專利名稱：白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物以及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及白藜蘆醇(Resveratrol)及甙(Piceid)和衍生物的β-環(huán)糊精及其衍生物包合物以及制備方法，其衍生物包括順式白藜蘆醇，順式白藜蘆醇甙等。該包合物可用來治療和預防心血管疾病和癌癥。
背景技術：
白藜蘆醇及衍生物廣泛存在于自然界植物中。一般從虎杖(Polycum.p.)和葡萄中提取分離，也可以通過合成的方法得到。這在以往的文獻和專利中已得到詳細描述。白藜蘆醇甙及衍生物具有廣泛的生理作用，是一種抗氧化劑，具有調節(jié)血脂、抗血栓、抗癌等功效，這已通過大量的藥理學研究所證實。
白藜蘆醇甙及衍生物主要包含二苯乙烯母核結構，通常難溶于水或微溶于水，且不夠穩(wěn)定，其給藥生物利用度很低降低了藥效，同時限制了非腸道給藥的途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及注射劑的關鍵。按照以往的經驗，經試驗，白藜蘆醇甙類化合物可溶于含醇溶液中，醇主要為甲醇或乙醇，一般采用乙醇；或采用表面活性劑吐溫，二甲基亞砜得，但這些方法都將帶來較嚴重的副作用。另一種方法，可采用包合方法，經試驗，采用β-環(huán)糊精及其衍生物，可有效將白藜蘆醇類化合物包合，可以提高其溶解性和生物利用度。經檢索，涉及白藜蘆醇類化合物專利主要為合成及用途方面專利，未發(fā)現(xiàn)有關使用β-環(huán)糊精及其衍生物對白藜蘆醇類化合物進行包合專利。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種白藜蘆醇類化合物的β-環(huán)糊精及其衍生物包合物和制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將白藜蘆醇類化合物包合，使其易溶于水，同時提高其穩(wěn)定性。
本發(fā)明中白藜蘆醇甙類化合物，都含有二苯乙烯結構，該類化合物分子量在200～500之間，包括如下白藜蘆醇(Resveratrol)R1＝R2＝R3＝H白藜蘆醇甙R1＝D-Glucose，R2＝H，R3＝H2，3，5，4？-Tetrahydroxystibene-2-0-D-glucosideR1＝H，R2＝O-D-Glucose，R3＝H 順式白藜蘆醇 R1＝R2＝H順式白藜蘆醇甙R1＝β-glc R2＝H
該類化合物分子量是在這方面200～500之間。β-環(huán)糊精及其衍生物具有筒狀分子結構，易溶于水，包合量大，毒性低的特點，并可用于注射劑。在包合過程中，β-環(huán)糊精及其衍生物可將其包合在筒狀分子中。經過試驗β-環(huán)糊精及其衍生物可將白藜蘆醇類化合物包合，包合后化合物溶解度有較大提高，由不溶于水達到易溶于水。
本發(fā)明中的β-環(huán)糊精及其衍生物包括β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、SBE-β-環(huán)糊精，其中β-環(huán)糊精包合率最低并且具有溶血反應，羥丙基-β-環(huán)糊精與SBE-β-環(huán)糊精包合率較高，沒有溶血反應，目前使用羥丙基-β-環(huán)糊精最為廣泛。
本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的，它是由下述原料按重量比組成反式白藜蘆醇甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50反式白藜蘆醇∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50反式2，3，5，4？-Tetrahydroxyitibent-2-0-D-glucosideHPCD＝11～50順式白藜蘆醇甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50順式白藜蘆醇∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50所述的羥丙基-β-環(huán)糊精還可以由其他環(huán)糊精替代，所用的比例一致。
本發(fā)明制備方法為將白藜蘆醇類化合物溶于有機溶劑中，一般采用乙醇和甲醇和醇、水混合溶劑，加入量為上述化合物的1～5倍。將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于5～50倍量的蒸餾水中。將含環(huán)糊精的水溶液進行攪拌，緩慢滴加含有白藜蘆醇類化合物溶液，全部加完后，連續(xù)攪拌2～24小時，使用0.45um微孔濾膜過濾，濾液進行冷凍干燥，得疏松粉未，即為白藜蘆醇類化合物包合物。
本發(fā)明中的包合物可以采用其它方法制備，如采用超聲波代替攪拌方法，也可采用研磨方法，即將白藜蘆醇類化合物溶液加入研均的含水環(huán)糊精中，研均，烘干得包合物?；蛘卟捎脟婌F干燥方法制備。
本發(fā)明中的包合物中白藜蘆醇類化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1∶1～50，其中以為1∶3～8比例，溶解度最大，1∶4比例時，含藥量，包合率最高；與β-環(huán)糊精重量比為1∶1～50，其中以為1∶4～10比例，溶解度最大，1∶6比例時，含藥量，包合率最高；與SBE-β-環(huán)糊精重量比為1∶1～50，其中以為1∶2～4比例，溶解度最大，1∶2比例時，含藥量，包合率最高；按本發(fā)明得到的包合物的特征為含有白藜蘆醇類化合物和β-環(huán)糊精及其衍生物兩種化學成分，易溶于水，DSC差熱分析曲線不同于白藜蘆醇類化合物與β-環(huán)糊精及其衍生物混合物。
本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種易溶于水的白藜蘆醇類化合物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，同時提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，提供了一種可供注射用的白藜蘆醇類化合物。
本發(fā)明中的包合物主要通過如下方法證明，其一采用相溶解度法測定其包合物是否形成。其方法為分別取不同的白藜蘆醇類化合物20mg，加入不同濃度的環(huán)糊精溶液中，攪拌24小時，用0.45um微孔濾膜過濾，取濾液，采用HPLC方法測定主藥分別對白藜蘆化合物的包合物濃度，得出其溶解度曲線，證明其包合物的形成。其二對包合物和混合物做DSC差熱分析曲線，發(fā)現(xiàn)兩者曲線具有根本區(qū)別。證實其包合物物相不同于混合物。形成了包合物。
白藜蘆醇類化合物包合物分析采用高效液相方法，其系統(tǒng)流動相為水∶醋酸∶乙腈(75∶5∶20)，檢測波長為303nm，流速1ml/min，C18柱。
差熱分析(DSC)分析條件為升溫速度10℃/min具體實施方式
下面結合實施例詳細描述本發(fā)明；實施例1取白藜蘆醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)400mg，溶于20ml蒸餾水中，磁力攪拌，將白藜蘆醇甙溶液緩慢滴加HPCD水溶液中，攪拌3小時，使用0.45um微孔濾膜過濾，濾液進行冷凍干燥，得白色疏松粉未，經高效液相法測定，該包合物中含白藜蘆醇甙90mg，包合率為90％。
實施例2取白藜蘆醇100mg，溶于2ml30％乙醇中，以下操作同例1得白藜蘆醇包合物，經高效液相色譜測定，包合物含白藜蘆醇85mg，包合率為85％。
實施例3取白藜蘆醇-2-0-D-葡萄糖甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量為75mg，包合率為75％。
實施例4取順式白藜蘆醇甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量為85mg，包合率為75％。
實施例5取順式白藜蘆醇100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得包合物87mg，包合率為87％。
實施例6·取順式白藜蘆醇-2-0-D-葡萄糖甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量75mg，包合率為75％。
實施例7取白藜蘆醇甙100mg，溶于2ml乙醇中，加入5gHPCD中，以操作同例1，包合物含主藥98mg，包合率為98％。
實施例8將實施例1中的磁力攪拌改為超聲振蕩，超聲10分鐘，其它操作同例1，得到包合物，含藥90mg，包合率為90％。
實施例9可將例1中冷凍干燥法改為噴霧干燥，其它操作同例1。
實施例10取白藜蘆醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取β-環(huán)糊精1000mg，溶于100ml蒸餾水中，磁力攪拌，將白藜蘆醇甙溶液緩慢滴加含有β-環(huán)糊精水溶液中，以下操作同例1，該包合物中含白藜蘆醇甙70mg，包合率為70％。
實施例11取白藜蘆醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取SBE-β-環(huán)糊精200mg，溶于20ml蒸餾水中，磁力攪拌，將白藜蘆醇甙溶液緩慢滴加含有SBE-β-環(huán)糊精水溶液中，以下操作同例1，該包合物中含白藜蘆醇甙9mg，包合率為90％。
權利要求
1.一種白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成白藜蘆醇類化合物羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50所述的白藜蘆醇類化合物可以是反式白藜蘆醇甙，反式白藜蘆醇，反式2，3，5，4？-Tetrahydroxyitibent-2-0-D-glucoside，順式白藜蘆醇甙，順式白藜蘆醇其中之一。
2.根據(jù)權利要求1所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，所述的羥丙基-β-環(huán)糊精還可以由β-環(huán)糊精或SBE-β-環(huán)糊精替代。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法為它是由下述原料按重量比組成白藜蘆醇類化合物∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～50按上述比例將白藜蘆醇類化合物溶于有機溶劑中，可采用乙醇或甲醇或醇、水混合溶劑，加入量為上述化合物的1～5倍；將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于5～50倍量的蒸餾水中；將含環(huán)糊精的水溶液進行攪拌，緩慢滴加含有白藜蘆醇類化合物溶液，全部加完后，連續(xù)攪拌2～24小時，微孔濾膜過濾，濾液進行冷凍干燥，得疏松粉未，即為白藜蘆醇類化合物包合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法為本發(fā)明中的包合物的制備方法可以采用采用超聲波代替攪拌方法，也可采用研磨方法，即將白藜蘆醇類化合物溶液加入研均的含水環(huán)糊精中，研均，烘干得包合物，或者采用噴霧干燥方法制備。
5.根據(jù)權利要求1所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1∶3～8。
6.根據(jù)權利要求1所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1∶4。
7.根據(jù)權利要求2所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與B-環(huán)糊精重量比為1∶4～10。
8.根據(jù)權利要求2所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與β-環(huán)糊精重量比為1∶6。
9.根據(jù)權利要求2所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與SBE-β-環(huán)糊精重量比為1∶2～4。
10.根據(jù)權利要求2所述的白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，白藜蘆醇類化合物與SBE-β-環(huán)糊精重量比為1∶2。
全文摘要
本發(fā)明涉及白藜蘆醇及甙和衍生物的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物以及制備方法，它是由下述原料按重量比組成白藜蘆醇類化合物羥丙基－β－環(huán)糊精=1∶1～50。按上述比例將白藜蘆醇類化合物溶于有機溶劑中，加入量為上述化合物的1～5倍；將羥丙基－β－環(huán)糊精溶于5～50倍量的蒸餾水中；將含環(huán)糊精的水溶液進行攪拌，緩慢滴加含有白藜蘆醇類化合物溶液，全部加完后，攪拌，過濾，濾液冷凍干燥，得疏松粉末，即為白藜蘆醇類化合物包合物。本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種易溶于水的白藜蘆醇類化合物的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物，同時提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，提供了一種可供注射用的白藜蘆醇類化合物。
文檔編號A61P9/10GK1500479SQ0214483
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月15日 優(yōu)先權日2002年11月15日
發(fā)明者董英杰, 艾莉, 張乃先 申請人:董英杰