專利名稱：預(yù)防和治療皮膚老化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給藥含有孕激素和雌激素的組合物來預(yù)防和治療哺乳動物皮膚老化的方法。本發(fā)明還涉及通過給藥含有孕激素和雌激素的組合物來預(yù)防和治療痤瘡的方法。
背景技術(shù)：
目前世界上人口正面臨著會導(dǎo)致皮膚病態(tài)和成問題的整體老化過程的老化的高發(fā)病率。老化帶來的一些問題是膚色、皮膚質(zhì)量和紋理的變化。這都被泛指為皮膚老化，其特征是彈性的喪失、起皺紋和干燥的出現(xiàn)，并且有不規(guī)則色素沉著的形成。因?yàn)槠つw老化會帶來醫(yī)學(xué)和心理上的問題，所以正在增長的老化人口大部分處于這些疾病的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)中。全球變暖導(dǎo)致皮膚水合作用的縮減而臭氧層的侵蝕把人們暴露給引起皮膚光照老化的自然環(huán)境，這些都使上述狀況更加惡化。
婦女的生活期望值已經(jīng)提高，對2050年的預(yù)測中估計(jì)平均年齡在81歲。這樣，婦女將處于體驗(yàn)與老化尤其是光照老化帶來的皮膚苦惱的巨大風(fēng)險(xiǎn)中(Bergfeld，Int.J.Fertil.，1999；44(2)83-95)。隨著正常老化過程的發(fā)展，人們對需要有效診斷、控制、延遲皮膚老化的開始和治療皮膚老化以保持身體健康和提高整個生活的質(zhì)量。
皮膚老化的特征在于與傷口愈合的遲緩和皮膚血斑的形成有關(guān)的皮膚膠原的衰退和皮膚的變薄。皮膚老化的其他臨床表現(xiàn)包括代謝過程的變慢、皮膚干燥、皮膚皺紋增多、皮膚血管形成的減少、皮膚彈性減弱和皮膚外觀質(zhì)量下降如斑點(diǎn)色素沉著和色斑。皮膚老化也伴有玫瑰色的加深、皮膚毛孔直徑的擴(kuò)大、干燥和皮膚粗燥。
皮膚狀況隨著年齡的惡化是由多種因素綜合造成的。這些因素包括遺傳性的、按年月順序的老化、光照老化、行為老化、分解代謝老化和重力老化和環(huán)境因素。其他類型的皮膚老化是內(nèi)分泌老化，這是由激素系統(tǒng)如婦女的卵巢的機(jī)能障礙或衰退決定的。對到更年期的婦女來說，皮膚老化更加衰弱。
皮膚老化的臨床后果會造成整個外表的老化。接著它會對各方面的生活問題包括社交、職業(yè)活動和個人心理狀態(tài)有消極影響。
由于人們的生活期望值提高，所以提供保持健康皮膚和治療和延遲皮膚老化的方法在臨床上是十分重要的。
目前可用的控制皮膚老化的有效療法很少。維甲酸潤膚霜可用于治療光照老化。α-羥基酸、抗氧化劑、抗雄激素、濕潤劑和脫皮劑(exfoliant)也用來控制皮膚的老化癥狀。也可以使用外科手術(shù)法如擦皮法、化學(xué)去皮法、軟組織增加法、激光復(fù)平術(shù)、肉毒桿菌毒素(bergfeld，Supra.，1999)。
伴隨著皮膚老化會經(jīng)常見到皮膚病，皮膚病一般表現(xiàn)為痤瘡。痤瘡經(jīng)常是婦女尤其是體驗(yàn)著的婦女的皮膚煩惱之一。在美國痤瘡的發(fā)病影響到了1千7百萬人以上。
尋常痤瘡和更嚴(yán)重的囊腫性痤瘡是痤瘡的常見形式。尋常痤瘡的特征是皮膚出疹，最常見于背部或胸部。這種疹由稱之為白頭和黑頭的粉刺組成。丘疹是有炎性基底的隆起區(qū)和膿皰。囊腫性痤瘡被定義為“有包裹不同比例的角蛋白和皮脂混合物的囊腫形成的痤瘡”，Dorland的IllustratedMedical Dictionary，第27版，PhiladelphiaW.B.Saunders Co.，本文以下成為“Dorland”。
患者會患有諸如粉刺和炎性損害(丘疹或膿皰)、小結(jié)、潮紅并隆起的損害(丘疹、膿皰和小結(jié))之類癥狀的痤瘡。
痤瘡對身體外表和皮膚狀況都有消極的影響。痤瘡所引起的容貌損壞會隨著老化的過程而加重。當(dāng)痤瘡痊愈時(shí)，攣縮會引起皮膚永久性變化如疤痕、色素沉著過多和角化病，它們都是老化的特征。這種作用隨時(shí)間會累積成諸如出現(xiàn)凹痕和變色之類的身體影響。
痤瘡對患者的幸福也有消極的影響，它會影響到社交、心理健康、生活質(zhì)量、自尊和自信。痤瘡會使已有的心理疾病如抑郁癥加重。而且，由痤瘡所引起的對身體和思想健康的消極影響會對患者的經(jīng)濟(jì)機(jī)會產(chǎn)生不利的結(jié)果。
本發(fā)明的一個目的是提供為治療皮膚老化癥狀和延遲皮膚老化的有害作用的方法。
本發(fā)明的一個目的是為治療皮膚老化提供了給藥包含有效量的含孕激素與雌激素組合的組合物的新方法。
本發(fā)明又一個目的是為治療皮膚老化提供了給藥有效量的含固定量的合成孕激素與合成雌激素組合的組合物的新方法。
本發(fā)明還有一個目的是為治療痤瘡癥狀并延遲痤瘡有害作用提供了給藥有效量的含孕激素與雌激素組合的組合物的方法。
本發(fā)明的又一目的是為治療痤瘡提供了給藥有效量的含合成孕激素與合成雌激素組合的組合物的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明為需要治療的患者提供延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化的方法，包括給藥有效量的含孕激素和雌激素的組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為需要治療的患者提供延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化的方法，包括給藥有效量的含固定量的孕激素與雌激素組合的組合物。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為需要治療的患者提供延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化的方法，包括給藥有效量的含固定量的醋酸炔諾酮(NA)和乙炔雌二醇(EE)的組合物。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為需要治療的患者提供延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化方法，包括給藥有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中含1mg的NA和5μg的EE的組合物；和為需要治療的患者提供延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化的優(yōu)選方法，包括給藥有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中含1mg的NA和10μg的EE的組合物。
本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案為需要治療的患者提供延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的方法，包括給藥有效量的含孕激素和雌激素的組合物。本發(fā)明為需要延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的患者提供了治療方法，包括使用含孕激素和雌激素的組合物，給藥孕激素同時(shí)循環(huán)給藥雌激素，正如美國專利號Re.36,247所述的，本文將其作為參考文獻(xiàn)。本發(fā)明也考慮給藥各種劑量的孕激素和雌激素，正如美國專利號Re.36,247所述的，本文將其作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明另外優(yōu)選方面也為患者提供了需要固定量的合成孕激素結(jié)合合成雌激素的治療方法。本發(fā)明也考慮給藥孕激素/雌激素組合物，正如美國專利5,010,070，5,552,394或5,898,032中所述的，本文將其作為參考文獻(xiàn)。本發(fā)明包括了按照美國專利5,208,225和美國專利Re.36,247所述劑量給藥孕酮同時(shí)按照美國專利5,208,225中所用的劑量給藥雌激素，更具體地說雌激素劑是固定量的NA。本發(fā)明公開了最好給藥0.1到1.0mg的NA，其中NA與孕酮或EE的比大約為50∶1到大約200∶1。更具體地，本發(fā)明為需要治療的患者提供了給藥有效量的含固定量的NA和EE的組合物來預(yù)防和治療皮膚老化的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為需要治療的患者提供了給藥有效量的含1mg的NA和5μg的EE的組合物預(yù)防和治療皮膚老化的方法。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為需要治療的患者提供了給藥有效量的藥學(xué)上可接受的載體中含1mg的NA和10μg的EE的組合物預(yù)防和治療皮膚老化的方法。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是為需要預(yù)防和治療痤瘡的患者提供了給藥有效量的含孕激素和雌激素的組合物的治療方法。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為預(yù)防和治療痤瘡提供了給藥有效量的美國專利5,010,070所述的含孕激素和雌激素的組合物的方法。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明為預(yù)防和治療痤瘡的患者提供了給藥有效量的含NA和EE組合物的方法。
預(yù)防和治療患者痤瘡特別優(yōu)選的方法包括給藥有效量的Estrostep(Warner-Lambert公司)，該藥物在藥學(xué)上可接受的載體中含有1mg的NA和逐漸增加的劑量的EE；20mcg×5天，30mcg×7天，和35mcg×9天。
Estrostep Fe提供了一種由21片口服避孕藥片和7片富馬酸鐵片組成的持續(xù)給藥的方案。富馬酸鐵片是現(xiàn)有的28天治療方法中給藥容易的藥物，是非激素藥，并且沒有用于任何治療目的。
給藥激素替代療法的婦女體驗(yàn)了諸如滲漏出血和/或斑點(diǎn)之類的不利結(jié)果。滲漏出血和/或斑點(diǎn)出現(xiàn)使許多患者終止了激素替代療法。
FemhrtTM(Warner-Lambert公司)是一種很好控制出血和/或斑點(diǎn)的制劑和治療方案。Femhrt制劑降低了不想要的陰道出血和/或斑點(diǎn)的發(fā)病率。外觀的改良可能是因?yàn)閒emhrt制劑中所用的劑量和孕激素類型。給藥femhrt的婦女能夠達(dá)到閉經(jīng)并且更有可能繼續(xù)處方所開劑量的給藥治療方案、體驗(yàn)到了看病的減少和費(fèi)用的節(jié)省。
本發(fā)明優(yōu)選的方面是描述了用美國專利5,552,394中所述的雌激素和孕激素治療痤瘡的方法。
本發(fā)明的詳細(xì)描述實(shí)施本發(fā)明方法的所需的化合物是雌激素并結(jié)合孕激素。所給藥的含孕激素和雌激素的組合物在美國專利5,208,225和美國專利Re.36,247中已經(jīng)進(jìn)行了描述。這些化合物可用于延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化。
為了實(shí)施本發(fā)明，把雌激素和孕激素制備成適合于口服或胃腸外給藥以及經(jīng)皮和頰內(nèi)給藥的藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照美國專利5,208225和美國專利Re.36,247所述的方法制備孕激素和雌激素的組合物。孕激素和雌激素組合物的優(yōu)選制劑與以片劑、膠囊、糖漿、溶液、扁形膠囊劑、頰密封劑形式口服給藥的常用賦型劑和載體以及其他賦型劑組合。用于口服的孕激素-雌激素組合片劑組合物的優(yōu)選賦型劑是硬脂酸鈣、乳糖單水合物、微晶纖維素和玉米淀粉。該組合物也可以被制成用于例如肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)等胃腸外注射的混合物。該化合物可以溶于適當(dāng)?shù)南♂寗┲小Ｍㄟ^例如鼻內(nèi)吸入將其給藥。
下列定義適用于說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語。
“femhrtTM”是含有1mg的DA[(17-α)-17-(乙?；?-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮]和5mcg的EE[(17-α)-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-2，17-二醇]的常為白色D-形片的藥用組合物。每片也含有硬脂酸鈣、乳糖單水合物、微晶纖維素和玉米淀粉。
它的結(jié)構(gòu)式如下 具有上述特性的這類制劑常被稱之為femhrt，它含有1mg的NA/5mcg的EE或者是含有1mg的NA/10mcg的EE，并且是一個口給藥孕激素-雌激素組合物的持續(xù)給藥的方案。
為了延緩與絕經(jīng)有關(guān)的輕度到重度皮膚老化癥狀的開始和治療輕度到重度皮膚老化，建議把含1mg的NA/5mcg的EE和1mg的NA/10mcg的EE的femhrt每天給藥一次。
通常醫(yī)生給患者開含1mg NA/5mcg EE的femhrt丸在每天大約相同時(shí)間一天給藥一次。如果忘記了劑量，一旦患者記起就應(yīng)當(dāng)馬上給藥忘記的劑量。如果接近于下一個劑量的時(shí)間，告訴患者跳過忘記的劑量而只給藥下一個正常計(jì)劃的劑量。建議患者不要同時(shí)給藥兩個劑量。
本發(fā)明所考慮的優(yōu)選療法是含有NA和EE的組合片。每片含有或者1mgNA和10μg EE或者1mg NA和5μg EE。
實(shí)施本發(fā)明方法所需的化合物是雌激素和孕激素的組合。給藥的含孕激素和雌激素的組合物在美國專利5,208,225和美國專利Re.36,247和美國專利5,010,070中進(jìn)行了描述。這些化合物用于預(yù)防和治療痤瘡。
術(shù)語“患者”指的是患有皮膚老化或顯示出皮膚老化相關(guān)癥狀的哺乳動物，尤其是人?；颊咭部梢允莿游锶绻贰⒇?、馬或牛。
術(shù)語“延緩皮膚老化的開始”指的是降低或避免與皮膚老化相關(guān)癥狀的出現(xiàn)。
術(shù)語“預(yù)防痤瘡”指的是降低或避免與痤瘡相關(guān)癥狀的出現(xiàn)。
術(shù)語“治療皮膚老化”指的是對患者進(jìn)行治療從而控制與皮膚老化相關(guān)的癥狀。
術(shù)語“治療痤瘡”指的是對患者進(jìn)行治療從而控制與痤瘡相關(guān)的癥狀。
術(shù)語“痤瘡”指的是“毛囊皮脂腺單位的炎癥性疾病…尋常痤瘡是毛囊皮脂腺器官的慢性炎癥性疾病，這種損害最常出現(xiàn)在臉部、胸部和背部。發(fā)炎的腺體會形成粉紅色小丘疹，有時(shí)圍在粉刺周圍，所以它們有黑芯，形成膿皰或囊腫…”(Dorland)。尋常痤瘡和更嚴(yán)重的囊腫性痤瘡只是痤瘡的兩種形式。尋常痤瘡的特征是皮膚出疹，最常見于背部或胸部。這類疹由稱之為白頭和黑頭的粉刺組成。丘疹是有炎癥基底的隆起區(qū)和膿皰。囊腫性痤瘡被定義為“有包裹不同比例的角蛋白和皮脂混合物囊腫形成的痤瘡”(Dorland)?；颊邥糜蟹鄞毯脱装Y損害(丘疹或膿皰)、結(jié)節(jié)、紅色和隆起損害(丘疹、膿皰和結(jié)節(jié))的痤瘡。當(dāng)痤瘡愈合時(shí)，出現(xiàn)的攣縮經(jīng)常會引起皮膚上的永久性變化如傷疤和色素沉著過多和角化病。這種作用隨著時(shí)間會積累成諸如出現(xiàn)凹痕和褪色之類的身體影響。小結(jié)可能是化膿的或出血的。小結(jié)可以被評定為很少、許多、中度或一些小結(jié)。
術(shù)語“皮膚老化”指的是諸如代謝過程變緩的皮膚變化。這些癥狀包括由年月順序引起的變化，它取決于時(shí)間的流逝，有遺傳成分如真皮和皮下組織的程序化萎縮。重力對皮膚的作用也會引起皮膚老化，如皮膚下垂。內(nèi)分泌的老化與激素系統(tǒng)的功能失調(diào)或老化有關(guān)的激素變化有一定聯(lián)系。皮膚的老化也與使皮膚變黃的皮膚血管形成的減少有關(guān)。老化還與真皮的變薄有關(guān)，它會引起皮膚萎縮，真皮細(xì)胞構(gòu)成的減少會形成不規(guī)則的紋理，纖維彈性的喪失會產(chǎn)生細(xì)線，并且機(jī)械性能的惡化造成皮膚松弛。老化與皮膚的變化如代謝過程減慢、真皮變薄、毛囊、汗管和皮脂腺密度的下降都有關(guān)系。老化也與血管、皮膚膠原、脂肪和彈性纖維的喪失有關(guān)。這種皮膚老化的癥狀造成了真實(shí)年齡的憔悴外表。
行為老化決定于諸如飲食、煙草、酒精濫用和藥物使用之類的因素。光照老化取決于諸如紫外線和紅外線照射之類的因素。光照老化會造成皮膚粗燥、痣、細(xì)線、毛細(xì)管擴(kuò)張和日光角質(zhì)化。暴露于風(fēng)和化學(xué)物質(zhì)也會引起皮膚老化。在皮膚老化中，改變了細(xì)胞成熟，造成了粗燥的紋理和日光角質(zhì)化。黑素細(xì)胞變化的出現(xiàn)會引起日光痣和脫皮色素的淀積。膠原數(shù)量和強(qiáng)度的減少和日光彈性細(xì)胞變性會造成皮膚的細(xì)皺紋。老化也會引起脈管的膠原支持物的消失，招致老年衰弱性紫癲。皮膚老化也會引起血管網(wǎng)的變化，這種變化是以皮膚的黃色調(diào)和失去粉紅色為特征的。代謝過程的增加、皮膚慢性炎癥的狀態(tài)、不規(guī)則色素淀積、彈性細(xì)胞變性(粗燥和黃色污點(diǎn))、皮膚粗燥和干燥、以及毛細(xì)血管擴(kuò)張也都是外部老化的特征。
分解代謝的老化是由慢性間發(fā)性衰弱疾病如感染和癌癥所決定的另一種類型的老化。
遺傳性老化是由患者的遺傳成分所決定的并能夠造成未成熟的老化和光照老化。
本文所包括的皮膚老化的治療指的不僅是控制由老化過程所帶來的醫(yī)學(xué)損壞，而且還包括全面提高與老化過程有關(guān)的生活質(zhì)量。本文所考慮的皮膚老化治療也包括提高與老化過程表現(xiàn)有關(guān)的心理和社會的幸福。
本發(fā)明也考慮改善患者皮膚的健康。
術(shù)語“有效量”指的是孕激素和雌激素延緩特定患者皮膚老化或痤瘡所表現(xiàn)出的癥狀的開始或治療這些癥狀所需的用量。例如，醋酸炔諾酮口服后被完全并快速脫乙酰化成為炔諾酮，而NA是不能從口服過的炔諾酮中分辨出來的。fenhrt1/5片中的醋酸炔諾酮和EE會被快速吸收，給藥1到2小時(shí)后一般就出現(xiàn)炔諾酮和EE的最大血漿濃度。二者在口服給藥后都經(jīng)過第一次(first pass)代謝，導(dǎo)致炔諾酮的絕對的生物利用度大約為64％而EE為55％。例如，給需要治療的患者給藥有效量的Estrostep來預(yù)防和治療痤瘡的方法，其中的Estrostep在藥學(xué)上可接受的載體中含有1mg NA和逐漸增大劑量的乙炔雌二醇；20mcg×5天、30mcg×7天和35mcg×9天。也可以給藥其他劑型。
“雌激素”是大家熟知的甾族化合物?，F(xiàn)在已知許多雌激素，并且許多已經(jīng)用作婦女的激素替代。雌激素主要對發(fā)育和保持女性生殖系統(tǒng)和第二性征起作用。盡管循環(huán)中的雌激素存在代謝互換的動態(tài)平衡，但雌二醇是人細(xì)胞內(nèi)主要的雌激素并且實(shí)際上在受體水平上比雌酮和雌三醇更有效。正常循環(huán)的成年婦女的雌激素的主要來源是卵巢濾泡，它根據(jù)月經(jīng)循環(huán)期能夠每天分泌70到500mcg的雌二醇。絕經(jīng)后，大多數(shù)內(nèi)部雌激素的產(chǎn)生是外周組織把腎上腺皮質(zhì)分泌的雄甾烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮。這樣，雌酮和硫酸鹽共軛化形式硫酸雌酮是絕經(jīng)后婦女最豐富的循環(huán)性雌激素。EE的藥理作用類似于內(nèi)源性雌激素的藥理作用。
“孕激素”也是大家熟知的甾族化合物，其特征在于它們會引起動物類似于天然激素孕酮的生理反應(yīng)。許多合成的孕激素都是已知的并且已經(jīng)用于激素替代和避孕。孕激素提高了細(xì)胞的分化并且常常通過降低雌激素受體水平、增加對較低活性的代謝產(chǎn)物的局部雌激素的代謝或者誘導(dǎo)對雌激素的細(xì)胞反應(yīng)遲鈍的基因產(chǎn)物來對抗雌激素的作用。孕激素通過結(jié)合特殊孕酮受體在靶基因中與孕酮反應(yīng)元件相互作用來對靶細(xì)胞起作用。現(xiàn)已在女性生殖道、乳房、腦下垂體、下丘腦、骨、骨骼組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中鑒別出了孕酮受體。孕激素會產(chǎn)生與天然存在的激素孕酮類似的子宮內(nèi)膜的變化。
術(shù)語“雌激素和孕激素藥劑的固定組合”指的是能夠提供緩解絕經(jīng)癥狀而副作用最小的組合。例如，這類固定組合是女性個體為激素缺乏有關(guān)狀況給藥含有固定比例的雌激素/孕激素的制劑的組合物和方法。當(dāng)以連續(xù)順序給藥時(shí)，含有固定劑量的EE例如0.1到1.0mg的組合物會給患者帶來可接受的激素水平。NA和EE的固定組合，尤其是用于低劑量片劑的劑量，其中NA的比例可以是從大約1∶100到大約1∶1000而EE的比例可以從1∶2000到大約1∶100,000，以片總重計(jì)。該工藝使用了加入壓片賦型劑的兩種組份的藥物稀釋液。
藥物動力學(xué)吸收度和生物利用度醋酸炔諾酮在口服后會完全快速地脫乙酰作用形成炔諾酮，NA是從口服后的炔諾酮中無法分辨出來的。femhrt1/5片中的醋酸炔諾酮和EE可以被快速吸收，通常在給藥后1到2個小時(shí)出現(xiàn)炔諾酮和EE的最大血漿濃度。二者口服后都經(jīng)過第一次代謝，所以炔諾酮的絕對生物利用度大約是64％而EE是55％。Femhrt 1/5片的生物利用度與炔諾酮的溶液相似，但對EE來說稍微差一些。NA/EE片與高脂肪食物一起給藥會降低EE的吸收速率但不降低其吸收量。NA/EE片與食物一起給藥后，炔諾酮的吸收量會增加27％。
由于測定敏感度的限制，所以全部femhrt 1/5(1mg NA/5mcg EE)的整個藥物動力學(xué)曲線是沒有特點(diǎn)的。盡管如此，在18名絕經(jīng)后的婦女中以1mgNA/10mcg EE的劑量研究了多次給藥的藥物動力學(xué)。

圖1顯示了平均血漿濃度，表1中可以找到藥物動力學(xué)參數(shù)。根據(jù)人群藥物動力學(xué)的分析，與0.5mgNA/2.5mcg EE片相比較，1mg NA/5mcg EE和1/10的炔諾酮的穩(wěn)定狀態(tài)的平均濃度與劑量呈稍微高一些的比例關(guān)系。這可以解釋為性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)濃度較高。對0.5mg NA/2.5mcg EE片和femhrt 1/5片來說，EE穩(wěn)定狀態(tài)的平均血漿濃度與劑量呈比例，但是NA/EE 1/10片穩(wěn)定狀態(tài)濃度低于按比例增加。
圖1.在連續(xù)口服1mg NA/10mcg EE片后炔諾酮和乙炔雌二醇的穩(wěn)定狀態(tài)(第87天)的平均血漿濃度。表1.給藥1mg NA/10mcg EE片后單次量(第1天)和穩(wěn)定狀態(tài)(第87天)的藥物動力學(xué)參數(shù)平均值(SD)aC最大T最大AUC(0-24)CL/F T1/2炔諾酮ng/mL 小時(shí)ng·小時(shí)/mL ML/分鐘 小時(shí)第1天 6.0(3.3) 1.8(0.8)29.7(16.5) 588(416)10.3(3.7)第87天10.7(3.6) 1.8(0.8)81.8(36.7) 226(139)13.3(4.5)乙炔雌二醇 pg/mL 小時(shí)pg·小時(shí)/mL ML/分鐘 小時(shí)第1天 33.5(13.7)2.2(1.0)339(113) NDbNDb第87天38.3(11.9)1.8(0.7)471(132) 383(119)23.9(7.1)
aC最大＝最大血漿濃度；T最大＝C最大的時(shí)間；AUC(0-24)＝給藥間隔血漿濃度-時(shí)間曲線下的區(qū)域；CL/F＝表觀上的口腔清除率；t1/2＝消除的半衰期。
bND＝無法測定。
根據(jù)人群藥物動力學(xué)分析，估計(jì)femhrt 1/5(1mg NA/5mcg EE)的穩(wěn)定狀態(tài)的炔諾酮和EE的平均濃度(Css)分別是2.6ng/mL和11.4pg/mL。
在所研究的絕經(jīng)后的人群(年齡40-62歲)中發(fā)現(xiàn)EE和NA的藥物動力學(xué)不受年齡的影響。
分布炔諾酮和EE的分布體積在2到4L/kg的范圍內(nèi)。兩種甾族化合物的血漿結(jié)合蛋白是大量的(＞95％)；炔諾酮與白蛋白和SHBG結(jié)合，而EE只與白蛋白結(jié)合。盡管EE不與SHBG結(jié)合，但它誘導(dǎo)SHBG的合成。
代謝炔諾酮要經(jīng)過大量的生物轉(zhuǎn)化，開始通過還原，接著與硫酸鹽和葡糖苷酸結(jié)合。循環(huán)中的大多數(shù)代謝物是硫酸鹽，伴有解釋為大多數(shù)尿液代謝物的葡糖苷酸。少量的NA以代謝方式轉(zhuǎn)化成EE，這樣給藥1mg的NA后暴露給EE相當(dāng)于口服了2.8mcg的EE。乙炔雌二醇也通過氧化和通過與硫酸鹽和葡糖苷酸結(jié)合被大量代謝。硫酸鹽是EE的主要循環(huán)結(jié)合物并且葡糖苷酸是尿液中的主要成分。最初氧化代謝物是2-羥基的EE，是由細(xì)胞色素P450的CYP3A4異構(gòu)重整所形成的。人們認(rèn)為部分EE的第一次代謝出現(xiàn)在胃腸道粘膜。乙炔雌二醇可以經(jīng)過腸肝循環(huán)。
下面詳細(xì)的臨床研究證實(shí)了雌激素-孕激素的藥用組合物對需要延緩皮膚老化的開始和治療皮膚老化的患者是有效的。
實(shí)施例1該實(shí)施例是隨機(jī)抽樣、雙盲、雙對照劑、安慰劑對照的、多中心研究來測定NA和EE在控制絕經(jīng)婦女的輕度到中度老化相關(guān)的皮膚變化的作用。
該試驗(yàn)調(diào)查了NA和EE對絕經(jīng)后的婦女延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的能力。
該試驗(yàn)的目的是測定femhrtTM(1mg NA/5μg EE)或1mg NA/10μg EE相對于安慰劑在控制絕經(jīng)后婦女與老化有關(guān)的皮膚皺紋、干燥和松弛的作用。
試驗(yàn)人群是由患有被評價(jià)為輕度到中度老化相關(guān)的皮膚變化的年齡在45到60歲的健康絕經(jīng)后婦女組成。
該試驗(yàn)是48周、隨機(jī)、雙盲、雙對照劑、安慰劑對照的多中心研究。
以1∶1∶1的比例隨意挑選這些婦女，使其接受1mg NA/5μg EE、1mgNA/10μg EE或安慰劑48周的治療。
把第48周進(jìn)行的下列測定看作初級療效參數(shù)皺紋、松弛/下垂、紋理/干燥和在眶周(星形)區(qū)的皺紋深度，這些都是用東-西(EW)向檢查的曲線(Ra)下的區(qū)域通過皮膚復(fù)制物的圖像分析來測定的。
次級療效參數(shù)包括上述四個在第24周的初級療效測定。它們還包括在第24和48周的下列參數(shù)在下頜區(qū)的皺紋深度，這可使用NS向檢查的陰影和最大陰影寬度對皮膚復(fù)制物的圖像分析測定；在眼眶周圍(星形)區(qū)皺紋的深度，這可用北-南(NS)向的Ra和NS和EW向所檢查的陰影測定；下頜和上頰區(qū)的皮膚彈性可由下列特殊區(qū)域的時(shí)控變形和彈回來測定·眶周(星形)區(qū)的皺紋；·口周區(qū)的皺紋；·眼眶下區(qū)的皺紋；·眼眶下區(qū)的松弛/下垂；·下頜區(qū)的松弛/下垂；·前額的紋理/干燥；·面頰的紋理/干燥；在選定的研究中心，使用受試者的照片對受試者皮膚的整個外觀進(jìn)行臨床小組評估；并且還有絕經(jīng)-特殊時(shí)期的生活質(zhì)量的問卷調(diào)查(MENQOL)，該問卷包括覆蓋皮膚和頭發(fā)具體問題、治療滿意度和其他不包括在原始MENQOL項(xiàng)目的補(bǔ)充欄。
在統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)原理和分析中，第1類型的總誤差率規(guī)定為0.05。由于有四個初級觀察目標(biāo)，用Hochberg所制定的方法進(jìn)行多重比較判斷。假設(shè)P1≤P2≤P3≤P4是按照順序觀察到的p-值第1步把P4與0.05比較。如果P4≤0.05，我們可以斷言全部4個初級比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是顯著的。
第2步如果P4＞0.05，我們接著把P3與0.05/2＝0.025比較。如果P3≤0.025，我們可以斷言有關(guān)P1到P3的比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是顯著的。
第3步如果P3＞0.025，我們接著把P2與0.05/3＝0.0167比較。如果P2≤0.0167，我們可以斷言有關(guān)P1和P2的比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。
第4步如果P2＞0.0167，我們接著把P1與0.05/4＝0.0125比較。如果P1≤0.0125，我們可以斷言與P1有關(guān)的比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。
假設(shè)高劑量組具有較高療效時(shí)，就進(jìn)行下步趨勢試驗(yàn)，即首先進(jìn)行1/10劑量組和安慰劑組之間的四個初級比較。只為了那些顯著性目的然后進(jìn)行1/5組和安慰劑組之間進(jìn)行比較。這些比較將在相同水平按照Hochbearg步驟在較高劑量進(jìn)行。這種封閉步驟將確保第1類型總誤差控制在0.05。
如果至少一個初級比較是顯著的，該試驗(yàn)將被看作是相應(yīng)表現(xiàn)的陽性試驗(yàn)。
樣品大小的計(jì)算取決于90％基數(shù)和第I類型的誤差率α＝0.05/4＝0.0125。
按照FDA文件‘Summary Basis for ApprovalRenova’(1993)，在Renova試驗(yàn)(Ra)的初級端點(diǎn)是與Rz高度相關(guān)的，其中Rz是在好幾個公開的HRT試驗(yàn)中所用的正和負(fù)光偏移的測定值。假定對HRT沒有可信的Ra治療效果的估計(jì)，按照Schmidt(1996)的Rz測定值計(jì)算樣品的大小。如果我們假設(shè)1/10和安慰劑組之間Rz-D測定值差異是9μm而相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差是18μm，每組樣品的大小將會是121。假定有30％的失控率，則每組所估計(jì)的樣品大小就是170。
研究者測定的最初端點(diǎn)被定義為沒有惡化受試者的百分?jǐn)?shù)。以試驗(yàn)中的安慰劑參考為基礎(chǔ)來事先定義惡化。
惡化將通過打最高分來決定，這樣至少50％的安慰劑受試者有那種變化或有更大變化。
假設(shè)在安慰劑組中有50％的受試者“沒有惡化”，同時(shí)在1/10組中，就有75％。按照α＝0.05/4＝0.0125和電力＝0.90，樣品大小為113。假定有30％的失控率，每組所測定的樣品大小就是170。
總之，對試驗(yàn)中的510個受試者總數(shù)來說，每組170的樣品大小是足夠的。
預(yù)計(jì)試驗(yàn)中登記的受試者的總數(shù)將在400到600名之間。
在1000名以上的絕經(jīng)后婦女中檢查連續(xù)口服低劑量的NA和EE的作用的試驗(yàn)證實(shí)了在經(jīng)絕期陣發(fā)性發(fā)熱感的頻率和嚴(yán)重程度方面有與劑量有關(guān)的顯著下降作用，以及在骨礦物密度方面有與劑量有關(guān)的顯著增加作用，對子宮內(nèi)膜沒有不利結(jié)果。相對而言，用這種組合產(chǎn)所報(bào)道的相關(guān)不利后果是少見的，這正如HRT臨床試驗(yàn)所預(yù)料的。該試驗(yàn)將評價(jià)NA和EE的2種劑量組合物(1mg NA/5μg EE和1mg NA/10μg EE)相對與安慰劑對絕經(jīng)婦女皮膚老化的作用。
該試驗(yàn)的目的就是為了評價(jià)NA和EE-的1mg NA/5μg EE和1mgNA/10μg EE2種劑量組合物相對與安慰劑對絕經(jīng)婦控制與皮膚老化有關(guān)的皮膚皺紋、干燥和松弛方面的作用。
這是隨機(jī)、雙盲、雙對照劑、安慰劑控制的多中心試驗(yàn)。在篩選期/基線期將對好象適合于該試驗(yàn)的婦女進(jìn)行評估。符合條件的婦女將進(jìn)入該試驗(yàn)的48-周雙盲期并隨機(jī)分發(fā)給她們1mg NA/5μg EE、1mg NA/10μg EE或安慰劑。在1/5治療組中的那些受試者將接受活性1/5片和相當(dāng)于1/10的安慰劑片。在1/10組的那些受試者將接受活性1/10片和相當(dāng)于1/5的安慰劑片。在安慰劑組的那些受試者將接受相當(dāng)于1/10和相當(dāng)于1/5的安慰劑片。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)見圖2符合試驗(yàn)要求的受試者在基線期(隨意挑選前)將進(jìn)行下列步驟眼眶周圍(星形)和下頜區(qū)的皮膚復(fù)制和MENQOL問卷調(diào)查，包括覆蓋皮膚和頭發(fā)具體問題、治療滿意度和其他不包括在原始MENQOL項(xiàng)目中的補(bǔ)充欄。
另外，在選定的研究中心，使用DermaLab吸杯和面部照相進(jìn)行下頜和上面頰的皮膚彈性測定。
根據(jù)醫(yī)療歷史、皮膚評價(jià)、身體和骨盆檢查、Pap涂片、乳腺造影和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括陰性妊娠(hCG)試驗(yàn)，符合包括的所有標(biāo)準(zhǔn)并不與任何排除的標(biāo)準(zhǔn)向違背的受試者可以進(jìn)入治療期。不符合這些要求的受試者在以后將不再予以篩選。
在治療期，按照下列所述隨意挑選受試者。按照準(zhǔn)備好的隨意挑選計(jì)劃，符合要求的受試者在篩選/基線期結(jié)束時(shí)來到診所并被隨機(jī)分配到3個治療組中的其中之一。治療組是1mg NA/10μg EE；1mg NA/5μg EE和安慰劑。
給每組中的每個受試者分發(fā)帶有在整個試驗(yàn)治療期的每天晚上給藥每瓶中的1片說明的兩個瓶子。在1/10治療組中的受試者接受1/10活性片和相當(dāng)于1/5的安慰劑片的治療。在1/5組中的受試者接受1/5活性片和相當(dāng)于1/10的安慰劑片的治療。在安慰劑組中的受試者接受相當(dāng)于1/10和相當(dāng)于1/5的安慰劑片。同時(shí)也提供補(bǔ)充鈣。
每天給受試者日記并對它們的使用加以指導(dǎo)。早期絕經(jīng)婦女可能有妊娠的危險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)建議她們使用避孕的不同方法如避孕套或女性障礙法。
受試者在第4、12、24、36和48周回到診所。在每次訪診時(shí)，受試者將進(jìn)行下列步驟·包括血壓的臨床評價(jià)；·收集和審閱受試者的日記和藥物順應(yīng)性；·發(fā)放試驗(yàn)藥物并收集使用的藥物容器；和·對藥物使用的評價(jià)同時(shí)對不良后果的查詢。
另外，在第12、24和48周·受試者皮膚狀況的研究者評估；·眼眶周圍(星形)和下頜區(qū)的皮膚復(fù)制；和·在選定的研究中心，使用DermaLab吸杯進(jìn)行下頜和上面頰的皮膚彈性評估。
在第24和48周的其他步驟
·MENQOL，包括覆蓋皮膚和頭發(fā)具體問題、治療滿意度和在原始MENQOL中沒有包括的其他項(xiàng)目的補(bǔ)充欄。
在選定的研究中心，在第24和48周得到受試者的照相。
在第48周最后一次訪診中，所有受試者應(yīng)當(dāng)完成身體和骨盆檢查、Pap涂片、TVU、乳腺造影和稱量體重。收集禁食血液和尿液樣品用于常規(guī)安全檢查。如果有臨床要求，可以得到子宮內(nèi)膜的活組織檢查。
將隨意挑選總共510位受試者。該試驗(yàn)將使用競爭性注冊。當(dāng)這個數(shù)量的受試者被隨意挑選到試驗(yàn)的雙盲期，就結(jié)束注冊期。
通過測定初級和次級療效參數(shù)來評估療效。
HRT(CI-376，femhrt)是含有NA和EE的組合片。對每個活性治療組，每活性片含有1mg NA和10μg EE或者1mg NA/5μg EE。
如下描述劑量治療方案。在隨機(jī)訪診時(shí)(第2次訪診，第1天試驗(yàn))給符合條件的受試者2瓶試驗(yàn)藥物，A瓶和B瓶以及鈣片，在第3次訪診時(shí)，給4瓶試驗(yàn)藥物，第4、5和6次訪診時(shí)，給6瓶。由試驗(yàn)協(xié)調(diào)者或研究者指導(dǎo)受試者在晚上每天一次從A瓶給藥1片從B瓶給藥1片并且每天給藥2片鈣(1000mg)。指導(dǎo)受試者在試驗(yàn)的雙盲期的48周給藥所述藥物。
因?yàn)镼OL的補(bǔ)充欄是現(xiàn)在制定的，所以要在該試驗(yàn)之外的有效性試驗(yàn)中進(jìn)行全部的心理測驗(yàn)的確認(rèn)。這種分析將包括在治療人群、同一性、區(qū)別有效性、項(xiàng)目內(nèi)部一致性、任何最高或最低影響的評估、標(biāo)準(zhǔn)-標(biāo)準(zhǔn)的相互關(guān)系和臨床有效性之內(nèi)的方法有效性的評估。在有效性試驗(yàn)中也將制定附加欄的分?jǐn)?shù)運(yùn)算法則。為了反映有效性試驗(yàn)的結(jié)果將更新推理分析計(jì)劃。這些都將在不盲目的數(shù)據(jù)分析前完成。在推理分析計(jì)劃中將詳細(xì)制定整個QOL的療效比較。下面描述了統(tǒng)計(jì)學(xué)基數(shù)和樣品大小的研究。
樣品大小的計(jì)算是基于90％的基數(shù)。
按照FDA文件‘Summary Basis for ApprovalRenova’(1993)，初級療效參數(shù)Ra是與Rz高度相關(guān)的。假定Ra治療效果評估是不可信的，按照Schmidt的Rz測定值來計(jì)算樣品大小。如果我們假設(shè)1/10和安慰劑組之間Rz-D測定值差異是9μm而相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差是18μm，每組的樣品大小將是121。假定有30％的失控率，對每組估計(jì)的樣品大小就是170。
假設(shè)在安慰劑組中有50％的受試者“沒有惡化”，同時(shí)在1/10組中，就有75％。按照α＝0.05/4＝0.0125和基數(shù)＝0.90，該樣品大小就為113。假定有30％的失控率，每組所測定的樣品大小就是170。
總之，對試驗(yàn)中的總共510個受試者來說，每組170的樣品大小是足夠的。
術(shù)語細(xì)皺紋該指標(biāo)表示對表面皺紋(即陰影穴紋或線)的數(shù)目和深度的肉眼評估。細(xì)皺紋一般出現(xiàn)在眼眶和口周區(qū)并且從眼睛和口還常發(fā)現(xiàn)粗皺紋。
粗皺紋該指標(biāo)表示粗皺紋(即深線、皺紋或折痕)的數(shù)目和深度的肉眼評估。粗皺紋出現(xiàn)在前額、眉間、下顎和鼻額以及眶周區(qū)，它們位于比細(xì)皺紋更近的眼和口之處。
Ra確定中線上下的偏差面積(AUC)的復(fù)制物的分析。
Rz確定最大和最小高度之間的平均差異的復(fù)制物的分析。
陰影確定標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域內(nèi)暗影所占總面積的復(fù)制物的分析。
研究者按照下列方案評估面部皮膚。
調(diào)查和操作時(shí)間表
a盡管篩選步驟需要1次以上調(diào)查，但全部列為“第1次調(diào)查”。
b如果在試驗(yàn)開始6個月內(nèi)進(jìn)行乳腺造影，上述結(jié)果也可使用。
c如果必要的話重復(fù)d只在選定部位目前沒有光照數(shù)值或描述性標(biāo)準(zhǔn)來評估真正的皮膚老化。但已制定了好幾個標(biāo)準(zhǔn)來評估外表光照老化。Griffiths C，Wang TS，Hamilton TA，Voorhees JJ，Ellis CN.用于評估皮膚光照損害的光照數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)，Arch Dermatol.，1992；128347-351使用了10分標(biāo)準(zhǔn)來評估皮膚的光照損害。以此為例，制定用于評估皮膚皺紋、松弛和紋理的標(biāo)準(zhǔn)。
把光照數(shù)值和描述性標(biāo)準(zhǔn)作為研究者評估與老化有關(guān)的皮膚變化程度的指導(dǎo)。皮膚老化的程度將被分為10個級別(0-9)。這些標(biāo)準(zhǔn)在下列范圍內(nèi)(0無；1-3輕度；4-6中度；7-9嚴(yán)重)為了符合該試驗(yàn)的條件，變化的程度必須是輕度到中度。在任何區(qū)域評價(jià)為7或更高的任何受試者都將被排除。
面部皮膚皺紋和松弛度的評價(jià)評估絕經(jīng)后婦女的面部照片并選擇作為皮膚老化的典型例。對表示下列每個面部區(qū)皮膚老化的增長嚴(yán)重程度(皺紋或松弛/下垂)照片組打分0沒有、1到3輕度、4到6中度、或7到9嚴(yán)重。給照片打分是為了評估眶周區(qū)(星形)、口周區(qū)和眶下區(qū)的皺紋；并且按照下列方案測定眶下區(qū)和下頜區(qū)的松弛度/下垂度。
使用光照數(shù)值參考手冊作指導(dǎo)，研究者應(yīng)當(dāng)在肉眼檢查受試者后給上述每個區(qū)域選擇0到9的分?jǐn)?shù)。把分?jǐn)?shù)輸入適當(dāng)?shù)腃RF中。研究者對受試者的評估應(yīng)當(dāng)在整個試驗(yàn)中由同一研究者完成。
面部皮膚皺紋的整體評價(jià)研究者應(yīng)當(dāng)把眶周、口周和眶下區(qū)的皺紋分?jǐn)?shù)相加得到整體面部皺紋分?jǐn)?shù)。把該分?jǐn)?shù)除以3并輸入帶有個體區(qū)域分?jǐn)?shù)的CRF上。然后沒有整體皺紋的分?jǐn)?shù)是0，輕度為1到3，中度為4到6并且嚴(yán)重為7到9。
對面部皮膚松弛度/下垂度的整體評價(jià)打分研究者應(yīng)當(dāng)把眶下和下頜區(qū)的松弛度/下垂度的分?jǐn)?shù)相加得到整體面部松弛度/下垂度的分?jǐn)?shù)。把該分?jǐn)?shù)除以2并輸入帶有個人區(qū)域分?jǐn)?shù)的CFR中。然后沒有整體松弛/下垂的分?jǐn)?shù)為0，輕度為1到3，中度為4到6并且嚴(yán)重為7到9。
對面部皮膚紋理/干燥的整體評價(jià)的分級研究者應(yīng)當(dāng)在肉眼和觸覺檢查受試者的前額和面頰后選擇分?jǐn)?shù)。把這些分?jǐn)?shù)輸入適當(dāng)?shù)腃GR中。
皮膚復(fù)制的方法使用Silflo物質(zhì)的皮膚表面壓跡技術(shù)1.注射器的填裝打開silflo的新瓶時(shí)，向其中倒入一瓶溶劑并充分混合，用壓舌片攪拌。由于稠度緣故不易搖晃。然后把Silflo倒入10cc注射器。注意在工作日結(jié)束時(shí)把注射器的內(nèi)容物倒回瓶中，因?yàn)樵摶旌衔锶菀自谧⑸淦骱推恐蟹謱印?br> 2.受試者的準(zhǔn)備確信受試者在復(fù)制前大約30分鐘已經(jīng)洗臉。油類和化妝會阻礙得到好的結(jié)果。在研究區(qū)放置有標(biāo)記的定位環(huán)(從達(dá)拉斯的CuDerm公司可以買到)。確信皮膚不緊張。再保證每次環(huán)上的標(biāo)號指在相同方向。作星形的痕跡時(shí)，你不要讓受試者平躺，因?yàn)檫@樣會產(chǎn)生整容的作用。確保拍攝放在基線處環(huán)的近照，這樣你在下列訪診時(shí)就有一個參考。放置環(huán)后，讓受試者躺下，使醫(yī)生容易涂Silflo。
3.物質(zhì)的準(zhǔn)備為了作一個復(fù)制，在一片蠟紙上放0.4cc(注射器上2格)的Silflo。在Silflo上放一滴催化劑并迅速將其混合。你需要保證一滴催化劑與全部Silflo都混合。大約20秒后，開始把物質(zhì)收集到壓舌片上并用力揮動將其分布于孔上。在催化劑上換蓋，因?yàn)榇呋瘎┯袃Σ貕勖稍锒芊饪?。如果孔確實(shí)干燥，使用大頭針或修紙剪打開它。當(dāng)你打開新瓶時(shí)這些也是必需的。
4.壓跡幾分鐘后，觸摸復(fù)制物背面檢查干燥程度。如果它不發(fā)粘，拉下，除去帶子并放置在有標(biāo)記的薄玻璃紙信封上。應(yīng)當(dāng)給該環(huán)作標(biāo)記。開始時(shí)，你想在每個部位作兩個復(fù)制物，這樣皮膚中心可以選擇技術(shù)上最好的一個。如果在除去環(huán)后在孔下皮膚上還有白色物質(zhì)，說明該物質(zhì)沒有完全混合。在復(fù)制物上也將出現(xiàn)發(fā)光點(diǎn)。請作另外一個。
在皮膚研究中心，進(jìn)行圖像分析。每個復(fù)制物被放在連接計(jì)算機(jī)的照相機(jī)下。將光以大約25度照射在復(fù)制物上。這會使皮膚的反向復(fù)制物上產(chǎn)生陰影。抓取數(shù)碼像，然后用圖像Pro Plus軟件包中所編寫的程序分析。計(jì)算被陰影覆蓋區(qū)的百分?jǐn)?shù)。數(shù)值越低，皮膚越光滑。
皮膚彈性Cortex Technology DermaLab吸杯隨著老化，皮膚不再表現(xiàn)為理想物，并且隨著持續(xù)緊張，逐漸增加變形。這種變化過程術(shù)語稱之為“蠕變”，它是皮膚粘性增加的結(jié)果。當(dāng)緊張消除時(shí)，皮膚不能迅速恢復(fù)到初始狀態(tài)，而保持輕微的變形，這種現(xiàn)象稱作滯后作用，它也是粘性的結(jié)果。
使用具有彈性模型的DermaLab評估皮膚彈性。在試驗(yàn)部位放置的吸針能夠產(chǎn)生高達(dá)65kPa的真空，它由較高和較低的高度為1.5mm的傳感器組成。探測孔的直徑是10mm，并且為了最小的皮膚斜紋，吸針本身只能有大約7g的超輕重量。該針用粘性環(huán)固定在專門小組成員的部位。一旦起動，就使用真空，并且一旦皮膚接觸到較低的傳感器，就開始測定并持續(xù)到皮膚到達(dá)較高傳感器。然后在真空重新開始前10秒鐘，讓皮膚放松，總共4個循環(huán)。E是在較低和較高傳感器上觀察到的壓力差基礎(chǔ)上的比率并且相當(dāng)于彈性模量。
使用DermaLab吸杯1.確保你的DermaLab在上面并在正確的線路上。
2.讓被測區(qū)處于舒適位置。
3.從卷筒上取下粘性環(huán)。
4.剝?nèi)ヒr背紙。
5.把該吸針放在拇指和食指之間，使粘性環(huán)對準(zhǔn)吸針以確保它沒有重疊在探測孔上。
6.把該吸針穩(wěn)固地放在被測表面。如果它是垂直表面，采取步驟確保該吸針不會掉下來，如固定繩。
7.按起動鍵并等到測定結(jié)束。
8.把輸出指示的記錄看作源文件，應(yīng)當(dāng)將其與受試者的圖表一起歸檔。完成適當(dāng)?shù)腃RF。
面部攝影的方法攝影方法在試驗(yàn)期的臨床攝影中，唯一允許變化的就是皮膚狀況本身。所以，任何與該狀況無關(guān)的東西(珠寶、化妝品、衣服、家具、墻壁等)要從攝影視野中除去，從最后拍攝過程中進(jìn)行篩選。要對受試者強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)最后的好照片必要性，從而保證她們的合作。膠片乳劑、燈光、結(jié)構(gòu)、曝光和再現(xiàn)率必需保持不變。最后，畫面應(yīng)當(dāng)象慢轉(zhuǎn)速拍攝后用普通速度放映的電影那樣讀取。
實(shí)施例2在治療中等程度的尋常痤瘡中Estrostep的療效和安全性—6個月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行組多中心試驗(yàn)該試驗(yàn)是為評價(jià)Estrostep相對于安慰劑來說在6個月中等程度的尋常痤瘡治療中的功效和安全性而設(shè)計(jì)的。
方法6個循環(huán)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心試驗(yàn)評價(jià)雌激素在治療正常循環(huán)的婦女中等程度尋常痤瘡的功效和安全性。
受試者的診斷和標(biāo)準(zhǔn)健康女性受試者，年齡在14-49歲之間，月經(jīng)初潮后≥1年，月經(jīng)循環(huán)的基線是≤42天，有20到100個黑頭粉刺和20到65個炎性損害(丘疹或膿皰)和不超過5個小結(jié)的中等程度的面部痤瘡，對局部抗痤瘡治療沒有相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。把懷孕或授乳的受試者，或有其他明顯的臉部疾病或伴有全身疾病，或者有跡象表明有明顯的內(nèi)分泌病如明顯的婦女多毛癥的受試者從試驗(yàn)中排除。
初級療效終點(diǎn)·損害計(jì)數(shù)從基線到試驗(yàn)結(jié)束痤瘡損害、炎性損害和黑頭粉刺的總數(shù)的變化·在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)面部痤瘡的整體評估統(tǒng)計(jì)方法·損害計(jì)數(shù)就從基線到試驗(yàn)結(jié)束的變化而言，使用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型來分析治療組之間的差異，包括治療組的作用、基線的損害計(jì)數(shù)和研究者。計(jì)算所評估的治療功效模型(Estrostep-安慰劑)的95％置信區(qū)間。
·面部痤瘡的整體評價(jià)研究者使用分層抽樣的Cochran-Mantel-Haenzel(CMH)方法在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)比較治療組的面部痤瘡整體評價(jià)。對初次分析來說，把“沒有”、“最小”和“輕微”的等級看作“改善”；把其他等級看作“沒有改善”。對支持性分析來說，把“沒有”或“最小”等級看作是“改善”；其他等級看作“沒有改善”。
最初的推論是以意向到治療(ITT)人群為主，伴有對“可評價(jià)”的人群進(jìn)行的相似分析，在盲目化基礎(chǔ)上將其定義的。
再次和安全性分析·在每次訪診的損害計(jì)數(shù)·睪酮，SHBG，沒有睪酮，DHEAS·痤瘡嚴(yán)重的患者評估·痤瘡特殊時(shí)期的生活質(zhì)量·不良結(jié)果(全部，相關(guān)和強(qiáng)烈)，嚴(yán)重不良結(jié)果，由于不良結(jié)果退出，死亡·在試驗(yàn)室參數(shù)上的臨床顯著變化使用兩個試驗(yàn)組人群在一個試驗(yàn)組(第1組)中，在美國的17個中心隨機(jī)分配298名婦女。把用于分析的初始人群指定為ITT人群。
·ITT人群在ITT人群中包括298名婦女，大約三分之二是平均年齡在23歲的白種人并且22％是18歲以下。痤瘡開始的平均時(shí)間大約8年。
·損害計(jì)數(shù)在損害計(jì)數(shù)的ITT分析中包括全部298名婦女。
·面部痤瘡的整體測定對這個端點(diǎn)用5分標(biāo)準(zhǔn)開始試驗(yàn)。在FDA要求中，把標(biāo)準(zhǔn)改為7分標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)闆]有使用7分標(biāo)準(zhǔn)，從面部痤瘡整體測定的ITT分析中排除了總共20名患者(每組10名)。
·可評估的人群298名患者中的221名至少完成了治療的前3次循環(huán)，使用了試驗(yàn)藥物并沒有其他顯著原始記錄的違例(隨意挑選104名接受安慰劑治療，117名接受Estrodstep治療)。在ITT和可評估人群之間的差異主要是因?yàn)榈?循環(huán)前退出的患者(隨意挑選23名接受安慰劑治療，16名接受Estrostep治療)。此外，19名患者計(jì)劃較早結(jié)束試驗(yàn)，起因是管理因素決定較早結(jié)束試驗(yàn)。這些患者一般接受大約4-5個循環(huán)的治療并包括在可評估人群中。
在第2試驗(yàn)組(第2組)中，在18個美國中心，隨機(jī)分配293名婦女。把用于分析的初始人群指定為ITT人群。
·ITT人群在ITT人群中包括293名婦女，大約三分之二是平均年齡在23的白種人，并且24％在18歲以下。痤瘡開始的平均時(shí)間大約8年。
·損害計(jì)數(shù)在損害計(jì)數(shù)的ITT分析中包括全部293名婦女。
·面部痤瘡的整體測定因?yàn)闆]有使用7分標(biāo)準(zhǔn)，從面部痤瘡整體測定的ITT分析中排除了總共16名患者(隨意挑選10名患者接受安慰劑治療，6名患者接受Estrostep治療)。
·可評估的人群293名患者中的222名至少完成了治療的前3次循環(huán)，使用了試驗(yàn)藥物并沒有其他顯著原始記錄的違例(隨意挑選112名接受安慰劑治療，110名接受Estrodstep治療)。
人口統(tǒng)計(jì)在人口統(tǒng)計(jì)方面，2次研究是沒有差異的。平均年齡為24(范圍在13-48)，22％的人群在18歲以下。三分之二的患者是白種人并且三分之一是來自少數(shù)民族；主要是黑人、西班牙人和亞洲人。四分之一的患者是過去或現(xiàn)在的吸煙者。
損害計(jì)數(shù)—結(jié)果表2從基線到試驗(yàn)結(jié)束損害計(jì)數(shù)的變化——第1組安慰劑 Estrostep治療效 95％C.I.p值bN＝148 N＝150 果a損害總分基線平均值(SD)75.3(30.4)77.0(26.5)從基線起的變化LS平均值 -24.2 -30.9 -6.6(-12.5，-0.8)0.0279炎性損害計(jì)數(shù)基線平均值(SD)29.7(10.5)29.3(10.5)從基線起的變化LS平均值 -12.5 -14.7-2.2(-4.6，0.2) 0.0747粉刺總計(jì)數(shù)基線平均值(SD)45.6(25.3)47.7(22.9)從基線起的變化LS平均值 -11.9 -16.3-4.5(-8.9，-0.1)0.0466a基于模型的治療效果治療效果＝Estrostep-安慰劑bANCOVAF試驗(yàn)治療、基線損害計(jì)數(shù)和研究者注1)用ITT分析的Met FDA標(biāo)準(zhǔn)(3名中有2名是顯著的)。
2)可評估人群的分析沒有一個是具有顯著性的(p＝0.1731、0.3393和0.230)。這是因?yàn)橹委熜Ч脑u估下降(盡管都在適當(dāng)方向進(jìn)行)并且樣品大小下降。
表3從基線到試驗(yàn)結(jié)束損害計(jì)數(shù)的變化——第2組安慰劑 Estrostep 治療效果a95％C.I. p值bN＝147N＝146損害總計(jì)數(shù)基線平均值(SD)69.2(24.4)70.2(25.0)從基線起的變化LS平均值 -24.0(24.0) -33.7(24.5) -8.2(-12.9，-3.4) 0.0008炎性損害計(jì)數(shù)基線平均值(SD)29.2(10.1)29.7(8.7)從基線起的變化LS平均值 12.5(12.3)15.4(12.1) -2.9(-5.3，-0.5)0.0177粉刺總計(jì)數(shù)基線平均值(SD)40.0(19.7)40.6(21.9)從基線起的變化LS平均值 9.7(18.6) -14.9(-5.2) -5.2(-8.6，-1.8)0.0031a基于模型的治療效果治療效果＝Estrostep-安慰劑bANCOVAF試驗(yàn)治療、基線損害計(jì)數(shù)和研究者注
1)結(jié)果是有效的和一致的。額外分析已經(jīng)被定義為ISE，是為了測試兩組試驗(yàn)的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是否有差異。如果有，全面查找試驗(yàn)間的差異〔最可能的差異主要是由于機(jī)會；注意較寬的置信區(qū)間〕。
2)可評價(jià)人群的分析是有較高顯著性的(強(qiáng)于ITT分析)。
3)結(jié)果是與在Ortho TriCyclen(Ortho-McNeil)試驗(yàn)所見到的損害計(jì)數(shù)下降(表4)一致。
表4Estrostep和Ortho-TriCyclen(Ortho-McNeil)損害計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的比較；在治療和安慰劑之間的損害數(shù)據(jù)是下降(黑體表示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降)損害類型OrthoOrtho 第1組 第2組(Ortho-McNeil)-034 (Ortho-McNeil)-035(n＝227)(n＝228)(n＝298)(n＝293)總數(shù) 4.5 11.4 6.68.2炎癥 2.7 3.9 2.22.9粉刺 1.7 7.5 4.55.2結(jié)果-面部痤瘡的整體評價(jià)表5在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)面部痤瘡整體評價(jià)[患者數(shù)(％)]初次分析參加治療的人群---第1組試驗(yàn)評價(jià)a安慰劑 Estrostepp-值aN＝138 N＝140初次的分析沒有+最小+輕微42(30％)56(40％)0.1435輕微到中等程度或惡化 96(70％)84(60％)再次分析(FDA的建議)沒有+最小 10(7％) 23(16％)0.0023輕微或惡化128(93％) 117(84％)
a通過對比研究者所分層抽樣的治療組進(jìn)行的改善了的對沒有改善的Cochran-Mantel-Haenzel chi-square的試驗(yàn)。
表6在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)面部痤瘡整體評價(jià)[患者數(shù)(％)]類別總結(jié)第一組參加治療的人群評價(jià)a安慰劑 EstrostepN＝138 N＝140沒有 0(0％) 2(1％)最小 10(7％)21(15％)輕微 32(23％) 33(24％)輕微到中等程度49(36％) 51(36％)中等程度 40(29％) 27(19％)明顯 7(5％) 5(4％)嚴(yán)重 0(0％) 1(1％)a通過對比研究者所分層抽樣的治療組進(jìn)行的改善了的對沒有改善的Cochran-Mantel-Haenzel chi-square試驗(yàn)。
注1)使用FDA所建議的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再次分析，改善＝最小+沒有在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(7％對16％，p值＝0.0223)。
2)初次分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不顯著的并且類似地可評估人群的分析是不顯著的(p值＝0.3199)。
3)試驗(yàn)調(diào)查的損害計(jì)數(shù)表明對Estrostep治療的患者在第3循環(huán)開始和繼續(xù)試驗(yàn)過程在所有損害計(jì)數(shù)上都有較大降低(圖C.1，C.2，C.3)。
表7在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)面部痤瘡整體評價(jià)[患者數(shù)(％)]初次分析參加治療的人群---第2組試驗(yàn)評價(jià)a安慰劑 Estrostepp-值aN＝137 N＝140初次的分析沒有+最小+輕微 40(29％)68(49％)0.0006輕微到中等程度或惡化97(71％)72(51％)再次分析(FDA的建議)沒有+最小 11(8％) 24(17％)0.0174輕微或惡化 126(92％) 116(83％)a把“沒有”或“最小”或“輕微”的反應(yīng)看作是“改善”；把其他反應(yīng)看作是“沒有改善”。
b通過對比研究者所分層抽樣的治療組進(jìn)行改善的對沒有改善的Cochran-Mantel-Haenzel chi-square的試驗(yàn)。
表8在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)面部痤瘡整體評價(jià)[患者數(shù)(％)]類別總結(jié)第一組參加治療的人群評價(jià)a安慰劑 EstrostepN＝137 N＝140沒有 0(0％) 0(0％)最小 11(8％) 24(17％)輕微 29(21％)44(31％)輕微到中等程度49(36％)40(29％)中等程度 31(23％)27(19％)明顯 13(9％) 5(4％)嚴(yán)重 4(3％) 0(0％)a把“沒有”或“最小”或“輕微”的反應(yīng)看作是“改善”；把其他反應(yīng)看作是“沒有改善”。
注
1)所有的分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是顯著的(包括FDA所建議的再次分析在第1組和可評估人群的分析是顯著的)。
2)試驗(yàn)訪診的損害計(jì)數(shù)表明對Estrostep治療的患者在第3循環(huán)開始和繼續(xù)試驗(yàn)過程在所有損害計(jì)數(shù)上都有較大降低(圖C.1，C.2，C.3)。
表9面部痤瘡整體評價(jià)比較通過訪診(參加治療的人群)支持Estrostep的等級分布的p值第1組 第2組循環(huán)(訪診) P值 P值第1循環(huán)(V-3)0.71990.4988第2循環(huán)(V-4)0.85560.7688第3循環(huán)(V-5)0.46020.1254第4循環(huán)(V-6)0.00400.0100第5循環(huán)(V-7)0.03870.0038第6循環(huán)(V-8)0.00890.0003第6循環(huán)(V-9)0.03330.0017第6循環(huán)(V-10) 0.10650.0020結(jié)果—雄激素水平總睪酮下降了20％，SHBG增長了2-3倍，造成游離睪酮下降60％到70％。在腎上腺雄激素DHEA-S也下降。
結(jié)果—痤瘡嚴(yán)重性和痤瘡特殊時(shí)期的生活質(zhì)量的患者評價(jià)效仿Ortho TriCyclen(Ortho-McNei)所用附件，痤瘡嚴(yán)重度的患者評價(jià)在支持Estrostep上是肯定的。
對痤瘡特殊時(shí)期的生活質(zhì)量調(diào)查問卷(痤瘡-QoL)加以改進(jìn)并在男性和女性患者(13-35歲)中得到驗(yàn)證。問卷被編成四個欄目(自體感受、感情作用、社會作用和痤瘡癥狀)，它強(qiáng)調(diào)了面部痤瘡對有關(guān)健康的生活質(zhì)量的影響。
在痤瘡-QoL的四個欄目中每個進(jìn)行ANCOVA來評價(jià)從基線到第3循環(huán)(第5次訪診)和從基線到第6循環(huán)(最后訪診)的變化。Estrostep證實(shí)了在所有四個欄目的兩個時(shí)間點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都比安慰劑有顯著優(yōu)點(diǎn)。
表10痤瘡特殊時(shí)期的生活質(zhì)量評價(jià)第1組/第2組治療人群匯集的分析安慰劑 Estrostep治療95％CI P值bN＝295 N＝296 作用a自體感受基線平均值(SD)19.97(7.48) 20.12(7.93)基線到第3次循環(huán)的變化c2.29(7.41) 3.46(7.22) 1.17 0.07，2.27 0.0384基線到第6次循環(huán)的變化c2.84(8.12) 6.24(8.62) 3.40 2.24，4.57 ＜0.0001感情的作用基線平均值(SD)19.19(7.48) 18.77(7.85)基線到第3次循環(huán)的變化c1.97(7.03) 3.47(7.45) 1.50 0.39，2.60 0.0080基線到第6次循環(huán)的變化c2.94(7.88) 6.45(9.02) 3.50 2.30，4.70 ＜0.0001社會的作用基線平均值(SD)19.72(6.67) 19.48(6.85)基線到第3次循環(huán)的變化c0.86(5.16) 2.08(5.58) 1.23 0.42，2.03 0.0029基線到第6次循環(huán)的變化c1.40(5.55) 3.63(6.48) 2.23 1.40，3.06 ＜0.0001痤瘡癥狀基線平均值(SD)19.08(5.30) 18.75(5.34)基線到第3次循環(huán)的變化c2.11(5.52) 3.48(5.46) 1.37 0.56，2.19 0.0011基線到第6次循環(huán)的變化c3.12(5.90) 5.63(5.89) 2.50 1.64，3.36 ＜0.0001a治療結(jié)果＝Estrostep-安慰劑bANCOVA包括治療、基線測定和研究者c用LS平均值上進(jìn)行分析注四個欄目的每一個都由一系列問題組成；欄目總分是總結(jié)之和。高分表示有更好的生活質(zhì)量。
沒有安全性問題。沒有死亡。有一例與治療無關(guān)的SAE。其他不良結(jié)果主要是輕微或中等程度并且是使用口服避孕藥所預(yù)計(jì)的。有13例懷孕，除1例外全部出現(xiàn)在安慰劑組。
不良結(jié)果第1 組第2組安慰劑 Estrostep安慰劑 Estrostep全部Aes51(34％)74(49％) 92(62％)102(69％)相關(guān)的Aes 19(13％)39(26％) 28(19％)59(40％)輕微Aes18(35％)31(42％) 37(40％)45(44％)中等程度Aes31(61％)35(47％) 41(45％)46(45％)嚴(yán)重Aes0(0％) 8(11％) 11(12％)10(10％)危急Aes0(0％) 1(1％)*0(0％) 0(0％)退出 8(5％) 13(9％) 7(5％) 8(5％)*與藥物治療沒有關(guān)系相關(guān)的不良結(jié)果第1 組第2 組安慰劑Estrostep安慰劑Estrostep偏頭痛 0(0％)6(4％) 11(7％)7(5％)惡心2(1％)11(7％) 4(3％) 5(3％)子宮不規(guī)則出血 2(1％)14(9％) 5(3％) 37(25％)結(jié)論·在第2組試驗(yàn)中，患者明顯符合所有終點(diǎn)，并且用再次分析確認(rèn)分析結(jié)果。
·在第1組試驗(yàn)中，患者已經(jīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)，在ITT人群中3個計(jì)數(shù)終點(diǎn)中的2個在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。在可評估人群中這種結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不能被確認(rèn)，盡管該數(shù)據(jù)在數(shù)量上與ITT人群相似。
·治療效果的大小與Ortho-Tri-Cyclin(Ortho-McNeil)所觀察的結(jié)果相似(見表8，來自FOI的數(shù)據(jù))。因?yàn)樵贠rtho-Tri-Cyclin(Ortho-McNeil)試驗(yàn)中使用不同評估文件，在整體評估上沒有可比的數(shù)據(jù)。
·在第1組中使用最初所定義的捷徑(cutoff)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是沒有顯著性差異的；但是，用FDA所建議的捷徑進(jìn)行再次分析顯示出在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。此外，在各時(shí)間點(diǎn)的等級分布比較表明在第4循環(huán)開始受益于Estrostep有清楚的區(qū)分。在兩種試驗(yàn)的人群或結(jié)果之間沒有真正的差別并且兩種試驗(yàn)結(jié)果的組合在全部損害計(jì)數(shù)和整體評估上表現(xiàn)為陽性結(jié)果。
·在痤瘡嚴(yán)重性和痤瘡特殊時(shí)期的生活質(zhì)量的患者評估在支持Estrostep上是非常肯定的。
·沒有安全性問題。相關(guān)的不良結(jié)果是用口服避孕藥所預(yù)計(jì)到的。
·有13名懷孕，除1例外全部是在安慰劑組。
權(quán)利要求
1.一種制備用于延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的包含有效量的雌激素和孕激素的藥物的方法。
2.一種制備用于延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的包含有效量的固定用量的合成雌激素和合成孕激素的藥物的方法。
3.一種制備用于延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的包含有效量的固定用量的醋酸炔諾酮(NA)和乙炔雌二醇(EE)的藥物的方法。
4.一種制備用于延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的包含有效量的含1mg NA和5μg EE的組合物的藥物的方法。
5.一種制備用于延緩皮膚老化開始和治療皮膚老化的包含有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中含1mg NA和10μg EE的藥物的方法。
6.一種制備用于預(yù)防和治療患者痤瘡的包含有效量的雌激素和孕激素的藥物的方法。
7.一種制備用于預(yù)防和治療痤瘡的包含有效量的合成雌激素和合成孕激素組合的藥物的方法。
8.一種制備用于預(yù)防和治療痤瘡的包含有效量的醋酸炔諾酮和乙炔雌二醇的藥物的方法。
9.一種制備用于預(yù)防和治療痤瘡的包含有效量的1mg醋酸炔諾酮和逐漸增加劑量的乙炔雌二醇20mcg×5天、30mcg×7天和35mcg×9天的藥物的方法。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所治療的痤瘡是尋常痤瘡或囊腫性痤瘡。
11.一種制備用于預(yù)防和治療痤瘡的包含有效量的Estrostep的藥物的方法。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中所治療的痤瘡是尋常痤瘡或囊腫性痤瘡。
全文摘要
用含有雌激素和孕激素的組合物預(yù)防和治療皮膚老化。
文檔編號A61K31/56GK1380063SQ0210186
公開日2002年11月20日 申請日期2002年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者簡·布蘭德曼, 羅切爾·漢利 申請人:沃納-蘭伯特公司