
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本發(fā)明涉及硫糖鋁在治療宮頸糜爛上的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及稱(chēng)為硫糖鋁的含水、堿性蔗糖八硫酸酯的鋁鹽、或其相應(yīng)的非絡(luò)合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通過(guò)局部陰道內(nèi)給藥，來(lái)預(yù)防和治療稱(chēng)為宮頸糜爛的子宮頸疾病上的用途。
已知子宮頸炎是一種普遍的子宮頸急性或慢性炎癥，從病源發(fā)生的觀點(diǎn)來(lái)看通常表現(xiàn)為一種綜合問(wèn)題。這是因?yàn)檫@種疾病通常是由一系列共存的病癥引起的，如存在異位柱狀上皮(即正常條件下分布于子宮頸管上部的柱狀上皮發(fā)生位置異常)、宮頸肥大、和存在未完全消除的陳舊撕裂傷。
通常，急性子宮頸炎是一種子宮頸受感染和發(fā)炎的狀態(tài)，表現(xiàn)為充血、水腫、和接觸性出血，并不經(jīng)常出現(xiàn)但可能包括的癥狀是陰道分泌惡臭難聞的分泌物、骨盆受壓或疼痛、性交時(shí)少量出血、以及外陰騷癢或灼痛。急性炎癥性子宮頸炎可直接發(fā)展到影響子宮頸，或繼發(fā)于陰道或子宮感染。而且，此種感染可以是初級(jí)的，也可以惡化加聚已有的機(jī)械性或化學(xué)性損傷。病原體主要是細(xì)菌和其它微生物，并且當(dāng)炎癥因菌群聯(lián)合作用而持續(xù)時(shí)，即使是培養(yǎng)檢查也難以鑒定致病細(xì)菌。特別在大多數(shù)工業(yè)化發(fā)達(dá)國(guó)家中，由于口服避孕藥的使用越來(lái)越多，子宮頸感染最常見(jiàn)的病因是白色念珠菌，而陰道滴蟲(chóng)是第二位病因。陰道棒狀桿菌(Corinebacteriumvaginalis)長(zhǎng)引起陰道炎，它對(duì)子宮頸粘膜的影響位居第二。奈瑟淋病球菌是急性子宮頸炎的常見(jiàn)病原體，它導(dǎo)致子宮頸粘膜受淋球菌直接感染。雖然非特異性抗生素通常能摧毀淋球菌，但侵入的微生物會(huì)存活幾個(gè)月甚或幾年，而可能導(dǎo)致慢性子宮頸炎。此外，非特異性的感染可與主要感染一同發(fā)生，它們可導(dǎo)致子宮頸裂傷。
病毒也可能感染子宮頸。特別是單純包疹病毒、最常見(jiàn)是第2型，導(dǎo)致粘膜表面的小泡狀暫時(shí)病損，該病損常常可能變成潰瘍。
由于常發(fā)生，受炎癥過(guò)程影響的子宮頸除了發(fā)炎癥狀之外，還可能顯示出原先存在的慢性病損因正在進(jìn)行的炎癥過(guò)程重新成為急性的一些癥狀。而原有的病損可能進(jìn)而使正在進(jìn)行的炎癥成為慢性?？偟膩?lái)說(shuō)，慢性子宮頸炎是子宮頸的一種持續(xù)性炎癥，通常發(fā)生于生殖年齡女性。情況嚴(yán)重時(shí)，其癥狀包括流出濃稠、刺激性、惡臭的分泌物，伴有骨盆疼痛。子宮頸外觀充血和腫大，并有子宮頸外翻和常見(jiàn)的分娩所引起的陳舊撕裂傷癥狀。
上述子宮頸急性和慢性病況常伴有子宮頸上皮異位，即柱狀上皮(分布于子宮管內(nèi)的產(chǎn)生粘液的組織)位置異常地出現(xiàn)在正常時(shí)被鱗狀上皮所覆蓋的子宮頸外部。發(fā)生子宮頸上皮異位是一種常見(jiàn)病，特別是對(duì)多胎生產(chǎn)的女性和經(jīng)常進(jìn)行房事的女性。
在正常的子宮X光照片(hystological picture)中，子宮頸外部的陰道內(nèi)部分(也稱(chēng)為“部分(portio)”)形態(tài)學(xué)檢查顯示，它是光滑的，并為類(lèi)似于分布于陰道表面的粘膜表面所布滿(mǎn)。這種粘膜表面由含有糖原細(xì)胞的鱗狀復(fù)層上皮組成。從子宮頸部分的復(fù)層鱗狀上皮到子宮管產(chǎn)生粘液的柱狀上皮的異性是急劇的。通常其邊界線(xiàn)緊靠子宮頸的外口之后。
由于特別是分娩女性經(jīng)常發(fā)生此病征，柱狀上皮細(xì)胞的小島從子宮頸管移位到子宮頸外部的不同位置，從而導(dǎo)致所謂的宮頸糜爛。因此，后者是子宮頸鱗狀上皮因感染或外傷(如分娩)的刺激而磨蝕，并被柱狀上皮所代替的一種疾病。宮頸糜爛區(qū)域容易發(fā)炎，并且常導(dǎo)致月經(jīng)期陰道分泌物(白帶)增加。更重要的是，宮頸糜爛需要早期治療來(lái)防止可能的惡性變化。實(shí)際上，如果不適當(dāng)治療，宮頸糜爛會(huì)導(dǎo)致稱(chēng)為宮頸癌的子宮頸癌癥，女性因癌癥所致死亡中有10％認(rèn)為因此而致。
如前所述，宮頸糜爛仔細(xì)考慮特別是子宮頸和/或陰道炎癥的情況下是否會(huì)發(fā)生的疾病。在對(duì)118名用Frank Gerard(Gerard，F(xiàn).，異常陰道鏡發(fā)現(xiàn)的局部解剖學(xué)(Topography of abnormal colposcopy findings)，子宮頸(The cervix)，11，45-52，1993)進(jìn)行陰道鏡檢查(即，用光學(xué)放大儀器檢查陰道和子宮頸)發(fā)現(xiàn)有異常的患者的臨床研究中，顯示宮頸糜爛占總異常發(fā)現(xiàn)的5％。
宮頸糜爛的通常治療包括外科手術(shù)，通常是燒灼法、電凝法或冷凍手術(shù)，因?yàn)橹两駴](méi)有找到局部或全身藥物治療的方法。從手術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，可在日間醫(yī)院進(jìn)行的子宮頸燒灼或擴(kuò)張術(shù)不能在月經(jīng)前期進(jìn)行。如果子宮頸管顯示出任何破口或系列性慢性宮頸炎癥，應(yīng)進(jìn)行其它的治療，例如，具體是電凝法。后者能夠精密控制熱穿透和組織破壞的速率。冷凍手術(shù)通過(guò)冷凍而破壞組織，其優(yōu)點(diǎn)是手術(shù)后出血和子宮頸狹窄發(fā)生率低。
然而在進(jìn)行上述外科治療之前，需要考慮外科手術(shù)可能產(chǎn)生的不利影響，即手術(shù)后出血或感染的可能性、形成狹窄的可能性、和以后懷孕時(shí)不育和可能難產(chǎn)的危險(xiǎn)(即病理分娩或難產(chǎn))。在所有情況下，采用上述外科手術(shù)方法之一的結(jié)果都是破壞了感染組織，隨后通過(guò)成纖維細(xì)胞增殖和再次形成上皮細(xì)胞而痊愈。外科治療的另一個(gè)缺點(diǎn)是，使白帶分泌物增加2～3星期。另外，如果在急性子宮頸炎情況下進(jìn)行燒灼治療，燒灼可能導(dǎo)致輸卵管炎復(fù)發(fā)，因深度燒灼而引起子宮頸狹窄。最后，在存在為能檢出的腫瘤的子宮頸上進(jìn)行燒灼和冷凍手術(shù)可能隱藏癌癥過(guò)程，從而延誤診斷，有產(chǎn)生嚴(yán)重后果的危險(xiǎn)。
對(duì)宮頸糜爛康復(fù)的評(píng)價(jià)通常根據(jù)對(duì)要檢查的區(qū)域的直接陰道鏡檢查。在這種情況下，應(yīng)考慮到當(dāng)存在產(chǎn)生潰瘍的因素時(shí)，治療后粘膜中觀察到的任何異常形態(tài)都有可能對(duì)防止所述粘膜復(fù)發(fā)宮頸糜爛有不利影響。因此，在以前糜爛區(qū)域出現(xiàn)形態(tài)規(guī)則的子宮頸粘膜是防止病損復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。
對(duì)重塑粘膜組織和恢復(fù)所述粘膜正常功能及其機(jī)械抵抗力有積極貢獻(xiàn)的特別重要因素，是血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)(fibrinolysis enzymatic system)，它存在于子宮頸粘液中。在子宮肌層和子宮內(nèi)膜中都已首先檢測(cè)到血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的組織激活因子。月經(jīng)液中含有血纖維蛋白溶酶和生物化學(xué)上可與子宮內(nèi)膜組織激活因子相當(dāng)?shù)募せ钜蜃?。另外，血纖維蛋白溶酶原和血纖維蛋白原都少量存在于月經(jīng)液中。一些學(xué)者通過(guò)采集排卵周期女性月經(jīng)周期各階段的子宮頸粘液樣品，研究了月經(jīng)周期中的血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)，并分析此樣品是否存在血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的組分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，排卵前兩天宮頸粘膜中的酶激活因子降低至低水平，排卵期和剛結(jié)束后仍保持低水平，然后于隨后幾天內(nèi)升高。檢測(cè)到可接受數(shù)量的血纖維蛋白溶酶和前激活因子、以及少量的血纖維蛋白溶酶原。
上述觀察得以確定血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)在子宮頸上皮柱狀細(xì)胞產(chǎn)生子宮頸粘液中是積極作用。由于已知血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)在疤痕組織細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)的恢復(fù)中起首要作用，因而以一種重要方式協(xié)助子宮頸病損的恢復(fù)質(zhì)量，本發(fā)明的目的就是直接向糜爛的子宮頸粘膜提供一種能促進(jìn)宮頸糜爛令人滿(mǎn)意地痊愈的生物活性藥劑，作為外科治療的替代。提出的此藥劑應(yīng)當(dāng)具有原位釋放的抵制可能的炎癥因子引起的損傷的保護(hù)活性，更重要的是，應(yīng)能使感染組織“完全恢復(fù)(restitutio adintegrum)”，而這是通過(guò)外科治療或任何已知醫(yī)療方法所達(dá)不到的。
具體地說(shuō)，所提出的此藥劑應(yīng)當(dāng)將存在于子宮頸粘膜的血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)保持和維持在原位，這樣所述的系統(tǒng)就能在重塑受損區(qū)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮其基本作用。
在對(duì)子宮頸粘液蛋白質(zhì)成分研究的框架中發(fā)現(xiàn)，已知通過(guò)口服能抑制胃蛋白酶水解作用和胃酸的硫糖鋁、一種堿性蔗糖硫酸酯鋁絡(luò)合物，在宮頸糜爛部位局部使用時(shí)，顯示出能使血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)因子保存在原位和使這些因子在整體恢復(fù)子宮頸粘膜糜爛組織的細(xì)胞層動(dòng)態(tài)形成中發(fā)揮其作用具有顯著活性。
硫糖鋁是蔗糖硫酸酯和氫氧化鋁的非晶態(tài)絡(luò)合物(具體是β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氫)酯鋁絡(luò)合物)，目前在治療胃潰瘍和慢性胃炎中用作細(xì)胞保護(hù)劑。在酸性腸胃環(huán)境下，該藥劑形成聚合凝膠具有許多不同保護(hù)性能。此化合物能釋放鋁離子，從而具有強(qiáng)負(fù)電荷，通過(guò)該電荷由此靜電結(jié)合到胃蛋白酶和其它粘蛋白(粘液糖蛋白)。胃腔中的胃蛋白酶A因而減少，胃蛋白酶-底物的結(jié)合因競(jìng)爭(zhēng)而受到抑制。粘液中的Na+/H+交換增加，從而增加了粘膜上的中和性梯度(neutrality gradient)，抑制了活性胃蛋白酶A對(duì)粘蛋白降解(pH＞5時(shí))。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，硫糖鋁對(duì)潰瘍部位具有特殊的親合力。通過(guò)與粘蛋白結(jié)合而形成防止胃蛋白酶損傷的凝膠，它也被認(rèn)為能激活營(yíng)養(yǎng)和愈合過(guò)程。后者部分是因?yàn)榛ㄉ南┧嵝玛惔x的刺激和PGE1與PGE2前列腺素的產(chǎn)生，一部分是因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGFα)增加。已知這些因子能促進(jìn)潰瘍修復(fù)機(jī)理。
在十二指腸潰瘍中，硫糖鋁據(jù)報(bào)導(dǎo)在75％病例中每天1克四次口服4～8周具有臨床效果。胃潰瘍中，潰瘍部位對(duì)敷用硫糖鋁的效果居主要地位，對(duì)胃體潰瘍和前幽門(mén)潰瘍效果最高(治療6～8周后)。在NSAID引起的潰瘍(因服用非類(lèi)固醇抗炎藥而引起的潰瘍)中，硫糖鋁在十二指腸部位有效，當(dāng)存在胃部病損時(shí)只有改善癥狀的效果而沒(méi)有修復(fù)效果?？诜蛱卿X在應(yīng)急引起的潰瘍中也表明有效。而硫糖鋁的局部口服對(duì)預(yù)防和治療口腔潰瘍，如因癌癥治療而引起的口腔炎表明有效。
除了治療腸胃潰瘍和胃炎、以及治療口腔潰瘍的常規(guī)應(yīng)用外，硫糖鋁和有關(guān)的蔗糖硫酸酯還公開(kāi)于一同提交的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)的WO89/05645和WO 89/05646中，局部用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜表面炎癥和/或感染具有活性。根據(jù)這兩個(gè)文獻(xiàn)，硫糖鋁和通常是單糖或二糖硫酸酯及其鹽以及它們的絡(luò)合物據(jù)稱(chēng)對(duì)無(wú)論什么病因所致任何類(lèi)型炎癥都有效，即，例如微生物性上皮感染、非微生物性皮膚病、過(guò)敏或免疫性疾病、惡性病或惡變前疾病、接觸輻射、化學(xué)制劑等。在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的可能應(yīng)用中，WO 89/05645和WO 89/05646列舉了治療細(xì)菌和病毒感染引起的炎癥和陰道病，如單純包疹病毒，支原體、衣原體、念珠菌、滴蟲(chóng)等引起的感染，及治療和預(yù)防子宮頸非典型增生和癌引起的炎癥。由于可能的大范圍治療應(yīng)用集中在治療炎癥癥狀而不論其病原體，上述文獻(xiàn)沒(méi)有涉及治療宮頸糜爛，它是一種可獨(dú)立于可能同時(shí)發(fā)生的炎癥過(guò)程的疾病。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)用于局部給藥的陰道內(nèi)藥劑中配制的硫糖鋁，能有效地用于治療宮頸糜爛。這種特殊的治療活性是因?yàn)榱蛱卿X能原位保存纖維蛋白溶酶系統(tǒng)在細(xì)胞修復(fù)過(guò)程中起作用，有利于子宮頸粘膜上皮完全恢復(fù)而不出現(xiàn)任何疤痕。
因此，本發(fā)明特別提供了硫糖鋁、即β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氫)酯鋁絡(luò)合物、或它的組分蔗糖八硫酸酯(SOS)，在制備治療和預(yù)防宮頸糜爛的局部陰道內(nèi)藥劑上的用途。根據(jù)本發(fā)明，所述的局部陰道內(nèi)藥劑優(yōu)選含有5～30重量％的硫糖鋁或相應(yīng)的蔗糖八硫酸酯。
根據(jù)本發(fā)明一些優(yōu)選實(shí)施方式，所提出的此陰道內(nèi)藥劑含有一種或多種生物粘著性或粘膜粘著性載體，如羥丙基纖維素、卡波姆、藻朊酸鹽、果膠、木糖葡聚糖，從而增加了該活性成分以高濃度梯度存在的原位駐留時(shí)間。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，硫糖鋁是通過(guò)以聚卡波非為基的生物粘著性凝膠來(lái)運(yùn)載的，它促進(jìn)了該活性成分在作用部位的持久和逐步釋放。在宮頸糜爛感染部位給藥之后，含有聚卡波非作為生物粘著性載體的藥劑可長(zhǎng)時(shí)間粘附于粘蛋白-上皮表面。此外，使得藥物在受損宮頸粘膜上均勻擴(kuò)散，而與缺乏生物粘著性成分的常規(guī)陰道內(nèi)藥劑相反，不會(huì)損失藥物。優(yōu)選所述的局部陰道內(nèi)藥劑的形式是含有10～30重量％硫糖鋁和作為生物粘著性/粘膜粘著性成分的聚卡波非的凝膠。
當(dāng)采用以聚卡波非為基的生物粘著性載體中含有10～30重量％硫糖鋁的藥劑時(shí)，該藥劑可以每天一次2克服用6～8天，以獲得子宮頸糜爛區(qū)域的完全恢復(fù)。通常，此劑量和藥量可作改變，而不會(huì)對(duì)預(yù)防糜爛和維持此酶系(多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物)的活性或產(chǎn)生的粘液有不利影響。
根據(jù)本發(fā)明的一些更優(yōu)選的實(shí)施方式，除了凝膠形式外，此藥劑還可以制成任何適于陰道內(nèi)給藥的已知藥物形式，如膏、糊、乳液、軟膏、陰道內(nèi)栓劑、溶液或懸浮液等形式。優(yōu)選為獲得良好的耐受性和令人滿(mǎn)意的維持陰道內(nèi)生態(tài)系統(tǒng)，藥劑的最佳pH值應(yīng)當(dāng)在40和5.5之間。
還是根據(jù)本發(fā)明，除了生物粘著性和粘膜粘著性載體外，此藥劑還可含有可選的成分，如增稠劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等。而且，藥劑還可含有防腐劑和抗菌劑，如對(duì)羥苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯、苯甲酸、芐醇。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了原位使用上述藥劑的方法，該方法包括配有合適施用手段的陰道內(nèi)插管。這種給藥系統(tǒng)使得此活性成分能與需要藥物發(fā)揮治療作用處的子宮頸粘膜緊密接觸。
一些適用于本發(fā)明用途的硫糖鋁凝膠藥劑的具體實(shí)施方式
，僅以舉例目的描述如下，同時(shí)示出所提出的藥劑的臨床研究結(jié)果，以檢驗(yàn)它對(duì)所提出的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的效果。
實(shí)施例1用于局部陰道內(nèi)給藥的凝膠藥劑——藥劑1根據(jù)下述步驟制成具有如下組成的凝膠。
微粉化的硫糖鋁 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1)克 0.85對(duì)羥苯甲酸甲酯 克 0.20對(duì)羥苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.39丙二醇 克 100.00制備步驟在裝有熱交換系統(tǒng)和攪拌器的合適混合器中，向86.04克丙二醇中加入0.85克聚卡波非、0.20克對(duì)羥苯甲酸甲酯和0.02滴對(duì)羥苯甲酸丙酯。在持續(xù)攪拌下將此懸浮液加熱到70℃，直到這些成分完全溶解。使由此獲得的溶液冷卻到50℃，并在此溫度下加入12.50克微粉化的硫糖鋁。仍然用渦輪持續(xù)攪拌幾分鐘(用渦輪處理2～3次)，直至完全冷卻。最后，一邊使用渦輪一邊加入三乙醇胺，直到獲得半透明的白色凝膠，外觀良好。
由此產(chǎn)生的凝膠pH值為4.8。
為了測(cè)量pH值，攪拌下向10.0克凝膠中加入50毫升去離子水。然后攪拌此混合物，測(cè)定所得懸浮液的pH值。
實(shí)施例2用于局部陰道內(nèi)給藥的凝膠藥劑——藥劑2按照和實(shí)施例1中所述的相同步驟，制備類(lèi)似于前者但各組分比例不同的凝膠。其組成如下。
微粉化的硫糖鋁 克 25.00聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70對(duì)羥苯甲酸甲酯 克 0.20對(duì)羥苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 72.68克 100.00pH＝4.7實(shí)施例3用于局部陰道內(nèi)給藥的凝膠藥劑——藥劑3按照和實(shí)施例1中所述的相同步驟，制備類(lèi)似于前者但各組分比例不同的凝膠。其組成如下。
微粉化的硫糖鋁 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70對(duì)羥苯甲酸甲酯 克 0.20對(duì)羥苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 85.18克 100.00pH＝4.9
實(shí)施例4用于局部陰道內(nèi)給藥的凝膠藥劑——藥劑4按照和實(shí)施例1中所述的相同步驟，制備類(lèi)似于前者但各組分比例不同的凝膠。其組成如下。
微粉化的硫糖鋁 克 10.00聚卡波非(Noveon AA1)克 3.00對(duì)羥苯甲酸甲酯 克 0.20對(duì)羥苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.40丙二醇 克 86.78克 100.00pH＝4.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)試本發(fā)明提出的硫糖鋁使用效果的某些臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。
測(cè)試了18位陰道鏡分析顯示不同程度宮頸糜爛的18～46歲女性。
根據(jù)觀察到的陰道鏡照片和可能伴有的炎癥的嚴(yán)重性，對(duì)受試患者按照常規(guī)子宮頸病理分類(lèi)進(jìn)行了分類(lèi)，分級(jí)方案如下。
第1級(jí)單純性子宮頸炎；存在斑點(diǎn)狀病損和異位；白帶減少、沒(méi)有性交困難(性交時(shí)異常疼痛)；第2級(jí)子宮頸炎伴糜爛部位擴(kuò)大(30％的表面)；存在已改變的上皮；偶然出血和偶然性交困難；第3級(jí)子宮頸炎伴糜爛部位擴(kuò)大(50％的表面)；存在異位；頻繁出血；白帶和性交困難。
因此，將患者在開(kāi)始藥物治療之前的總體情況總結(jié)于下表。
表1治療宮頸糜爛的局部硫糖鋁給藥的臨床試驗(yàn)患者的初始評(píng)價(jià)
*AZT＝齊多夫定在最終診斷之后，將這18位女性分成兩個(gè)測(cè)試組各9位患者，以評(píng)價(jià)本發(fā)明的兩個(gè)不同組成的藥劑的治療效果。第一個(gè)藥劑相應(yīng)于上述藥劑2，含有濃度為25重量％的硫糖鋁和作為粘膜粘著性/生物粘著性成分的聚卡波非，而測(cè)試中的第2個(gè)藥劑相應(yīng)于藥劑3，含有濃度為12.5重量％的硫糖鋁和聚卡波非。
每個(gè)被選出的患者每天一次在晚間直接施用2克凝膠于子宮頸，連續(xù)六天。局部治療結(jié)束時(shí)，所測(cè)試藥劑效果的總體評(píng)價(jià)報(bào)告于以下兩表。
表2陰道鏡檢查結(jié)果以及病征和癥狀評(píng)價(jià)藥劑2(硫糖鋁25％)
表3陰道鏡檢查結(jié)果以及病征和癥狀評(píng)價(jià)藥劑3(硫糖鋁12.5％)
從前述數(shù)據(jù)可見(jiàn)，18位患者中有16位可認(rèn)為用硫糖鋁治療6星期后完全復(fù)原。用最低濃度(12.5％)凝膠治療的兩位患者看來(lái)需要比固定的六天更長(zhǎng)時(shí)間的治療，以達(dá)到子宮頸粘膜正常上皮的完全恢復(fù)。
雖然特別參照了一些具體實(shí)施例公開(kāi)了本發(fā)明，但應(yīng)了解本領(lǐng)域技術(shù)人員可在不違背本發(fā)明所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍內(nèi)進(jìn)行改良和改變。
權(quán)利要求
1.硫糖鋁即β-D-呋喃果糖基-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氫)酯合鋁絡(luò)合物、或它的組分即蔗糖八硫酸酯在制備治療和預(yù)防宮頸糜爛的局部陰道內(nèi)藥劑上的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑含有5～30重量％的硫糖鋁或相應(yīng)的蔗糖八硫酸酯。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑含有10～30重量％的硫糖鋁。
4.如權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑還含有一種或多種生物粘著性或粘膜粘著性載體。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的生物粘著性或粘膜粘著性載體選自羥丙基纖維素、卡波姆、藻朊酸鹽、果膠、木糖葡聚糖和聚卡波非。
6.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑的形式是含有10～30重量％硫糖鋁和作為生物粘著性/粘膜粘著性成分的聚卡波非的凝膠。
7.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑的形式是膏、糊、乳液、軟膏、陰道內(nèi)栓劑、溶液或懸浮液。
8.如權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑的pH值在4.0～5.5之間。
9.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內(nèi)藥劑適于通過(guò)配有合適施用手段的陰道內(nèi)插管來(lái)給藥于感染部位。
全文摘要
本發(fā)明涉及稱(chēng)為硫糖鋁的含水、堿性蔗糖八硫酸酯的鋁鹽、或者其相應(yīng)的非絡(luò)合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通過(guò)局部陰道內(nèi)給藥，在預(yù)防和治療稱(chēng)為宮頸糜爛的子宮頸疾病上的用途。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1505518SQ01823209
公開(kāi)日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2001年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月3日
發(fā)明者G·戈林, A·圭迪, A·費(fèi)代里吉, P·比安基尼, E·博爾迪尼, G 戈林, 不 , 夏, 錛 申請(qǐng)人:法米基股份公司