專利名稱：一類新型咪唑類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型苯并咪唑類化合物及其用途。
背景技術(shù)：
腫瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖，形成腫塊。惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見病和多發(fā)病，所引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，人們對(duì)基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞的合成、功能和調(diào)控有了更多的認(rèn)識(shí)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有了更深入的了解，為抗腫瘤藥的研究提供了新的作用靶點(diǎn)。隨著人們對(duì)腫瘤血管生長(zhǎng)過程的深入了解，腫瘤血管系統(tǒng)已成為一個(gè)嶄新的、 有希望價(jià)值的治療靶點(diǎn)。抑制新生血管生成的藥物稱為血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitor)，血管生成抑制劑不僅在腫瘤擴(kuò)散和生長(zhǎng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出良好的抑制腫瘤作用，并且為傳統(tǒng)化療無效的多重耐藥性腫瘤提供了新的治療方法，是二十一世紀(jì)癌癥治療的重要進(jìn)展。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是目前已知的作用最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生長(zhǎng)因子，VEGF受體在正常組織中表達(dá)甚微，在病理?xiàng)l件下表達(dá)顯著增加。因此，以VEGF受體為靶點(diǎn)的腫瘤血管生成抑制劑具有特異性高，不易產(chǎn)生耐藥性、毒性小的優(yōu)點(diǎn)、成為近年來抗腫瘤藥研究和開發(fā)的熱點(diǎn)。VEGF受體屬于受體酪氨酸激酶(rec印ter tyrosine kinases，RTKs)超家族，主要包括兩個(gè)受體fms樣受體(fms-like tyrosine kinase-l，F(xiàn)LT_l)和含激酶插入域的受體(kinase domain-containing recepter, KDR),目前認(rèn)為，F(xiàn)LT-1主要介導(dǎo)細(xì)胞骨架重排引起細(xì)胞遷移，并引起單核細(xì)胞趨化；而KDR則主要介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起血管通透性升高，并有抗內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡、維持內(nèi)皮細(xì)胞存活作用。因此普遍認(rèn)為KDR在血管生成作用中更重要。苯并咪唑類化合物是一類具有廣泛生物活性的有機(jī)雜環(huán)化合物，能對(duì)眾多酶表現(xiàn)出良好的抑制作用，顯示出較好的開發(fā)潛力和應(yīng)用前景。近年來，大量新型的具有良好酶抑制活性的苯并咪唑類先導(dǎo)化合物不斷被合成和發(fā)現(xiàn)。目前的許多工作通過對(duì)苯并咪唑及其衍生物的結(jié)構(gòu)修飾改造，以期獲得具有更強(qiáng)酶抑制活性且在藥物代謝動(dòng)力學(xué)和選擇性方面均具有較高性能的可開發(fā)的苯并咪唑類酶抑制劑。2007年，Potashiman小組和Hasegawa 小組分別報(bào)道了 2-位酰胺取代的苯并咪唑類化合物對(duì)VEGF受體具有很強(qiáng)的抑制活性 (J. Med. Chem. 2007，50，4453-4470 J. Med. Chem. 2007，50，4351-4373)，其有望開發(fā)為血管生成抑制劑類抗腫瘤藥物。本發(fā)明人合成了一系列新的苯并咪唑類化合物，經(jīng)體外抗腫瘤活性篩選，具有很好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類如下通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種通式 (I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。本發(fā)明的再一目的是提供通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)目的，本發(fā)明提供的是如下通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，Ar是苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述的雜芳基含有1-3個(gè)選自0、N和S中的雜原子， 且Ar任選地被1-3個(gè)民取代； X為0;R1 為 NH4 或 OR4 ；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基?；?； R3為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (1-(4烷基氨基、隊(duì)^二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基?；?；R4為氫、Cl-ClO烷基、C3-C10環(huán)烷基、Cl-ClO烷氧基、N-C1-C10烷基、N-C3-C10環(huán)烷基、N, N- 二 Cl-ClO烷基、N, N- 二 C3-C10環(huán)烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，Ar是苯基，且Ar任選地被1_3個(gè)民取代； X為0;R1為NHR4或羥基； R2為氫或C1-C4烷基；R3為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (1-(4烷基氨基、隊(duì)^二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基?；?；R4為氫、Cl-ClO烷基、C3-C10環(huán)烷基、Cl-ClO烷氧基、N-C1-C10烷基、N-C3-C10環(huán)烷基、N, N- 二 Cl-ClO烷基、N, N- 二 C3-C10環(huán)烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 具體為以下化合物4-{2-[(4-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(3-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(2-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[ (4-氟-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-氯-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[(4-溴-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (3-溴-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-甲氧基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4- {2- [ (3-甲氧基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (3-甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4- {2- [ (3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(4-氯-苯胺基)甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸； 4-{2-[(3-三氟甲基-苯胺基)甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸。
5.一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
6.權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備蛋白酪氨酸激酶受體抑制劑的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療增生性疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類通式(I)所示的新型苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中取代基Ar、X、R1和R2具有在說明書中給出的含義。通式(I)所示的苯并咪唑類化合物可用于制備蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以在制備治療和/或預(yù)防腫瘤和其他增生性疾病的藥物中應(yīng)用。本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分與藥學(xué)上各種賦型劑混合制備成臨床需要的組合物及各種制劑，用于治療和預(yù)防各種腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102336740SQ201010238260
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者丁健, 張金生, 繆澤鴻, 趙銘, 鄧斐 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所