專利名稱：組合聚合物藥物膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合聚合物膠束的藥物釋放系統(tǒng)及其制備方法，是由至少兩種兩親性嵌段共聚物和至少一種藥物組成的膠束體系，其凍干粉很容易再分散于水中，形成藥物膠束分散體，通過(guò)共聚物比例的調(diào)節(jié)，能夠得到有效控制藥物釋放、更具有治療效果的藥物控制釋放體系。
背景技術(shù)：
可生物降解聚合物納米?？蓪?shí)現(xiàn)藥物的靶向性和控制性，從而起到提高藥物特別是疏水性藥物的生物利用度、增強(qiáng)療效的作用。但表面疏水的聚合物納米粒易被蛋白質(zhì)吸附和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞識(shí)別并捕捉，在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間短。因此，對(duì)其表面進(jìn)行親水修飾非常必要。通過(guò)嵌段或接枝的方法，使親水的聚乙二醇鏈覆蓋在疏水性聚合物納米粒的表面，可有效地改善可生物降解聚合物納米粒的親水性，延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。
可生物降解的兩親性嵌段共聚物具有與小分子表面活性劑相類似的性質(zhì)，但其臨界膠束濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于小分子的臨界膠束濃度，且無(wú)毒。兩親性嵌段共聚物在水中形成核殼結(jié)構(gòu)的膠束，疏水性藥物物理地協(xié)同進(jìn)入膠束的內(nèi)核。歐洲專利0397307A2采用化學(xué)鍵合的方法把疏水性藥物鍵接在聚氧乙烯-聚氨基酸的疏水段。盡管這種共聚物在水中可形成聚合物膠束，但必須在共聚物中引入可鍵合位。歐洲專利0583955A2采用歐洲專利0397307A2中的兩親性嵌段共聚物膠束物理包裹疏水性藥物。但由于聚氨基酸可能引起免疫反應(yīng)，且多肽鍵易被體內(nèi)酶分解，被包裹藥物的釋放不易控制。
歐洲專利0552802A2揭示了一種化學(xué)交聯(lián)的聚氧乙烯-聚乳酸嵌段共聚物膠束，但這種化學(xué)交聯(lián)必須使用交聯(lián)劑或采用紫外或加熱的方式，且交聯(lián)共聚物納米粒的生物相容性或安全性還需驗(yàn)證。
美國(guó)專利4745160報(bào)道了一種聚氧乙烯-聚(D，L-乳酸)兩親性共聚物，這種共聚物可作為疏水性藥物的分散劑或懸浮劑。制備過(guò)程中使用與水互溶的和親酯的溶劑。把聚合物、藥物和有機(jī)溶劑的混合物加入水中，疏水段沉析出來(lái)形成納米粒。
美國(guó)專利5543158所述聚烷基二醇-聚乳酸兩親性共聚物的相對(duì)分子質(zhì)量過(guò)大，在水中不溶。在超聲或攪拌下，把聚合物和藥的有機(jī)溶液加入水中形成載藥納米粒，但這種納米粒在水中不溶。
歐洲專利0520888A1揭示了一種聚乳酸-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚乳酸段相對(duì)分子質(zhì)量較高，必須在乳化劑的條件下形成納米粒的膠體懸浮液。
美國(guó)專利6322805B1揭示了一種相對(duì)分子質(zhì)量在1430-6000，其中含親水段聚乙二醇50％-70％(質(zhì)量百分比)的嵌段共聚物，這種聚合物有效地包裹疏水性藥物，所形成的納米膠束在水中可溶，使疏水性藥物在水中增溶，并使藥物持續(xù)釋放。但此專利所述的是這種載藥膠束的水溶液，不宜于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
文獻(xiàn)上對(duì)采用可生物降解的兩親性嵌段共聚物如聚乳酸-聚氧乙烯嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物制備藥物膠束的藥代動(dòng)力學(xué)、釋藥機(jī)理、釋放的控制等進(jìn)行了較多的研究。但到目前為止，專利和相關(guān)文獻(xiàn)均采用單一的兩親性嵌段共聚物或其與聚乳酸、聚乙二醇共混來(lái)負(fù)載藥物，藥物負(fù)載量和釋放水平的控制主要通過(guò)控制聚合物的分子量、疏水與親水性嵌段的長(zhǎng)度和比例來(lái)實(shí)現(xiàn)，使得藥物釋放速率的調(diào)節(jié)較困難，為滿足不同藥物對(duì)負(fù)載量和釋放速率的要求，需制備不同分子量、不同疏/親水嵌段比例的聚合物，這不僅限定了一種分子量和結(jié)構(gòu)的嵌段聚合物的應(yīng)用范圍，也使不同藥物控釋制劑的開(kāi)發(fā)受到了很大的限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種組合聚合物藥物膠束及可方便調(diào)節(jié)膠束載藥量和釋放性能的藥物膠束的制備方法。
本發(fā)明主要提供了一種能夠控制疏水性藥物釋放的組合聚合物藥物膠束，其中含有兩種或兩種以上的兩親性二或多嵌段的嵌段共聚物和一種或一種以上的疏水性藥物，其中藥物占藥物和聚合物總重的0.001％-40％，兩親性嵌段共聚物占藥物和聚合物總重量的60％-99.999％，所述的兩親性嵌段共聚物的親水段為聚乙二醇或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，疏水段選自可生物降解的聚(D，L-乳酸)(PDLLA)、聚(L-乳酸)(PDLA)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)或它們的混合物；其中親水段占聚合物總重量的40％-70％，優(yōu)選的親水段的含量占聚合物總量的50-60％。這種組合聚合物藥物膠束的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)調(diào)節(jié)組成膠束的不同種類的兩親性嵌段共聚物的比例，能夠有效地控制載藥量和膠束的藥物釋放性能，較方便地獲得滿足不同藥物或應(yīng)用場(chǎng)合所需要的藥物膠束。
本發(fā)明特別提供了選自抗癌藥，消炎止痛藥；免疫抑制劑；肝病治療藥；激素組合物；化療藥；代謝藥物；消化道疾病治療藥；呼吸道疾病治療藥；抗過(guò)敏藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥；周圍神經(jīng)疾病治療藥；以及循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥的藥物膠束組合物，優(yōu)選自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、環(huán)孢菌和二苯基二甲基羧酸酯，特別優(yōu)選紫杉醇和多烯紫杉醇。本發(fā)明的藥物組合物中的兩親性嵌段共聚物特別選自可生物降解的聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物(PDLLA-PEG)、聚(L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG)和聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)，這些兩親性嵌段共聚物中，以聚乙二醇單甲醚為親水段，以聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內(nèi)酯為疏水段的二嵌段共聚物更適合用來(lái)制備疏水性藥物的膠束，其中優(yōu)選聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物與聚(L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物。
由于聚(DL-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內(nèi)酯的降解速率和聚集形態(tài)不同，它們與聚乙二醇的嵌段共聚物表現(xiàn)出不同的載藥能力和控制藥物釋放性質(zhì)，PDLLA-PEG和PLGA-PEG具有較快的降解速率和藥物釋放速率，適用于短期藥物釋放；PLLA-PEG具有較慢的降解速率和藥物釋放速率，而PCL-PEG的降解速率和藥物釋放速率更慢，適用于長(zhǎng)效的藥物釋放體系。因此，通過(guò)上述不同嵌段共聚物的組合應(yīng)用來(lái)制備藥物膠束體系，可以較容易地滿足不同藥物和制劑的要求，避免受聚合物合成的限制。組合聚合物中最好包括PDLLA-PEG，另外組分可根據(jù)需要選自PLA-PEG、PLGA-PEG、PCL-PEG兩親性嵌段共聚物中的一種或多種。希望快速釋放藥物，可選擇PDLLA-PEG與PLGA-PEG組合；釋藥速率適中可選擇PDLLA-PEG與PLLA-PEG組合；希望長(zhǎng)效釋放可考慮PDLLA-PEG與PCL-PEG組合，或PDLLA-PEG、PLLA-PEG與PCL-PEG組合。組合聚合物藥物膠束中不同嵌段共聚物的比例可根據(jù)需要進(jìn)行選擇，其中PDLLA-PEG占的比例越大，釋放速率越大，持續(xù)釋藥時(shí)間越短，而PCL-PEG占的比例越大，釋放速率越小，持續(xù)釋藥時(shí)間越長(zhǎng)。
為保證藥物膠束具有良好的載藥量、控制釋放、穩(wěn)定性、凍干粉的再分散性及聚合物的及時(shí)降解性能，所選用的兩親性嵌段共聚物的分子量應(yīng)在500-100000范圍內(nèi)，優(yōu)選范圍是2000-20000；所用的聚乙二醇的分子量為200-30000，優(yōu)選1000-5000，特別優(yōu)選2000的技術(shù)方案。
本發(fā)明特別提供了一種含有紫杉醇或多烯紫杉醇的藥物膠束，藥物占膠束組分的1％-30％，兩親性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物與聚(L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物占聚合物總量的50％以上。
同時(shí)本發(fā)明也特別提供了一種含有布洛芬的藥物膠束，布洛芬占膠束組分的1％-40％，兩親性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物與聚(L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物占聚合物總量?jī)?yōu)選為50％以上。
本發(fā)明提供的藥物膠束組合物的存在形式的優(yōu)選是一種凍干粉，該凍干粉可自分散于水中，形成組合聚合物藥物膠束的水分散液，膠束尺寸在10-500納米范圍。并且組合聚合物膠束還可與其它藥學(xué)上可接受的載體共同存在和使用，制備口服或注射的藥物制劑。
本發(fā)明所涉及的組合聚合物藥物膠束的制備方法是通過(guò)把藥物與聚合物混合溶液在水中分散，除去有機(jī)溶劑后，形成組合聚合物藥物膠束的水分散液，凍干，得其凍干粉；可通過(guò)以下兩種方法進(jìn)行第一種方法是先將所選用的不同種類的聚合物預(yù)混合，然后再制備藥物膠束，每一藥物膠束中都含有聚合物的混合物；第二種方法是采用單一的聚合物分別制備藥物膠束，然后再混合形成組合聚合物藥物膠束體系。具體步驟如下(1)把疏水性藥物與兩親性嵌段共聚物溶解到有機(jī)溶劑中，或把疏水性藥物的有機(jī)溶劑的溶液加入到兩親性嵌段共聚物的水分散液中，形成其混合物的溶液，有機(jī)溶劑與水的比例為1/1-1/100，有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)的溶劑二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮、三氯甲烷及其混合溶劑；(2)將上述制備的藥物與聚合物的混合物的溶液通過(guò)固相熔融分散法除去有機(jī)溶劑，即將藥物與聚合物的混合物的溶液在聚合物熔融溫度下加熱，蒸發(fā)出溶劑，形成聚合物與藥物的固態(tài)共混物，然后加入相當(dāng)于聚合物熔融溫度的熱水，攪拌或超聲波下即形成藥物的組合聚合物膠束水分散液；或通過(guò)溶劑蒸發(fā)法除去有機(jī)溶劑，即將疏水性藥物與兩親性嵌段共聚物的混合溶液在攪拌或超聲波下蒸發(fā)出溶劑，得到組合聚合物藥物膠束水分散液；或通過(guò)滲析法除去有機(jī)溶劑，即采用滲析膜、相對(duì)于水對(duì)藥物與聚合物的混合物的溶液進(jìn)行滲析，得到組合聚合物藥物膠束水分散液；(3)采用膜濾器對(duì)(2)制備出的組合聚合物藥物膠束水分散液進(jìn)行過(guò)濾，得到澄清的組合聚合物藥物膠束水分散液。
(4)將(3)制備的聚合物藥物膠束水分散液進(jìn)行冷凍干燥，得到聚合物藥物膠束凍干粉，該凍干粉可重新以藥物膠束形式自分散于水體系中，形成組合聚合物藥物膠束水分散液；此步驟可根據(jù)所要生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要，任選是否實(shí)施。
上述制備的載藥聚合物膠束凍干粉適用于口服、注射、及經(jīng)粘膜或皮膚給藥，而且具有易于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、應(yīng)用方便的優(yōu)點(diǎn)，可根據(jù)病人的需要，采用含有不同成分的水進(jìn)行分散。
本發(fā)明中的組合聚合物藥物膠束的粒徑在10-500nm范圍。
本發(fā)明提供了一種易于調(diào)節(jié)藥物釋放速率的聚合物載藥膠束體系，是通過(guò)兩種不同性質(zhì)的兩親性嵌段共聚物的物理組合應(yīng)用，制備具有適合載藥量和控制釋放性質(zhì)的藥物膠束，方便了不同藥物、不同釋放要求的藥物膠束制劑的制備，避免了聚合物分子量及嵌段比調(diào)節(jié)的局限性。這種組合聚合物藥物膠束的凍干粉，在不加攪拌的情況下也易于自分散在水體系中，形成藥物膠束的水分散液，易于儲(chǔ)存、運(yùn)輸且應(yīng)用方便，可根據(jù)病人的需要，采用含有不同成分的水進(jìn)行分散。


圖1是光散射方法測(cè)定的實(shí)施例2制備的聚合物紫杉醇膠束的粒徑分布圖，圖2是實(shí)施例2制備的聚合物紫杉醇膠束的透射電鏡照片，圖3是光散射方法測(cè)定的實(shí)施例5制備的聚合物紫杉醇膠束的粒徑分布圖，圖4是不同實(shí)施例制備的聚合物藥物膠束的體外藥物釋放曲線；膠束來(lái)自于a實(shí)施例1；b實(shí)施例2；c實(shí)施例10；d實(shí)施例9；e實(shí)施例6；f實(shí)施例8；g實(shí)施例7。
具體實(shí)施例方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說(shuō)明。
制備例1在一圓底燒瓶中加入88％的L-乳酸17g，分子量為2000的聚乙二醇單甲醚(MePE6)15g，密封后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，140℃減壓除水2小時(shí)。然后常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，在200℃、低于20mmHg壓力、通氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行熔融縮聚反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，把產(chǎn)物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進(jìn)行沉析，離心分離，30℃～50℃真空干燥得產(chǎn)物PLLA-MePE6二嵌段共聚物。
制備例2重復(fù)制備例1的步驟，不同的是用聚乙二醇(PEG)代替聚乙二醇單甲醚，制得PLLA-PEG-PLLA。
制備例3重復(fù)制備例1的步驟，用85％的D，L-乳酸代替L-乳酸，得PDLLA-MePEG二嵌段共聚物。
制備例4重復(fù)制備例2步驟，用85％的D，L-乳酸代替L-乳酸，得PDLLA-PEG-PDLLA三段共聚物。
制備例5裝置與操作同實(shí)施例1，用己內(nèi)酯代替L-乳酸，得PCL-MePEG二嵌段共聚物。
制備例6裝置與操作同實(shí)施例2，用己內(nèi)酯代替L-乳酸，得PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物。
制備例7裝置與操作同實(shí)施例1，用丙交酯與乙交酯代替L-乳酸，得PLGA-MePEG二嵌段共聚物。
實(shí)施例1將95mg PDLLA-MePEG(制備例3)與5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至60℃蒸發(fā)2小時(shí)，得到藥物與共聚物的固態(tài)混合物，室溫真空干燥后，將藥物與共聚物的固態(tài)混合物在60℃預(yù)熱至透明膠狀，攪拌下加入60℃的雙蒸水(或磷酸鹽緩沖液(PBS，pH7.6))10mL，形成藥物膠束溶液，離心或過(guò)濾分離，清液為組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。用動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定膠束的粒徑，藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖4。
實(shí)施例2將1mg PLLA-MePEG(制備例1)和94mg PDLLA-MePEG(制備例3)與5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至60℃蒸發(fā)2小時(shí)，得到藥物與共聚物的固態(tài)混合物，室溫真空干燥后，將藥物與共聚物的固態(tài)混合物在60℃預(yù)熱至透明膠狀，攪拌下加入60℃的雙蒸水(或磷酸鹽緩沖液(PBS，pH7.6))10mL，形成藥物膠束溶液，離心或過(guò)濾分離，清液為組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖1、2、4。
實(shí)施例3采用布洛芬為疏水性藥物，按實(shí)施例2步驟制備組合聚合物布洛芬膠束的水分散液，冷凍干燥得組合聚合物布洛芬膠束凍干粉，所得的布洛芬膠束性質(zhì)見(jiàn)表1。
實(shí)施例4按照實(shí)施例2步驟，采用1mgPLLA-MePEG和69mg PLGA-MePEG與30mg布洛芬，制備組合聚合物布洛芬膠束的水分散液，冷凍干燥得組合聚合物布洛芬膠束凍干粉，所得的布洛芬膠束性質(zhì)見(jiàn)表1。
實(shí)施例5按照實(shí)施例2的步驟，采用1mgPLLA-MePEG和69mg PDLLA-MePEG與30mg紫杉醇，制備組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖3。
實(shí)施例6按照實(shí)施例1的步驟，采用45mgPLLA-MePEG和50mg PDLLA-MePEG與5mg紫杉醇，制備組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖4。
實(shí)施例7按照實(shí)施例2的步驟，采用30mgPLLA-MePEG、30mg PCL-MePEG和35mgPDLLA-MePEG與5mg紫杉醇，制備組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖4。
實(shí)施例8把90mgPLLA-MePEG和5mg PDLLA-MePEG與5mg紫杉醇，一起溶于10mL丙酮，在磁力攪拌下緩慢滴加到10mL雙蒸水中，PEG鏈段從液滴內(nèi)遷移至水相，形成包裹紫杉醇的增溶膠束，直到溶劑揮發(fā)完，膠束內(nèi)核固化成球，離心分離或過(guò)濾，清液為組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖4。
實(shí)施例9將10mgPLLA-MePEG和85mg PDLLA-MePEG與5mg多烯紫杉醇一起溶于10mL丙酮中，置于透析袋內(nèi)，用3L雙蒸水透析5-24小時(shí)，離心分離或過(guò)濾，清液則為組合聚合物紫杉醇膠束的水分散液，將多烯紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物多烯紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1。
實(shí)施例10把5mgPLLA-MePEG和90mg PDLLA-MePEG溶解到10mL水中，然后加入5mg多烯紫杉醇的丙酮(10mL)溶液，在磁力攪拌下放置24小時(shí)，藥物滲入聚合物膠束內(nèi)，形成包裹多烯紫杉醇的增溶膠束，直到溶劑揮發(fā)完，膠束內(nèi)核固化成球，離心分離或過(guò)濾，清液為組合聚合物多烯紫杉醇膠束的水分散液，將多烯紫杉醇膠束的水分散液冷凍干燥得組合聚合物紫杉醇膠束凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1和圖4。
實(shí)施例11按實(shí)施例1的方法，分別制備(1)2.5mg紫杉醇與45mg PLLA-MePEG的組合膠束，(2)2.5mg紫杉醇與50mg PDLLA-MePEG的組合膠束，然后將(1)和(2)的膠束水分散液混合，形成組合聚合物藥物膠束水分散液，凍干，制得凍干粉。所得的藥物膠束的性質(zhì)見(jiàn)表1實(shí)施例12稱取實(shí)施例2制備的組合聚合物藥物膠束凍干粉100mg，加入10mL雙蒸水和磷酸鹽緩沖液，輕搖數(shù)分鐘即可全部溶解，經(jīng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，載藥聚合物納米粒的形態(tài)、粒徑和粒徑分布未發(fā)生變化，說(shuō)明冷凍干燥能夠保持納米粒的性質(zhì)不變。
實(shí)施例13稱取上述實(shí)施例制備的組合聚合物藥物膠束凍干粉，采用高效液相色譜法，乙腈為流動(dòng)相，測(cè)定凍干粉的載藥量，結(jié)果列在表1中。
實(shí)施例14稱取上述實(shí)施例制備的組合聚合物藥物膠束凍干粉5mg，在透析袋中用10mL磷酸鹽緩沖液溶解，然后置于95mL磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，攪拌。隔一定時(shí)間取透析袋外的磷酸鹽緩沖液10mL，用HPLC分析藥物含量，同時(shí)補(bǔ)充等量的新鮮磷酸鹽緩沖液，結(jié)果如圖1所示?？梢?jiàn)在釋放過(guò)程中沒(méi)有突釋現(xiàn)象發(fā)生，整個(gè)釋放過(guò)程呈持續(xù)釋放的特征。
表1載藥聚合物納米凍干粉的性質(zhì)實(shí)施 聚合物 藥物載藥量 包封率 平均粒徑 48h累積釋例(質(zhì)量比)(％) (％)(nm) 放量(％)1 PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.89 97.847 85.62 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.81 96.248 77.2(1/94)3 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 布洛芬 4.79 95.839 76.7(1/94)4 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 布洛芬 26.1 87.0105 38.1(1/69)5 PLGA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 25.4 84.7113 39.7(1/69)6 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.84 96.842 42.6(45/50)7 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.56 91.240 32.1/PCL-MePEG(30/30/35)8 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.68 93.656 34.6(90/5)9 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 多烯紫 4.87 97.462 57.3(10/85) 杉醇10PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 多烯紫 4.61 92.245 75.3(5/90) 杉醇11PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.85 97.043 40.3(45/50)
權(quán)利要求
1.一種組合聚合物藥物膠束，其中含有至少兩種兩親性嵌段共聚物和一種或一種以上的疏水性藥物，其中藥物占藥物和共聚物總重量的0.001％-40％，兩親性嵌段共聚物占藥物和聚合物總重量的60％-99.999％；所述的兩親性嵌段共聚物的親水段為聚乙二醇或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，疏水段選自可生物降解的聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內(nèi)酯或它們的混合物；其中兩親性嵌段共聚物的分子量為500-100000；其中共聚物的親水段總量占共聚物總重量的30％-70％；所述的組合聚合物藥物膠束存在于膠束含量在50％以下的膠束水分散液中，粒徑在10-500nm范圍，或是一種膠束水分散液的凍干粉，該凍干粉可自分散于水中，形成膠束尺寸在10-500納米范圍的組合聚合物藥物膠束的水分散液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合聚合物藥物膠束，其中共聚物的親水段總量占聚合物總重量的45-60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合聚合物藥物膠束，其中所述的疏水性藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇、布洛芬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一組合聚合物藥物膠束，其中兩親性嵌段共聚物的分子量為2000-20000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合聚合物藥物膠束，其中兩親性嵌段共聚物選自可生物降解的聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物和聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合聚合物藥物膠束，兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇單甲醚為親水段，以聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內(nèi)酯為疏水段的二嵌段共聚物，其中優(yōu)選聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物與聚(L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的組合聚合物藥物膠束，其中，疏水性藥物是紫杉醇或多烯紫杉醇，占膠束組分的1％-30％；兩親性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物與聚(L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇單甲醚二嵌段共聚物占共聚物總量的50％以上。
8.權(quán)利要求1所述的組合聚合物藥物膠束的制備方法，是通過(guò)把藥物與聚合物混合溶液在水中分散，除去有機(jī)溶劑后，形成組合聚合物藥物膠束的水分散液，凍干，得其凍干粉；制備過(guò)程中，藥物可同時(shí)與所選用的兩種或兩種以上的聚合物混合物制備膠束水分散液；也可將藥物分別與單一的聚合物制備膠束水分散液后，再將由單一聚合物制備的膠束水分散液混合，得到組合聚合物藥物膠束水分散液；具體步驟如下(1)把疏水性藥物與兩親性嵌段共聚物溶解到有機(jī)溶劑中，或把疏水性藥物的有機(jī)溶劑的溶液加入到兩親性嵌段共聚物的水分散液中，形成其混合物的溶液，有機(jī)溶劑與水的比例為1/1-1/100，有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)的溶劑二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮、三氯甲烷及其混合溶劑；(2)將上述制備的藥物與聚合物的混合物的溶液通過(guò)固相熔融分散法除去有機(jī)溶劑，即將藥物與聚合物的混合物的溶液在聚合物熔融溫度下加熱，蒸發(fā)出溶劑，形成聚合物與藥物的固態(tài)共混物，然后加入相當(dāng)于聚合物熔融溫度的熱水，攪拌或超聲波下即形成藥物的組合聚合物膠束水分散液；或通過(guò)溶劑蒸發(fā)法除去有機(jī)溶劑，即將疏水性藥物與兩親性嵌段共聚物的混合溶液在攪拌或超聲波下蒸發(fā)出溶劑，得到組合聚合物藥物膠束水分散液；或通過(guò)滲析法除去有機(jī)溶劑，即采用滲析膜、相對(duì)于水對(duì)藥物與聚合物的混合物的溶液進(jìn)行滲析，得到組合聚合物藥物膠束水分散液；(3)采用膜濾器對(duì)(2)制備出的組合聚合物藥物膠束水分散液進(jìn)行過(guò)濾，得到澄清的組合聚合物藥物膠束水分散液。(4)將(3)制備的聚合物藥物膠束水分散液進(jìn)行冷凍干燥，得到聚合物藥物膠束凍干粉，該凍干粉可重新以藥物膠束形式自分散于水體系中，形成組合聚合物藥物膠束水分散液；此步驟可根據(jù)所要生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要，任選是否實(shí)施。
全文摘要
本發(fā)明主要提供了一種控制疏水性藥物釋放的組合聚合物藥物膠束，其中含有兩種或兩種以上的兩親性嵌段共聚物和一種或一種以上的疏水性藥物，所述的兩親性嵌段共聚物的親水段為聚乙二醇或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，疏水段選自可生物降解的聚(D，L－乳酸)(PDLLA)、聚(L－乳酸)(PDLA)、聚(丙交酯－乙交酯)(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)或它們的混合物；膠束可以是以水分散液或凍干粉狀態(tài)存在；這種組合聚合物藥物膠束可通過(guò)固相熔融分散法、溶劑蒸發(fā)法或滲析法制備，優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)調(diào)節(jié)組成膠束的不同種類的兩親性嵌段共聚物的比例，能夠有效控制膠束的藥物釋放性能，較方便地獲得滿足不同藥物或應(yīng)用場(chǎng)合所需要的藥物膠束。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1416902SQ0215359
公開(kāi)日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者董岸杰, 鄧聯(lián)東 申請(qǐng)人:天津大學(xué)