手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型手性3,3_二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和應(yīng)用，屬 于藥物中間體制備和應(yīng)用領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物是一類構(gòu)建天然產(chǎn)物和合成藥物的重要骨架結(jié) 構(gòu)單元，在許多天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中均含有此類骨架結(jié)構(gòu)。環(huán)色胺生物堿（Cyclotryptamine) 廣泛存在著3,3_二取代氧化吲哚骨架結(jié)構(gòu)。例如，從曲霉中分離得到的天然化合物 (+)-WIN64821是一種潛在的神經(jīng)激肽（NK-1)受體和縮膽囊素B(cholecystokinin B) 受體的SP受體拮抗劑（J.Antibiot.，1994,47,411J.Antibiot.，1994,47,399 ; J.Antibiot.，1994,47,391)。毛殼素（Chaetocin)不僅有很好的抗菌和抑制細(xì)胞生長 活性，而且是一種潛在的組蛋白賴氨酸特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMTs)抑制劑（Nat.Chem. Biol.，2005,1，143)。橋二硫雙氧代哌嗪（ETP)生物堿中廣泛存在3, 3-二取代氧化吲哚這 種骨架。例如，來普生苷D(1印tosinD)對P-388淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞株有細(xì)胞毒素作 用（J.Antibiot.，1994,47，1242)。比歐那可定A和B(BionectinsA和B)對耐甲氧西林金 黃色葡萄球菌（MRSA)和耐喹諾酮金黃色葡萄球菌（QRSA)有抗菌活性（J.Nat.Prod.，2006， 69,1816)。另外，3, 3-二取代氧化吲哚衍生物也可用于合成眾多其他抗腫瘤藥物，抗生素， 抗真菌藥物等。新的手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物的發(fā)現(xiàn)與合成為該類重要化合的生 理學(xué)研宄提供了很好的基礎(chǔ)，是新的藥物分子發(fā)現(xiàn)的新契機（Angew.Chem.Int.Ed.，2013， 52,2486)。
[0003] 鑒于手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的重要作用，發(fā)展其簡便實用的合成方法 便具有十分重要的理論意義和經(jīng)濟價值。該骨架結(jié)構(gòu)從空間結(jié)構(gòu)上看比較擁擠，空間位阻 非常大，手性控制方法單一，這些都大大增加了該骨架的手性合成難度。近年來，有機化學(xué) 家發(fā)展了一系列不同的路線和合成方法。例如，Overman課題組在膠枝菌素C(Gliocladine C) 全合成研宄中，首次使用Fe催化成功得到關(guān)鍵的3,3_二取代氧化吲哚結(jié)構(gòu)（J.Am. Chem.Soc.，2011，133,6549)。St印henson課題組使用光敏催化劑Ru也完成該類重要骨架 結(jié)構(gòu)的構(gòu)建（Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50,9655)。張俊良課題組通過小分子催化劑催 化的邁克爾加成反應(yīng)成功構(gòu)建了一類新的手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物（Org.Lett.， 2013,15, 2266)。龔流柱課題組發(fā)展了一例Ru和手性方酰胺接力催化的C-H官能團化/ 邁克爾加成反應(yīng)合成手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物的新方法（Angew.Chem.Int.Ed.， 2014, 53,10763)。但是，這些路線和合成方法很多均存在原料合成復(fù)雜、反應(yīng)步驟多、反應(yīng) 時間長、成本高、產(chǎn)率低、操作及后處理煩瑣等缺點，其實用和經(jīng)濟價值受到很大的限制。因 而發(fā)展一種高效實用且普適性廣的合成該類3, 3-二取代氧化吲哚衍生物的方法是現(xiàn)代有 機合成化學(xué)家面臨的新挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是公開一種成本低、收率高、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、底物適用范 圍廣、操作安全簡單的一步合成一種新型的具有兩個相鄰手性中心和PTP1B抑制活性的光 學(xué)純3, 3-二取代氧化吲哚衍生物的化學(xué)合成方法。根據(jù)本發(fā)明合成的手性3, 3-二取代氧 化吲哚衍生物表現(xiàn)出良好的PTP1B抑制作用。
[0005] 多組分反應(yīng)具有高會聚性、高原子經(jīng)濟性以及高效構(gòu)建復(fù)雜化合物的能力。較傳 統(tǒng)的兩組分反應(yīng)，多組分反應(yīng)已經(jīng)接近理想的合成方式。近年來隨著原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng) 濟性概念的日益發(fā)展，多組分反應(yīng)日益成為研宄的熱點，因此將多組分反應(yīng)應(yīng)用于藥物合 成領(lǐng)域具有很廣闊的前景和眾多的潛在優(yōu)勢。為此，本發(fā)明設(shè)計用重氮靛紅、吲哚、芳胺、醛 酸酯為原料，金屬路易斯酸催化劑和手性磷酸催化劑共催化的四組分反應(yīng)，一步合成出一 系列具有PTP1B抑制活性和高對映選擇性的3, 3-二取代氧化吲哚衍生物。其通式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，以重氮靛紅、吲哚、芳胺和醛酸 酯為原料，以金屬催化劑為催化劑，以手性磷酸為共催化劑，以有機溶劑為溶劑，以4A分子 篩為添加劑，在25°C條件下反應(yīng)，其特征在于，經(jīng)過一步四組分反應(yīng)即得到具有PTP1B抑制 活性的手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物；所述合成方法的反應(yīng)如下所示：
其中： 札為烷基；其包括芐基、甲基、乙基； R5為芐基、叔丁氧幾基、節(jié)氧幾基； 為氣原子、齒原子、烷基、烷氧基、硝基；其中，所述烷基包括甲基、乙基、異丙基；所述 烷氧基為甲氧基、乙氧基、叔丁氧基； &為氛原子、齒原子、烷基、烷氧基；其中，所述烷基包括甲基、乙基、異丙基；所述燒氧 基為甲氧基、乙氧基、叔丁氧基； Ar為芳基；其包括苯基、對溴苯基、對氯苯基、3,4_二氯苯基、3,5_二氯苯基、對氟苯 基、對甲苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，金屬催化下重氮分 解形成金屬卡賓，金屬卡賓與吲哚形成的兩性離子對被在手性磷酸催化下芳胺和醛酸酯現(xiàn) 場生成的亞胺所捕捉，一步形成具有高收率、高非對映選擇性、高對映選擇性的3, 3-二取 代氧化吲哚衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述重氮化合物包括重氮靛紅、氮取代重氮靛紅、芳基取代重氮靛紅； 所述吲哚包括氮取代吲哚、芳基取代吲哚； 所述芳胺包括無取代苯胺、取代芳胺； 所述醛酸酯為乙醛酸乙酯； 所述有機溶劑包括二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，1，2-二氯乙烷，二甲苯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金屬催化劑為所有能夠催化重 氮分解的金屬化合物，其選自于金屬路易斯酸催化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成方法，其特征在于，所述手性磷酸為S型，其結(jié)構(gòu) 如式（A)所示，其中，R為三苯基硅基，9-菲基，苯基，3,4,5_三氟苯基，3,5_二氟苯基，3， 5_二（三氟甲基）苯基，3, 5-二氯苯基，2,4,6-三異丙基苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯基 或4-聯(lián)苯基；
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，將芳胺、醛酸酯、金屬路易斯酸催化 劑和手性磷酸催化劑在25°C條件下溶于有機溶劑中；然后將溶解在有機溶劑中的吲哚化 合物、重氮化合物的混合物于25°C下在lh內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，除去溶劑，得 到粗產(chǎn)物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯：石油醚=1 : 30~1 : 10的溶液進(jìn)行柱層析， 得到手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，吲哚：重氮靛紅：芳胺：醛酸酯： 金屬催化劑：手性磷酸的摩爾比=1.1 : (1.0-1. 1) : (1.1-1. 2) : (1.1-1. 2) : (0.01-0.0 2) : (0.05-0. 10) ;4A分子篩的加入量為lOOmg/mmol重氮靛紅；所述有機溶劑的加入量為 lml/mmol重氮靛紅。
8. -種手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（5)所示： 其中：
札為烷基；其包括芐基、甲基、乙基； R2為芐基、叔丁氧幾基、節(jié)氧幾基； 為氣原子、齒原子、烷基、烷氧基、硝基；其中，所述烷基包括甲基、乙基、異丙基；所述 烷氧基為甲氧基、乙氧基、叔丁氧基； &為氛原子、齒原子、烷基、烷氧基；其中，所述烷基包括甲基、乙基、異丙基；所述燒氧 基為甲氧基、乙氧基、叔丁氧基； Ar為芳基；其包括苯基、對溴苯基、對氯苯基、3,4_二氯苯基、3,5_二氯苯基、對氟苯 基、對甲苯基。
9. 如權(quán)利要求7所述的手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，所述手性3， 3_二取代氧化吲哚衍生物是按權(quán)利要求1-6之任一項所述的方法合成制備得到。
10. 如權(quán)利要求7或8所述的手性3, 3-二取代氧化吲哚衍生物在制備肥胖癥特異靶基 因-蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有PTP1B抑制作用的新型的手性3，3-二取代氧化吲哚衍生物的化學(xué)合成方法。本發(fā)明以重氮靛紅、吲哚、芳胺和醛酸酯為原料，以金屬催化劑為催化劑，以手性磷酸為共催化劑，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為添加劑，在25℃條件下經(jīng)過一步反應(yīng)，柱層析提純即得到產(chǎn)物。本發(fā)明具有步驟經(jīng)濟性、原子經(jīng)濟性、非對映選擇性和對映選擇性高及收率高的優(yōu)勢，且反應(yīng)條件溫和，操作簡單安全。本發(fā)明合成的具有兩個手性中心的光學(xué)純3，3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的化工、化學(xué)和醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07D209-34, A61P3-10, A61P3-04
【公開號】CN104693092
【申請?zhí)枴緾N201510083031
【發(fā)明人】胡文浩, 荊常誠, 肖國蘭, 邢棟
【申請人】華東師范大學(xué)
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月16日