專利名稱：具有nf-kb抑制作用的取代苯甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的取代的苯甲酸衍生物，更詳細地說，涉及以取代的苯甲酸衍生物或者其氫醌體或其藥理學可允許的鹽為有效成分的NF-κB抑制劑，由NF-κB活化導致的疾病的預防或治療藥。
背景技術：
NF-κB是調節(jié)基因表達的蛋白質，是一個所謂復制調節(jié)因子。正常細胞在被稱為白細胞介素-1(IL-1)或TNF-α的炎癥性細胞因子，聚多糖或紫外線等刺激時，NF-κB被活化并從細胞質向核內轉移，與基因組DNA上的特異性堿基序列結合并與各種基因的表達有關(Blackwell，T.S.and Christman，J.W.(1997)Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，17，3-9)。
通過受NF-κB表達調節(jié)的基因，大多被認為與IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等炎癥性細胞因子或ICAM-1，VCAM-1，ELAM-1等細胞粘接分子，和誘導型NO合成酶(iNOS)等的免疫炎癥反應有關(Collins，T.，Read，M.A.Neish，A.S.，Whitley，M.Z.，Thanos，D.and Maniatis，T.(1995)Faseb.J.，9，899-909)。而且炎癥性細胞因子，已知一旦與受體結合，通過各種路徑傳遞活化NF-κB的信號，這被認為是使炎癥進一步惡化的原因。因此，炎癥中的NF-κB活化，被理解為是疾病的原因和惡化的因素(Baeuerle，P.A.and Baichwal，V.R.(1997)Adv.Immunol.65，111-137)。
另外，近年來有報告說HIV，HTLV-1，CMV，腺病毒等活化宿主細胞中的NF-κB(Dezube，B.J.，Pardee，A.B.，Beckett，L.A.，Ahlers，C.M.，Ecto，L.，Allen-Ryan，J.，Anisowicz，Z.A.，Sager，R.andCrumpacker，C.S.(1992)J.Acquir.Immune Defic.Syndr.，5，1099-1104；Nabel，G.and Baltimore，D.(1987)Nature 326，711-713；Fazely，F(xiàn).，Dezube，B.J.，Allen-Ryan，J.，Pardee，A.B.and Ruprecht，R.M.(1991)Blood，77，1653-1656；Munoz，E.and Israel，A.(1995)Immunobiology，193，128-136)，NF-κB的活化被認為與感染宿主細胞中的病毒的自我復制，增殖有關。
因此，通過抑制NF-κB的活化，可以徹底抑制這些炎癥性細胞因子，細胞粘接分子基因和病毒的表達誘導，NF-κB活化抑制物質，有望被用作由NF-κB的活化直接或間接導致的疾病，特別是各種炎癥性疾病，自身免疫性疾病的治療藥，免疫抑制劑，病毒性疾病的治療藥。
現(xiàn)在，多種抗炎劑以治療變形性關節(jié)炎，腰痛，慢性風濕性關節(jié)炎為目的在臨床上廣泛使用，但作為抑制各種炎癥性細胞因子的產(chǎn)生或細胞粘接分子的表達的物質，還未發(fā)現(xiàn)有效的藥物。廣泛使用的NSAID(非甾體抗炎劑)，通過在花生油烯酸代謝路徑中抑制環(huán)氧化酶，抑制前列腺素的產(chǎn)生，但通常不直接抑制細胞因子的產(chǎn)生。甾體類，雖然可以抑制多數(shù)細胞因子的產(chǎn)生，但會出現(xiàn)不希望的激素作用或感染的惡化，消化性潰瘍的發(fā)生，中樞作用等嚴重的副作用是已知的，存在不能長期給藥的問題。
但是，近年來出現(xiàn)了幾個在這些抗炎劑中在高用量下抑制NF-κB的活化的藥物的報告(Auphan，N.，DiDonato，J.A.，Rosette，C.，Helmberg，A.and Karin，M.(1995)Science 270，286-290.；Shacklford，R.E.，Alford，P.B.，Xue，Y.，Thai，S.F.，Adams，D.O.and Pizzo，S.(1997)Mol.Pharmacol.，52，421-429.；Bitko，V.，Velazquez，A.，Yang，L.，Yang，Y.C.and Barik，S.(1997)Virology，232，369-378)。例如，報告了水楊酸或阿司匹林等苯甲酸衍生物抑制NF-κB的活化(Science，265，956-959，1994)，但指出了效力不充分，或通過多重藥理作用引起的副作用的出現(xiàn)等問題。
因此，希望開發(fā)更加特異的抑制NF-κB活化的安全性高的藥物，許多研究者進行了NF-κB活化抑制物質的探索或分子設計。
近年來，作為NF-κB的活化抑制物質，有異咔唑衍生物(特開平8-319238號公報，特開2000-169479號公報)，異喹啉衍生物(特開平10-87491號公報，特開平11-180873號公報)，苯醌衍生物(特開平7-291859號公報，特開平11-266872號公報)，β-內酰胺衍生物(特開平11-71278號公報)，木聚糖衍生物(特開平10-175861號公報)，苯亞甲基衍生物(PCT/JP98/04774)，嘧啶-5-羧酰胺衍生物(WO97/09315號公報，WO97/09325號公報)，環(huán)戊苯并呋喃衍生物(WO00/08007號公報)，苯衍生物(WO00/15603號公報)，吡咯烷二硫代碳酸酯(PDTC)(Eur.J.Immunol.(1999)29，1890-1900)，3-脫氮雜腺苷(DZA)(J.Biol.Chem.(1999)274，27，18981-18988)，2，2’-雙-1H-吡咯衍生物(J.Immunol.(1999)162，7102-7109)等報告。
這些物質，關于是抑制NF-κB活化的作用機制大多還不明確，但是作為關于被認為是通過抗氧化作用或蛋白質的磷酸化抑制作用的物質，其穩(wěn)定性或作用的特異性被認為是成問題的。另外，現(xiàn)在作為復制因子NF-κB的活化抑制劑得不到具有充分效果的藥物。
取代的苯甲酸衍生物作為作用于轉錄調節(jié)因子或轉錄因子型受體的例子，例如，報告了作為取代的苯甲酸衍生物的視黃苯甲酸衍生物作用于視黃酸受體(RAR)或視黃酸X受體(RXR)等的轉錄因子型受體上，顯示激動劑作用或拮抗劑作用(Kagechika H.，Kawachi E.，Hashimoto Y.，HimiT.，Shudo K.，J.Med.Chem.，1989，31，2182.Boehm M.F.，Zhang L.，Badea B.A.，White S.K.，Mais D.E.，Suto C.M.，Goldman M.E.，HeymanR.A.，J.Med.Chem.，1994，37，2930.Boehm M.F.，Zhang L.，Zhi L.，McClurg M.R.，Berger E.，Wagoner M.，Mais D.E.，Suto C.M.，Davis P.J.A.，Heyman R.A.，Nadzan A.M.，J.Med.Chem.，1995，38，3146)。但是，沒有關于這些視黃苯甲酸衍生物的NF-κB抑制活性的報告。
另一方面，特開平7-291859號公報中公開了下述苯醌衍生物(A)，作為NF-κB的活化抑制物質。
另外，特開平11-266872號公報中，公開了抑制NF-κB活化物質的新的篩選方法，列舉了根據(jù)該方法發(fā)現(xiàn)的作為抑制NF-κB活化物質的下述苯醌衍生物(B) 但是，不能說這些是作為NF-κB抑制物質具有充分效力的化合物，希望尋找NF-κB抑制活性更強的物質。
發(fā)明的公開本發(fā)明，通過抑制NF-κB的活化，提供對于NF-κB活化引起的疾病，例如各種炎癥介質產(chǎn)生過多或病毒的增殖引起的疾病的預防或治療藥。更具體地說，提供被認為是NO或TNF-α過剩產(chǎn)生為發(fā)病原因的疾病，例如敗血癥休克，變形性關節(jié)炎，慢性風濕性關節(jié)炎，惡病質，多器官不全，炎癥性腸病，瘧疾，后天性免疫不全綜合癥，人T細胞白血病，髓膜炎，肝炎，心肌炎，II型糖尿病，多發(fā)性硬化，貝切特氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，缺血性心臟病等的治療和預防藥。
本發(fā)明者們對于抑制NF-κB活化進行了反復深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)通式(I)所示的新的取代的苯甲酸衍生物或其氫醌體或其藥理學可允許的鹽強力地抑制NF-κB的活化，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明，涉及以下列通式(I) (式中，R1，是下述通式(II)
或下述通式(III) (式中，R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的烷氧基，R9和R10各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)2～11的?；?；R2，表示可以被取代的芳烴基或可以被取代的雜環(huán)基；X，表示可以被酯化或酰胺化的羧基)所表示的新的取代的苯甲酸衍生物，以該新的取代的苯甲酸衍生物或其氫醌體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的NF-κB抑制劑，和其在炎癥性疾病，自身免疫性疾病，病毒性疾病的預防或治療藥中的應用，其作為選自IL-1，TNF-α，IL-2，IL-6，IL-8，iNOS，粒細胞集落刺激因子，干擾素-γ，ICAM-1，VCAM-1，ELAM-1，主要組織相容性抗原I型，主要組織相容性抗原II型，β-2微球蛋白，免疫球蛋白輕鏈，血清淀粉A，血管緊張素原，補體B，補體C4，c-myc，HIV，HTLV-1，SV-40，CMV和腺病毒中的1種或1種以上物質的基因表達抑制劑使用。
另外，還提供以通式(I)所表示的新的取代的苯甲酸衍生物或其氫醌體或其藥理學上可允許的鹽為有效成分的，由NF-κB活化引起的疾病的預防或治療藥。
另外，作為本發(fā)明有效成分的取代的苯甲酸衍生物在分子內具有苯醌環(huán)的情況下，可以容易還原得到對應的氫醌體。因此，在本發(fā)明中，作為本發(fā)明有效成分的取代的苯甲酸衍生物的分子內的苯醌環(huán)被還原的氫醌體，也可作為本發(fā)明的有效成分使用。所謂氫醌體，是指本發(fā)明所涉及的苯醌衍生物通過催化劑等化學的或酶等生物化學的在苯醌環(huán)的1位和/或4位的氧被還原成羥基，或者，在生物體內被還原，并且，與苯醌衍生物具有相同的活性的物質。
另外，作為藥理學上可容許的鹽，可以列舉例如與鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等無機酸或者馬來酸，富馬酸，酒石酸，乳酸，檸檬酸，乙酸，甲磺酸，對-苯甲磺酸，己二酸，棕櫚酸，單寧酸等有機酸，鋰，鈉，鉀等堿金屬，鈣，鎂等堿土金屬等無機金屬，賴氨酸等堿性氨基酸成的鹽。
式中，R1表示下列通式(II) 或下列通式(III) 另外，式中，R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的烷氧基，作為烷基的優(yōu)選實例可以列舉甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基等碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等飽和脂環(huán)狀烴基和環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基等飽和脂環(huán)狀烴基-脂肪族烴基等。另外，所謂烷氧基，是上述烷基與氧原子結合的基團，作為烷氧基優(yōu)選的實例可以列舉甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷氧基。
另外，R9和R10各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)2～11的?；?，作為烷基的優(yōu)選實例，可以列舉甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基等碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等飽和脂環(huán)狀烴基和環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基等飽和脂環(huán)狀烴基-脂肪族烴基等。另外，作為?；膬?yōu)選實例，可以列舉乙?；?，丙?；□；?，環(huán)丙基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基，苯甲酰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基等基團。
另外，R2表示可以被取代的芳烴基或可以被取代的雜環(huán)基，優(yōu)選可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基或可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基。
作為可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基的優(yōu)選實例，可以列舉苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-硝基苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，4-嗎啉基苯基，1-萘基等基團。
另外，作為可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基的優(yōu)選實例，可以列舉4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-喹啉基，3-異喹啉基等基團。
作為本發(fā)明中“可以被取代的”表示的取代基的具體的實例，可列舉例如烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，羥基，?；?，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，可以被取代的氨基甲酰基，可以被取代的氨基和氰基等取代基和鹵素原子等。
X，表示可以被酯化或酰胺化的羧基，作為可以被酯化或酰胺化的羧基的優(yōu)選實例，可以列舉基團-COOR6(式中，R6表示氫原子，可以被取代的碳數(shù)1～6的低級烷基，可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基)，基團-CONR7R8(式中，R7和R8各自獨立地表示氫原子，可以被取代的碳數(shù)1～6的烷基，可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基，可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基，可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基，可以被取代的碳數(shù)5～13的雜芳基烷基，或R7和R8和與其相連的氮原子一起表示可進一步含有氮原子，氧原子，硫原子，或可以再進一步稠合的雜環(huán)基)，基團-CONR7R8(式中，R7和R8和與其相連的氮原子一起表示除可以被取代的碳原子和氮原子之外，還可以含有1～3個選自氮原子，氧原子，硫原子的雜原子的5～8員含氮雜環(huán)基，這些環(huán)上的碳原子或硫原子可以被氧化)等。
作為可以取代的碳數(shù)1～6的低級烷基的優(yōu)選實例，可以列舉例如甲基，乙基，叔丁基，羥基乙基，烷氧基乙基，氨基乙基，單或二取代的氨基乙基(例如，N-甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基乙基)，氰基甲基，羧基甲基，甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，氨基甲?；谆然鶊F。
作為可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基的優(yōu)選實例，可以列舉芐基，4-硝基芐基，3-硝基芐基，4-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-氯芐基，2-苯乙基，3-苯基丙基等基團。
作為可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基的優(yōu)選實例，可以列舉苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-嗎啉代苯基，4-氰基苯基，4-氯苯基，4-硝基苯基，1-萘基等基團。
作為可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基的優(yōu)選實例，可以列舉2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-嘧啶基，2-喹啉基，3-異喹啉基等基團。
作為可以被取代的碳數(shù)5～13的雜芳基烷基的優(yōu)選實例，可以列舉4-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，2-(吡啶-4-基)乙基，2-(吡啶-3-基)乙基，2-喹啉基甲基，3-異喹啉基甲基等基團。
所謂鹵原子，是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
另外，作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，可以列舉下列通式(I)所示的化合物 式中，R1是下述通式(II) (式中，R3和R4表示甲基或甲氧基，R5表示甲基)；R2是苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基；X是可被酯化或酰胺化的羧基)，作為特別優(yōu)選的具體化合物，可以列舉下列化合物。
5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯，3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯，3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯，4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯，4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸，5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸，
3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸，3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸，N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶，N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸，4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸，N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺，N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-1-苯乙胺，N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，
N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酸，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸，5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠哌啶，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠嗎啉，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸，4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺(鹽酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，N-[5(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲?；鵠哌啶，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲?；鵠嗎啉，(S)-N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(甲磺酸鹽)，(R)-N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]環(huán)己胺(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)戊胺(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)丙胺(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-乙基丙胺(甲磺酸鹽)，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，
N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠哌啶，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺，N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，(S)-N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺，N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶，(S)-N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-1-苯乙胺，N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺，N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]-4-甲氧基苯胺，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠哌啶，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠嗎啉，N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺，下面，說明為實施本發(fā)明的化合物的制備方法的實例。
但是，作為本發(fā)明有效成分的化合物的制備方法不限于這些。
作為本發(fā)明有效成分使用的通式(I)所示的取代的苯甲酸衍生物，可以通過其本身已知的方法，即論文(Suzuki，K.，Tatsuoka，T.，Ishihara，T.，Ogino，R.，Miyazaki，T.，Satoh，F(xiàn).，Miyano，S.，Sumoto，K.，Chem.，Pharm.Bull.，(1997)45，668-674)中記載的方法和根據(jù)其的相似方法使用可制備的合成中間體制備。
具體地說，通過使通式(IV)所表示的醛化合物 (式中，R3～R5，R9和R10定義同前)，與從鹵代苯酚衍生物制備的格利雅試劑或有機鋰試劑反應，得到通式(V) (式中，R3～R5，R9和R10定義同前，Bn表示可以被取代的芐基)，通過將該化合物在路易斯酸或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)等催化劑存在下，用三乙基硅烷等還原劑還原后，在鈀炭等催化劑存在下，在氫氣氣氛中攪拌進行催化還原，得到通式(VI) (式中，R3～R5，R9和R10定義同前)所表示的苯酚衍生物。
將該化合物在例如三氟乙酸等溶劑中，與六亞甲基四胺，在室溫～100℃的溫度下攪拌后，再通過水解，得到通式(VIIa) (式中，R3～R5，R9和R10定義同前)。
然后，將該化合物通過在丙酮等與反應無關的溶劑中，在碳酸鉀，氫氧化鈉等堿存在下，與芐基溴等烷基化試劑，在0℃～回流溫度、優(yōu)選在室溫～50℃的溫度下攪拌，得到通式(VIIb)所表示的化合物 (式中，R3～R5，R9，R10和Bn定義同前)。
將該化合物例如通過溶解在乙腈等與反應無關的溶劑中，在與磷酸緩沖液的混合液中，在次氯酸鈉和過氧化氫等氧化劑存在下，在0～50℃的溫度下攪拌，得到通式(VIII)所表示的取代的苯甲酸衍生物
(式中，R3～R5，R9和R10及Bn定義同前)。
然后，將該羧酸化合物通過在甲醇等與反應無關的溶劑中用重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷等處理，或在二氯甲烷等與反應無關的溶劑中，在4-二甲基氨基吡啶等催化劑存在下或沒有該催化劑存在下，例如用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC-HCl)等脫水縮合劑，或者，用草酰氯等形成下酰氯化物體，通過與通式(IX)所表示的醇類R6-OH (IX)(式中，R6表示碳數(shù)1～6的低級烷基，碳數(shù)7～14的芳烷基)縮合后，在乙醇、1，4-二噁烷等與反應無關的溶劑中，在鈀炭等催化劑存在下，通過在氫氣氣氛中攪拌進行催化還原，得到通式(Xa)所表示的化合物 (式中，R3～R5，R9和R10定義同前；X’表示被酯化或酰胺化的羧基)。
該化合物(Xa)，在二氯甲烷等與反應無關的溶劑中，在三乙胺等堿存在下，通過與氯化三氟甲基磺?；驘o水三氟甲基磺酸反應，可得到通式(Xb)所表示的化合物 (式中，R3～R5，R9，R10和X’同前定義)。
該化合物(Xb)，在甲苯，乙腈，1，4-二噁烷，二甲基甲酰胺，水等與反應無關的溶劑，或在它們的混合溶劑中，在氯化鋰，碳酸鈉，磷酸二氫鈉等試劑共同存在下，在四(三苯基膦)鈀等催化劑存在下，與下列通式(XI)所表示的硼酸衍生物
(式中，R2表示可以被取代的芳烴基，或者可以被取代的雜環(huán)基)縮合，或者與下列通式(XII)所表示的有機錫試劑R2-Sn(n-Bu)3(XII)(式中，R2表示可以被取代的芳烴基，或可以被取代的雜環(huán)基)縮合，可得到通式(Ia)所表示的化合物 (式中R2表示可以被取代的芳烴基，或可以被取代的雜環(huán)基，R3～R5，R9，R10和X’，定義同前)。
在氫氧化鈉等的堿存在下，例如在二噁烷和水的混合溶劑中，通過攪拌、加水分解該化合物，可以得到通式(Ib)所表示的取代的苯甲酸衍生物 (式中，R2，R3～R5，R9和R10定義同前)。
通過在甲醇等與反應無關的溶劑中用重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷等處理該化合物，或在二氯甲烷等與反應無關的溶劑中，在4-二甲基氨基吡啶等催化劑存在下或沒有該催化劑存在下，用例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等脫水縮合劑，通過該化合物與通式(XIII)所表示的醇類R6-OH (XIII)
(式中，R6表示碳數(shù)1～6的低級烷基，碳數(shù)7～14的芳烷基)，或者通式(XIV)所表示的胺類 (式中，R7和R8分別獨立地表示氫，可以被取代的碳數(shù)1～6的烷基，可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基，可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基，可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基或可以被取代的碳數(shù)5～13的雜芳烷基，或者R7和R8和它們結合的氮一起表示，進一步也可以含有氮，氧，硫，或者也可以縮合的不同環(huán)基)縮合，得到通式(Ic)所表示的化合物 (式中，R2，R3～R5，R9和R10定義同前；X’表示被酯化或酰胺化的羧基)。
將上述化合物(Ia)，(Ib)和(Ic)在乙腈和水的混合溶劑等與反應無關的溶劑中，通過用硝酸亞鈰銨(CAN)等氧化劑進行氧化可以得到通式(I) (式中，R2，R3～R5和X定義同前)所表示的苯醌衍生物。
通式(I)所表示的本發(fā)明涉及的物質，由于可以抑制NF-κB活化，可以期待其具有作為對NF-κB活化引起的疾病，例如各種炎癥性介質過剩產(chǎn)生或病毒增殖引起的疾病的預防藥，治療藥的實用性。具體地說，作為例如對被認為是NO或TNF-α過剩產(chǎn)生為發(fā)病原因的疾病，敗血癥休克，變形性關節(jié)炎，慢性風濕性關節(jié)炎，惡病質，多器官不全，炎癥性腸病，瘧疾，后天性免疫不全綜合癥，人T細胞白血病，髓膜炎，肝炎，心肌炎，II型糖尿病，多發(fā)性硬化，貝切特氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，缺血性心臟病等的治療和預防藥是有用的。
將本發(fā)明所涉及的化合物作為上述藥物組合物使用的情況下，可以例如以片劑，膠囊劑，酏劑，微膠囊劑等劑型口服使用，或者以與水或其以外的藥學上可允許的液體形成的溶液，或懸浮液劑等注射劑的形式非口服使用。例如，可以通過將該化合物，與生理學上認可的載體，香味劑，賦形劑，穩(wěn)定劑等，以一般認可的形態(tài)混合而制備。作為可以在片劑等中混合的添加劑，可以使用例如，明膠等粘合劑，玉米淀粉等膨化劑，結晶纖維素等賦形劑，硬脂酸鎂等潤滑劑。在膠囊劑型的情況下，上述組合物可以進一步含有液態(tài)載體。注射用無菌組合物也可以使用通常的配方。
作為注射用的水溶液，可以列舉含有葡萄糖等的等滲液等，也可以聯(lián)合使用聚乙二醇等適宜的助溶劑。另外，也可以結合使用緩沖劑，穩(wěn)定劑，保鮮劑，抗氧化劑，無痛化劑等。如此得到的制劑，例如，可以對以人為首的哺乳動物給藥。給藥量，根據(jù)癥狀等的不同，在口服給藥的情況下，通常對于成人1日約0.01～100mg，優(yōu)選約0.1～50mg，更優(yōu)選約1.0～25mg。在非口服給藥的情況下，例如，在注射劑的情況下，一般對于成人1日以約0.001～50mg左右，優(yōu)選約0.01～25mg，更優(yōu)選約0.1～10mg左右，優(yōu)選通過靜脈給藥。
NF-κB抑制效果，可以通過直接，或間接測定由于NF-κB活化被抑制的基因的表達來進行研究。
另外，抑制炎癥性蛋白質的過度表達的效果，可通過用IL-1或TNF-α等的細胞因子或脂多糖等刺激細胞或動物固體，直接或間接測定在培養(yǎng)液或體液中上升的炎癥性蛋白質的量來進行研究。另外，作為確認廣義的抗炎癥作用的方法，可以通過抑制角叉菜膠或葡聚糖等引起的浮腫的效果來確定。
在這些模型中可以確認抑制NO或TNF-α的產(chǎn)生是有效的(Filion，M.C.and Phillips，N.C.(1997)Br.J.Pharmacol，.122，551-557.；Tsao，P.W.Suzuki，T.，Totsuka，R.，Murata，T.，Takagi，T.，Ohmachi，Y.，F(xiàn)ujiwara，H.，and Takata，I.(1997)Clin.Immunol.Immunopathol.(1997)83，173-178.；Cuzzocrea，S.，Zingarelli，B.，Hake，P.，Salzman，A. and Szabo，C.Free Radic.Biol.Med.(1998)24，450-459)。
而且，對于具體的疾病，作為敗血癥治療藥的效果，可通過對小鼠等動物給藥脂多糖，測定改善生存率的效果，或在血中的炎癥性細胞因子的量來判斷。作為慢性風濕性關節(jié)炎治療藥的效果，可以通過在由佐劑或骨膠原引起的關節(jié)炎的模型動物中評價藥效(Y.Iigo等，J.Immunol.，(1991)147，4167)。
另外，作為對于難治的炎癥，例如節(jié)段性回腸炎，肝炎，腎炎的治療藥的效果，可以通過根據(jù)本身已知或相似方法制備的動物模型推測(K.Nishikawa等，J.Exp.Med.，(1994)180，95；K.Kawasaki等，J.Immunol.，(1992)150，1074)。而且，作為對器官移植排斥反應抑制劑的效果，可以通過例如GVH(移植物對抗宿主)病或各種器官移植模型動物評價藥效(A.，B.Cosimi等J.Immunol.，(1990)142，2617；M.Isobe等，Science，(1992)255，1125)。
這樣，作為NF-κB抑制劑的疾病治療藥的效果，可以通過已知方法或類似方法可以制備的各種模型動物來確認。
下面，列舉實施例和實驗例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例和實驗例。
參考例1.3-(芐基氧)溴苯將3-溴苯酚(50g，0.289mol)溶解在丙酮(500ml)中，依次加入無水碳酸鉀(80g，0.580mmol)和芐基溴(59g，0.345mol)，加熱回流3小時。將反應混合物過濾，減壓濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物重結晶(用己烷作溶劑，進行2次重結晶操作)，得到標題化合物(45.0g，0.171mol，59％)。
參考例2.4-(芐基氧)溴苯將4-溴苯酚(100g，0.587mol)溶解在丙酮(1100ml)中，依次加入無水碳酸鉀(159.53g，1.156mmol)和芐基溴(103.78g，0.607mol)，加熱回流3小時。將反應混合物過濾，減壓濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物用己烷重結晶，得到標題化合物(120.76g，0.459mol，79％)。
參考例3.2-(芐基氧)溴苯將2-溴苯酚(50g，0.289mol)溶解在丙酮(400ml)中，依次加入無水碳酸鉀(79.89g，0.578mmol)和芐基溴(59.32g，0.347mol)，加熱回流3小時。將反應混合物過濾，減壓濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝95∶5)，得到標題化合物(30.0g，0.114mol，40％)。
參考例4.1-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯基)-1-(3-芐基氧苯基)甲醇在冰冷卻下，向由3-(芐基氧)溴苯(18.4g，0.070mol)和鎂(1.87g，0.077mol)制備的格利雅試劑(150ml，四氫呋喃溶液)中，滴加3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯甲醛(14g，0.058mol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液后，進一步攪拌2小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用醚萃取。將萃取液用飽和鹽水洗凈后，干燥。將反應液過濾，通過濃縮濾液得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標題化合物(23.5g，0.055mol，95％)。
參考例5.1-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯基)-1-(4-芐基氧苯基)甲醇在冰冷卻下，向由4-(芐基氧)溴苯(8.00g，0.030mol)和鎂(0.81g，0.033mol)制備的格利雅試劑(30ml，四氫呋喃溶液)中，滴加3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯甲醛(3.65g，0.015mol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液后，進一步攪拌2小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用醚萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌后，干燥。將反應液過濾，通過濃縮濾液得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標題化合物(5.93g，0.014mol，92％)。
參考例6.1-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯基)-1-(2-芐基氧苯基)甲醇在冰冷卻下，向由2-(芐基氧)溴苯(11.50g，0.044mol)和鎂(1.16g，0.048mol)制備的格利雅試劑(35ml，四氫呋喃溶液)中，滴加3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基苯甲醛(5.00g，0.021mol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液后，進一步攪拌2小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用醚萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌后，干燥。將反應液過濾，將通過濃縮濾液得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標題化合物(8.80g，0.021mol，99％)。
參考例7.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚向三乙基硅烷(8.33g，71.64mmol)和TMSOTf(2.65g，11.92mmol)的二氯甲烷溶液(1000ml)中，滴加參考例4中得到的化合物(25.3g，59.67mmol)的二氯甲烷溶液，在室溫攪拌1小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物溶解在乙醇(100ml)和二噁烷(150ml)中，加入5％Pd-C(3g)的乙醇懸浮液(50ml)后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到標題化合物(18.4g，57.9mmol，97％)。
參考例8.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚向三乙基硅烷(0.99g，8.52mmol)和TMSOTf(0.31g，1.39mmol)的二氯甲烷溶液(80ml)中，滴加參考例5得到的化合物(3.00g，7.08mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)，在室溫攪拌1小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物溶解在乙醇(50ml)中，加入5％Pd-C(500mg)的乙醇懸浮液(250ml)后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時(此時，也可以在乙醇和二噁烷的混合溶劑下反應)。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(1.96g，6.15mmol，87％)。
參考例9.2-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚向三乙基硅烷(2.95g，25.43mmol)和TMSOTf(0.94g，4.23mmol)的二氯甲烷溶液(150ml)中，滴加參考例6中得到的化合物(9.00g，21.23mmol)的二氯甲烷溶液(130ml)，在室溫攪拌1小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物溶解在乙醇(50ml)中，加入5％Pd-C(1.5g)的乙醇懸浮液(350ml)后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時(此時，也可以在乙醇和二噁烷的混合溶劑下反應)。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(5.67g，17.83mmol，84％)。
參考例10.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛(10a)和6-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛(10b)將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚(11.17g，35.13mmol)和六亞甲基四胺(6.39g，0.046mol)溶解在三氟乙酸中，在80℃加熱攪拌4小時。反應結束后，在蒸餾除去溶劑得到的殘余物中加入水并攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到標題化合物10a(3.35g，9.68mmol，28％)和10b(2.03g，18％)。
參考例11.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚(14.5g，45.60mmol)和六亞甲基四胺(8.30g，59.29mol)溶解在三氟乙酸(100ml)中，在80℃加熱攪拌4小時。反應結束后，向蒸餾除去溶劑得到的殘余物中加入水(100ml)并攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(12.20g，35.26mmol，78％)。
參考例12.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛將2-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)苯酚(8.64g，27.17mmol)和六亞甲基四胺(5.00g，35.67mmol)溶解在三氟乙酸(100ml)中，在80℃加熱攪拌4小時。反應結束后，向蒸餾除去溶劑得到的殘余物中加入水(100ml)并攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(2.50g，7.23mmol，27％)。
參考例13.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛(743mg，2.14mmol)溶解在丙酮(50ml)中，加入無水碳酸鈉(593mg，4.30mmol)和芐基溴(477mg，2.79mmol)后，在室溫攪拌16小時。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到標題化合物(864mg，1.98mmol，93％)。
參考例14.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛(0.100g，0.290mol)溶解在丙酮(10ml)中，加入無水碳酸鈉(0.080g，0.579mmol)和芐基溴(0.059g，0.347mmol)后，加熱回流3小時。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(0.114g，0.261mmol，90％)。
參考例15.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲醛(1.16g，3.35mol)溶解在丙酮(5.0ml)中，加入無水碳酸鈉(1.02g，7.38mmol)和芐基溴(0.69g，4.02mmol)后，加熱回流3小時。將反應液過濾，將濃縮濾液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到標題化合物(1.45g，3.32mmol，99％)。
參考例16.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸向4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(735mg，1.69mmol)的乙腈溶液(5ml)中，加入磷酸二氫鈉(157mg，1.31mmol)水溶液(2ml)，亞氯酸鈉(795mg，80％，7.07mmol)水溶液(7ml)和過氧化氫水(0.5ml，30％)后，在室溫攪拌16小時。將反應液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用10％的硫代硫酸鈉(Na2S2O4)水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥后，通過濃縮得到標題化合物(603mg，1.33mmol，79％)。
參考例17.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(5.60g，0.0128mol)的乙腈溶液(30.0ml)中，加入磷酸二氫鈉(12.0g，0.100mol)水溶液(10.0ml)，亞氯酸鈉(5.19g，0.0577mol)水溶液(30.0ml)和過氧化氫水(1.701ml，30％)后，在室溫攪拌5小時。將反應液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的硫代硫酸鈉(Na2S2O4)水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥后，通過濃縮得到標題化合物(5.20g，0.0115mol，90％)。
參考例18.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(1.87g，4.28mmol)的乙腈溶液(12ml)中，加入磷酸二氫鈉(4.01g，33.42mmol)水溶液(7ml)，亞氯酸鈉(1.74g，19.33mmol)水溶液(7ml)和過氧化氫水(1.89ml，30％)后，在室溫攪拌5小時。將反應液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O4)水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥后，通過濃縮得到標題化合物(1.90g，4.20mmol，98％)。
參考例19.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(525mg，1.1615mmol)溶解在甲醇(20ml)中，在冰冷卻下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(15.9g，10％己烷溶液，13.9473mmol)后，在室溫攪拌2小時。在反應液中加入醋酸(2ml)后，在室溫下放置16小時分解殘余成分的試劑。通過濃縮反應液，得到標題化合物(530mg，1.1373mmol，98％)。
參考例20.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(1.22g，2.6548mmol)溶解在甲醇(100ml)中，在冰冷卻下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(36.3g，10％己烷溶液，31.8421mmol)后，在室溫攪拌2小時。在反應液中加入醋酸(0.5ml)后，在室溫下放置16小時分解殘余成分的試劑。通過濃縮反應液得到的殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(1.18g，2.5321mmol，95％)。
參考例21.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲醛(652mg，1.4424mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入無水甲醇(231mg，7.2187mmol)，4-二甲基氨基吡啶(264mg，2.1639mmol)和WSC-HCl(830mg，4.3296mmol)后，在室溫攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到標題化合物(490mg，1.0515mmol，73％)。
參考例22.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯(530mg，1.1373mmol)溶解在甲醇(20ml)中，加入10％Pd-C(100mg)的甲醇懸浮液(20ml)中后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時。將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(414mg，1.101mmol，97％)。
參考例23.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯(15.0g，32.1459mmol)溶解在甲醇(200ml)中，加入10％Pd-C(1.0g)的甲醇懸浮液(200ml)中后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時。將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(11.2g，29.7340mmol，92％)。
參考例24.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-芐基氧苯甲酸甲酯(343mg，0.7360mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％Pd-C(100mg)的甲醇懸浮液(40ml)中后，在氫氣氣氛中在室溫攪拌16小時。將反應液過濾，通過減壓濃縮濾液，得到標題化合物(223mg，0.5930mmol，81％)。
參考例25.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯向4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯(175mg，0.4654mmol)的無水二氯甲烷溶液(10ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(77mg，0.6311mmol)，三乙胺(85mg，0.8415mmol)和無水三氟甲磺酸(177mg，0.6276mmol)后，在冰冷卻下攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到標題化合物(160mg，0.3149mmol，68％)。
參考例26.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺酰基)氧苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯(3.10g，8.2446mmol)的無水二氯甲烷溶液(200ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(1.51g，12.377mmol)，三乙胺(1.67g，16.5346mmol)和無水三氟甲磺酸(3.49g，12.3758mmol)后，在冰冷卻下攪拌3小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到標題化合物(4.06g，7.9921mmol，97％)。
參考例27.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺酰基)氧苯甲酸甲酯向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-羥基苯甲酸甲酯(540mg，1.4361mmol)的無水二氯甲烷溶液(30ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(263mg，2.1557mmol)，三乙胺(290mg，2.8712mmol)和無水三氟甲磺酸(607mg，2.1524mmol)后，在冰冷卻下攪拌3小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到標題化合物(701mg，1.3799mmol，96％)。
實施例1.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯向4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(102mg，0.2007mmol)的甲苯溶液(2.3ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(4.6mg，0.0039mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，0.35ml)，氯化鋰(17mg，0.4010mmol)和苯硼酸(27mg，0.2214mmol)的乙醇溶液(1.0ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到標題化合物(84mg，0.1926mmol，96％)。
實施例2.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯向4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(333mg，0.6555mmol)的甲苯溶液(6ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(23mg，0.0199mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，1.00ml)，氯化鋰(56mg，1.3241mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)狀酯(159mg，0.9814mmol)的乙醇溶液(1.3ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(284mg，0.6498mmol，99％)。
實施例3.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(444mg，0.8740mmol)的甲苯溶液(12ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(60mg，0.0519mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，1.35ml)，氯化鋰(89mg，2.0995mmol)和苯硼酸(320mg，2.6244mmol)的乙醇溶液(2.1ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到標題化合物(349mg，0.8004mmol，68％)。
實施例4.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(1.43g，2.8149mmol)的甲苯溶液(32ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(98mg，0.0848mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，3.66ml)，氯化鋰(239mg，5.6381mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)狀酯(684mg，4.2222mmol)的乙醇溶液(5.9ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(1.20g，2.7459mmol，98％)。
實施例5.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-3-(三氟甲基磺酰基)氧苯甲酸甲酯(1.43g，2.8149mmol)的甲苯溶液(32ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(98mg，0.0848mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，3.66ml)，氯化鋰(239mg，5.6381mmol)和吡啶-4-硼酸頻哪醇環(huán)狀酯(866mg，4.2243mmol)的乙醇溶液(5.9ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(910mg，2.0823mmol，74％)。
實施例6.-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(411mg，0.8090mmol)的甲苯溶液(12ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(60mg，0.0519mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，1.35ml)，氯化鋰(89mg，2.0995mmol)和4-甲氧基苯硼酸(369mg，2.4282mmol)的乙醇溶液(2.0ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到標題化合物(351mg，0.7532mmol，93％)。
實施例7.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(1.50g，2.9527mmol)的甲苯溶液(40ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(205mg，0.1774mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，4.58ml)，氯化鋰(300mg，7.0771mmol)和3-甲氧基苯硼酸(1.34g，8.8186mmol)的乙醇溶液(7.2ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到標題化合物(1.23g，2.6394mmol，89％)。
實施例8.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯向5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺酰基)氧苯甲酸甲酯(1.50g，2.9527mmol)的甲苯溶液(40ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(205mg，0.1774mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，4.58ml)，氯化鋰(300mg，7.0771mmol)和2-甲氧基苯硼酸(1.34g，8.8186mmol)的乙醇溶液(7.2ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到標題化合物(1.34g，2.8755mmol，97％)。
實施例9.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺酰基)氧苯甲酸甲酯(316mg，0.6220mmol)的甲苯溶液(7.1ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(22mg，0.0190mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，0.81ml)，氯化鋰(53mg，1.2502mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)狀酯(151mg，0.9320mmol)的乙醇溶液(1.3ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(231mg，0.5286mmol，85％)。
實施例10.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯向3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(三氟甲基磺?；?氧苯甲酸甲酯(385mg，0.7578mmol)的甲苯溶液(8.6ml)中，加入四(三苯基膦)鈀(26mg，0.0224mmol)，碳酸鈉水溶液(2M水溶液，0.99ml)，氯化鋰(64mg，1.5097mmol)和吡啶-4-硼酸頻哪醇環(huán)狀酯(233mg，1.1365mmol)的乙醇溶液(1.59ml)后，在95℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(301mg，0.6887mmol，91％)。
實施例11.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯(84mg，0.1926mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(20ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(45mg，0.1800mmol，93％)。
實施例12.4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(70mg，0.1601mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌l6小時。將反應液用水(20ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(45mg，0.1063mmol，66％)。
實施例13.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸甲酯(349mg，0.8004mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和1，4-二噁烷(20ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(100ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(340mg，0.7819mmol，98％)。
實施例14.5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(1.20g，2.7459mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(13.7ml)和1，4-二噁烷(30ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(200ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(1.02g，2.4113mmol，88％)。
實施例15. 5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯(910mg，2.0823mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(10.4ml)和1，4-二噁烷(25ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(200ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(655mg，1.5484mmol，74％)。
實施例16. 5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯(472mg，1.0128mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和1，4-二噁烷(20ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(100ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(440mg，0.9734mmol，96％)。
實施例17. 5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯(1.23g，2.6394mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和1，4-二噁烷(40ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(200ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(1.03g，2.2787mmol，86％)。
實施例18. 5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸甲酯(1.34g，2.8755mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和1，4-二噁烷(40ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(200ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(1.21g，2.6769mmol，93％)。
實施例19. 3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(231mg，0.5286mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和1，4-二噁烷(10ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(200ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(170mg，0.4018mmol，76％)。
實施例20.3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸甲酯(301mg，0.5508mmol)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和1，4-二噁烷(10ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水(100ml)稀釋，用醚洗滌后，加入濃鹽酸使其成為酸性后，用醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(233mg，0.5508mmol，80％)。
實施例21. N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(60mg，0.1415mmol)，4-二甲基氨基吡啶(8.6mg，0.0704mmol)和哌啶(24mg，0.2823mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入WSC-HCl(81mg，0.4225mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(62mg，0.1265mmol，89％)。
實施例22.N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(7mg，0.0165mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.0mg，0.0081mmol)和嗎啉(2.9mg，0.0333mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入WSC-HCl(9.5mg，0.0495mmol)后，在室溫攪拌6小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(8.0mg，0.0162mmol，98％)。
實施例23.N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺在4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(82mg，0.1933mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，加入4-三氟甲基苯胺(47mg，0.2919mmol)，三乙胺(39mg，0.3861mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(98mg，0.5798mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(58mg，0.1024mmol，53％)。
實施例24.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌啶將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(80mg，0.1886mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.0983mmol)和哌啶(32mg，0.3764mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入WSC-HCl(109mg，0.5685mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(45mg，0.0918mmol，49％)。
實施例25.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(80mg，0.1886mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.0983mmol)和嗎啉(33mg，0.3793mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入WSC-HCl(109mg，0.5685mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反就應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(51mg，0.1036mmol，55％)。
實施例26.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺在5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(85mg，0.2004mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中，加入4-三氟甲基苯胺(48mg，0.2981mmol)，三乙胺(41mg，0.4059mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(102mg，0.6035mmol)后，在室溫攪拌3小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(60mg，0.1060mmol，53％)。
實施例27.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(430mg，1.0165mmol)和哌啶(173mg，2.0352mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(62mg，0.5081mmol)和WSC-HCl(487mg，2.5404mmol)后，在室溫攪拌6小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(334mg，0.6816mmol，67％)。
實施例28.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]嗎啉將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和嗎啉(44mg，0.5057mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入WSC-HCl(122mg，0.6364mmol)后，在室溫攪拌6小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(102mg，0.2073mmol，88％)。
實施例29.N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺在5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(200mg，0.4716mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，加入4-三氟甲基苯胺(114mg，0.7080mmol)，三乙胺(95mg，0.9405mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(239mg，1.4142mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(166mg，0.2932mmol，62％)。
實施例30.N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(21mg，0.0496mmol)和哌啶(8.4mg，0.0988mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入WSC-HCl(29mg，0.1512mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(11mg，0.0224mmol，45％)。
實施例31.(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(17mg，0.0401mmol)和(S)-苯乙胺(9.7mg，0.0801mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入WSC-HCl(23mg，0.1199mmol)后，在室溫攪拌6小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(10mg，0.0190mmol，47％)。
實施例32.N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(21mg，0.0496mmol)和哌啶(8.4mg，0.0988mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入WSC-HCl(29mg，0.1512mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝ 95∶5)純化，得到標題化合物(8.2mg，0.0167mmol，34％)。
實施例33.(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-1-苯乙胺將3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(24mg，0.0567mmol)和(S)-苯乙胺(14mg，0.1157mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入WSC-HCl(33mg，0.1721mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(15.9mg，0.0302mmol，53％)。
實施例34.N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺在3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(18mg，0.0424mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中，加入4-三氟甲基苯胺(10.2mg，0.0633mmol)，三乙胺(8.6mg，0.0851mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(21.5mg，0.1272mmol)后，在室溫攪拌16小時。用水洗滌反應液，干燥后，蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(17mg，0.0300mmol，71％)。
實施例35.4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸(76mg，1.1800mmol)溶解在乙腈(3ml)和水(1ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(247mg，0.4507mmol)后，攪拌1小時。將反應液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(54mg，0.1377mmol，77％)。
實施例36.4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸將4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(30mg，1.1820mmol)溶解在乙腈(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(97mg，0.1770mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(10％甲醇-二氯甲烷)純化后，得到標題化合物(10mg，0.0254mmol，36％)。
實施例37.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-苯基苯甲酸(340mg，0.7819mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(1.10g，2.0072mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用醚萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(234mg，0.5969mmol，76％)。
實施例38.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酸(500mg，1.1820mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(1.62g，2.9562mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(10％甲醇-二氯甲烷)純化后，得到標題化合物(270mg，0.6870mmol，58％)。
實施例39.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酸在5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(500mg，1.1820mmol)的四氫呋喃(THF)溶液(20ml)中，加入2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲(2.36g，11.8mmol)后，在室溫下攪拌16小時。濃縮反應液，將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化后，得到5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸叔丁酯(400mg，0.8350mmol，70％)。將該化合物溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(1.12g，2.0437mmol)后，攪拌3小時。
將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化后，得到5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸叔丁酯(251mg，0.5590mmol，67％)。將該化合物(251mg，0.5590mmol)溶解在甲酸(10ml)中，在室溫下攪拌6小時。將蒸餾除去溶劑得到的殘余物用乙醚洗滌，得到標題化合物(202mg，0.5139mmol，92％)。(總收率43％)
實施例40.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸(440mg，0.9734mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(1.10g，2.0072mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用醚萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(259mg，0.6137mmol，63％)。
實施例41.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸(1.03g，2.2787mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(3.12g，5.6934mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用醚萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(817mg，1.9360mmol，85％)。
實施例42.5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸(1.21g，2.6769mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(3.60g，6.6914mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用醚萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(859mg，2.0355mmol，76％)。
實施例43.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酰基]哌啶將4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(18mg，0.0459mmol)和哌啶(5.9mg，0.0692mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入WSC-HCl(22mg，0.1147mmol)后，在室溫攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(12mg，0.0261mmol，57％)。
實施例44.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠嗎啉將4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(18mg，0.0459mmol)和嗎啉(6mg，0.0689mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入WSC-HCl(22mg，0.1147mmol)后，在室溫攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(10mg，0.0216mmol，47％)。
實施例45.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺將4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(16mg，0.0408mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在室溫下加入4-三氟甲基苯胺(13mg，0.0807mmol)，三乙胺(8.2mg，0.0811mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(21mg，0.1242mmol)后，攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(8mg，0.0149mmol，37％)。
實施例46.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(70mg，0.1428mmol)溶解在乙腈(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(231mg，0.4293mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(26mg，0.0565mmol，40％)。
實施例47.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉將N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉(8mg，0.0162mmol)溶解在乙腈(3ml)和水(1ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(26mg，0.0483mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(4.5mg，0.0097mmol，60％)。
實施例48.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺將N-[4-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺(55mg，0.0971mmol)溶解在乙腈(3ml)和水(1ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(157mg，0.2918mmol)后，攪拌2小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝ 95∶5)純化，得到標題化合物(10mg，0.0186mmol，19％)。
實施例49.N-[4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺將4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸(44mg，0.1119mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(28mg，0.2276mmol)，三乙胺(23mg，0.2277mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(38mg，0.1982mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(33mg，0.0662mmol，59％)。
實施例50.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠哌啶將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(40mg，0.1020mmol)，4-二甲基氨基吡啶(6.2mg，0.0508mmol)和哌啶(17mg，0.2000mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入WSC-HCl(59mg，0.3077mmol)后，在室溫攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(16mg，0.0348mmol，34％)。
實施例51.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠嗎啉將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(40mg，0.1020mmol)，4-二甲基氨基吡啶(6.2mg，0.0508mmol)和嗎啉(18mg，0.2068mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入WSC-HCl(59mg，0.3077mmol)后，在室溫攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(13mg，0.0281mmol，28％)。
實施例52.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(33mg，0.0841mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(21mg，0.1707mmol)，三乙胺(34mg，0.3366mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(57mg，0.3372mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(28mg，0.0563mmol，67％)。
實施例53.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-苯基苯甲酸(40mg，0.1020mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室溫下加入4-三氟甲基苯胺(25mg，0.1552mmol)，三乙胺(21mg，0.2079mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(52mg，0.3076mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到標題化合物(5mg，0.0093mmol，9％)。
實施例54.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(33mg，0.0673mmol)溶解在乙腈(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(92mg，0.1678mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(20mg，0.0434mmol，64％)。
實施例55.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸(40mg，0.1017mmol)和嗎啉(18mg，0.2608mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入WSC-HCl(49mg，0.2556mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(32mg，0.0692mmol，68％)。
實施例56.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酰基]-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲酸(73mg，0.1857mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(46mg，03739mmol)，三乙胺(75mg，0.7425mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(126mg，0.7455mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到標題化合物(33mg，0.0662mmol，36％)。
實施例57.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺將N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-4三氟甲基苯胺(60mg，0.1060mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(228mg，0.4237mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(18mg，0.0335mmol，32％)。
實施例58.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(甲磺酸鹽)將N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(630mg，1.2857mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(1.73g，3.1569mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(470mg，0.1217mmol，79％)。將該化合物(470mg，0.1217mmol)溶解在無水二氯甲烷中，和1N的甲磺酸處理后，進行濃縮。通過將得到的殘余物用乙酸乙酯·甲苯·乙醚的混合溶劑進行重結晶，得到標題化合物的甲磺酸鹽(450ng)。
實施例59.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉將N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠嗎啉(102mg，0.2073mmol)溶解在乙腈(15ml)和水(5ml)的混合溶劑中，在室溫下加入CAN(279mg，0.5091mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(60mg，0.1298mmol，63％)。
實施例60.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2544mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(56mg，0.4552mmol)，三乙胺(75mg，0.7425mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(126mg，1.3663mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到標題化合物(33mg，0.0963mmol，38％)。
實施例61.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)基甲?；鵠-4-三氟甲基苯胺將N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4三氟甲基苯胺(140mg，0.2473mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(399mg，0.7416mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(60mg，0.1119mmol，45％)。
實施例62.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酰基]哌啶將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸(50mg，0.1184mmol)和哌啶(20mg，0.2352mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入WSC-HCl(68mg，0.3547mmol)后，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(23mg，0.0468mmol，40％)。
實施例63.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲?；鵠嗎啉將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸(50mg，0.1184mmol)和嗎啉(21mg，0.2413mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入WSC-HCl(68mg，0.3547mmol)后，在室溫下攪拌16小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(30mg，0.0613mmol，52％)。
實施例64.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯甲酸(100mg，0.2369mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(58mg，0.4715mmol)，三乙胺(48mg，0.4752mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(80mg，0.4733mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化，得到標題化合物(78mg，0.1480mmol，62％)。
實施例65.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠哌啶將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸(100mg，0.2369mmol)和哌啶(40mg，0.4705mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(136mg，0.7094mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(58mg，0.1186mmol，50％)。
實施例66.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠嗎啉將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸(100mg，0.2369mmol)和嗎啉(41mg，0.4712mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(136mg，0.7094mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到標題化合物(80mg，0.1629mmol，69％)。
實施例67.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲?；鵠-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-甲氧基苯基)苯甲酸(100mg，0.2369mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(58mg，0.4715mmol)，三乙胺(48mg，0.4752mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(80mg，0.4733mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(68mg，0.1290mmol，54％)。
實施例68.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-甲氧基苯胺將5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯甲酸(66mg，0.1563mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室溫下加入對甲氧基苯胺(38mg，0.3089mmol)，三乙胺(47mg，0.4653mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(53mg，0.3136mmol)后，攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到標題化合物(38mg，0.0721mmol，46％)。
實施例69.N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶將N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌啶(80mg，0.1632mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(128mg，0.2335mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到標題化合物(51mg，0.1108mmol，68％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例70.(S)-N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺將(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(3-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(69mg，0.1311mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(180mg，0.3284mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到標題化合物(48mg，0.0967mmol，74％)。
實施例71.N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶將N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌啶(74mg，0.1510mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(206mg，0.3759mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到標題化合物(32mg，0.0695mmol，46％)。
實施例72.(S)-N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺將(S)-N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(64mg，0.1216mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(166mg，0.3029mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到標題化合物(30mg，0.0604mmol，50％)。
實施例73.N-[3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-4-三氧甲基苯胺將N-[3-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-4-三氟甲基苯胺(17mg，0.0300mmol)溶解在乙腈(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(48mg，0.0892mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(6mg，0.0111mmol，37％)。
實施例74.(S)-N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和(S)-1-苯乙胺(93mg，0.7674mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。
將殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到(S)-N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-1-苯乙胺(90mg，0.1711mmol，72％)。將該化合物(102mg，0.2073mmol)溶解在乙腈(15ml)和水(5ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(279mg，0.5091mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到標題化合物(55mg，0.1298mmol，63％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例75.(R)-N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和(R)-1-苯乙胺(93mg，0.7674mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。
將殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到(R)-N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-苯乙胺(98mg，0.1863mmol，79％)。將該化合物(98mg，0.1863mmol)溶解在乙腈(15ml)和水(5ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(251mg，0.4580mmol)后，攪拌3小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到標題化合物(60mg，0.1209mmol，65％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例76.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)己胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和環(huán)己胺(76mg，0.7663mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。
將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)己胺(58mg，0.1149mmol，49％)。將該化合物(58mg，0.1150mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(155mg，0.2828mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝1∶5)純化，得到標題化合物(35mg，0.0738mmol，64％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例77.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)戊胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和環(huán)戊胺(65mg，0.7633mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。
將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)戊胺(58mg，0.1183mmol，50％)。將該化合物(58mg，0.1183mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(155mg，0.2901mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到標題化合物(28mg，0.0608mmol，51％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例78.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠環(huán)丙胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmol)和環(huán)丙胺(44mg，0.7719mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]環(huán)丙胺(71mg，0.1536mmol，65％)。
將該化合物(71mg，0.1536mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(207mg，0.3777mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(51mg，0.1180mmol，77％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
實施例79.N-[5-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基)甲基-2-(4-吡啶基)苯甲酰基]-1-乙基丙胺(甲磺酸鹽)將5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲酸(100mg，0.2364mmo1)和1-乙基丙胺(66mg，0.7586mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.0491mmol)和WSC-HCl(146mg，0.7616mmol)后，在室溫下攪拌6小時。將反應液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，得到N-[5-(3，4，5，6-四甲氧基-2-甲基芐基)-2-(4-吡啶基)苯甲?；鵠-1-乙基丙胺(63mg，0.1280mmol，54％)。
將該化合物(63mg，0.1280mmol)溶解在乙腈(9ml)和水(3ml)的混合溶液中，在室溫下加入CAN(172mg，0.3777mmol)后，攪拌1小時。將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后，蒸餾除去溶劑。所得的殘余物用制備性薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)純化，得到標題化合物(46mg，0.0995mmol，78％)。該化合物按照實施例58的方法轉化為甲磺酸鹽。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
實驗例1.對于來自于穩(wěn)定導入了通過NF-κB結合排列被抑制的熒光素酶質粒(pNFκB-Luc，ストラタジ-ン社，美國)的人肺癌的細胞株A549(A549/NF-κBluc)的反應在A549細胞(ATCC CCL185)上使用脂質轉染胺(ラィフテツクォリェンタル社，東京)，按照常規(guī)方法，同時轉染pNFκB-Luc和pSV2neo(クロ-ンテツク社，美國)，通過在培養(yǎng)基上添加G418硫酸鹽(1mg/ml，ラィフテツクォリェンタル社)，選擇pNFκB-Luc被穩(wěn)定導入的細胞A549/NF-κBluc。
向A549/NF-κBluc中添加在實施例得到的化合物，1小時后，添加能夠活化NF-κB的IL-1β，并繼續(xù)保溫3小時。實施例得到的化合物，抑制由IL-1β的刺激引起的NF-κB活化，通過以熒光素酶活性為指標而確定。其IC50值示于表中。
表30

表31

權利要求
1.下列通式(I)所表示的新的取代的苯甲酸衍生物 (式中，R1是下列通式(II) 或下列通式(III) (式中，R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的烷氧基，R9和R10各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)2～11的?；?；R2表示可以被取代的芳烴基或可以被取代的雜環(huán)基；X表示可以被酯化或酰胺化的羧基)。
2.如權利要求1中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中R1為下列通式(II) (式中，R3和R4各自獨立地表示氫原子，甲基或甲氧基)。
3.如權利要求1或2中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中R1為下列通式(II) (式中，R5表示氫原子或甲基)。
4.如權利要求1～3中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中R2為可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基或可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基。
5.如權利要求1～4中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中R2為苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基。
6.如權利要求1～5中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中X為基團-COOR6(式中R6表示氫原子，可以被取代的碳數(shù)1～6的烷基，可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基)。
7.如權利要求1～5中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中X為基團-CONR7R8(式中，R7和R8各自獨立表示氫原子，可以被取代的碳數(shù)1～6的烷基，可以被取代的碳數(shù)6～12的芳基，可以被取代的碳數(shù)4～11的雜芳基，可以被取代的碳數(shù)7～14的芳烷基，可以被取代的碳數(shù)5～13的雜芳基烷基，或者R7和R8與和它們相連的氮原子一起表示還可以含有氮原子，氧原子，硫原子，或者可以稠合的雜環(huán)基)。
8.權利要求1～5中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，其中X為基團-CONR7R8(式中，R7和R8和與其相連的氮原子一起表示除可以被取代的碳原子和氮原子之外，還可以含有1～3個選自氮原子，氧原子，硫原子的雜原子的5～8員含氮雜環(huán)基，這些環(huán)上的碳原子或硫原子可以被氧化)。
9.權利要求1～8中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物，下列通式(I)中， 式中，R1，為下列通式(II) (式中，R3和R4表示甲基或甲氧基，R5表示甲基)；R2為苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基；X為可以被酯化或酰胺化的羧基)。
10.以權利要求1～9中任意一項中記載的新的取代的苯甲酸衍生物或其氫醌體或其藥理學上容許的鹽為有效成分的NF-κB抑制劑。
11.如權利要求10中記載的NF-κB抑制劑，是選自IL-1，TNF-α，IL-2，IL-6，IL-8，iNOS，粒細胞顆粒球集落刺激因子，干擾素-γ，ICAM-1，VCAM-1，ELAM-1，主要組織相容性抗原I型，適合主要組織抗原系種II，β-2微球蛋白，免疫球蛋白輕鏈，血清淀粉A，血管緊張素原，補體B，補體C4，c-myc，HIV，HTLV-1，SV-40，CMV和腺病毒中的1種或2種以上物質的基因表達抑制劑。
12.如權利要求10或11中記載的NF-κB抑制劑，是炎癥性疾病的預防或治療藥。
13.如權利要求10或11中記載的NF-κB抑制劑，是自身免疫性疾病的預防或治療藥。
14.如權利要求10或11中記載的NF-κB抑制劑，是病毒性疾病的預防或治療藥。
15.以下列通式(I)所示的新的取代的苯甲酸衍生物或其氫醌體或藥理學上容許的鹽為有效成分的由NF-κB活化引起的疾病的預防或治療藥 (式中，R1為下列通式(II) 或下列通式(III) (式中，R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的烷氧基，R9和R10各自獨立地表示氫原子，碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)2～11的?；?；R2表示可以被取代芳烴基或可以被取代的雜環(huán)基；X表示可以被酯化或酰胺化的羧基)。
全文摘要
下列通式(I)所表示的具有NF－κB阻礙作用的取代的苯甲酸衍生物(式中，R
文檔編號A61K31/235GK1505603SQ0280287
公開日2004年6月16日 申請日期2002年9月11日 優(yōu)先權日2001年9月17日
發(fā)明者鈴木賢治, 布川陽一, 一 申請人:第一三得利制藥株式會社, 株式會社第一三得利生物醫(yī)學研究所