專利名稱：N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制備治療宮頸糜爛藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備治療宮頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
宮頸糜爛(cervical erosion)是一種婦科常見病癥，由慢性子宮頸炎癥過程中發(fā)生的子宮頸陰道部鱗狀上皮壞死脫落形成的表淺缺損或子宮頸管粘膜外翻引起，表現(xiàn)為滲出及分泌物增多、宮頸粘膜充血水腫并潰爛、微生物感染等。這種病癥不僅遷延難愈，極大地影響正常生活，而且有發(fā)展為癌癥的可能。
目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于宮頸糜爛的治療，臨床上多采用物理療法如電熨、冷凍、激光等手段使糜爛組織壞死脫落，或采用腐蝕藥劑如重鉻酸鉀、硝酸銀等破壞糜爛組織，嚴(yán)重者甚至手術(shù)切除宮頸或子宮。上述療法給患者帶來極大的痛苦，在去除糜爛組織的同時(shí)也累及大量的正常組織。目前市售的其他藥物制劑，一般以乙醇作溶劑，刺激性強(qiáng)，溶質(zhì)本身也產(chǎn)生刺激，引起疼痛，并損傷正常皮膚。另外，這些產(chǎn)品在功能上多限于殺菌，有控制感染的效果，但破壞了微生態(tài)平衡，使感染得不到根治。因此，本領(lǐng)域一直需要能有效治療宮頸糜爛的藥物。
本發(fā)明人在進(jìn)行“生物波”理論的研究過程中，建立了細(xì)菌波動(dòng)生長(zhǎng)模型。經(jīng)過研究認(rèn)識(shí)到這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制某些化學(xué)物質(zhì)參與生物波動(dòng)過程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定有一種因子為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對(duì)細(xì)胞的潤(rùn)滑和保護(hù)作用有關(guān)。人體的許多生化和生理過程需要促波因子的參與，當(dāng)體內(nèi)這種促波因子缺乏時(shí)則會(huì)導(dǎo)致異常狀況。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是一種化學(xué)試劑，二十世紀(jì)九十年代以來陸續(xù)被用于治療牙周炎(WO9102530A1)、微生物感染(WO9718790A3)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)、下消化道粘膜器質(zhì)性病變(WO93/14765)等疾病以及組織生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(WO/8 702244)、美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)等。目前尚無在制備治療宮頸糜爛藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能有效地治療宮頸糜爛，這一發(fā)現(xiàn)是非常出人意料的，因?yàn)橐斡鷮m頸糜爛需要控制微生物感染、抗局部滲出、消除組織炎性水腫和疼痛以及促進(jìn)組織修復(fù)等多方面配合，醫(yī)生必須為患者開出多種藥物聯(lián)合治療，而現(xiàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)以N-乙酰-D-氨基葡萄糖為活性成分的藥物能夠治愈宮頸糜爛。雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開過N-乙酰-D-氨基葡萄糖的抗微生物感染和組織生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用，這一發(fā)現(xiàn)仍然是令人驚異的。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療宮頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療宮頸糜爛的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖為結(jié)構(gòu)如下的化合物 N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市場(chǎng)上買到或可以按已知方法制得.例如，專利申請(qǐng)WO97/31121公開了一種從殼多糖酶法制備N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本專利申請(qǐng)JP63273493公開了一種將殼多糖部分酸水解為N-乙酰-殼寡糖，然后用酶處理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機(jī)酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機(jī)酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
將式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽作為主要活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，制備成外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑、栓劑等制劑形式，用于治療宮頸糜爛。活性物質(zhì)的用量為整個(gè)制劑量的0.2-6％。所述藥物的日劑量為每人100-2000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
雖無意拘于任何理論，但本發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明式(I)化合物治療宮頸糜爛的功效是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞再分布來實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞再分布指機(jī)體組織細(xì)胞或微生物細(xì)胞的位置不斷更替，胞內(nèi)生物大分子的節(jié)律性凝-溶狀態(tài)的更替。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過調(diào)節(jié)不同層次的細(xì)胞再分布發(fā)揮其特殊的功效。宏觀細(xì)胞位置的更替表現(xiàn)波動(dòng)生長(zhǎng)特征。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞及微生物細(xì)胞波動(dòng)生長(zhǎng)的正常進(jìn)行，使微生物不能在局部定植。在微生態(tài)學(xué)功效上，主要扶持正常菌群生長(zhǎng)，而不采用補(bǔ)充生態(tài)菌群方法，避免了補(bǔ)充菌群存在著定植條件的適應(yīng)性問題。在促進(jìn)皮膚粘膜組織修復(fù)方面，其對(duì)炎癥、損傷、感染、滲出具有控制效果，這是本產(chǎn)品獨(dú)有的特色?？蓮V泛適用于控制癥狀，以及從根本問題上進(jìn)行治療。
以下試驗(yàn)實(shí)施例用于證明本發(fā)明式(I)化合物的促波特性、低毒性、抗微生物定植活性和治療宮頸糜爛的臨床觀察。
一、式(I)化合物的促波試驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實(shí)驗(yàn)材料菌種奇異變形桿菌、乳酸桿菌。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3.實(shí)驗(yàn)方法在LB平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)，開始出現(xiàn)不斷向外擴(kuò)展間隔3小時(shí)的同心環(huán)，以此作為對(duì)照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結(jié)果不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照相比，可見在每條環(huán)上有許多細(xì)小的波動(dòng)也表現(xiàn)出來。
液體培養(yǎng)結(jié)果表明，式(I)化合物能促進(jìn)乳酸桿菌的生長(zhǎng)。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)采用生物波動(dòng)模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，結(jié)果可見式(I)化合物不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加微細(xì)的波動(dòng)方式，表明式(I)化合物對(duì)生物波動(dòng)是有促進(jìn)作用的，這種促波作用可參與皮膚細(xì)胞的修復(fù)和再分布作用。
二、式(I)化合物的毒理試驗(yàn)包括1.急性毒性試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2.Ames試驗(yàn)；3.小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4.鼠精子畸性試驗(yàn)5.小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)；6.慢性致死試驗(yàn)；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對(duì)小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響，屬無毒物質(zhì)。
三、以抗定植作用排除病原微生物的試驗(yàn)原位細(xì)菌定植、定性、定量檢測(cè)試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I)化合物基本無殺菌抑菌作用，它是通過抗定植的作用使得病原微生物如白色念珠菌、陰道嗜血桿菌等不能定植生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗感染的目的。
四、臨床試驗(yàn)采用2％N-乙酰-D-氨基葡萄糖噴霧劑試用于人群，截至一九九九年八月止，共觀察病人123例。從試用結(jié)果看，與空白對(duì)照組(不用藥)和陽性藥物(AgNO3)對(duì)照組比較，統(tǒng)計(jì)分析表明治療組在痊愈率、有效率方面與陽性藥物對(duì)照組和空白對(duì)照組相差顯著，N-乙酰-D-氨基葡萄糖噴霧劑對(duì)宮頸糜爛的治療效果是顯著的，療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療宮頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物為外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑、栓劑形式的制劑?br> 3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述藥物的日劑量為100-2000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了N－乙酰－D－氨基葡萄糖在制備治療宮頸糜爛的藥物中的應(yīng)用。N－乙酰－D－氨基葡萄糖具有抗微生物定植和控制微生物感染、改善局部滲出、組織炎性水腫和疼痛等癥狀。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1372931SQ0110488
公開日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué), 蘇州市巴微醫(yī)藥開發(fā)研究所有限公司