專利名稱：促進(jìn)真皮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的系統(tǒng)吸收的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將物質(zhì)真皮內(nèi)給藥的方法和裝置。
背景技術(shù)：
對(duì)有效和安全地使用藥用物質(zhì)如診斷試劑和藥物的重要性的認(rèn)識(shí)，由來已久。雖然，其是所有藥用物質(zhì)的重要考慮因素，但是就生物技術(shù)工業(yè)中產(chǎn)生的獲得具有適當(dāng)生物利用度的大分子如蛋白質(zhì)這個(gè)問題而言，最近對(duì)獲得有效和反復(fù)吸收的需求倍受關(guān)注(Cleland等，Curr.Opin.Biotechnol.12212-219，2001)。長期以來，常規(guī)針頭的使用為通過皮膚給藥將藥用物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)給人和動(dòng)物提供了一種方法。為了達(dá)到通過皮膚的可反復(fù)和有效的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)改進(jìn)注射的易操作性并降低患者的憂懼和/或與常規(guī)針頭有關(guān)的疼痛，人們已進(jìn)行了很大的努力。此外，某些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)徹底取消了針頭，并依賴于化學(xué)介質(zhì)或外部驅(qū)動(dòng)力如離子滲入流或電穿孔法或熱穿孔法或聲泳(sonophoresis)來突破皮膚的最外層角質(zhì)層，并將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過皮膚表面。但是，該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)不能反復(fù)突破皮膚屏障或者不能將藥用物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到指定的皮下深度，且結(jié)果造成臨床結(jié)果是可變的。因此，人們相信對(duì)角質(zhì)層的機(jī)械方式突破如用針頭，提供了通過皮膚表面給藥的最可重復(fù)的方法，并為給藥物質(zhì)的使用提供了可控性和可靠性。
對(duì)皮下轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的研究幾乎完全涉及透皮給藥，即物質(zhì)通過皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)至皮下部位。透皮給藥包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥途徑，其中肌肉內(nèi)(IM)和皮下(SC)注射是最常用的。
就解剖學(xué)而言，身體外表面由兩種主要的組織層，外層表皮和內(nèi)層真皮，它們一起構(gòu)成皮膚(有關(guān)綜述見Physiology，Biochemistry，andMolecular Biology of the Skin(《皮膚的生理學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)》)，第二版，L.A.Goldsmith編，Oxford Universlty Press，New York，1991)。表皮再細(xì)分為5層，總厚度為75至150μm。表皮下是真皮，其包括2層，最外面的部分稱為乳突狀真皮，而較深的一層稱為網(wǎng)狀真皮。乳突狀真皮含有大量的微循環(huán)血液和淋巴叢。相反，網(wǎng)狀真皮相對(duì)而言是非細(xì)胞和非脈管性的，并由厚膠質(zhì)性和彈性結(jié)締組織組成。表皮和真皮下是皮下組織，也稱為皮下，其由結(jié)締組織和脂肪組織組成。肌肉組織在皮下組織下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織常用作藥用物質(zhì)的給藥部位。但是，真皮極少用作物質(zhì)給藥的靶向部位，這可能至少部分由于將針頭精確地置于真皮內(nèi)是非常困難的。此外，即使是特別對(duì)于真皮，已知其中乳突狀真皮具有高度集中的血管分布，自今也沒有意識(shí)到人們可以利用血管分布高度集中的優(yōu)點(diǎn)，與皮下給藥相比，使給藥物質(zhì)獲得改進(jìn)的吸收特性。這是因?yàn)樾∷幬锓肿右话阍诮o藥后快速吸收到皮下組織中，這較真皮而言更容易和預(yù)先定位。另一方面，不管其血管分布的程度如何，大分子乳蛋白質(zhì)通過毛細(xì)管上皮通常不會(huì)很好地吸收，于是，即使是對(duì)大分子而言，人們不會(huì)預(yù)期通過更難以達(dá)到的真皮內(nèi)給藥，來獲得比皮下給藥更顯著的吸收優(yōu)點(diǎn)。
在Mantoux結(jié)核菌素試驗(yàn)中已常規(guī)使用了對(duì)皮下給藥并進(jìn)入真皮內(nèi)空氣區(qū)域的方法。在此方法中，在淺彎(shallow angle)處用27或30號(hào)針頭對(duì)皮膚表面注射一種經(jīng)純化的蛋白衍生物(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。但是，注射位置的不確定程度可能導(dǎo)致一些假陰性試驗(yàn)結(jié)果。此外，該試驗(yàn)中使用了一種局部注射來引起注射部位的反應(yīng)，且Mantoux方法尚沒有導(dǎo)致真皮內(nèi)注射系統(tǒng)給藥物質(zhì)的應(yīng)用。
一些研究人員已報(bào)告了通過所謂“真皮內(nèi)”注射進(jìn)行的系統(tǒng)給藥。在其中一份報(bào)告中，進(jìn)行了皮下和所謂“真皮內(nèi)”注射的對(duì)比研究(Autret等，Therapie 465-8，1991)。被測藥物物質(zhì)是降鈣素，一種分子量約3600的蛋白質(zhì)。雖然其聲稱鈣藥物是真皮內(nèi)注射的，注射使用4mm針頭并已60度角推進(jìn)。這將導(dǎo)致注射深度約3.5mm，并進(jìn)入網(wǎng)狀真皮的下部或者進(jìn)入皮下組織，而不是進(jìn)入血管分布豐富的乳突狀真皮。事實(shí)上，如果此組注射到網(wǎng)狀真皮的下部而不是皮下組織，可以預(yù)計(jì)鈣物質(zhì)或者會(huì)在血管較少的網(wǎng)狀真皮中緩慢吸收，或者擴(kuò)散到皮下區(qū)域，使其與皮下給藥和吸收的功能一樣。此類實(shí)質(zhì)上和功能上的皮下給藥，可以解釋所報(bào)告的在皮下和所謂真皮內(nèi)給藥之間在達(dá)到最大血漿濃度時(shí)，各試驗(yàn)點(diǎn)的濃度和曲線下面積差異性的缺乏。
類似地，Bressolle等使用頭孢他啶鈉，其特征是用4mm針頭進(jìn)行“真皮內(nèi)”注射(Bressolle等，J.Pharm.Sci.821175-1178，1993)。這將導(dǎo)致注射到皮下4mm的深度，產(chǎn)生實(shí)際上的或功能性的皮下注射，雖然在此實(shí)例中會(huì)預(yù)期皮下吸收良好，但這是由于頭孢他啶鈉是親水性的，且分子量較小。
另一組報(bào)告了所謂的真皮內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)裝置(美國專利5007501)。按照說明，慢速注射，且注射部位在表皮下的一些區(qū)域，即在表皮和真皮之間的界面或者在真皮內(nèi)或在皮下組織內(nèi)。但是，該文獻(xiàn)沒有提供暗示給真皮內(nèi)給藥的教導(dǎo)，該文獻(xiàn)也沒有暗示此類選擇給藥可能會(huì)帶來的任何可能的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)點(diǎn)。
因此，對(duì)藥用物質(zhì)給藥的有效和安全方法及裝置的需求一直很迫切。
發(fā)明概述本公開文本涉及新的非腸道給藥方法，該方法基于直接靶向真皮空間，由此該方法極大地改變了所用物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)參數(shù)。直接真皮內(nèi)(ID)給藥在下文中指進(jìn)入真皮的手段，例如，基于微型針頭的注射和輸液系統(tǒng)(或者能夠精確地靶向真皮內(nèi)空間的其它手段)，很多物質(zhì)包括藥物和診斷物質(zhì)特別是蛋白質(zhì)和肽類激素的藥動(dòng)學(xué)，與皮下和靜脈內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的傳統(tǒng)非腸道給藥途徑相比，得以改變。這些發(fā)現(xiàn)不僅與基于微型裝置的注射手段有關(guān)，還與進(jìn)入ID空間的其它轉(zhuǎn)運(yùn)方法有關(guān)，如流體或粉末的無針頭或非針頭發(fā)射注射，Mantoux型ID注射，通過微型裝置提高了離子電滲，并提高了流體、固體或其它給藥形式在皮膚中的直接蓄積。所公開的是必需要進(jìn)入IV增加非腸道給藥藥物吸收速度的方法。該轉(zhuǎn)運(yùn)方法的一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)是提供了較短的Tmax(藥物達(dá)到最大血液濃度的時(shí)間)。潛在的必然優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)于所給出的單位劑型來說較高的最大濃度(Cmax)、較高的生物利用度、更快速的吸收速度、藥效或生物作用的更快速啟動(dòng)、以及藥物貯存作用的降低。按照本發(fā)明，與皮下、肌肉內(nèi)或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的其它非IV非腸道方式相比，改善的藥動(dòng)學(xué)意味著所用給定量化合物的生物利用度的增加、滯后時(shí)間(Tlag)的降低、Tmax的降低、更快的吸收速度、啟效更快和/或Cmax增加。
生物利用度是指給出劑量到達(dá)血液中的總量。一般通過濃度對(duì)時(shí)間圖的曲線下面積測量?！皽髸r(shí)間”指化合物給藥和檢測到血液或血漿水平的時(shí)間之間的延遲。Tmax表示獲得化合物最大血液濃度的時(shí)間，而Cmax是給定劑量和給藥方法獲得的最大血液濃度。啟效時(shí)間是Tlag、Tmax和Cmax的函數(shù)，所有這些參數(shù)影響實(shí)現(xiàn)生物作用所需達(dá)到的血液(或靶組織)濃度的時(shí)間。Tmax和Cmax可以通過目測圖形結(jié)果確定，并常?？梢蕴峁┍容^化合物的兩種給藥方法的足夠信息。但是，通過使用動(dòng)力學(xué)模型分析和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法可以更精確地測定(如下所述)。
本發(fā)明教導(dǎo)的直接靶向真皮空間，為藥物和診斷物質(zhì)的作用提供了更快速的啟效。本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)通過選擇性進(jìn)入真皮血管和淋巴毛細(xì)管的控制ID給藥，可以快速吸收和進(jìn)行系統(tǒng)分布，因此，較SC給藥而言這些物質(zhì)可以更快速地發(fā)揮起有利作用。這對(duì)于需要快速啟效的藥物來說具有特別的意義，如用于降低血糖的胰島素、用于阻斷癌癥疼痛的止痛劑、或者抗偏頭痛藥、或者急救藥如腎上腺素和抗蛇毒藥。天然激素也以脈動(dòng)方式快速暴發(fā)式釋放，隨后快速清除。實(shí)例包括對(duì)生物刺激如高血糖產(chǎn)生反應(yīng)而釋放的胰島素。另一個(gè)實(shí)例是雌性生殖激素，它們在一定時(shí)間周期內(nèi)以脈動(dòng)方式釋放。在正?；颊咧性谒咧幸惨悦}動(dòng)方式釋放人生長激素。該優(yōu)點(diǎn)通過模擬自然身體節(jié)律給合成藥物化合物帶來更好的療效。同樣，它可能更好地促進(jìn)一些通用的治療方法，如通過胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)來控制血糖。目前制造“密閉循環(huán)”胰島素泵的很多嘗試受阻于胰島素給藥和等待發(fā)生生物作用直接的延遲期。這給確定是否已使用了足夠的胰島素從而避免藥物過量和低血糖危險(xiǎn)的真正時(shí)間帶來了困難。ID轉(zhuǎn)運(yùn)的更快速的PK/PD消除了大部分此類問題。
如上所述，哺乳動(dòng)物皮膚包括兩層，具體地講，為表皮和真皮。表皮由5層組成，角質(zhì)層、透明層、粒層、棘層和生發(fā)層，而真皮由兩層構(gòu)成，上部乳突狀表皮和深部網(wǎng)狀表皮。真皮和表皮的厚度依個(gè)體的不同而不同，而在同一個(gè)體內(nèi)，隨身體的部位不同而不同。例如，已有報(bào)告稱表皮的厚度約40至約90μm，而真皮厚度恰在表皮下在身體的某些區(qū)域深度小于1mm至在身體的其它區(qū)域恰在2至約4mm，這要依賴于具體的研究報(bào)告(Hwang等，Ann Plastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15423-429，1995；Rushmer等，Science 154343-348，1966)。
在本文中，“真皮內(nèi)”用來指以物質(zhì)容易到達(dá)血管富集的乳突狀真皮并快速吸收進(jìn)入毛細(xì)血管和/或淋巴管從而能系統(tǒng)地被生物利用的方式將物質(zhì)給藥到真皮中。這樣可以將物質(zhì)置于真皮的上部區(qū)域，即乳突狀真皮或者血管較少的網(wǎng)狀真皮的上部，使這些物質(zhì)容易地?cái)U(kuò)散到乳突狀真皮內(nèi)?？梢韵嘈牛瑢⑽镔|(zhì)主要置于深度至少約0.5mm至深度不超過約2.5mm，更優(yōu)選不超過約2.0mm，并首選不超過約1.7mm，將為大分子和/或疏水性物質(zhì)帶來快速的吸收。將物質(zhì)主要置于更深的部位和/或進(jìn)入網(wǎng)狀真皮的下部，具信會(huì)導(dǎo)致物質(zhì)在血管較少的網(wǎng)狀真皮中或者在皮下區(qū)域中吸收緩慢，而這兩個(gè)區(qū)域都不會(huì)大分子和/或疏水性物質(zhì)吸收降低。在乳突狀真皮下網(wǎng)狀真皮中的此真皮空間內(nèi)物質(zhì)的控制轉(zhuǎn)運(yùn)(但是在真皮和皮下組織界面以上就足夠了)，應(yīng)能使物質(zhì)有效遷移(向外)至沒有血管和淋巴毛細(xì)管分布的區(qū)域(在乳突狀真皮中)，這樣它可以通過這些毛細(xì)管吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，而不會(huì)在通過其它皮膚組織時(shí)被“扣押”。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是獲得了藥物或診斷試劑的更快速的系統(tǒng)分布和啟效。這對(duì)很多身體中以脈動(dòng)方式分泌的激素來說也是有關(guān)的。很多副作用與所用物質(zhì)具有持續(xù)的循環(huán)水平有關(guān)。一個(gè)非常相關(guān)的實(shí)例是持續(xù)生產(chǎn)激素，當(dāng)期持續(xù)存在于血液中時(shí)它確實(shí)具有相反的作用(引起不育)。同樣，人們懷疑胰島素水平的持續(xù)和升高在量和敏感性方面下調(diào)胰島素受體。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是為藥物或診斷試劑獲得了較高的生物利用度。該作用對(duì)于高分子量物質(zhì)特別是蛋白質(zhì)、肽和多糖的ID給藥來說是最有說服力的。最直接的優(yōu)點(diǎn)是生物利用度得以提高的ID給藥使使用較少的活性試劑卻得到等價(jià)的生物作用。這給制藥商并也許給消費(fèi)者帶來了直接的經(jīng)濟(jì)利益，特別是對(duì)于昂貴的蛋白質(zhì)治療劑和診斷試劑。同樣，較高的生物利用度可能允許降低總的給藥量并降低與較高劑量有關(guān)的患者的副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是為藥物或診斷物質(zhì)獲得了較高的最大濃度。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)ID給藥的物質(zhì)吸收更快，快速濃注帶來了較高的起始濃度。這對(duì)效果與最大濃度相關(guān)的物質(zhì)是最有利的。更快的啟效致使用較少量的物質(zhì)就達(dá)到了較高的Cmax值。因此，可以降低劑量，這樣提供了經(jīng)濟(jì)利益及生理方面的益處，因?yàn)樯眢w只血液清除較少量的藥物和診斷試劑。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥物或診斷試劑的系統(tǒng)清除速度或固有清除機(jī)制沒有變化。目前申請人進(jìn)行的所有研究表明被測物質(zhì)保持了與通過IV或SC給藥途經(jīng)相同的系統(tǒng)清除速度。這從管理角度來看是有利的，因?yàn)橄騀DA提交申請前不需要重新研究降解和清除途徑。從藥動(dòng)學(xué)角度來看，這也是有利的，因?yàn)槠浣o給藥方案帶來了可預(yù)測性。如果其清除機(jī)理是濃度依賴性的，一些物質(zhì)可能從身體內(nèi)更快地清除。由于ID轉(zhuǎn)運(yùn)帶來了較高的Cmax，雖然固有機(jī)理保持不變，但是清除率可能增加。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥效學(xué)機(jī)理或生物反應(yīng)機(jī)理沒有變化。如上所述，通過本申請人給出的方法用藥，仍通過相同的生物途經(jīng)發(fā)揮其作用，該途經(jīng)是其它轉(zhuǎn)運(yùn)方法所固有的。任何藥效學(xué)變化只與生物系統(tǒng)中藥物或診斷試劑出現(xiàn)、消失的不同方式，以及藥物或診斷試劑的濃度有關(guān)。
用本發(fā)明的方法，藥用化合物可以通過快速濃注，或通過輸液給藥。在本文中，術(shù)語“快速濃注”用來指在小于10分鐘的時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物?！拜斠骸庇脕碇冈诖笥?0分鐘的時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。應(yīng)理解快速濃注給藥或轉(zhuǎn)運(yùn)可以以控制速度的手段進(jìn)行，例如，使用泵，或者不使用特異的控制速度的手段，例如，使用者自己注射。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是除去了藥物通過時(shí)的物理或動(dòng)力學(xué)屏障，并在系統(tǒng)吸收前在皮膚組織捕獲。消除這樣的屏障導(dǎo)致多種藥物類型的極廣泛的應(yīng)用。很多皮下給藥的藥物發(fā)揮了此貯庫作用，即該藥物從將其捕獲的SC空間緩慢釋放，在系統(tǒng)吸收前是速度決定的步驟，這是由于對(duì)脂肪組織的親合性或者通過該組織緩慢擴(kuò)散。與ID相比此貯庫作用導(dǎo)致較低的Cmax和較長的Tmax，并可能導(dǎo)致個(gè)體間吸收的高度變異性。此作用還與透皮轉(zhuǎn)運(yùn)方法相比具有相關(guān)性，所述方法包括含有或不含有滲透促進(jìn)劑的主動(dòng)貼劑技術(shù)、離子電滲技術(shù)、聲泳或者角質(zhì)層消融或破壞方法。透皮貼技術(shù)依賴于藥物通過高度不可滲透性的角質(zhì)層和表皮屏障的分配。除高度親脂性化合物以外，很少的藥物可以突破此屏障，而即使突破后，由于組織飽和及藥物的捕獲，也常常表現(xiàn)出延長的偏移動(dòng)力學(xué)。主動(dòng)透皮手段，雖然通常比主動(dòng)轉(zhuǎn)移手段更快，但是仍受到化合物類型的限制，該化合物可以通過電荷排斥和其它電子的或靜電學(xué)方法移動(dòng)，或者通過瞬時(shí)的孔通過應(yīng)用聲波期間組織的氣穴現(xiàn)象進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。角質(zhì)層和表皮仍對(duì)抑制此轉(zhuǎn)運(yùn)提供的有效的手段。通過熱或激光消融、磨擦方法或其它方式除去角質(zhì)層，仍缺乏加速藥物滲透或吸收的動(dòng)力。通過機(jī)械手段進(jìn)行的直接ID給藥克服了皮膚的動(dòng)力學(xué)屏障性質(zhì)，且其不受藥物或其制劑賦形劑的藥學(xué)或理化性質(zhì)限制。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是高度可控制的給藥方案。申請人已確定ID輸液研究表明高度可控制和可預(yù)測的給藥特性，這是由于通過此途徑轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物或診斷試劑的快速啟效和補(bǔ)償動(dòng)力學(xué)。當(dāng)ID轉(zhuǎn)運(yùn)與流體控制手段或其它控制系統(tǒng)結(jié)合以調(diào)整計(jì)量進(jìn)入身體的藥物或診斷試劑時(shí)，這給需要的給藥方案提供了幾乎絕對(duì)的控制。其一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是大多數(shù)藥物或診斷試劑轉(zhuǎn)運(yùn)方法的主要目的。如上所述的ID快速濃注物質(zhì)給藥，帶來了與IV注射非常相似的動(dòng)力學(xué)，并對(duì)以下藥物是非常需要的緩解疼痛化合物、進(jìn)餐時(shí)用胰島素、急救藥物、勃起障礙化合物、或其它需要快速啟效的化合物。還包括能夠單獨(dú)作用或協(xié)同作用的物質(zhì)的聯(lián)合形式。通過輸液延長ID給藥時(shí)間可以有效地模擬SC吸收參數(shù)，但是其預(yù)測性更好。此特性對(duì)如生長激素或止痛藥等物質(zhì)具有特別好處。較長時(shí)間的輸液，一般以較低的輸液速度，可以給藥物帶來持續(xù)的低基線水平，這是抗凝劑、基線胰島素和慢性疼痛治療所需要的。這些動(dòng)力學(xué)特性可以以導(dǎo)致方式結(jié)合以表現(xiàn)出所需要的幾乎任何動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。一個(gè)實(shí)例是引起懷孕的孕激素(LHRH)的脈動(dòng)式轉(zhuǎn)運(yùn)，其要求每90分鐘產(chǎn)生間歇峰，在峰之間完全清除。其它實(shí)例為減輕偏頭痛藥物的快速峰值啟效，接著是較低的水平以預(yù)防疼痛。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是降低藥物和診斷試劑的降解和/或不需要的免疫原活性。透皮方法使用化學(xué)滲透促進(jìn)劑或離子電滲、或聲泳或電穿孔或熱穿孔技術(shù)，這要求藥物通過有活力的表皮層，其具有高度代謝和沒有原活性。在表皮中物質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)化或由免疫球蛋白產(chǎn)生的隔離作用，降低了可以被吸收的藥物的量。ID給藥通過將藥物直接置于真皮中因此完全通過了表皮，從而避開了此問題。
通過乳突狀真皮的直接靶向吸收，以及通過藥物、診斷試劑及其它物質(zhì)向皮膚空間中的控制轉(zhuǎn)運(yùn)，獲得了本發(fā)明的這些或其它優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通過特異地靶向真皮內(nèi)空間并控制轉(zhuǎn)運(yùn)的速度和方式，特定藥物表示出的藥動(dòng)學(xué)可以得到意外的改善，并在很多情況下可以隨所得臨床優(yōu)點(diǎn)而變化。通過除了IV以外的非腸道給藥途徑，不能容易地獲得或控制這樣的藥動(dòng)學(xué)。
本發(fā)明改善了藥物、診斷試劑和其它物質(zhì)給人或動(dòng)物進(jìn)行ID轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床實(shí)用性。該方法使用進(jìn)入真皮的手段(例如，小號(hào)針頭，特別是微型針頭)，直接靶向真皮內(nèi)空間并以快速濃注或通過輸液的反式將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至真皮內(nèi)空間?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將進(jìn)入真皮的裝置置于真皮內(nèi)，為活性物質(zhì)提供了有效的轉(zhuǎn)運(yùn)和藥動(dòng)學(xué)控制。設(shè)計(jì)進(jìn)入真皮的裝置以芳族該物質(zhì)從皮膚中滲漏，并改善在真皮內(nèi)空間中的吸收。已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的方法轉(zhuǎn)運(yùn)的技術(shù)藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥物的常規(guī)SC轉(zhuǎn)運(yùn)的藥動(dòng)學(xué)有極大的不同，這表明按照本發(fā)明方法的ID給藥將提供得以改進(jìn)的臨床結(jié)果。將進(jìn)入真皮的裝置置于真皮內(nèi)空間中適當(dāng)深度并控制流體轉(zhuǎn)運(yùn)的量和速度的轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，為物質(zhì)準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)運(yùn)到所需部位而不滲漏提供了保證。
本發(fā)明公開了不需要IV給藥而提高非腸道給藥藥物的吸收速度的方法。此轉(zhuǎn)運(yùn)提供了較短的Tmax。潛在的必然優(yōu)點(diǎn)包括所給出單位劑量的較高的峰值濃度(Cmax)、較高的生物利用度、更快啟效的藥效學(xué)或生物作用以及降低的藥物貯庫作用。
還發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)在真皮內(nèi)空間中的進(jìn)入真皮裝置的適當(dāng)深度的控制，按照本發(fā)明方法轉(zhuǎn)運(yùn)的激素藥物的藥動(dòng)學(xué)可以(如果需要)產(chǎn)生與藥物常規(guī)SC轉(zhuǎn)運(yùn)相似的臨床結(jié)果。
個(gè)體化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)會(huì)隨化合物的化學(xué)性質(zhì)而變化。例如，與傳統(tǒng)非腸道給藥方法如肌肉內(nèi)、皮下和真皮下注射相比，分子量至少1000道爾頓的較大化合物，以及至少2000道爾頓、至少4000道爾頓、至少10000道爾頓的更大的化合物以及較大和/或親脂性化合物，預(yù)計(jì)會(huì)顯示出最顯著的改變，總的來說，ID轉(zhuǎn)運(yùn)將顯示出與其它方法相似的動(dòng)力學(xué)。
附圖描述

圖1顯示了快速作用胰島素真皮內(nèi)對(duì)皮下快速濃注給藥的血漿胰島素水平的時(shí)間進(jìn)程。
圖2顯示了快速作用胰島素的真皮內(nèi)對(duì)皮下快速濃注給藥的血糖水平的時(shí)間進(jìn)程。
圖3顯示了快速作用對(duì)常規(guī)胰島素的快速濃注ID給藥的比較。
圖4顯示了快速作用胰島素快速濃注的不同真皮內(nèi)注射深度對(duì)胰島素水平的時(shí)間進(jìn)程的作用。
圖5顯示了皮下和真皮內(nèi)給藥的長效胰島素快速濃注的胰島素水平的時(shí)間進(jìn)程比較。
圖6和7顯示了用單一針頭或三點(diǎn)針頭排真皮內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的粒細(xì)胞集落刺激因子的藥動(dòng)學(xué)利用度和藥效學(xué)結(jié)果的比較。
圖8、9和10顯示了通過快速濃注、短期輸液、長期輸液真皮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與皮下輸液轉(zhuǎn)運(yùn)的低分子量肝素的比較。
圖11顯示了真皮內(nèi)單針頭、真皮內(nèi)針頭排和皮下快速濃注給藥的血漿genotropin水平的時(shí)間進(jìn)程。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通過直接靶向真皮內(nèi)空間給人或動(dòng)物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物或其它物質(zhì)進(jìn)行治療的方法，其中所述藥物或物質(zhì)通過裝置中一個(gè)或多個(gè)進(jìn)入真皮裝置給藥到真皮內(nèi)空間中。已發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明方法輸液的物質(zhì)表現(xiàn)出比通過SC注射使用的相同物質(zhì)更優(yōu)越的藥動(dòng)學(xué)，且是臨床更需要的。
用于本發(fā)明的ID給藥的進(jìn)入真皮裝置沒有嚴(yán)格限制，只要?dú)獯┩笇?duì)象的皮膚到真皮內(nèi)空間中所需的靶向深度而不穿透真皮即可。在大多數(shù)情況下，該裝置會(huì)穿透皮膚并至約0.5-2mm的深度。該進(jìn)入真皮裝置可以包括所有類型的常規(guī)注射針頭、插管或微型針，它們可以單獨(dú)或以多針頭排列的方式使用。該進(jìn)入真皮裝置可以包括無針頭裝置，包括發(fā)射注射器。術(shù)語“針頭(一個(gè)或多個(gè))”在本文中用來包括所有的針狀結(jié)果。當(dāng)所述結(jié)構(gòu)本身是圓柱狀時(shí)，術(shù)語“無針頭”在本文中用來包括小于約30號(hào)，一般約31-50號(hào)的結(jié)構(gòu)。術(shù)語文獻(xiàn)針頭包括非圓柱狀結(jié)構(gòu)，因此可以具有可比較的直徑，并包括錐形、矩形、八邊形、楔形及其它幾何形狀。進(jìn)入真皮裝置還包括發(fā)射流體注射器，粉末噴射轉(zhuǎn)運(yùn)器，壓電、電動(dòng)、電磁轉(zhuǎn)運(yùn)器，氣壓轉(zhuǎn)運(yùn)器，它們直接穿透皮膚以為轉(zhuǎn)運(yùn)提供入口或者直接將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)空間的靶向部位。提供改變用進(jìn)入真皮裝置轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的靶向深度，可以將藥物或物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)行為調(diào)整為所需的最適于特定患者病癥的臨床應(yīng)用。進(jìn)入真皮裝置轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的靶向深度可以有操作者手動(dòng)控制，或者借助于或不借助于指示器裝置在達(dá)到所需深度時(shí)發(fā)出指示。但是，優(yōu)選該裝置具有控制穿透皮膚至真皮內(nèi)空間所需深度的結(jié)構(gòu)。最常見的是借助于與進(jìn)入真皮裝置的推桿相連的拓寬的區(qū)域或者套筒來完成，其可以是與針頭相連接的支架結(jié)構(gòu)或平臺(tái)。作為進(jìn)入真皮裝置，微型針頭的長度在制造過程中是容易變化的，并且長度通常小于2mm。微型針頭是非常鋒利的，規(guī)格特別小，進(jìn)一步減輕了注射或輸液過程中的疼痛和其它感覺。它們可以以單個(gè)內(nèi)腔微型針頭的形式使用，或可以以線形排列或二維排列的形式組裝或制造多個(gè)內(nèi)腔的微型針頭，以提高在指定時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)一定量的物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。微型針頭可以安裝到多種裝置如固定器或托架中，所述固定器或托架也可以用來限制穿透深度。本發(fā)明的進(jìn)入真皮裝置還可以安裝貯庫以便在轉(zhuǎn)運(yùn)前負(fù)載物質(zhì)，或者按照泵或加壓轉(zhuǎn)運(yùn)藥物或其它物質(zhì)用的其它裝置。或者，該支撐進(jìn)入真皮裝置的裝置可以與此類額外部件在外部連接。
通過將藥物給藥到真皮內(nèi)以緊密接觸毛細(xì)微血管和淋巴微脈管，來完成類似IV的藥動(dòng)學(xué)。應(yīng)理解輸液毛細(xì)管或毛細(xì)管床指真皮區(qū)域內(nèi)的血管或淋巴脈管路徑。
并非要依附于任何理論作用機(jī)理，我們相信給藥到真皮內(nèi)時(shí)觀察到的快速吸收，該結(jié)果是真皮內(nèi)血管或淋巴管叢富集所致。但是，在真皮內(nèi)血管和淋巴管叢的存在本身并不能使人們預(yù)期產(chǎn)生大分子吸收的提高。這是因?yàn)橐话銇碚f毛細(xì)管內(nèi)皮滲透性低或者對(duì)大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸聚合物、與聚合物相連的物質(zhì)如聚乙二醇化(pegylated)蛋白質(zhì)等來說是無法滲透的。這些大分子分子量至少1000道爾頓，或者更大的分子量至少2000道爾頓、至少4000道爾頓、至少10000道爾頓，甚至更高。此外，由間隙淋巴排放到血管中較慢，也不會(huì)讓人們預(yù)期在藥物物質(zhì)進(jìn)入真皮內(nèi)時(shí)血漿濃度會(huì)產(chǎn)生快速增加。
本文中所報(bào)告的吸收的意外提高的一種可能的解釋是，在物質(zhì)注射時(shí)，它們?nèi)菀椎竭_(dá)乳突狀真皮，于是導(dǎo)致血流和毛細(xì)管滲透性的增加。例如，已知針插入到深度3mm產(chǎn)生血流的增加，人們已假設(shè)這與疼痛刺激無關(guān)，而是由于組織釋放組胺(Arildsson等，MicrovascularRes.59122-130，2000)。這與觀察到的皮膚損傷引起的急性炎性反應(yīng)造成血流和毛細(xì)管滲透性暫時(shí)增加是一致的(見Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldsmith編，OxfordUniv.Press，New York，1991，第1060頁；Wilhem Rev.Can.Biol.30153-172，1971)。同時(shí)，會(huì)預(yù)期注射到真皮層內(nèi)增加了空隙壓力。已知將空隙壓力值由約-7增加至約+2mmHg(超出了“正常范圍”)會(huì)擴(kuò)張血管并增加淋巴流(Skobe等，J.Invwstig.Dermatol.Symp.Pro.514-19，2000)。因此，相信注射到真皮層內(nèi)引起的空隙壓力增加會(huì)引起淋巴流增加，并引起注射到真皮內(nèi)物質(zhì)吸收的增加。
“改善的藥動(dòng)學(xué)”指獲得了藥動(dòng)學(xué)特性的提高，例如，通過標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生如峰值血漿濃度的時(shí)間(Tmax)、峰值血漿濃度的幅度(Cmax)和得出最小可檢測血液或血漿濃度的時(shí)間(Tlag)來檢測。提高的吸收特性，是指通過此類藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的檢測，吸收得以改善或更大。在本領(lǐng)域，可以常規(guī)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的檢測和最小有效濃度的確定。與給藥的標(biāo)準(zhǔn)途徑如皮下給藥或肌肉內(nèi)給藥細(xì)胞，所得數(shù)值確實(shí)得到了提高。在這些比較中，雖然不是必須，但是優(yōu)選對(duì)真皮層內(nèi)的給藥和對(duì)參照部位如皮下的給藥使用相同的劑量水平，即相同的藥物量和濃度以及相同的載體，以及以量和體積每單位時(shí)間計(jì)相同的給藥速度。因此，例如，以濃度如100μg/ml和速度100μL每分鐘在5分鐘內(nèi)進(jìn)行指定藥物的真皮內(nèi)給藥，優(yōu)選與相同藥物以相同濃度100μg/ml和速度100μL每分鐘在5分鐘內(nèi)對(duì)皮下空間給藥進(jìn)行比較。
相信提高的吸收特性對(duì)于當(dāng)皮下注射時(shí)吸收不好的物質(zhì)如大分子和/或親脂性物質(zhì)來說是特別明顯的。一般來說，大分子皮下給藥吸收不好，這可能是由于不僅相對(duì)于毛細(xì)管孔大小來說其大小不合適，還可能由于因其大小造成的其通過間隙擴(kuò)散的速度慢。應(yīng)理解，大分子可能帶有具有疏水性和/或親水性的不連續(xù)的功能域。相反，皮下給藥時(shí)親水性的小分子一般吸收好，可能發(fā)現(xiàn)注射到真皮內(nèi)的吸收特性與皮下給藥后的吸收相比，沒有提高。疏水性物質(zhì)在本文中指低分子量物質(zhì)，例如分子量小于1000道爾頓的物質(zhì)，其水溶性低甚至基本上不溶。
上述PK和PD優(yōu)點(diǎn)最好通過精確的直接靶向真皮毛細(xì)管床來實(shí)現(xiàn)。例如，可以通過外徑小于約250微米且暴露長度小于2mm的微型針頭系統(tǒng)來完成。這樣的系統(tǒng)可以根據(jù)不同材料用已知方法來構(gòu)建，材料包括鋼、硅、陶瓷、其它金屬、塑料、聚合物、糖、生物和/或生物可降解物質(zhì)、和/或其聯(lián)合形式。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)給藥方法的某些特征提供了臨床可利用的PK/PD以及劑量精確度。例如，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將針頭出口置于皮膚內(nèi)限制地影響了PK/PD參數(shù)。具有傾斜角的常規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)口徑針頭的出口具有較大的暴露高度(參考的垂直高度)。雖然針尖可以置于真皮內(nèi)空間中的所需深度，但是針頭出口的較大暴露高度引起被轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)沉積距皮膚表明較淺的深度。結(jié)果，由于皮膚本身的反壓力，并由于注射或輸液的蓄積流體的壓力，該物質(zhì)傾向于流出皮膚。就是說，在較大的深度中暴露高度較大的針頭出口仍會(huì)有效地封閉，而當(dāng)置于真皮內(nèi)較淺深度時(shí)具有相同暴露高度的出口就不會(huì)有效地封閉。一般來說，針頭出口的暴露高度微0至約1mm。暴露高度微0mm的針頭出口沒有傾斜角，其在針尖上。在此情況下，出口的深度與針頭穿透的深度相同。由傾斜角或由針頭側(cè)部開口形成的針頭出口具有可測量的暴露高度。應(yīng)理解，單一針頭可以具有適于將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮空間中的一個(gè)以上的開口或出口。
還已發(fā)現(xiàn)通過控制注射或輸液的壓力可以避免ID給藥裝置產(chǎn)生的高的反壓力。通過在液體界面上施以恒壓，可以獲得更恒定的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，其可以將吸收最佳化并獲得改善的藥動(dòng)學(xué)。也可以控制轉(zhuǎn)運(yùn)速度和體積以防止在轉(zhuǎn)運(yùn)部位形成水皰，并防止將進(jìn)入真皮裝置從皮膚內(nèi)抽出而產(chǎn)生的反壓力。對(duì)于所選擇的物質(zhì)來說，獲得這些作用的適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)速度和體積可以僅用本領(lǐng)域普通技術(shù)就能通過試驗(yàn)確定。多個(gè)針頭之間的空間允許更廣的流體分布和升高的轉(zhuǎn)運(yùn)速度或者較大的流體體積。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與常規(guī)SC給藥相比ID輸液或注射常常給藥物帶來較高的初始血漿水平，特別是對(duì)于易于體內(nèi)降解或清除的藥物，或者對(duì)于對(duì)SC脂肪組織具有親合性的化合物，或者對(duì)于通過SC基質(zhì)擴(kuò)散緩慢的大分子。在很多情況下，這可能允許通過ID途徑只使用較小劑量的物質(zhì)。
用于實(shí)施本發(fā)明的給藥方法包括給人或動(dòng)物對(duì)象進(jìn)行藥物和其它物質(zhì)的快速濃注和輸液轉(zhuǎn)運(yùn)。快速濃注劑量是在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，一般小于約10分鐘，以單一體積單元轉(zhuǎn)運(yùn)的單劑量。輸液給藥包括以所選速度，其可以是恒定的或變化的，在相對(duì)較長的時(shí)間內(nèi)，一般大于約10分鐘，以流體形式給藥。為了轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，將進(jìn)入真皮裝置置于與對(duì)象皮膚相鄰處，直接靶向真皮空間內(nèi)，并將物質(zhì)(一種或多種)轉(zhuǎn)運(yùn)或給藥到真皮內(nèi)空間，此處它們可以起局部作用或被血流吸收并進(jìn)行系統(tǒng)分布。該進(jìn)入真皮裝置可以與裝載被轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)(一種或多種)的貯庫連接。被轉(zhuǎn)運(yùn)或給藥物質(zhì)(一種或多種)的形式包括起在藥用稀釋劑或溶劑中的溶液、乳液、混懸液、凝膠、微粒如懸浮的或分散的微米級(jí)或納米級(jí)顆粒、以及其就地形成的載體。由貯庫中向真皮內(nèi)空間的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以是被動(dòng)的，不給被轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)(一種或多種)施加外部壓力或其它驅(qū)動(dòng)力，和/或主動(dòng)的，施加壓力或其它驅(qū)動(dòng)力。產(chǎn)生壓力的優(yōu)選裝置包括泵，注射器，彈性體膜，氣壓，壓電、電動(dòng)、電磁泵，或盤形彈簧或墊圈或其聯(lián)合形式。如果需要，該物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度可以通過加壓裝置控制變化。結(jié)果，該物質(zhì)進(jìn)入真皮內(nèi)空間，并以足以產(chǎn)生臨床有效結(jié)果的量和速度吸收。
在本文中，術(shù)語“臨床有效結(jié)果”指臨床可利用的生物反應(yīng)，包括可用于診斷和治療的反應(yīng)，其由某種物質(zhì)或多種物質(zhì)的給藥產(chǎn)生。例如，診斷試驗(yàn)或者對(duì)疾病或病癥的預(yù)防或治療是臨床有效結(jié)果。這樣的臨床有效結(jié)果包括診斷結(jié)果如注射菊粉后對(duì)腎小球囊過濾壓的測定，注射ATCH后診斷兒童腎上腺皮質(zhì)的功能，在注射縮膽囊素后引起膽囊的收縮并排泄膽汁，等等；以及治療結(jié)果，如注射胰島素時(shí)臨床對(duì)血糖水平的適當(dāng)控制，激素如甲狀旁腺素或生長素注射后臨床對(duì)激素缺乏的適當(dāng)處理，注射抗毒素后臨床對(duì)毒性的適當(dāng)治療，等等。
可以按照本發(fā)明真皮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)包括藥物和生物活性物質(zhì)，其包括診斷試劑、藥物及提供治療和健康益處的其它物質(zhì)如營養(yǎng)藥。用于本發(fā)明的診斷物質(zhì)包括大分子物質(zhì)如菊粉、ACTH(如促腎上腺皮質(zhì)激素注射液)、黃體激素釋放激素(例如，戈那瑞林鹽酸鹽)、生長激素釋放激素(例如，醋酸舍莫瑞林)、縮膽囊素(辛卡立特)、甲狀旁腺素及其片斷(例如，特立帕肽乙酸鹽)、甲狀腺釋放激素及其類似物(例如，普羅瑞林)、分泌素等。
可以用于本發(fā)明的治療物質(zhì)包括α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、抗感覺藥(antisense)、丁啡喃、降血鈣素及其類似物、ceredase、COX-II抑制劑、皮膚用藥、二氫麥角胺、多巴胺激動(dòng)劑和拮抗劑、腦啡肽及其它阿片類肽、表皮生長因子、促紅細(xì)胞生成素及其類似物、卵泡刺激激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF、格拉司瓊、生長激素及其類似物(包括生長激素釋放激素)、生長激素拮抗劑、水蛭素及水蛭素類似物如hirulog、IgE抑制劑、胰島素、促胰島素生成素(insulinotropin)及其類似物、胰島素樣生長因子、干擾素、白介素、黃體素、黃體激素釋放激素及其類似物、肝素、低分子量肝素以及其它天然的、改性的和合成的糖胺聚糖、M-CSF、甲氧氯普胺、咪達(dá)唑侖、單克隆抗體、聚乙二醇化的抗體、聚乙二醇化蛋白質(zhì)和其它任何用親水性或疏水性聚合物或其它官能基改性的蛋白質(zhì)、融合蛋白、單鏈抗體片斷或其與連接蛋白的任何聯(lián)合形式、大分子物質(zhì)或其其它官能基、鎮(zhèn)靜止痛藥、尼古丁、非甾類抗炎藥、低聚糖、奧丹亞龍、甲狀旁腺素及其類似物、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、前列腺素、重組可溶性受體、東莨菪堿、5-羥色胺激動(dòng)劑和拮抗劑、昔地那非、特布他林、溶栓劑、組織纖溶酶原激活劑、TNF-和TNF-激動(dòng)劑、疫苗(含和不含載體/佐劑)，包括預(yù)防或治療性抗原(包括但不限于亞單位蛋白質(zhì)、肽和多糖，多糖軛合物，類毒素，基因疫苗，活的減毒、重配的、滅活的全細(xì)胞、病毒和細(xì)菌載體)，該抗原與成癮性、關(guān)節(jié)炎、霍亂、可卡因成癮性、白喉、破傷風(fēng)、HIB、Lyme病、腦膜炎球菌、麻疹、腮腺炎、水痘、黃熱病、呼吸系統(tǒng)合體病毒、壁虱產(chǎn)生的日本腦炎、肺炎球菌、鏈球菌、傷寒、流感、肝炎(包括甲、乙、丙和丁型)、中耳炎、狂犬病、腦灰質(zhì)炎、HIV、副流感、輪狀病毒、Epstein-Barr病毒、衣原體、非典型性百日咳、moraxella粘膜炎、人乳突淋瘤吡啶、肺結(jié)核包括BCG、淋病、消除、動(dòng)脈粥樣硬化、瘧疾、E-coli、早老性癡呆、H.Pylori、沙門氏菌、糖尿病、癌癥、單純皰疹、人乳突淋瘤等疾病有關(guān)；其它物質(zhì)包括所有的主要治療劑如普通感冒藥、抗成癮藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、止吐藥、減肥藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗感染藥、止痛藥、麻醉劑、食欲抑制藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗組胺劑、抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗運(yùn)動(dòng)無力藥、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗帕金森氏病藥、止癢藥、抗精神病藥、退燒藥、抗膽堿藥、苯并二氮雜環(huán)庚三烯拮抗劑、血管擴(kuò)張藥(包括一般性的、冠狀動(dòng)脈的、外周的和腦血管)、骨刺激藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、激素、催眠藥、免疫抑制劑、肌松藥、副交感神經(jīng)阻斷藥、副交感神經(jīng)模擬藥、前列腺素、蛋白質(zhì)、肽、多肽及其它大分子、神經(jīng)刺激劑、鎮(zhèn)靜劑以及抗性機(jī)能減退藥及鎮(zhèn)定劑。
對(duì)胰島素輸液數(shù)據(jù)的藥動(dòng)學(xué)分析如下。用階式非線性最小回歸法分析得自各個(gè)體動(dòng)物的胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。首先，得出符合陰性對(duì)照組的胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)雙指數(shù)方程。此分析假設(shè)微殘留胰島素的一級(jí)釋放，并重新獲得釋放一級(jí)速度常數(shù)的參數(shù)，在釋放部位的殘留胰島素濃度，釋放的延遲時(shí)間，以及從循環(huán)系統(tǒng)清除胰島素的一級(jí)速度常數(shù)。對(duì)此相重新獲得的產(chǎn)生的分析本身并不重要，僅僅是說明內(nèi)源性循環(huán)胰島素部分。
分析的第二步包括得出符合皮下或真皮內(nèi)輸液期間或輸液后胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的明確的隔室模型。數(shù)學(xué)模型所依賴的方案見圖1[PK/PD模型圖]的上部。胰島素輸液由t＝0至t＝240分鐘；一段延遲時(shí)間(tlag，2)后，由輸液部位的吸收由一級(jí)過程調(diào)節(jié)，其由吸收速度常數(shù)Ka控制。吸收到體循環(huán)系統(tǒng)中的胰島素分布為表觀體積V，其中攙雜了未知部分生物利用度F，并按照一級(jí)速度常數(shù)K來除去。適宜的程序重新對(duì)tlag,2、Ka、V/F和K進(jìn)行評(píng)估；與內(nèi)源性胰島素分布有關(guān)的常數(shù)(CR、tlag,1、KR)，其得自第一步分析，被視為常數(shù)。
參數(shù)的估算值報(bào)告為平均值±SD。胰島素給藥的兩種不同模型(皮下對(duì)真皮內(nèi)輸液)之間特定參數(shù)的差異的顯著性，用成對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。
胰島素輸液數(shù)據(jù)的藥效學(xué)分析計(jì)算如下。血糖的血漿濃度用作胰島素藥學(xué)作用的替代物。反應(yīng)變量R(血糖濃度)的改變與時(shí)間t設(shè)置為dRdt=kin-E•kout]]>其中kin是葡萄糖的零級(jí)輸液，kout是調(diào)節(jié)葡萄糖消除的一級(jí)速度常數(shù)，而E是按照如下S形Hill關(guān)系式胰島素的作用E=Emax•CrEC50r+Cr]]>其中Emax是胰島素對(duì)Kout的最大刺激，EC50是Kout的刺激半數(shù)最大時(shí)胰島素的濃度，C是胰島素濃度，而r是關(guān)系式的Hill系數(shù)。初始模型使用胰島素的血漿濃度作為藥學(xué)反應(yīng)的調(diào)節(jié)物。但是，該方法沒有捕獲針對(duì)血漿胰島素濃度升高發(fā)生的血糖反應(yīng)的延遲。因此，最后采用作用-隔室模型，其中胰島素作用由假定的作用隔室(外周至系統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)隔室)調(diào)節(jié)。
藥效學(xué)分析分兩步進(jìn)行。分析的第一步，由陰性對(duì)照組中的血糖濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)確定與葡萄糖分布有關(guān)的初始估算值(kout和葡萄糖分布的體積，V葡萄糖)。然后，同時(shí)得出同時(shí)符合得自陰性對(duì)照組和各胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)組的各動(dòng)物的葡萄糖濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的完全累計(jì)藥動(dòng)學(xué)-有效性模型(即由各動(dòng)物獲得兩套有效性參數(shù)一套是對(duì)皮下胰島素輸液/陰性對(duì)照數(shù)據(jù)的同時(shí)分析，而另一套是對(duì)真皮內(nèi)胰島素輸液/陰性對(duì)照數(shù)據(jù)的同時(shí)分析)。在所有的藥效學(xué)分析中，在各動(dòng)物的胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的藥動(dòng)學(xué)分析中獲得的控制胰島素分布的參數(shù)保持為常數(shù)。
所有其它藥動(dòng)學(xué)分析以非隔室方法使用類似的軟件程序和本領(lǐng)域已知的技術(shù)計(jì)算。
對(duì)本發(fā)明已進(jìn)行了整體描述，下列具體但非限制性實(shí)施例并參照附圖，給出了實(shí)施進(jìn)入真皮、直接靶向給藥方法的不同實(shí)例，并給出了提供了改善的PK和PD作用的真皮內(nèi)給藥藥物的實(shí)例。
進(jìn)入真皮微型裝置的代表性實(shí)例包括由34號(hào)鋼材料制成的單個(gè)針頭(MicroGroup，Inc.，Medway，MA)，并用800粒度金剛砂砂輪磨成單一的28°傾斜角。將針頭在丙酮和蒸餾水中通過連續(xù)的超聲處理進(jìn)行清潔，并用蒸餾水流動(dòng)檢查。微型針頭在小號(hào)導(dǎo)管(Maersk Medical)中用UV處理過的環(huán)氧樹脂保護(hù)。用機(jī)械分度盤設(shè)定針頭長度，其中使用導(dǎo)管的套管作為限制深度的控制手段，并用光學(xué)顯微鏡確定。為了試驗(yàn)，使用不同長度的針頭，用分度盤將暴露的針頭長度調(diào)節(jié)為0.5、0.8、1、2和3mm。與流體計(jì)量裝置(泵或指示器)的連接，是通過一個(gè)在導(dǎo)管入口處的完整Luer轉(zhuǎn)接器。在注射期間，針頭垂直與皮膚表面刺入，對(duì)于快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)，通過柔和的手動(dòng)壓力保持位置，而對(duì)于較長時(shí)間的輸液，用醫(yī)學(xué)膠帶保持位置。在注射前和后立即檢查裝置的功能和流體流量。該Luer Lok單針頭插管設(shè)計(jì)在下文中稱為SS1_34。
另一種進(jìn)入真皮的排式微型裝置由1″直徑盤制成，由丙烯酸聚合物加工，帶有低體積流體路徑，其由中心入口的各單個(gè)針頭分流。通過低體積導(dǎo)管系連接Hamilton微型注射器，而轉(zhuǎn)運(yùn)速度由注射器泵控制。針頭在圓盤中排列，該圓盤直徑為15mm。分別構(gòu)建三個(gè)針頭和六個(gè)針頭的排列，針頭與針頭之間分別相距12和7mm。所有的排列設(shè)計(jì)為單傾斜角、1mm長的34G不銹鋼微型針頭。三個(gè)針頭12mm間距的導(dǎo)管設(shè)計(jì)下文中稱為SS3_34B，六個(gè)針頭7mm間距導(dǎo)管設(shè)計(jì)下文中稱為SS6_34A。
另一種進(jìn)入真皮的排式微型裝置由11mm直徑圓盤制成，由丙烯酸聚合物加工，帶有低體積流體路徑，其由中心入口的各單個(gè)針頭分流。通過低體積導(dǎo)管系連接Hamilton微型注射器，而轉(zhuǎn)運(yùn)速度由注射器泵控制。針頭在直徑約5mm的圓盤中排列。三個(gè)針頭的排列間距約4mm，如上所述與導(dǎo)管連接。這些設(shè)計(jì)下文中稱為SS3S_34_1、SS3C_34_2和SS3S_34_3，針頭長度分別為1mm、2mm和3mm。
另一種加入真皮的ID輸液器用不銹鋼30號(hào)針頭構(gòu)建，在接近針尖處以90°角彎曲，以便提供穿透皮膚1-2mm的長度。當(dāng)插入針頭時(shí)，此針頭的出口(針尖)在皮膚的1.7-2.0mm深度，而針頭出口的總暴露高度是1.0-1.2mm。該設(shè)計(jì)在下文中稱為SSB1_30。
實(shí)施例I對(duì)豬用中空、含硅單腔微型針頭(總長2mm，200×100μm OD，相應(yīng)于約33號(hào))顯示慢速輸液ID胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)，該針頭出口距針尖1.0μm(暴露高度100μm)，用已知方法制備(美國專利5928207)，并與微孔導(dǎo)管(Disetronic)配合。將微型針頭的遠(yuǎn)端置入塑料導(dǎo)管并與環(huán)氧樹脂接合形成深度受限的套管。將針頭出口置于環(huán)氧樹脂套管外約1mm，于是將針頭出口進(jìn)入皮膚的穿透深度限制為約1mm，該深度相應(yīng)于豬真皮內(nèi)空間的深度。導(dǎo)管與MiniMed 507胰島素泵連接，以控制流體轉(zhuǎn)運(yùn)。將微型針頭的遠(yuǎn)端放置到塑料導(dǎo)管內(nèi)，并與環(huán)氧樹脂接合形成深度受限的套管。將針頭出口置于環(huán)氧樹脂套管外約1mm，于是將針頭出口進(jìn)入皮膚的穿透深度限制為約1mm，該深度相應(yīng)于豬真皮內(nèi)空間的深度。通過目測證實(shí)流體流動(dòng)路徑的明顯性，沒有觀察到以標(biāo)準(zhǔn)1cc注射器加壓時(shí)由阻塞現(xiàn)象。該導(dǎo)管通過完整的Luer連接與外部胰島素輸液泵在導(dǎo)管的出口處連接。該泵注滿HumalogTM(Lispro)胰島素(Eli Lilly，Indianapolis，IN)，按照制造商的說明將胰島素灌注到導(dǎo)管和微型針頭中。給麻醉的豬通過IV輸液進(jìn)行Sandostatin(Sandoz，East Hanover，HJ)溶液給藥以抑制基礎(chǔ)胰腺功能和胰島素分泌。適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)期和基線取樣后，將注滿藥液的微型針頭垂直插入動(dòng)物側(cè)腹的皮膚表面，至套筒處停止。以2U/小時(shí)的速度進(jìn)行胰島素輸液，并維持4小時(shí)。定期采集血樣并分析血清胰島素濃度和血糖值。輸液前基線胰島素水平作為該試驗(yàn)檢測水平的背景。輸液開始后，顯示血清胰島素水平升高，其與規(guī)定的輸液速度相當(dāng)。相對(duì)于不進(jìn)行胰島素輸液的陰性對(duì)照組(NC)來說，血糖水平顯示了相應(yīng)的降低，而此降低對(duì)于常規(guī)SC輸液來說有所改善。在此試驗(yàn)中，顯示該微型針頭適當(dāng)?shù)赝ㄟ^了皮膚屏障并將藥物以藥學(xué)上成比例的速度在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。顯示胰島素的ID輸液是藥動(dòng)學(xué)可接受的給藥途徑，也顯示了血糖降低的藥效學(xué)反應(yīng)。ID輸液的計(jì)算PK參數(shù)表明胰島素比SC給藥吸收更快。ID空間吸收幾乎立即開始ID和SC的吸收前延遲時(shí)間(tlag)分別為0.88和13.6分鐘。在給藥部位的吸收速度也增加了約3倍，ID和Sc的ka分別為0.0666和0.0225min-1。ID給藥轉(zhuǎn)運(yùn)的胰島素的生物利用度比SC給藥增加了約1.3倍。
實(shí)施例II用ID和SC快速濃注給藥法進(jìn)行Lilly Lispro速效胰島素的快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)。ID微型注射器為進(jìn)入真皮排設(shè)計(jì)SS3_34。給糖尿病Yucatan小種豬使用10個(gè)胰島素國際單位(U)，相當(dāng)于100μL體積。已通過將胰腺小島細(xì)胞化學(xué)燒蝕使試驗(yàn)動(dòng)物患糖尿病，并再也不能分泌胰島素。被測動(dòng)物通過微型針頭排和通過標(biāo)準(zhǔn)30G×1/2英寸針頭橫向插入SC組織空間，給試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行胰島素注射。用商購的化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒(Immulite，Los Angeles，CA)檢測循環(huán)系統(tǒng)胰島素水平，并用血糖檢測試紙檢測血糖水平。通過手壓用分析用微型注射器完成ID注射，注射時(shí)間約60秒。比較而言，SC給藥只需要2-3秒。參見圖1，當(dāng)通過ID途徑時(shí)，快速濃注給藥后血清胰島素水平顯示出注射胰島素的更快的吸收和分布。ID與SC給藥而言，峰值濃度時(shí)間(Tmax)更短，而所得峰值濃度(Cmax)更高。此外，圖2還顯示了胰島素給藥的藥效學(xué)生物反應(yīng)，通過血糖(BG)的降低來檢測，由于更早地提供了更多的胰島素，ID給藥后BG顯示了更快且更大的變化。
實(shí)施例IIILilly Lispro被視為速效胰島素，與天然人胰島素相比蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)略有改變。Hoechst常規(guī)胰島素維持了天然人胰島素蛋白結(jié)構(gòu)(活性結(jié)構(gòu)相似)，但是當(dāng)通過傳統(tǒng)SC給藥途徑給藥時(shí)，比Lispro吸收更慢。通過ID途徑快速濃注這兩種類型的胰島素，以確定通過此途徑給藥它們的吸收是否具有可以識(shí)別的不同。用進(jìn)入真皮微型裝置設(shè)計(jì)SS3_34將5U的兩種類型的胰島素給藥到ID空間內(nèi)。胰島素濃度對(duì)時(shí)間數(shù)據(jù)顯示于圖3。當(dāng)通過ID途徑給藥時(shí)，常規(guī)胰島素和速效胰島素的PK特性基本上相同，且兩種類型的胰島素都顯示出了比傳統(tǒng)SC途徑使用Lispro更快的吸收。這表明ID給藥的吸收機(jī)理受所給藥物質(zhì)的微小生化改變的影響較小，并表明ID轉(zhuǎn)運(yùn)為常規(guī)胰島素提供了有利的PK吸收特性，其優(yōu)于速效胰島素的SC給藥。
實(shí)施例IV通過針頭長度不同的微型針頭排進(jìn)行Lilly Lispro速效胰島素的快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)，以表明藥物向真皮空間內(nèi)的精確沉積是獲得相對(duì)于SC而言的PK優(yōu)越性和區(qū)別所必需的。因此，用進(jìn)入真皮設(shè)計(jì)SS3_34進(jìn)行5U的Lilly Lispro速效胰島素的給藥。制備相同針頭排列結(jié)構(gòu)的其它微型裝置，以加長微型裝置排列的暴露的針頭長度，包括針頭長度為2和3mm的長度。Yucatan小種豬的平均總真皮厚度為1.5-2.5mm。因此，預(yù)計(jì)胰島素沉積到真皮中，大約在真皮/SC界面，和在真皮下以及在SC內(nèi)，所用針頭長度分別為1mm、2mm和3mm?？焖贊庾⒁葝u素給藥描述于實(shí)施例II。平均胰島素濃度對(duì)時(shí)間曲線見圖4。數(shù)據(jù)清楚地表明隨著微型針頭長度的增加，所得PK特性開始更接近類似于SC給藥。該數(shù)據(jù)表明了直接靶向真皮空間的優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收和分布以及高的起始濃度。由于數(shù)據(jù)是多個(gè)實(shí)施例的平均值，故在2mm和3mm的較長微型針頭所得的PK特性并沒有顯示個(gè)體間變化性有所增加。該數(shù)據(jù)表明由于個(gè)體之間皮膚厚度可能變化，即使在一個(gè)個(gè)體內(nèi)也會(huì)如此，故準(zhǔn)確靶向真皮空間的較短的針頭長度在其PK特性方面是可重復(fù)的，這是由于它們將藥物更一致地沉積在相同的組織空間內(nèi)。該數(shù)據(jù)表明，與較淺的直接靶向給藥至血管高度富集的真皮區(qū)域相比，使物質(zhì)沉積或給藥在真皮空間較深部位、或者部分或全部進(jìn)入SC空間的較長的微型針頭，減少或消除了PK優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例V通過ID途徑進(jìn)行Lantus長效胰島素的快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)。Lantus是注射時(shí)在給藥部位形成微粒的胰島素溶液。與其它常規(guī)長效胰島素如結(jié)晶鋅沉淀(例如，Lente，NPH)相比，這些微粒在體內(nèi)緩慢溶劑以提供(按照制造商的文獻(xiàn))更穩(wěn)定的低水平的循環(huán)胰島素。如上所述，給糖尿病Yucatan小種豬用進(jìn)入真皮設(shè)計(jì)SS3_34和標(biāo)準(zhǔn)SC方法，進(jìn)行Lantus胰島素(10U劑量，100μL)給藥。參見圖5，當(dāng)通過ID途徑給藥時(shí)，相對(duì)于SC而言，獲得了類似的PK特性。微小的區(qū)別包括在ID胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)后立即發(fā)生稍高的“突發(fā)”。這表明即使對(duì)于分子量非常高的化合物或小顆粒來說，也可以通過ID給藥獲得吸收。更重要的是，這支持了體內(nèi)生物清除機(jī)理不會(huì)由于給藥途徑或者藥用物質(zhì)使用方式發(fā)生可觀變化這一事實(shí)。這對(duì)于循環(huán)半衰期長的藥用化合物(實(shí)例為癌癥治療中的大的可溶性受體化合物或其它抗體，或者化學(xué)修飾類型如PEG化的藥物)來說是極其重要的。
實(shí)施例VI通過進(jìn)入真皮微型裝置設(shè)計(jì)SS3-34B(排列)或SS1_34(單針頭)給Yucatan小種豬進(jìn)行人粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)(Neupogen)的快速濃注ID轉(zhuǎn)運(yùn)。通過Harvard注射器泵控制轉(zhuǎn)運(yùn)速度，并在1-2.5分鐘內(nèi)給藥。圖6顯示了GCSF在血漿中的PK有效性，通過對(duì)GCSF特異性的ELISA免疫試驗(yàn)檢測。通過IV和SC轉(zhuǎn)運(yùn)給藥作為對(duì)照。參見圖6，GCSF的快速濃注ID轉(zhuǎn)運(yùn)顯示了與ID轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的更快的吸收。Cmax在約30-90分鐘獲得，而SC在120分鐘獲得。生物利用度以約系數(shù)2急劇增長，這由較高的曲線下面積(AUC)證實(shí)。在延長的時(shí)間內(nèi)可以檢測到GCSF的循環(huán)水平，這表明ID轉(zhuǎn)運(yùn)并不改變藥物固有的生物清除機(jī)制或速度。這些數(shù)據(jù)還表明裝置設(shè)計(jì)對(duì)藥物從ID空間的快速吸收具有最小的作用。圖7的數(shù)據(jù)還顯示了與陰性對(duì)照組(不接受GCSF)相比作為GCSF給藥的結(jié)果白細(xì)胞數(shù)目增加的程度和時(shí)間過程。白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)通過標(biāo)準(zhǔn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床獸醫(yī)學(xué)方法確定。ID轉(zhuǎn)運(yùn)表現(xiàn)出相同的臨床顯著性生物結(jié)果。雖然所有的轉(zhuǎn)運(yùn)方式給出了約相同的PD結(jié)果，但是該數(shù)據(jù)表明ID轉(zhuǎn)運(yùn)可以用一半的劑量獲得與SC相比相同的生理結(jié)果，這是由于有約2被的生物利用度的增加。
實(shí)施例VII用肽藥物體(petide drug entity)人甲狀旁腺激素1-34(PTH)進(jìn)行ID給藥試驗(yàn)。PTH輸液4小時(shí)，接著是2小時(shí)的清除。通過標(biāo)準(zhǔn)31號(hào)針頭橫向插入皮膚的SC空間用“擠壓”技術(shù)。通過進(jìn)入真皮裝置設(shè)計(jì)SSB1_30(不銹鋼30號(hào)針頭，在針尖處以90°彎曲，以便用來穿透皮膚的長度為1-2mm)進(jìn)行ID輸液。當(dāng)插入針頭時(shí)，該針頭出口(針尖)在皮膚中1.7-2.0mm的深度。0.64mg/mL PTH溶液以75μL/小時(shí)的速度輸液。通過Harvad注射器泵控制硫酸。體重校正后的PTH血漿水平見圖XX。體重校正后的轉(zhuǎn)運(yùn)特性顯示了較大的曲線下面積(AUC)，指示出較高的生物利用度，在早期取樣時(shí)間點(diǎn)(例如，15和30分鐘)的較高的峰值，指示出ID轉(zhuǎn)運(yùn)啟效更快，以及輸液停止后快速降低(也指示了快速吸收，沒有貯庫作用)。
實(shí)施例VIII參見圖8，其給出了通過不同的進(jìn)入真皮微型裝置結(jié)果給Yucatan小種豬快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)Fragmin(片斷蛋白)，一種低分子量肝素片斷(LMWH)后的代表性體重校正后的血漿曲線。在各個(gè)情況下，片斷蛋白(100μl的25000IU/mL制劑)的轉(zhuǎn)運(yùn)劑量為2500IU(國際單位)。通過擠壓技術(shù)用標(biāo)準(zhǔn)30G針頭橫向插入SC組織空間中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)SC轉(zhuǎn)運(yùn)。用針頭長度為0.5或1.0mm的、與導(dǎo)管連接的進(jìn)入真皮微型裝置設(shè)計(jì)SS1_34進(jìn)行給藥。給藥期間，微型針頭的全部暴露長度垂直插入皮膚表面至深度限制值，并在藥物滴注期間通過機(jī)械手段固定。通過手動(dòng)壓力有玻璃微型注射器在1-2.5分鐘內(nèi)進(jìn)行微型針頭快速濃注注射。表1給出的經(jīng)計(jì)算的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果，顯示了微型裝置轉(zhuǎn)運(yùn)帶來的Cmax的增加和Tmax的降低。
表1、經(jīng)計(jì)算的LMWH PK數(shù)據(jù)
兩種微型針頭裝置得到的特性基本上是相等的，這表明只要該裝置適當(dāng)?shù)剡M(jìn)入并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮組織隔室內(nèi)，轉(zhuǎn)運(yùn)特性基本上不依賴于裝置的結(jié)構(gòu)。用其它進(jìn)入真皮微型裝置系統(tǒng)，包括由具有相同的尺寸和刺入深度的3排和6排微型針頭組成的排列，可以產(chǎn)生在藥動(dòng)學(xué)吸收方面相等的變化。
實(shí)施例IX參見圖9，其顯示了以下給藥條件下Fragmin快速濃注給藥的比較血漿性質(zhì)1)SC 100μL注射體積；2500IU總劑量，2)ID 100μL注射體積；2500IU總劑量；1.0mm針頭長度(SS1_34)；及3)ID 100μL注射體積；2500IU總劑量；0.5mm針頭長度(SS1_34)。給藥時(shí)，這些動(dòng)物的重量是匹配的，體重在8.8至12.3kg范圍內(nèi)。通過原始數(shù)據(jù)乘以給藥時(shí)動(dòng)物的體重再除以15，將所有血漿曲線已校正至平均動(dòng)物體重15.0kg。但是，個(gè)體血漿曲線沒有依劑量變化而校準(zhǔn)?；谠紨?shù)據(jù)計(jì)算PK產(chǎn)生，并用劑量水平和動(dòng)物體重進(jìn)行校正。該數(shù)據(jù)顯示，ID給藥與SC相比，藥物生物利用度和分布的啟效時(shí)間降低。
表2a、快速濃注給藥試驗(yàn)系列
表2b、經(jīng)計(jì)算的PK數(shù)據(jù)
實(shí)施例X參見圖9，其顯示了Fragmin LMWH在Yucatan小種豬中的短時(shí)間輸液轉(zhuǎn)運(yùn)的代表性體重校正后血漿曲線。在0.5-2.0小時(shí)內(nèi)輸液200μL體積的總劑量2500IU(12500IU/mL濃度)的LMWH。以體積測定的輸液速度為100-400μL/小時(shí)。進(jìn)入真皮排式微型裝置為設(shè)計(jì)SS3_34，其與控制流體轉(zhuǎn)運(yùn)的注射器泵相連。該排列中各微型針頭具有1mm插入用的延伸長度。在小于2分鐘時(shí)間內(nèi)通過類似的微型針頭排列ID快速濃注等量(100μL，濃度為25000IU/ml)的LMWH，并用標(biāo)準(zhǔn)SC快速濃注給藥作為對(duì)照。所得血漿曲線顯示了用微型裝置真皮內(nèi)給藥系統(tǒng)獲得的高度可控性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)曲線。該數(shù)據(jù)顯示輸液控制方式可以通過輸液速度來調(diào)節(jié)藥動(dòng)學(xué)。當(dāng)以體積計(jì)的輸液速度降低時(shí)，Cmax和Tmax分別降低和升高。在試驗(yàn)誤差內(nèi)，F(xiàn)ragmin的Tmax在輸液停止時(shí)常規(guī)獲得。該短時(shí)間輸液給藥顯示了轉(zhuǎn)運(yùn)比標(biāo)準(zhǔn)ID給藥大的標(biāo)準(zhǔn)總流體體積的能力(Mantoux技術(shù)現(xiàn)已約100至150μL/劑量)。
實(shí)施例XI參見圖10，該圖顯示了Yucatan小種豬中Fragmin LMWH慢速輸液轉(zhuǎn)運(yùn)的代表性體重校正后血漿曲線。在5小時(shí)內(nèi)，輸入80μL體積、共2000IU(25000IU/mL濃度)。以體積計(jì)的輸液速度為16μL/小時(shí)。輸液器為商購的胰島素泵，其與ID微型裝置設(shè)計(jì)SS1_34，或與商購的胰島素輸液管相連。所得血漿曲線再次表明通過微型裝置輸入的LMWH的更快速的啟效。在5小時(shí)時(shí)，除去導(dǎo)管后，ID轉(zhuǎn)運(yùn)號(hào)表現(xiàn)出缺乏貯庫作用，正如可檢測的血漿活性的立即降低所證實(shí)。相反，SC輸入的LMWH的血漿水平直到7小時(shí)才出現(xiàn)峰值，在輸液停止整整2小時(shí)后。在試驗(yàn)期間兩種輸液方法都沒有達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，但是已由PK模型預(yù)計(jì)到了此現(xiàn)象。該試驗(yàn)容易地顯示了在低輸液速度和控制程度下，獲得了受控制的ID轉(zhuǎn)運(yùn)的PK優(yōu)點(diǎn)，在劑量曲線中可以獲知。此特殊的曲線圖對(duì)于要求沒有峰值濃度的低連續(xù)循環(huán)基礎(chǔ)水平的藥物如LMWH、胰島素等是最佳的。
實(shí)施例XII參見表3，其顯示了3.6IU的Genotropin通過真皮內(nèi)給藥微型裝置和標(biāo)準(zhǔn)皮下注射方法快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)Genotropin重組人生長激素后，hGH的體重校正后血清水平。注射體積為100μL，而藥物濃度為36IU/mL。進(jìn)入真皮排式微型裝置為SS1_34和SS3_34設(shè)計(jì)，針頭暴露長度為1mm。用注射器泵，將單針頭和三針頭排列的微型裝置注射的速度控制在45μL/分鐘，所謂快速濃注輸液時(shí)間為2.22分鐘。通過27G胰島素導(dǎo)管已1.0mL/分鐘的流速進(jìn)行SC轉(zhuǎn)運(yùn)，時(shí)間為10秒。所得的藥動(dòng)學(xué)區(qū)別是明顯的，ID轉(zhuǎn)運(yùn)帶來了急劇降低的tmax，及更高的Cmax。就統(tǒng)計(jì)學(xué)而言，ID和SC途徑的生物半衰期及生物利用度相當(dāng)。用單針頭和針頭排列真皮內(nèi)給藥的進(jìn)入真皮微型裝置結(jié)構(gòu)進(jìn)行的給藥產(chǎn)生了相當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)行為。
表3Genotropin給藥的經(jīng)計(jì)算的PK參數(shù)
實(shí)施例XIII參照表4中的數(shù)據(jù)，Almotriptan(一種低分子量、高水溶性抗偏頭痛化合物)通過真皮內(nèi)微型裝置和標(biāo)準(zhǔn)皮下方法進(jìn)行快速濃注轉(zhuǎn)運(yùn)，顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上相當(dāng)?shù)腜K曲線。下表顯示了計(jì)算的PK參數(shù)，該參數(shù)通過注射3.0mg的almotriptan后檢測血清水平來測定。SC和ID的注射體積都是100μL，而藥物濃度為30mg/mL。在約2-2.5分鐘內(nèi)用微型裝置設(shè)計(jì)SS3_34和SS6_34進(jìn)行給藥。almotriptan是小時(shí)的親水性化合物，其SC注射沒有顯示出明顯的貯庫作用。因此，沒有觀察到ID和SC給藥之間藥動(dòng)學(xué)吸收的不同。藥物可以容易地在組織空間中分配，通過這兩種途徑快速吸收。但是，ID給藥在降低患者感覺方面仍具有優(yōu)點(diǎn)，并能夠容易和快速地進(jìn)入適當(dāng)?shù)淖⑸洳课弧?br> 表4SC和ID給藥后平均(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)almotriptan的PK參數(shù)
上述實(shí)施例和結(jié)果顯示了，用多點(diǎn)排式ID給藥和單針頭ID給藥的本發(fā)明的轉(zhuǎn)運(yùn)方法，比SC注射帶來了更快速的吸收、較高的Cmax。使用約0.5至約1.7mm的針頭長度，ID吸收和分布不受裝置幾何學(xué)參數(shù)、針頭數(shù)目和針頭間距的明顯影響。沒有發(fā)現(xiàn)生物吸收的濃度限制，而PK圖主要通過基于濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)速度指示。ID給藥的主要限制是總體積和以體積計(jì)的輸液速度，它們限制了外源性物質(zhì)進(jìn)入密實(shí)的組織隔室內(nèi)的無滲漏性滴注。由于由ID空間吸收藥物似乎對(duì)裝置設(shè)計(jì)和以體積計(jì)的輸液速度不敏感，可以使用很多制劑/裝置聯(lián)合形式克服這些限制，并提供所需的治療性質(zhì)。例如，通過使用更濃的制劑和增加輸注位點(diǎn)的總數(shù)，可以避開體積限制給藥方案。此外，通過控制物質(zhì)的輸液和給藥速度獲得有效的PK控制。
總之，通過本文中描述的方法用進(jìn)入真皮的微型針頭裝置進(jìn)行的ID轉(zhuǎn)運(yùn)，提供了容易進(jìn)入和可再現(xiàn)的非腸道轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，其具有高的生物利用度，和通過調(diào)節(jié)該裝置的輸液參數(shù)來調(diào)節(jié)血漿特性的能力，這是由于由生物吸收參數(shù)知該吸收不是速度限制性的。
在上述實(shí)施例中，本發(fā)明實(shí)施的方法顯示了以極大改善的藥學(xué)相關(guān)速度在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的能力。本發(fā)明的數(shù)據(jù)表明了ID給藥的改進(jìn)的藥學(xué)結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明會(huì)預(yù)計(jì)到用于人的其它藥物。
權(quán)利要求
1.將某種物質(zhì)給哺乳動(dòng)物給藥的方法，該方法包括將所述物質(zhì)注射到該哺乳動(dòng)物的真皮內(nèi)，其中相對(duì)于該物質(zhì)皮下注射而言產(chǎn)生了得以改善的系統(tǒng)吸收，且其中該物質(zhì)是生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)是人生長激素。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)是低分子量肝素。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)是多巴胺受體激動(dòng)劑。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒的形式。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述注射通過至少一個(gè)中空針頭注射，或通過電穿孔法注射，或通過熱穿孔法注射。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述注射通過至少一個(gè)中空針頭。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括一排微型針頭。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)通過快速濃注給藥。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述物質(zhì)通過重復(fù)快速濃注注射給藥。
11.將某種物質(zhì)給哺乳動(dòng)物給藥的方法，該方法包括選擇性注射該物質(zhì)到哺乳動(dòng)物的真皮內(nèi)，由真皮獲得該物質(zhì)的系統(tǒng)吸收，其中所述物質(zhì)是生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述選擇性注射所述物質(zhì)到真皮內(nèi)，是通過至少一個(gè)中空針頭注射，或通過電穿孔法注射，或通過熱穿孔法注射進(jìn)行的。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中選擇性注射所述物質(zhì)到真皮內(nèi)，是通過具有適于將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)以獲得所述物質(zhì)自真皮的系統(tǒng)吸收的長度和出口的至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
14.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)是人生長激素。
15.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)是低分子量肝素。
16.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)是多巴胺受體激動(dòng)劑。
17.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒形式。
18.權(quán)利要求13所述的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括一排微型針頭。
19.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)選擇性注射到真皮內(nèi)以獲得與所述物質(zhì)皮下給藥時(shí)產(chǎn)生的吸收相比得以改善的系統(tǒng)吸收。
20.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述物質(zhì)通過快速濃注注射給藥。
21.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述物質(zhì)通過重復(fù)快速濃注注射給藥。
22.將某種物質(zhì)給哺乳動(dòng)物給藥的方法，該方法包括選擇性注射該物質(zhì)到哺乳動(dòng)物的真皮內(nèi)，其中產(chǎn)生所述物質(zhì)自真皮的系統(tǒng)吸收，且其中所述物質(zhì)是生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述選擇性注射所述物質(zhì)到真皮內(nèi)，是通過至少一個(gè)中空針頭注射，或通過電穿孔法注射，或通過熱穿孔法注射進(jìn)行的。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中選擇性注射所述物質(zhì)到真皮內(nèi)，是通過具有適于將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)的長度和出口的至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
25.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)是人生長激素。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)是低分子量肝素。
27.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)是多巴胺受體激動(dòng)劑。
28.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒形式。
29.權(quán)利要求22所述的方法，其中至少一個(gè)中空針頭包括一排微型針頭。
30.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)選擇性注射到真皮內(nèi)以獲得與所述物質(zhì)皮下給藥時(shí)產(chǎn)生的吸收相比得以改善的系統(tǒng)吸收。
31.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物質(zhì)通過快速濃注注射給藥。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述物質(zhì)通過重復(fù)快速濃注注射給藥。
33.一種給哺乳動(dòng)物給藥含有生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑的組合物的裝置，所述裝置構(gòu)建得能夠?qū)⑺鼋M合物選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)，獲得所述組合物的系統(tǒng)吸收，其中所述裝置是電穿孔注射系統(tǒng)或熱穿孔注射系統(tǒng)。
34.一種給哺乳動(dòng)物給藥含有生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑的組合物的裝置，所述裝置構(gòu)建得能夠?qū)⑺鼋M合物選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)，其中獲得所述組合物的系統(tǒng)吸收，其中所述裝置是電穿孔注射系統(tǒng)或熱穿孔注射系統(tǒng)。
35.一種將物質(zhì)給哺乳動(dòng)物給藥的方法，所述方法包括選擇性地將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)以獲得與所述物質(zhì)的快速濃注皮下給藥時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)吸收相比得以改善的系統(tǒng)吸收，其中所述物質(zhì)是生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是人生長激素。
37.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是低分子量肝素。
38.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是多巴胺受體激動(dòng)劑。
39.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒形式。
40.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過中空針頭、通過電穿孔、或通過熱穿孔注射進(jìn)行的。
41.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)運(yùn)是通過至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
42.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述至少一個(gè)中空針頭包括一排微型針頭。
43.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過快速濃注注射給藥的。
44.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過重復(fù)快速濃注注射給藥的。
45.一種將物質(zhì)給哺乳動(dòng)物給藥的方法，所述方法包括選擇性地將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到真皮內(nèi)，其中獲得與所述物質(zhì)以相同劑量快速濃注皮下給藥時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)吸收相比得以改善的系統(tǒng)吸收，其中所述物質(zhì)是生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是人生長激素。
47.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是低分子量肝素。
48.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是多巴胺受體激動(dòng)劑。
49.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是納米顆粒形式。
50.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過中空針頭、通過電穿孔、或通過熱穿孔注射進(jìn)行的。
51.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)運(yùn)是通過至少一個(gè)中空針頭進(jìn)行的。
52.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述至少一個(gè)中空針頭包括一排微型針頭。
53.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過快速濃注注射給藥的。
54.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)是通過重復(fù)快速濃注注射給藥的。
全文摘要
公開了將物質(zhì)給藥到哺乳動(dòng)物真皮內(nèi)的方法。該方法包括通過注射給藥到真皮內(nèi)，該方法帶來了相對(duì)于所述物質(zhì)皮下給藥來說得以改善的系統(tǒng)吸收。所述給藥物質(zhì)可以生長激素、低分子量肝素或多巴胺受體激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1610567SQ01823406
公開日2005年4月27日 申請日期2001年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者T·C·平克頓 申請人:法馬西亞公司