專利名稱：用于促進(jìn)角質(zhì)鞘成熟的化妝材料和處理方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化妝品或皮膚病學(xué)制劑技術(shù)領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及含有角質(zhì)鞘(以下簡(jiǎn)稱為CE)的形成或成熟促進(jìn)劑的化妝材料或該促進(jìn)劑在皮膚病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
角質(zhì)層由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化形成的角質(zhì)細(xì)胞和包圍該細(xì)胞的細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成。已知細(xì)胞間脂質(zhì)包括神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸等成分，形成片狀結(jié)構(gòu)，在角質(zhì)層屏障機(jī)能中起著重要的作用。角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的各種皮膚疾病和肌膚粗糙等皮膚問題，是由于細(xì)胞間脂質(zhì)在形態(tài)上或構(gòu)成上出現(xiàn)異常而造成的。另一方面，角質(zhì)細(xì)胞由主要成分角蛋白纖維和包裹該角蛋白纖維的CE(cornified envelope；角質(zhì)肥厚膜)構(gòu)成。已知CE是隨著表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，在該細(xì)胞中產(chǎn)生的多個(gè)CE前體蛋白質(zhì)通過酶轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶交聯(lián)，不溶解而形成的。并且暗示神經(jīng)酰胺與其中的一部分以共價(jià)鍵結(jié)合，形成疏水結(jié)構(gòu)，提供上述細(xì)胞間脂質(zhì)的片狀結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，并形成角質(zhì)層屏障機(jī)能的基礎(chǔ)。
CE可通過下述方法制備將表皮組織或培養(yǎng)皮膚細(xì)胞等在含有十二烷基硫酸鈉等表面活性劑和巰基乙醇等還原劑的溶液中煮沸，通過離心等方法得到除去了可溶性成分的不溶性組分而制得。可以通過在顯微鏡下進(jìn)行形態(tài)觀察來評(píng)價(jià)其形狀。Michel等報(bào)告了與角質(zhì)層的最外層比較，在角質(zhì)層的深層部位多為脆弱結(jié)構(gòu)的CE(J.Invest.Dermatol9111-15，1988)。并發(fā)現(xiàn)對(duì)于銀屑病和葉狀魚鱗病等，最外層也發(fā)現(xiàn)有脆弱的CE(Br.J.Dematol.12215-21，1990)。
本發(fā)明人認(rèn)為應(yīng)該從CE的性狀了解皮膚、特別是角質(zhì)層的狀態(tài)，并進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過研究CE的形態(tài)的基礎(chǔ)上，例如通過尼羅紅(Nile Red)染色檢查CE的疏水性，另外通過免疫染色檢查作為構(gòu)成要素的包殼的抗原性，可以捕捉到角質(zhì)層屏障機(jī)能的變化。
還發(fā)現(xiàn)了通過利用該染色性，可以評(píng)價(jià)培養(yǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞中CE的形成或成熟度。根據(jù)上述認(rèn)識(shí)，本發(fā)明人提出了膚質(zhì)的評(píng)價(jià)方法(特開2001-91514)。
另一方面，一直以來，如銀屑病那樣，即使最外層也有脆弱的CE，從病理組織學(xué)角度來講，在不完全角質(zhì)化(或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下)的皮膚科疾病的治療中，主要是使用皮質(zhì)類固醇等外用劑，對(duì)起因于角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的肌膚粗糙等皮膚問題也采取了各種對(duì)策。
如上所述，雖然對(duì)于皮膚的不完全角質(zhì)化(或角質(zhì)形成細(xì)胞不成熟)或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下采取了各種對(duì)策，但依然有必要提供更有效的手段。特別期待提供從量和質(zhì)兩方面促進(jìn)被認(rèn)為是角質(zhì)層屏障機(jī)能基礎(chǔ)的CE的形成和成熟的手段。
發(fā)明的公開根據(jù)上述的本發(fā)明人開發(fā)的膚質(zhì)評(píng)價(jià)方法，多從面部等皮膚屏障機(jī)能低下的角質(zhì)層中檢測(cè)出未成熟CE。另一方面，未成熟CE是否保持可成熟的能力呢？本發(fā)明人對(duì)此進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一定條件下，未成熟CE可以轉(zhuǎn)化為成熟CE。并發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用添加了可滿足這些條件的一定的有效成分的護(hù)膚化妝材料，可以促進(jìn)人皮膚形成CE，改善皮膚屏障機(jī)能。本發(fā)明基于該認(rèn)識(shí)而完成。
從而，本發(fā)明涉及一種以具有促進(jìn)角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)為有效成分的護(hù)膚化妝材料，所述護(hù)膚化妝材料為選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類的至少一種物質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)形式，是涉及具有促進(jìn)角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)的應(yīng)用，所述物質(zhì)用于制備具有改善伴有不完全角質(zhì)化或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的皮膚的功效的制劑，為選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類的至少一種物質(zhì)。
本發(fā)明的又一個(gè)形式，是涉及對(duì)伴有不完全角質(zhì)化或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的皮膚的處理方法，所述方法包括將具有促進(jìn)角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)以可促進(jìn)CE成熟的足夠的量給予需要處理的人的皮膚，所述物質(zhì)為選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類的至少一種物質(zhì)。
如上所述，本發(fā)明可以通過通常化妝方法上的護(hù)膚，實(shí)現(xiàn)伴有皮膚科疾病的皮膚的改善或處理。
實(shí)施發(fā)明的最佳形式本發(fā)明中CE的形成或成熟是指伴隨表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的分化而產(chǎn)生的多個(gè)CE前體蛋白質(zhì)，在酶轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶等的作用下交聯(lián)，不溶解，且其中一部分與神經(jīng)酰胺以共價(jià)鍵結(jié)合，形成疏水性結(jié)構(gòu)。因而，CE是否形成或成熟可通過可選擇性地染色疏水區(qū)的染料進(jìn)行檢測(cè)，例如尼羅紅染色陽性或者通過CE的構(gòu)成蛋白質(zhì)的抗原性降低或消失(具體地說，是該蛋白質(zhì)與抗體的結(jié)合性降低或消失)來檢測(cè)。
另外，本發(fā)明中的“具有促進(jìn)CE成熟的功效”是指在實(shí)際使用本發(fā)明的化妝材料過程中，顯示出可以導(dǎo)致如上所述的CE的形成或成熟的作用和效果。因而，本發(fā)明中，特定的有效成分是以可以導(dǎo)致CE形成或成熟的形式應(yīng)用。
這樣的有效成分可以有例如選自多元醇及其衍生物、天然多糖類及其衍生物、親水性合成高分子、以及甜菜堿類的保濕劑。多元醇及其衍生物可以有例如每個(gè)分子含有2個(gè)以上羥基的化合物及其衍生物，例如單糖、寡糖、糖醇、環(huán)氧乙烷加成物等。對(duì)該多元醇的具體化合物并沒有特別限定，可以有甘油、1，3-丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，3-丁二醇、1，5-戊二醇、雙甘油、赤蘚醇、葡糖酸、1，2，6-己三醇、肌醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、海藻糖等。另外，天然多糖類及其衍生物可以有例如來源于植物或微生物的多糖類及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、乙酰透明質(zhì)酸、肝素、聚葡糖醛酸、軟骨素、硫酸軟骨素、黃原膠、果膠以及適當(dāng)情形下它們的堿金屬鹽。親水性合成高分子可以有例如聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸膽堿)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷?；?CO-甲基丙烯酰胺)。
另外，可以使用的甜菜堿類可以是甜菜堿(也稱為甘氨酸甜菜堿)及其衍生物、以及對(duì)應(yīng)的磺基甜菜堿(甜菜堿的羧基置換為磺基)的兩性離子化合物所包含的任意化合物，只要遵循本發(fā)明的目的即可。上述衍生物的代表性化合物可以有甜菜堿的1-3個(gè)N-甲基被可另外分支的飽和或不飽和烴鏈或被下式所示的酰胺鍵切斷的該烴鏈(式中，m和n各自獨(dú)立，為1～30的整數(shù))-[CnH2nCONH(CH2)m]-置換；或季銨基與羧基或磺基之間的烴鏈的長(zhǎng)度可變化(例如碳原子數(shù)2～6)；或具有多個(gè)甜菜堿殘基作為側(cè)基的聚合物。另外，它們也可以是環(huán)狀化合物。這樣的衍生物的具體例子除上述的化合物之外，還有γ-丁內(nèi)銨鹽、癸基甜菜堿、月桂基甜菜堿、肉豆蔻基甜菜堿、鯨蠟基甜菜堿、硬脂酰甜菜堿、山萮基甜菜堿、月桂酰胺丙基甜菜堿、油酰胺丙基甜菜堿、棕櫚酰胺丙基甜菜堿、γ-丁內(nèi)銨鹽、月桂基磺基甜菜堿、椰油基磺基甜菜堿、聚(甲基丙烯酰氧基乙基甜菜堿)、聚(甲基丙烯酰氧基乙基甜菜堿-共-2-羥乙基甲基丙烯酸)等，但并不限于上述化合物。
本發(fā)明中可使用的抗氧化劑可以有抗壞血酸及其鹽或衍生物、含硫有機(jī)化合物、特別是可以以還原型或氧化型之一的形式存在的化合物、以及生育酚及其衍生物。這樣的抗氧化劑可以有抗壞血酸、抗壞血酸鎂、抗壞血酸鈉等、抗壞血酸烷基酯、抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸硫酸酯、抗壞血酸葡糖苷等抗壞血酸衍生物。更具體的例子有抗壞血酸烷基酯可以有棕櫚酸抗壞血酸酯、二異肉豆蔻酸抗壞血酸酯、2-乙基己酸抗壞血酸酯、二(2-乙基己酸抗壞血酸酯)、油酸抗壞血酸酯、二油酸抗壞血酸酯等；其他衍生物可以有抗壞血酸多肽、磷酸抗壞血酸鎂、抗壞血酸甲基硅烷醇酯、磷酸抗壞血酸酯生育酚化鉀等。
另一方面還有生育酚及其衍生物，對(duì)生育酚的衍生物并沒有特別限定，可以有乙酸生育酚、亞油酸生育酚、煙酸生育酚、琥珀酸生育酚等生育酚酯；以及tocophereth-5、tocophereth-10和tocophereth-12等生育酚的環(huán)氧乙烷加成物。另外，含硫有機(jī)化合物(包括含硫氨基酸的衍生物)及其中間代謝產(chǎn)物可以有例如乙酰基半胱氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、次?；撬帷腚装彼?亞磺酸、半胱氨酸、硫代半胱氨酸、牛磺酸、硫代牛磺酸、黎豆氨酸、胱硫醚、S-烯丙基半胱氨酸、renthionine、乙硫氨酸、二硫蘇糖醇、硫甘油、α-硫辛酸等。
并且本發(fā)明可使用的礦鹽類可以有鈣、鎂或鋅與氫鹵酸的鹽，特別是氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅；與磷酸的鹽，特別是磷酸鈣、磷酸二氫鈣；與硫酸的鹽，特別是硫酸鈣、硫酸鋅。
上述各種類有效成分還可以是將各種類內(nèi)的2種以上與涉及另外一種類的2種以上的有效成分混合或組合使用。
這樣的組合的優(yōu)選例子可以有保濕劑或抗氧化劑與礦鹽類的混合物。
上述物質(zhì)作為本發(fā)明的護(hù)膚化妝材料的有效成分，相對(duì)于化妝材料或皮膚病學(xué)制劑總重量，通常為0.001～20％重量，優(yōu)選0.1～10％重量。如此配制而成的化妝材料可以根據(jù)需要在化妝品制造或皮膚病學(xué)制劑可接受的稀釋劑或載體中，例如純水、離子交換水或經(jīng)緩沖的水、甲醇、乙醇或異丙醇等低級(jí)烷醇或其含水溶液中，或者固化蓖麻油、凡士林、角鯊?fù)榈扔头种惺褂帽砻婊钚詣┑冗M(jìn)行混合或均質(zhì)。本發(fā)明的化妝材料或皮膚病學(xué)制劑中，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，還可以根據(jù)需要適當(dāng)添加通常化妝品和藥品等外用劑所使用的成分，例如美白劑、油性成分、紫外線吸收劑、表面活性劑、高級(jí)醇類、粉末成分、顏料、水性成分、水、各種皮膚營(yíng)養(yǎng)劑等。還可以向本發(fā)明的組成物中適當(dāng)添加依地酸二鈉、依地酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡糖酸等金屬螯合劑、咖啡因、鞣酸、維拉帕米、凝血酸及其衍生物、光甘草定、木梨果實(shí)的熱水提取物、上述之外的各種生藥、甘草亭酸及其衍生物或其鹽等藥劑、曲酸等美白劑、視黃酸、視黃醇、乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯等維生素A衍生物類等。
本發(fā)明的化妝材料或皮膚病學(xué)制劑的形式并沒有特別限定，可以是溶液系、可溶解系、乳化系、粉末分散系、水-油雙分子層系、水-油-粉末三分子層系、軟膏、凝膠、氣溶膠等任意的劑型。另外其使用形式也可以是任意的，例如可以是化妝水、液體制劑、乳液、乳霜、面膜等護(hù)膚類化妝材料和基質(zhì)，也可以是美容化妝類化妝材料、發(fā)用化妝材料、香水類化妝材料、洗浴用劑等，但并不限定于這些。如上所述的化妝材料或制劑通常以能夠產(chǎn)生上述促進(jìn)CE成熟的功效或產(chǎn)生該功效的足夠的量應(yīng)用于所需的皮膚上?？梢杂擅廊輰＜一蚱つw科醫(yī)生等專家根據(jù)癥狀，并根據(jù)預(yù)初步的使用結(jié)果決定使用量。
下面例舉具體例子進(jìn)一步具體地說明本發(fā)明，但這些例子只起例示的目的。
例1促CE成熟試驗(yàn)通過膠布粘剝采集有肌膚粗糙等皮膚問題的受試者的含有較多未成熟CE的角質(zhì)層，直接向粘附在膠帶上的角質(zhì)層涂抹受試溶液，在溫度30℃、濕度70％的條件下培養(yǎng)4天。培養(yǎng)結(jié)束后，加入含有二硫蘇糖醇、十二烷基硫酸鈉的三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液，在100℃加熱10分鐘。以4000g離心10分鐘，收集不溶物。再反復(fù)進(jìn)行添加洗脫液和加熱的步驟，徹底除去可溶性成分。將這樣得到的不溶物作為CE。
通過下述方法評(píng)價(jià)制備的各CE的性狀。即，將CE滴加到載玻片上，風(fēng)干后，在冷丙酮中固定。用Dulbecco的磷酸緩沖生理鹽水溶液形成水合物后，以小鼠抗人體包殼蛋白抗體(NOVOCASTRA Co.)作為初次抗體與其反應(yīng)。將剩余的抗體洗凈、除去，然后用FITC標(biāo)記的兔子抗小鼠免疫球蛋白抗體作為二次抗體與其反應(yīng)。將剩余的抗體洗凈、除去，然后將尼羅紅染色液與其反應(yīng)，封片，在熒光顯微鏡下觀察。通過CCD照相機(jī)將觀察圖像輸入計(jì)算機(jī)，使用圖像分析軟件(Win Roof)鑒別包殼蛋白陽性的未成熟CE、尼羅紅陽性的成熟CE等、鑒別其成熟程度。結(jié)果如表1所示。
表1促CE成熟效果

N＝3的平均值例2和例3除培養(yǎng)條件改為37℃、100％(相對(duì)濕度)、1天之外，重復(fù)與例1同樣的操作。使用各種受試溶液的結(jié)果如表2和表3所示。
表2促CE成熟效果

N＝3的平均值表3促CE成熟效果


N＝3的平均值例4通過連續(xù)使用護(hù)膚化妝材料產(chǎn)生的促CE成熟效果使有肌膚粗糙問題的女性志愿受試者連續(xù)4周使用含有甘油和赤蘚醇的護(hù)膚系列化妝材料，在使用前后采集角質(zhì)層，按照上述例1所述的方法進(jìn)行CE評(píng)價(jià)。通過分為5級(jí)(0、1、2、3、4)的外觀感覺評(píng)價(jià)，來評(píng)價(jià)未成熟CE的比例，作為未成熟CE的評(píng)分。結(jié)果如表4所示，使用后，未成熟CE的比例降低，可以判定連續(xù)使用這些護(hù)膚化妝材料，起到了促進(jìn)CE成熟的效果。
表4通過連續(xù)使用護(hù)膚化妝材料產(chǎn)生的促CE成熟效果

N＝13的平均值制劑例1乳液


(制法)將羧基乙烯聚合物溶解于少量的離子交換水中(A相)。向剩下的離子交換水中加入聚乙二醇1500和三乙醇胺、甘油、赤蘚醇，加熱溶解，保持70℃(水相)。將其他成分混合，加熱溶解，保持在70℃(油相)。將油相加入水相，進(jìn)行初步乳化，加入A相，通過勻漿器進(jìn)行均質(zhì)乳化，乳化后，邊充分?jǐn)嚢柽吚鋮s至30℃，得到乳液。
制劑例2化妝水

(制法)將檸檬酸和檸檬酸鈉、氯化鈣溶解于離子交換水中，以此作為水相。另一方面，將其他成分?jǐn)嚢枞芙?，將其添加到水相中，均質(zhì)，得到化妝水。
制劑例3乳霜

(制法)將1，3-丁二醇、依地酸三鈉、甘草亭酸鈉、赤蘚醇、α-硫辛酸加入離子交換水中，溫度保持70℃，將其作為水相。另一方面，將其他成分混合，加熱溶解，保持70℃，將其作為油相。將油相加入水相中，進(jìn)行初步乳化，用勻漿器使其均質(zhì)乳化，冷卻至30℃，得到乳霜。
工業(yè)可用性本發(fā)明對(duì)例如對(duì)因皮膚中CE的未成熟而引起的肌膚粗糙的護(hù)理、皮膚疾病的處理提供有效的手段。因而，本發(fā)明可以在化妝和皮膚病學(xué)相關(guān)產(chǎn)業(yè)上得到應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種護(hù)膚化妝材料，所述護(hù)膚化妝材料為選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類的至少一種物質(zhì)，包含有效量的具有促進(jìn)皮膚中角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)和化妝品制造或皮膚病學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.權(quán)利要求1的護(hù)膚化妝材料，其中保濕劑選自多元醇及其衍生物、天然多糖類及其衍生物、親水性合成高分子以及甜菜堿類。
3.權(quán)利要求1的護(hù)膚化妝材料，其中抗氧化劑選自抗壞血酸及其鹽或衍生物、含硫有機(jī)化合物以及生育酚及其衍生物。
4.權(quán)利要求1的護(hù)膚化妝材料，其中礦鹽類為選自鈣、鎂和鋅的金屬的鹽。
5.權(quán)利要求1的護(hù)膚化妝材料，所述護(hù)膚化妝材料包含保濕劑或抗氧化劑與礦鹽類的混合物。
6.具有促進(jìn)角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)的應(yīng)用，所述物質(zhì)選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類中至少一種，該物質(zhì)用于制備具有改善不完全角化或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的皮膚的功效的制劑。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中保濕劑選自多元醇及其衍生物、天然多糖類及其衍生物、親水性合成高分子以及甜菜堿類；抗氧化劑選自抗壞血酸及其鹽或衍生物、含硫有機(jī)化合物以及生育酚及其衍生物；礦鹽類選自鈣、鎂和鋅。
8.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述具有促進(jìn)CE成熟的功效的物質(zhì)是保濕劑或抗氧化劑與礦鹽類的混合物。
9.不完全角化或角質(zhì)層屏障機(jī)能低下的皮膚的處理方法，所述方法包括將足夠促進(jìn)CE成熟的量的具有促進(jìn)皮膚中角質(zhì)鞘(CE)成熟的功效的物質(zhì)給予需要處理的人的皮膚，所述物質(zhì)為選自保濕劑、抗氧化劑和礦鹽類的至少一種物質(zhì)。
10.權(quán)利要求9的處理方法，其中保濕劑選自多元醇及其衍生物、天然多糖類及其衍生物、親水性合成高分子以及甜菜堿類；抗氧化劑選自抗壞血酸及其鹽或衍生物、含硫有機(jī)化合物以及生育酚及其衍生物；礦鹽類選自鈣、鎂和鋅。
11.權(quán)利要求9的處理方法，其中具有促進(jìn)CE成熟的功效的物質(zhì)是保濕劑或抗氧化劑與礦鹽類的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供以具有促進(jìn)角質(zhì)鞘成熟的功效的物質(zhì)作為有效成分的護(hù)膚化妝材料或皮膚病學(xué)制劑，所述物質(zhì)是保濕劑、抗氧化劑或礦鹽類。
文檔編號(hào)A61K31/355GK1578653SQ02806388
公開日2005年2月9日 申請(qǐng)日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月13日
發(fā)明者平尾哲二 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂