專利名稱：注射用前列腺素e1脂質(zhì)體凍干粉針及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)計一種注射用前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針及其生產(chǎn)工藝。
其生產(chǎn)工藝為羊精囊經(jīng)高速離心得前列腺素合成酶，前列腺素合成酶在磷酸鹽緩沖液中加入底物二高-γ-亞麻酸，通O2起生化合成反應(yīng)，形成前列腺素E1，經(jīng)有機(jī)溶劑丙酮、二氯甲烷、石油醚等分步萃取、濃縮，得前列腺素E1粗品。然后經(jīng)硅膠柱層析，重結(jié)晶得前列腺素E1，經(jīng)配料加入右旋糖酐，聚乙二醇6000等輔料，凍干，制成前列腺素E1凍干粉針劑。
現(xiàn)在國內(nèi)已有多家藥廠獲準(zhǔn)前列腺素E1凍干針上市，但對藥品的療效反映不一。經(jīng)北京市圖書館查證，1995-2001年內(nèi)發(fā)行的有關(guān)醫(yī)藥雜志期刊，其刊登報導(dǎo)有關(guān)前列腺素E1材料136篇。從論文中可以看出，該藥副作用主要為靜脈滴注多有不同程度的灼樣脹痛，有的病人沿靜脈皮膚出現(xiàn)“紅線”，這是靜脈及周圍血管擴(kuò)張所致，一般都能耐受；若滴注過快，疼痛嚴(yán)重。疼痛和“紅線”停止注射后消失。產(chǎn)品副反應(yīng)原因有二一是個體差異，同一批PGE1凍干劑，不同的人靜脈滴注，有的沒有感到疼痛，只是脹，而有的卻感到疼痛；二是原料的純度有高有低，凍干劑的生產(chǎn)工藝不同。PGE1凍干劑的質(zhì)量不同，患者靜脈滴注的感覺不同，療效亦不同。前列腺素E1目前國內(nèi)為地方標(biāo)準(zhǔn)，原料純度規(guī)定84.0％以上。前列腺素E1凍干粉針需冷藏保存。經(jīng)對市售的PGE1凍干粉針觀察與分析，發(fā)現(xiàn)大多銷售商并未按照該藥的儲存要求進(jìn)行冷藏，均常溫下儲存于倉庫或者柜臺，并且經(jīng)過檢驗(yàn)，儲存5個月以上的藥品均有不同程度的質(zhì)量問題，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別項(xiàng)目，加堿異構(gòu)化前在278mm處會出現(xiàn)特異吸收峰，產(chǎn)品不合格。所以患者用藥后效果差異比較大，不能很好地發(fā)揮該藥應(yīng)有的療效。
本發(fā)明的技術(shù)方案是用脂質(zhì)體包合前列腺素E1，脂質(zhì)體是由大豆磷脂、膽固醇制成的。
其生產(chǎn)工藝為(1)純度84.0％以上的前列腺素E1，溶于三氯甲烷(分析純)中，吸附于高效液相制備層析柱，經(jīng)洗脫液A(三氯甲烷∶甲醇＝90∶10)，洗脫液B(三氯甲烷∶甲醇＝95∶5)依次洗脫，乙酸乙酯(分析純)重結(jié)晶得純度達(dá)92.0％以上前列腺素E1。
(2)在無菌室將大豆磷脂(注射級)、膽固醇(注射級)溶于三氯甲烷(分析純)，在減壓旋轉(zhuǎn)下蒸去三氯甲烷，使脂質(zhì)在器壁上形成薄膜。
(3)前列腺素E1在無菌室配料，按萬支計算，稱量高純度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量無水乙醇溶解，攪拌下加入PH7.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)1000ml，將含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂質(zhì)體干膜的容器中，用超聲波發(fā)生器進(jìn)行處理至溶液呈透明。加輔料20％甘露醇溶液2000ml，再加無熱源注射用水至7000ml，均勻混合，調(diào)PH值至7.5，取半成品檢驗(yàn)，定裝量，除菌過濾后灌裝、凍干、封口即得。檢驗(yàn)合格后，印字包裝入庫。
據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道前列腺素E1為20碳不飽和脂肪酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)在13碳和14碳之間有一雙鍵，因而化學(xué)活性高，極易氧化為PGA1、PGB1等其它類前列腺素。另外，前列腺素E1含有β羥基酮的結(jié)構(gòu)，在酸堿存在下極易脫水和異構(gòu)化，在生產(chǎn)過程中，溫度應(yīng)保持在45℃以下，PH值保持在4-8。
脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。它具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中蓄積，從而提高藥物的治療指數(shù)、減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。
實(shí)驗(yàn)證明，將高純度前列腺素E1(含量92.0％以上)包封在脂質(zhì)體中藥物因受到脂質(zhì)體雙層膜保護(hù)，在很大程度上提高了藥物的穩(wěn)定性。同時脂質(zhì)體也增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。這是由于前列腺素E1進(jìn)入靶區(qū)前被包封在脂質(zhì)體內(nèi)，靜脈滴注時減輕了對血管的刺激，使前列腺素E1免受機(jī)體酶和免疫系統(tǒng)的分解，當(dāng)進(jìn)入靶區(qū)后，脂質(zhì)體和細(xì)胞相互作用或被細(xì)胞內(nèi)吞，經(jīng)溶酶體的作用，而使脂質(zhì)體解體，并釋放出前列腺素E1。
鑒于以上的原因，本項(xiàng)目從產(chǎn)品質(zhì)量著手，用高效液相柱層析技術(shù)制備高純度前列腺素E1原料，除去分子結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，純度達(dá)92.0％以上，用大豆磷脂、膽固醇制成脂質(zhì)體，包合前腺素E1，制成凍干粉針，提高前列腺素E1的穩(wěn)定性，延長了產(chǎn)品的有效期，降低了注射時的疼痛感，提高了藥品的質(zhì)量。
為了證實(shí)前列腺素E1脂質(zhì)體技術(shù)制得凍干粉針產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于傳統(tǒng)產(chǎn)品，試制方案如下(1)取100mg前列腺素E1原料(純度84.0以上)，按常規(guī)工藝凍干1000支。
(2)另取100mg前列腺素E1原料(精制到純度92.0以上)，按脂質(zhì)體技術(shù)凍干1000支。
其結(jié)果為(1)產(chǎn)品全檢報告前列腺素E1原料(純度84.0以上)全檢合格，前列腺素E1原料(純度90.0以上)全檢合格，注射用前列腺素E1(原工藝凍干粉針)全檢合格，注射用前列腺素E1(脂質(zhì)體工藝凍干粉針)全檢合格。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)原工藝凍干粉針在非冷藏條件上儲存一年以后及加速實(shí)驗(yàn)3個月后鑒別均已不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
脂質(zhì)體工藝凍干粉針在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)6個月及加速實(shí)驗(yàn)3個月后鑒別(2)仍都符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且其它各項(xiàng)指標(biāo)沒有因?yàn)楦淖児に嚭吞幏蕉艿接绊?，含量也比較穩(wěn)定。
(3)安全性實(shí)驗(yàn)河南省藥檢所對脂質(zhì)工藝凍干粉進(jìn)行了安全性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果未見刺激、溶血、過敏反應(yīng)。
(4)圖譜對照說明脂體工藝凍干粉針穩(wěn)定性好，有效期明顯高于原工藝凍干粉針。
通過大豆磷脂、膽固醇包合前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針劑的產(chǎn)品試制得出，本工藝在生產(chǎn)上可大幅度提高成品的穩(wěn)定性，延長了有效期，減少治療時患者的副反應(yīng)。
(2)在無菌室將大豆磷脂(注射級)、膽固醇(注射級)溶于三氯甲烷(分析純)，在減壓旋轉(zhuǎn)下蒸去三氯甲烷，使脂質(zhì)在器壁上形成薄膜。
(3)前列腺素E1在無菌室配料，按萬支計算，稱量高純度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量無水乙醇溶解，攪拌下加入PH7.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)1000ml，將含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂質(zhì)體干膜的容器中，用超聲波發(fā)生器進(jìn)行處理至溶液呈透明。加輔料20％甘露醇溶液2000ml，再加無熱源注射用水至700ml，均勻混合，調(diào)PH值至7.5，取半成品檢驗(yàn)，定裝量，除菌過濾后灌裝、凍干、封口即得。檢驗(yàn)合格后，印字包裝入庫。
權(quán)利要求
1.注射用前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于用脂質(zhì)體包合前列腺素E1，脂質(zhì)體是由大豆磷脂、膽固醇制成的。
2.注射用前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針生產(chǎn)工藝，其生產(chǎn)工藝為(1)純度84.0％以上的前列腺素E1，溶于三氯甲烷(分析純)中，吸附于高效液相制備層析柱，經(jīng)洗脫液A(三氯甲烷∶甲醇＝90∶10)，洗脫液B(三氯甲烷∶甲醇＝95∶5)依次洗脫，乙酸乙酯(分析純)重結(jié)晶得純度達(dá)92.0％以上前列腺素E1。(2)在無菌室將大豆磷脂(注射級)、膽固醇(注射級)溶于三氯甲烷(分析純)，在減壓旋轉(zhuǎn)下蒸去三氯甲烷，使脂質(zhì)在器壁上形成薄膜。(3)前列腺素E1在無菌室配料，按萬支計算，稱量高純度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量無水乙醇溶解，攪拌下加入PH7.8的磷酸鹽緩沖液(PBS)1000ml，將含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂質(zhì)體干膜的容器中，用超聲波發(fā)生器進(jìn)行處理至溶液呈透明。加輔料20％甘露醇溶液2000ml，再加無熱源注射用水至7000ml，均勻混合，調(diào)PH值至7.5，取半成品檢驗(yàn)，定裝量，除菌過濾后灌裝、凍干、封口即得。檢驗(yàn)合格后，印字包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域提供了一種注射用前列腺素E1脂質(zhì)體凍干粉針及其生產(chǎn)工藝，它的主要特點(diǎn)是用大豆磷脂、膽固醇包合高純度前列腺素E1，制得凍干粉針。經(jīng)檢驗(yàn)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究得出結(jié)論，本工藝在生產(chǎn)上可大幅度提高成品的穩(wěn)定性，延長有效期，減少治療時患者的副反應(yīng)，提高了藥品的質(zhì)量。
文檔編號A61P9/00GK1449759SQ02110290
公開日2003年10月22日 申請日期2002年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日
發(fā)明者趙晴, 馮劍波, 曹中祥, 路建同, 馬麗娜, 黨柯, 趙玉濤 申請人:南陽普康集團(tuán)化學(xué)制藥廠