專(zhuān)利名稱(chēng)：新的激素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域，更特別涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域。
更確切來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用雌激素-孕激素組合形成的新的藥物組合物，所述藥物組合物是用于治療所有起因的女性雌激素不足，尤其是絕經(jīng)女性雌激素不足。
本發(fā)明特別涉及雌激素-孕激素組合，其特征在于，其由含有孕激素和雌激素組合的劑量單位組成，所述兩種組分同時(shí)存在于每一劑量單位中。
本發(fā)明特定地涉及用于絕經(jīng)女性的激素替代治療的新的藥物組合物，其中含有選自諾美孕酮及其酯的促孕活性劑與選自雌二醇及其酯和結(jié)合雌激素的雌激素劑作為活性組分。
本發(fā)明組合是連續(xù)或間歇性地口服給藥。
眾所周知，在不到一個(gè)世紀(jì)內(nèi)，女性的預(yù)期壽命從50歲增加至80歲，而絕經(jīng)開(kāi)始的平均年齡卻沒(méi)有改變。因此，女性的生命有幾乎三分之一是在雌激素不足的狀態(tài)下度過(guò)的，這導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和心血管疾病的危險(xiǎn)性增加。所以在絕經(jīng)期間的替代治療變得非常普遍。其是口服給藥，或者，至少對(duì)于其雌激素組分，經(jīng)皮給藥。然而，對(duì)于口服給藥，患者的配合性更好一些(ETTINGER等人1998)。
在絕經(jīng)女性中，順序的替代治療治愈了更年期癥狀。其預(yù)防了骨質(zhì)疏松和心血管疾病的發(fā)作。其產(chǎn)生了人工周期，之后使出血停止。該治療方案尤其適于治療其絕經(jīng)是新近發(fā)生的女性，但是在長(zhǎng)期過(guò)程中不能總是被良好地接受，這部分解釋了為什么對(duì)該治療的堅(jiān)持不佳的原因(DRAPIER FAURE E.，Gynécologie，1992，43271-280)。
為了克服該缺陷，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了聯(lián)合用藥物，其中兩種組分同時(shí)連續(xù)或間歇給藥，孕激素通過(guò)引起子宮內(nèi)膜萎縮和由此導(dǎo)致的在沒(méi)有停藥性出血的情況下而具有持久對(duì)抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增殖作用的作用(HARGROVE J.T.，MAXSON W.S.，WENTZ A.C.，BURNETT L.S.，Obstet.Gynecol.，1989，73606-612)。實(shí)際上，在這些病癥中，有顯著的子宮內(nèi)膜萎縮(WOLFE和PLUNKETT，1994；PIEGSA等人，1997；AFFINITO等人，1998)，沒(méi)有任何子宮內(nèi)膜增生(STADBEGR等人，1996)，出血頻率很低，并隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降低(PIEGSA等人，1997；CARRANZA-LI RA，1998；ETTI NGER等人，1998)。使用這類(lèi)治療，通常能良好地堅(jiān)持(EIKEN和KULTHOFF，1995；DOREN等人，1996)，并且要好于對(duì)順序治療的堅(jiān)持(EIKEN等人，1996)。生活質(zhì)量似乎也改善了(ULRICH等人，1997)。還已知這類(lèi)治療能保護(hù)骨質(zhì)(EIKEN等人，1996；EIKEN等人，1997；HART等人，1998；RECKER等人，1999)。
方案“無(wú)周期”特別適于已長(zhǎng)期絕經(jīng)的女性?？砷_(kāi)處方以用順序組合來(lái)改善在絕經(jīng)期對(duì)激素替代治療的長(zhǎng)期堅(jiān)持。
在順序治療中，在接受雌激素替代治療的絕經(jīng)女性中，所選的孕激素劑量是這樣的，當(dāng)孕激素間歇給藥、并且每個(gè)周期在10天以上時(shí)，其長(zhǎng)期導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生不到1％(WHITEHEAD等人，J.Reprod.Med.，1982，27539-548，PATERSON等人，Br.Med.J.，1980，22 March822-824)。
用于聯(lián)合替代治療的孕激素的劑量一般是由常用于順序治療的劑量推斷出的。
其實(shí)例有微粉化的孕酮、didrogesterone(FOX H.，BAAKJ.，VANDE WEIJER P.，AL-AZZAWI E.，PATERSON M.，JOHNSON A.，MI CHELLG.，BARLOW D.，F(xiàn)RANCIS R.，第7屆國(guó)際絕經(jīng)會(huì)議(7thInternational Congress on the Menopause)，Stockholm，20-24June 1993，Abstr.119)和醋酸甲羥孕酮(BOCANERA R.，BENJ.，COFONE M.，GUINLE I.，MAILAND D.，SOSA M.，POUDES G.，ROBERTIA.，BISO T.，EZPELETA D.，PUCHE R.，TOZZINI R.，第7屆國(guó)際絕經(jīng)會(huì)議，Stockholm，20-24 June 1993，Abstr.40)，它們分別是以100、10和5mg/天的劑量使用，在臨床和子宮內(nèi)膜作用方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。
聯(lián)合治療最經(jīng)常連續(xù)使用、即沒(méi)有間斷地使用。然而，某些治療學(xué)家喜歡間歇使用，例如每月25天(BIRKAUSER M.等人激素替代有充分根據(jù)的適應(yīng)癥和個(gè)別治療方案對(duì)于成功治療是決定性的，Med.et Hyg.，1995，531770-1773)。治療中斷的目的是消除孕激素對(duì)雌二醇和孕酮受體合成施加的抑制作用，并由此防止激素依賴(lài)組織的接受性發(fā)生下降。
依據(jù)本發(fā)明使用的孕激素是諾美孕酮或一種其酯，尤其是諾美孕酮乙酸酯。諾美孕酮乙酸酯是強(qiáng)效孕激素，有口服活性，并具有新的藥理性質(zhì)-與19-去甲睪酮衍生物相反，諾美孕酮乙酸酯不展現(xiàn)出任何殘余的雄激素和雌激素活性；-象l7α-羥基孕酮衍生物一樣，其具有純的藥理特性，并且與后者相反，其具有強(qiáng)效抗促性腺激素作用。
其屬于作為混合物描述的孕激素范疇(OETTEL等人，1999)，由于不存在17α-乙炔基官能團(tuán)而沒(méi)有不利的代謝作用，并且將孕酮衍生物的優(yōu)點(diǎn)與更現(xiàn)代的19-去甲睪酮衍生物的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)。
如用150名女性進(jìn)行1年的多中心試驗(yàn)所表明的那樣，在絕經(jīng)期中，其以5mg/天的劑量、每個(gè)循環(huán)12天與不同類(lèi)型雌激素聯(lián)合用于順序給藥，使得其能夠預(yù)防子宮內(nèi)膜增生(THOMAS J.L.，BERNARD A.M.，DENIS C.，第7屆國(guó)際絕經(jīng)會(huì)議，Stockholm，20-24.June 1993，Abstr.372)。
在其中諾美孕酮乙酸酯以相同劑量給藥、每個(gè)循環(huán)14天、在用雌二醇透皮給藥治療的女性中進(jìn)行的試驗(yàn)中證實(shí)了不存在增生(BERNARDA.M.等人，《在激素替代治療中的諾美孕酮乙酸酯聯(lián)合使用的兩種透皮施用的雌二醇凝膠比較評(píng)價(jià)》XIV World Congress of Gynecologyand Obstetrics，F(xiàn)IGO，Montreal，24-30 September 1994)。該應(yīng)用是法國(guó)專(zhuān)利2737411的目的，該專(zhuān)利在本申請(qǐng)公司的名下，其要求保護(hù)的劑量范圍是1.5-6mg、優(yōu)選2.5-5mg。
所用的雌激素是游離或酯化的雌二醇、尤其是雌二醇戊酸酯，或天然或合成的結(jié)合雌二醇，或炔基衍生物例如乙炔雌二醇，其是依據(jù)口服活性制劑的形式存在的。經(jīng)表明，劑量為1-2mg/天的雌二醇使得能夠?qū)菇^經(jīng)女性中的雌激素不足。
諾美孕酮乙酸酯與游離或酯化的雌二醇或馬的結(jié)合雌激素在容許口服給藥的一種劑型中給藥膠囊、扁囊劑、丸劑、粉狀小藥囊、片劑、包衣片劑、錠劑等。
本發(fā)明的特征在于，其包含口服活性的聯(lián)合給藥的新的雌激素-孕激素組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物在絕經(jīng)女性中校正雌激素不足、預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明的特征還在于a)本發(fā)明涉及不同于現(xiàn)有技術(shù)描述的用于相同類(lèi)型適應(yīng)癥的雌激素-孕激素組合某些專(zhuān)利要求保護(hù)連續(xù)使用雌激素-孕激素組合來(lái)替代治療絕經(jīng)。這應(yīng)用于例如專(zhuān)利US 5108995或EP 309263。然而，這些專(zhuān)利清楚地要求保護(hù)其中活性組分的劑量改變的多順序治療。這還應(yīng)用于在PLUNKETT名下的在USA提交的專(zhuān)利(US 4820831 A和RE 36247)和在歐洲提交的專(zhuān)利(EP 136011)。這些專(zhuān)利要求保護(hù)使用多種雌激素和多種孕激素來(lái)替代治療絕經(jīng)。然而，這些專(zhuān)利的范圍似乎不包括使用所有孕激素，這一方面是出于科學(xué)的原因，另一方面是出于和這兩篇專(zhuān)利的范圍的表達(dá)有關(guān)的科學(xué)和法律上的原因1)多種孕激素的應(yīng)用是基于它們當(dāng)中的一種(在這兩篇專(zhuān)利中是左旋甲炔諾酮)的等價(jià)化合物。該方法似乎是不能容許的，因?yàn)椴煌脑屑に鼐哂蟹浅２煌乃幚硇再|(zhì)，并且不能通過(guò)簡(jiǎn)單而單一的等價(jià)物推斷出使用劑量。如果我們考慮在三篇不同專(zhuān)利中提出的不同孕激素的活性劑量范圍(表1)，這種不可能就變得很明顯。從中可以看出，不同孕激素范圍的下限為2.4-50的比例，而劑量范圍的上限為1-50的比例。因此，對(duì)于相同類(lèi)型的適應(yīng)癥，劑量范圍從一篇專(zhuān)利到另一篇專(zhuān)利是顯著不同的，這意味著等價(jià)系統(tǒng)不能給可在孕激素之間發(fā)現(xiàn)的關(guān)系提供確實(shí)性。2)此外，可合理地認(rèn)為，所要求保護(hù)的劑量應(yīng)該是基于以前出版的且通常接受的藥理和/或臨床數(shù)據(jù)。現(xiàn)在，如果我們考慮在PLUNKETT的專(zhuān)利中限定的劑量，可容易地看到，在大多數(shù)情況下，在很久以前、即在這些專(zhuān)利提交之前(NEUMANN，1977)或最近(KUHL，1996)公開(kāi)的活性劑量非常一致，并且僅在于PLUNKETT名下的專(zhuān)利中要求保護(hù)的劑量范圍內(nèi)(表2)。
如果我們考慮到，使用甲基炔諾酮作為參照(＝1)，用活性劑量之間的比例代替以前的活性劑量(表3)，這一陳述也是正確的。表1這些專(zhuān)利要求保護(hù)的不同孕激素的劑量(μg/天)
表2依據(jù)不同編目來(lái)源的每種孕激素的劑量 用灰色陰影表示的情形相當(dāng)于超出在＂PLUNKETT＂專(zhuān)利中提出的劑量范圍的活性劑量范圍。用于轉(zhuǎn)變子宮內(nèi)膜(1)、用于充分延遲月經(jīng)出現(xiàn)(2)、用于抑制排卵(3)、用于避孕作用(4)的所需劑量(mg/天)。表3依據(jù)不同編目來(lái)源的每種孕激素的劑量比例參照孕激素是甲基炔諾酮(＝1) 用灰色陰影表示的情形相當(dāng)于超出在上述PLUNKETT名下的US和EP專(zhuān)利中提出的比例范圍的活性劑量，(1)、(2)、(3)、(4)參見(jiàn)表2與權(quán)利要求有關(guān)的推想1)在上述US專(zhuān)利中，權(quán)利要求1和2描述的是連續(xù)治療；所要求的唯一孕激素是d1-甲基炔諾酮和左旋甲炔諾酮。后面的權(quán)利要求涉及多順序間歇治療，即不同于在本專(zhuān)利申請(qǐng)中提出的治療方案。對(duì)于后一類(lèi)治療方案，要求保護(hù)大量孕激素，但是列出的孕激素是明確和有限的，這可從引用的再版物的所述權(quán)利要求的Markush型版本中清楚地看出，并且其不包括諾美孕酮及其酯。
2)該歐洲專(zhuān)利僅要求保護(hù)連續(xù)進(jìn)行的聯(lián)合治療；要求保護(hù)的雌激素和孕激素列在表(在正文中給出的)中，并且在權(quán)利要求書(shū)中提到。在所列出的可使用的孕激素中也沒(méi)有出現(xiàn)諾美孕酮及其酯。諾美孕酮乙酸酯的特征是具有強(qiáng)效孕激素活性，沒(méi)有殘余的雄激素和雌激素作用，以及通過(guò)強(qiáng)的抗有絲分裂活性和由此導(dǎo)致的萎縮作用而在子宮內(nèi)膜水平上表現(xiàn)出的強(qiáng)效抗雌激素作用。因此，其與其它孕激素不類(lèi)似，并且據(jù)信，作為參考與另一孕激素的劑量存在相當(dāng)性的看法只可能是錯(cuò)誤的。此外，諾美孕酮乙酸酯具有非常良好的耐受性；它不影響脂質(zhì)特性，與碳水化合物、血壓和凝血因子相容，甚至當(dāng)其以比本專(zhuān)利申請(qǐng)中描述的劑量要高的劑量用于長(zhǎng)期治療時(shí)也是如此(BASDEVANT等人，1997)。這方面非常重要，因?yàn)橛墒褂镁哂斜M可能低的毒性、采用盡可能低的劑量的替代治療是所有治療學(xué)家的共同目標(biāo)。在這方面，諾美孕酮乙酸酯不同于在PLUNKETT專(zhuān)利中提及的19-去甲睪酮的多種衍生物，這些孕激素具有雄激素和雌激素作用，可對(duì)子宮內(nèi)膜造成后果，并具有不利的代謝作用。
出于上述相同原因，涉及用于絕經(jīng)的連續(xù)聯(lián)合治療的很多出版物都不能影響本發(fā)明，因?yàn)檫@些出版物都沒(méi)有涉及諾美孕酮乙酸酯與雌激素的組合。這應(yīng)用于例如雌二醇與醋酸炔諾酮的組合(STADBERG等人，1996；DOREN和SCHNEIDER，1996；DOREN等人，1997；EIKEN等人，1997；PIEGSA等人，1997；HART等人，1998)、雌二醇與二甲去氫孕酮的組合(AFFINITO等人，1998)、雌二醇與甲基炔諾酮的組合(WOLFE和PLUNKETT，1994)、雌二醇戊酸酯與醋酸氯地孕酮的組合(RAUCH和TAUBERT，1993)、馬的結(jié)合雌激素與乙酸甲羥孕酮(REUBINOFF等人，1995；WOLFE和HUFF，1995；MIZUNUMA等人，1997)或二甲去氫孕酮(RECKER等人，1999)的組合。b)本發(fā)明不同于本申請(qǐng)公司以前申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)的組合的雌激素-孕激素組合在本申請(qǐng)公司名下的法國(guó)專(zhuān)利2754179要求保護(hù)用于聯(lián)合替代治療絕經(jīng)的雌二醇與諾美孕酮乙酸酯的組合。在順序治療中，基于用諾美孕酮乙酸酯進(jìn)行的先有技術(shù)實(shí)驗(yàn)所要求保護(hù)的劑量范圍是1.5-3.75mg、優(yōu)選2.5mg。更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)出人意料地表明，非常低劑量的諾美孕酮乙酸酯、尤其是0.1mg-1.00mg能夠保證子宮內(nèi)膜萎縮和非常良好地控制出血。這是重要的觀察結(jié)果，因?yàn)檫@意味著可進(jìn)一步降低諾美孕酮乙酸酯的劑量，并且因此使其變得在使用時(shí)更安全。
在該專(zhuān)利中要求保擴(kuò)的雌二醇的劑量為0.2-3mg。本發(fā)明所用的雌二醇在雌激素/孕激素比例方面有所不同，即以0.5/2代替6∶1。c)制備合適的藥物劑型的方法本發(fā)明涉及制備方法，其中可將兩種活性組分混合在同一藥物劑型中。
基于諾美孕酮乙酸酯和游離或酯化的雌二醇、或結(jié)合雌激素的本發(fā)明組合物是連續(xù)或間歇(每個(gè)月21天到28天)給藥。
依據(jù)本發(fā)明的特定實(shí)施方案，本發(fā)明組合物包含0.1-1.8mg的諾美孕酮乙酸酯和0.5-2mg的游離或酯化的雌二醇、或結(jié)合雌激素。最合適的制劑優(yōu)選包含0.125-1.0mg諾美孕酮乙酸酯和0.5-1.0mg游離雌二醇或0.5-1mg雌二醇酯或0.312-0.625mg結(jié)合雌激素或乙炔雌二醇/日劑量。
這種聯(lián)合給藥是針對(duì)已經(jīng)自然或通過(guò)手術(shù)絕經(jīng)的女性；本發(fā)明雌激素-孕激素組合是用于對(duì)抗由絕經(jīng)的雌激素不足引起的功能性疾病，同時(shí)保持子宮內(nèi)膜萎縮并在大多數(shù)患者中防止發(fā)生停藥性出血。
本發(fā)明還涉及制備新藥物組合物的方法，包括將活性組分諾美孕酮或一種其酯和游離或酯化或炔基化的雌二醇或結(jié)合雌激素與一種或多種惰性無(wú)毒可藥用賦形劑或載體混合。
在賦形劑當(dāng)中，我們可提及粘合劑和助溶劑、壓片劑、崩解劑和助流劑。
可將混合物直接或分幾個(gè)階段壓片以形成片劑，如果需要的話(huà)，通過(guò)用膜、包衣或糖包衣覆蓋來(lái)給片劑提供表面保護(hù)。通過(guò)直接壓片來(lái)制備片劑使得能最大限度地減少稀釋劑、粘合劑、崩解劑和助流劑的比例。
膠囊可通過(guò)將活性組分與惰性稀釋劑和助流劑混合來(lái)制得。
片劑特別含有用于稀釋活性組分的物質(zhì)例如乳糖和用于直接壓片的以商品名NEOSORB 60市售的山梨醇用兩個(gè)水分子結(jié)晶的[D]吡喃葡萄糖基1，6-甘露醇和[D]吡喃葡萄糖基1，6-glucitol的等摩爾異構(gòu)體混合物的商標(biāo)的Palatinite，甘露醇，山梨醇，或以商品名Ludipress市售的乳糖/PVP混合物。用于壓片的粘合劑一般是微晶纖維素，例如以商品名AVICEL PH 101或AVICEL PH 102市售的那些。聚乙烯吡咯烷酮也起重要作用，有助于粉末聚結(jié)和片劑整體的壓縮。出于該目的而使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為10000-30000例如聚烯吡酮、12-30級(jí)的Kollidon。
該混合物還含有防止粉末在進(jìn)料斗中結(jié)塊的助流劑或抗靜電劑。我們可提及以商品名AEROSIL 100或AEROSIL 200市售的膠體二氧化硅。該混合物還含有使得根據(jù)藥物標(biāo)準(zhǔn)崩解或破碎的崩解劑?？商峒跋铝形镔|(zhì)作為可使用的崩解劑交聯(lián)乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如以商品名Polyplasdone或Polyclar AT市售的那些，羧甲基淀粉，例如以商品名Amijel或Explotab市售的那些，和交聯(lián)羧甲基纖維素，例如以商品名AC-DI-SOL市售的那些。
此外，制劑含有促進(jìn)壓片和將片劑從制片機(jī)中排出的潤(rùn)滑劑?？商峒暗臐?rùn)滑劑有以商品名Precirol市售的棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
壓片后，可將片劑包衣以提高其保存期限或使其更易于吞咽。
包衣劑可以是纖維素類(lèi)物質(zhì)例如鄰苯二甲酸纖維素(Sepifilm，Pharmacoat)，或OPADRY PVA或Sepifilm ECL型聚乙烯類(lèi)，或蔗糖例如用于糖包衣的Sepisperse DR、AS、AP、或K型糖(著色的)。
無(wú)論包衣與否，都可以用無(wú)機(jī)、植物或合成著色劑(例如喹啉黃色淀或E 104或氧化鐵)將片劑在表面上或在內(nèi)容物中著色。
不同組分的比例取決于欲制備的片劑的類(lèi)型。
稀釋劑為總重量的20-75％，助流劑為總重量的0.1-2％，壓片粘合劑為2-20％，聚乙烯吡咯烷酮為0.5-15％，崩解劑為2-5.5％(對(duì)于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉)和2.0-3.0％(對(duì)于交聯(lián)羧甲基纖維素)。
潤(rùn)滑劑的量隨著其性質(zhì)而變，為0.1-3.0％。
本發(fā)明組合物打算每天給藥1次。然而，根據(jù)治療需要，給藥可分開(kāi)進(jìn)行(每天2次)或相反重復(fù)進(jìn)行(每天2片)。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。它們不是以任何方式限制本發(fā)明。
可將各組分的混合物直接壓片，或者可首先制備雌二醇的預(yù)混合物，然后加入諾美孕酮乙酸酯以及干燥形式的其余賦形劑。雌二醇預(yù)混合物是通過(guò)將雌二醇溶解在微晶纖維素、PVP和乳糖的乙醇溶液中，然后干燥、研磨和上漿而制得的。該方法是有利的，因?yàn)橛么贫碱A(yù)混合物制得的片劑與通過(guò)直接壓片制得的片劑相比，雌二醇的溶解狀況得到顯著改善。
最終的混合物可在聚烯吡酮(5-25％)、微晶纖維素(5-15％)和乳糖(適當(dāng)至100％)中含有1.5-5％雌二醇。在制備預(yù)混合物期間加入抗氧化劑例如α-生育酚或抗壞血酸可能是有利的。
可提及下列混合物作為預(yù)混合物的實(shí)例
將該預(yù)混合物加到最終的混合物中以通過(guò)直接壓片獲得片劑。最終的裸片的重量一般為60-200mg，并具有下列組分裸片制劑組分mg/片-雌二醇(預(yù)混) 0.2-2.0-諾美孕酮乙酸酯 0.100-1.000-膠體二氧化硅 0.400-2.000-交聯(lián)聚烯吡酮 2.500-4.000-乳糖 60.000-80.000-纖維素 10.000-25.000-硬脂酸 0.900-3.00-滑石粉 0.450-1.500提及組成如下的重量為185mg的片劑作為實(shí)例制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，185mg片劑配方UF mg/l片.185mgUF％雌二醇 1.500 0.811諾美孕酮乙酸酯 0.125 0.038乳糖131.79071.238纖維素(Avicel PH 101) 27.810 15.032聚烯吡酮(K25) 13.500 7.297Precirol AT05 2.780 1.503膠體二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.540交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL)26.000 3.243總共185.00 100.00制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，185mg片劑配方UF mg/l片.185mgUF％雌二醇 0.500 0.270諾美孕酮乙酸酯 0.125 0.039乳糖136.78773.934纖維素(Avicel PH 101) 32.813 17.736聚烯吡酮(K25) 4.500 2.432Precirol AT05 2.775 1.500膠體二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.540交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 6.000 3.243總共185.00 100.00制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，120mg片劑配方UF mg/l片.120 mgUF％雌二醇 1.500 1.250諾美孕酮乙酸酯 0.250 1.042乳糖84.000 70.000纖維素(Avicel PH 101) 11.250 9.375聚烯吡酮(K25) 13.500 11.250膠體二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.833交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 3.000 2.500硬脂酸鎂1.000 0.833滑石粉 1.000 0.833硬脂酸AC/50VG 2.500 2.083總共120.00 100.00制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，120mg片劑配方UF mg/l片.120mg UF％雌二醇 0.500 0.417諾美孕酮乙酸酯 0.250 0.021乳糖89.000 74.167纖維素(Avicel PH 101) 16.875 14.062聚烯吡酮(K25) 4.500 3.750膠體二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.833交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 3.000 2.500硬脂酸鎂(植物) 1.000 0.833滑石粉 1.000 0.833硬脂酸AC/50VG(植物) 2.500 2.083總共120.00 100.00制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，80mg片劑配方UF mg/l片.80mg UF％雌二醇 0.500 0.625諾美孕酮乙酸酯 0.250 0.081Kollidon 25 4.500 5.625乳糖M 59.735 74.669纖維素(Avicel PH 101) 12.000 15.000交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL)0.8001.000滑石粉 0.7000.875膠體二氧化硅(Aerosil 200)0.4400.550硬脂酸鎂(植物) 0.7000.875總共 80.00100.00制劑實(shí)例(UF＝單位制劑)，80mg片劑配方UF mg/l片.80mgUF％雌二醇 1.000 1.250諾美孕酮乙酸酯 0.250 1.563Kollidon 25 9.000 11.250乳糖M 54.11067.637纖維素(Avicel PH 101) 12.00015.000交聯(lián)聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 0.800 1.000滑石粉 0.700 0.875膠體二氧化硅(Aerosil 200) 0.440 0.550硬脂酸鎂(植物) 0.700 0.875總共80.00 100.00這些片劑可用例如下列材料包衣-OPADRY PVA型基于聚乙烯醇的膜包衣劑“水分屏障”(聚乙烯醇、二氧化鈦、純化的滑石粉、卵磷脂、黃原膠、顏料、清漆)，-SEPIFILM L.P.型基于纖維素的膜包衣劑[H.P.M.C.(羥丙基甲基纖維素)、微晶纖維素、硬脂酸、顏料、清漆]。
然后停止治療7天，之后進(jìn)行第二個(gè)治療循環(huán)?？紤]的參數(shù)是-停止第1個(gè)和第2個(gè)治療循環(huán)后月經(jīng)開(kāi)始的延遲；-在第2個(gè)循環(huán)的第17天到第20天之間活組織檢查子宮內(nèi)膜的組織學(xué)外觀。結(jié)果表明·月經(jīng)顯現(xiàn)的延遲取決于劑量，并且兩種產(chǎn)品類(lèi)似。對(duì)于兩種產(chǎn)品，治療結(jié)束前防止出現(xiàn)月經(jīng)所需的劑量都是0.2-0.3mg/天(表1)；·用兩種產(chǎn)品從1mg/天開(kāi)始治療都實(shí)現(xiàn)了子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變成有分泌作用的子宮內(nèi)膜；對(duì)于最高劑量(10mg/天)，該轉(zhuǎn)變減弱了?！?duì)由腺細(xì)胞中的有絲分裂數(shù)目表示的增殖活性的抑制作用，諾美孕酮乙酸酯似乎比醋酸氯地孕酮強(qiáng)。用諾美孕酮乙酸酯以等于或大于0.5mg/天的劑量治療的女性不再發(fā)生有絲分裂，而用醋酸氯地孕酮以1mg/天的劑量治療的女性仍然存在有絲分裂(表2)。
因此我們可以推斷出，在子宮內(nèi)膜水平上，諾美孕酮乙酸酯與醋酸氯地孕酮相差很大分泌轉(zhuǎn)變的活性相差不大，但是諾美孕酮乙酸酯具有非常強(qiáng)的抗有絲分裂和抗增殖活性。表1停止治療后月經(jīng)開(kāi)始的延遲(天)
表2評(píng)價(jià)有絲分裂的數(shù)目(％具有有絲分裂的切片)
實(shí)施例III進(jìn)行試驗(yàn)以測(cè)試連續(xù)聯(lián)合給藥的1.5mg雌二醇與幾個(gè)劑量的諾美孕酮乙酸酯對(duì)子宮內(nèi)膜的作用。
這包括在連續(xù)6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)用1.5mg/天雌二醇與5個(gè)不同劑量的諾美孕酮乙酸酯連續(xù)聯(lián)合治療絕經(jīng)至少3年的179名女性，諾美孕酮乙酸酯的劑量是5mg/天(n＝47)；2.5mg/天(n＝42)；1.25mg/天(n＝43)；0.625mg/天(n＝47)和0.125mg/天(n＝47)。
通過(guò)下述方法評(píng)價(jià)這5種組合對(duì)子宮內(nèi)膜的作用在治療之前和結(jié)束時(shí)收集生殖血液的特征，通過(guò)陰道內(nèi)超聲掃描測(cè)定子宮內(nèi)膜的厚度，并且在治療之前和之后進(jìn)行子宮內(nèi)膜的活組織檢查。
對(duì)于每天0.125-0.625-1.25-2.5和5mg諾美孕酮乙酸酯的劑量，在整個(gè)治療期間沒(méi)有發(fā)生任何生殖出血的女性的百分比分別是40-42.5-58.1-52.4和68.1％。所觀察到的百分比在各組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差別，但是劑量與出血發(fā)生率之間的關(guān)系是顯著的。
所附的表格表明了對(duì)于每個(gè)劑量的諾美孕酮乙酸酯，在6個(gè)月的治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行的子宮內(nèi)膜超聲掃描與活組織檢查的結(jié)果。
在治療結(jié)束時(shí)，各組之間的子宮內(nèi)膜平均厚度沒(méi)有不同。對(duì)于最低劑量的諾美孕酮乙酸酯，在治療下的子宮內(nèi)膜厚度的增加為0.39mm。該增厚作用隨著劑量有輕微增加，在接受5mg/天孕激素的女性組中達(dá)到了1.56mm，但是厚度改變與劑量改變之間的關(guān)系沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的閾值。
在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行的子宮內(nèi)膜活組織檢查沒(méi)有顯示出子宮粘膜的任何增殖或增生。在接受最高劑量的孕激素的女性中觀察到了最高百分比的有分泌作用的子宮內(nèi)膜；其隨著劑量逐漸下降，并且這種下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。另一方面，使用最低劑量的孕激素觀察到了最高百分比的萎縮的子宮內(nèi)膜，并且其隨著劑量下降。
這些結(jié)果是出乎意料的，因?yàn)樗鼈儽砻?，以與雌激素連續(xù)組合的形式給藥的非常低劑量的諾美孕酮乙酸酯能夠防止子宮粘膜生長(zhǎng)，并因此將其保持在萎縮狀態(tài)，與較高劑量相反，它們不足以引起子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)變。
該試驗(yàn)因此揭示了以與雌激素連續(xù)組合的形式給藥的諾美孕酮乙酸酯的抗雌激素作用與孕激素作用的令人驚奇的分離。
抗雌激素作用是主要的，因?yàn)楫?dāng)與雌激素一起連續(xù)給藥的孕激素以低劑量施用時(shí)可以檢測(cè)到抗雌激素作用。這些劑量不足以引起子宮粘膜發(fā)生分泌轉(zhuǎn)變。在較高劑量和采用相同治療方案，分泌作用占主導(dǎo)地位，但是仍然沒(méi)有使得子宮內(nèi)膜過(guò)度增殖。表1用基于雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和不同劑量的諾美孕酮乙酸酯(NOMAC)的不同組合連續(xù)治療6個(gè)月后的子宮內(nèi)膜厚度
( )＝標(biāo)準(zhǔn)偏差表2用含有雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和不同劑量的諾美孕酮乙酸酯(NOMAC)的不同組合連續(xù)治療6個(gè)月后的子宮內(nèi)膜組織學(xué)外觀
( )＝百分比沒(méi)有子宮內(nèi)膜增殖或增生
權(quán)利要求
1.激素藥物組合物，其特征在于，所述組合物是由雌激素-孕激素組合形成的，該組合是用于口服給藥并容許同時(shí)施用劑量為0.5-2mg的雌激素組分和劑量為0.1-1.8mg的衍生自19-去甲孕酮的孕激素組分，該組合與一種或多種無(wú)毒惰性可藥用賦形劑合并或混合。
2.權(quán)利要求1的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌激素組分是游離，酯化或炔基化的17β-雌二醇或結(jié)合雌激素。
3.權(quán)利要求2的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌激素組分是17β-雌二醇。
4.權(quán)利要求2的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌激素組分是雌二醇，酯例如雌二醇戊酸酯。
5.權(quán)利要求2的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌激素組分由天然或合成的結(jié)合雌激素組成。
6.權(quán)利要求2的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌激素組分是乙炔雌二醇。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌二醇、雌二醇酯、或結(jié)合雌激素以0.5-2mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
8.權(quán)利要求3的雌激素-孕激素組合物，其中所述游離雌二醇優(yōu)選以0.5-1.0mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
9.權(quán)利要求4的雌激素-孕激素組合物，其中所述雌二醇酯優(yōu)選以0.5-1mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
10.權(quán)利要求5的雌激素-孕激素組合物，其中所述天然或合成的結(jié)合雌激素優(yōu)選以0.312-0.625mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
11.權(quán)利要求1-10的雌激素-孕激素組合物，其中所述孕激素組分是諾美孕酮或一種其酯。
12.權(quán)利要求11的雌激素-孕激素組合物，其中所述孕激素組分是諾美孕酮乙酸酯。
13.權(quán)利要求11和12的雌激素-孕激素組合物，其中所述諾美孕酮乙酸酯以0.1-1.0mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
14.權(quán)利要求11-13的雌激素-孕激素組合物，其中所述諾美孕酮乙酸酯以0.125-1.00mg/個(gè)劑量單位的劑量存在。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的雌激素-孕激素混合物在制備用于治療絕經(jīng)女性中雌激素不足的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的雌激素-孕激素混合物在制備用于預(yù)防絕經(jīng)女性中骨質(zhì)疏松和心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的雌激素-孕激素混合物在制備用于連續(xù)或間歇給藥的藥物中的應(yīng)用。
18.制備權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的新的雌激素-孕激素組合物的方法，其中是將雌激素活性組分與孕激素活性組分混合或者加入到一種或多種惰性無(wú)毒可藥用賦形劑當(dāng)中。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療化學(xué)領(lǐng)域，更具體來(lái)說(shuō)涉及激素藥物技術(shù)，尤其是涉及新的激素藥物組合物，所述組合物是由雌激素化合物與孕激素化合物的雌激素—孕激素組合形成的，并且與一種或幾種惰性可藥用無(wú)毒賦形劑合并或混合，并且可口服給藥。本發(fā)明還涉及雌激素—孕激素混合物的應(yīng)用，其中所述雌激素組分和孕激素組分是以聯(lián)合方式給藥。所述組合可以以連續(xù)或間歇方式施用，目的是提供可用于治療絕經(jīng)女性中雌激素不足、預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病的組合物。本發(fā)明還涉及制備所述雌激素—孕激素組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P5/30GK1464787SQ0280221
公開(kāi)日2003年12月31日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月25日
發(fā)明者J·帕里斯, J·-L·托馬斯 申請(qǐng)人:泰拉梅斯實(shí)驗(yàn)室