專利名稱：可應(yīng)用于皮膚的、用于抑制動物體上寄生蟲的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的，親皮膚且可施用于皮膚的液體制劑，其包含芐氯菊酯和用于抑制動物體上寄生蟲的昆蟲煙堿(nicotinergen)乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑。
已經(jīng)公知的用于抑制動物體上寄生蟲的局部制劑包含有芐氯菊酯，(3-苯氧基-苯基)甲基3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯，(CASNo[52645-53-1])(參見比如WO 95/17090，JP-07247203，EP-A-567368，EP-A-461962，US-5236954和US-5074252)。
昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑是公知的，比如歐洲公開號464830，428941，425978，386565，383091，375907，364844，315826，259738，254859，235725，212600，192060，163855，154178，136636，303570，302833，306696，189972，455000，135956，471372，302389；德國說明書公開號3639877，3712307；日本說明書公開號03220176，02207083，63307857，63287764，03246283，049371，03279359，03255072；美國專利說明書號5034524，4948798，4918086，5039686，5034404；PCT申請?zhí)朩O91/17659，92/4965；法國申請?zhí)?611114；巴西申請?zhí)?803621公開了昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑。含有用于抑制動物體上寄生蟲的昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑的點滴制劑的用途同樣是公知的(參見比如WO98/27817，EP-A-682869和EP0976328)。
在現(xiàn)有技術(shù)中對芐氯菊酯和抑制寄生蟲昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑的組合制劑也已經(jīng)有了一些記載(參見例如，CN-1245637，WO00/54591，US-6080796，EP-A-981955，US-6033731，JP-07089803)。
芐氯菊酯基的點滴制劑的缺點在于其對于壁虱和跳蚤的作用微乎其微。
基于昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑的點滴制劑通常具有很好的針對跳蚤的藥效。但是它也有著對于壁虱毫無藥效的缺點。
至今所公知的含有芐氯菊酯和煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑的組合制劑都不太適合用于抑制動物體，特別是小型動物體上的寄生蟲。它們需要加入大量的活性物質(zhì)，從而會在許多情況下導(dǎo)致皮膚受到刺激。芐氯菊酯是一種很強的質(zhì)子惰性化合物，而煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑，特別是吡蟲啉類似物，則是質(zhì)子化合物。因此，很難找到一種可施用于皮膚的液體制劑，且其要含有兩種有效物質(zhì)和具有以下性質(zhì)-活性物質(zhì)具有很好的溶解性-很好的親皮膚性-很微小的毒性-很微小的皮膚滲透性(因為活性物質(zhì)應(yīng)該優(yōu)選是非周身作用的)-很高的藥效。
出于這些原因，至今以來為了獲得所需的壁虱和跳蚤抑制效果，需要用上述的點滴制劑來對動物進行二次治療處理。出于環(huán)境和經(jīng)濟原因，所希望的用來替代這些制劑的，其特征應(yīng)該是具有親皮膚以及無毒性，此外，首先是針對壁虱和跳蚤，在很小的使用劑量下，比如(0.1ml/1.0kg[待處理動物體的體重])能有很好的，至少三到四周的長期作用效果。此外，這樣一種制劑在所有的氣候區(qū)都能有足夠的儲存穩(wěn)定性，通常來說，要求，比如在傳統(tǒng)的點滴管中至少能存放三年。
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種親皮膚、環(huán)保型、用于皮膚，利于使用的有效抗寄生蟲，特別是壁虱和跳蚤的制劑，且其含有芐氯菊酯和昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑。
該任務(wù)的解決通過以下描述的本發(fā)明的藥劑來實現(xiàn)。
本發(fā)明涉及1.藥劑，含有a) 35-60重量％的活性物質(zhì)芐氯菊酯b) 2.5-12.5重量％的吡蟲啉或吡蟲啉類似物c) 27.5-62.5重量％的N-甲基吡咯烷酮d) 0-5重量％的水e) 0-0.5重量％的酚類抗氧化劑f) 0-0.5重量％的有機酸。
所述的重量百分比均是以總重量計。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明中的藥劑還另外含有
g)2.5-10重量％的助溶劑本發(fā)明的藥劑一般是液體的，并且適合施用于皮膚，特別是作為所述的傾瀉制劑或點滴制劑。
含有芐氯菊酯并且混有吡蟲啉或吡蟲啉-類似物的本發(fā)明的藥劑，其對于外寄生物的作用效果令人驚奇的高于單個成分所能產(chǎn)生的效果。因此，使用這種藥劑可以降低活性物質(zhì)的使用量，并提高長期作用效果。另外，它的使用還帶來了環(huán)境和經(jīng)濟上的一系列優(yōu)點。
本發(fā)明的藥劑極其適用于抑制寄生生物。
所謂的寄生生物有虱目，比如盲虱屬，長顎虱屬，管虱屬，虱屬，Pthirus spp.；食毛目，比如毛鳥虱屬，短角鳥虱屬，Eomenacanthus spp.，Menacanthus spp.，嚙毛虱屬，F(xiàn)elicola spp.，Damalinea spp.，羽虱屬；雙翅目，比如伊蚊屬，庫蚊屬，蚋屬，白蛉屬，斑虻屬，虻屬，家蠅屬，Hydrotaea spp.，腐蠅屬，Haemato-bosca spp.，Haematobia spp.，螯蠅屬，廁蠅屬，舌蠅屬，綠蠅屬，麗蠅屬，燥蠅屬，瘤蠅屬，錐蠅屬，金蠅屬，麻蠅屬，肉蠅屬，胃蠅屬，Oesteromyia spp.，Oedemagena spp.，皮蠅屬，狂蠅屬，鼻狂蠅屬，羊虱蠅屬，虱蠅屬。
蚤目，比如櫛頭蚤屬，冠蚤屬，角葉蚤屬，蚤屬Metastigmata，比如玻眼蜱屬，扇頭蜱屬，牛蜱屬，花蜱屬，血蜱屬，革蜱屬，硬蜱屬，隱喙蜱屬，鈍緣蜱屬，耳蜱屬；中氣亞目，比如刺皮螨屬，禽刺螨屬，肺刺螨屬.
前氣門亞目螨，比如姬螯螨屬，綿羊疥螨屬，Myobia spp.，脂螨屬，新恙螨屬；無氣門亞目，比如螨屬，Myocop-tes spp.，癢螨屬，皮螨屬，耳螨屬，疥螨屬，耳螨屬，鳥疥螨屬，新鳥疥螨屬，雞螨屬，雞雛螨屬。
本發(fā)明的藥劑特別適于抑制動物體，特別是溫血動物體上的外寄生物，優(yōu)選是壁虱和/或跳蚤。優(yōu)選將本發(fā)明的藥劑施用于小型動物體上。這里，小型動物理解為特別是指狗，貓和其他不比狗大的溫血動物；也就是說它們的體重不大于90kg，優(yōu)選不大于50kg。特別優(yōu)選的是將本發(fā)明的藥劑施用于狗和貓，特別是狗。
因為經(jīng)治療的動物原則上還有一定量的所使用的藥劑都分散在周圍環(huán)境中，比如通過摩擦或碎屑，所以本發(fā)明藥劑的作用效果，必要時，不只直接體現(xiàn)在動物體上，還以相應(yīng)的措施體現(xiàn)于周圍環(huán)境中。
為制備本發(fā)明的液體制劑，可以使用所有普通的芐氯菊酯-活性物質(zhì)的異構(gòu)體混合物。優(yōu)選的異構(gòu)體混合物由35-45％順式以及55-65％反式的芐氯菊酯組成。特別優(yōu)選的異構(gòu)體混合物由37.5-42.5％順式以及57.5-62.5％的反式芐氯菊酯組成。
本發(fā)明藥劑中芐氯菊酯的量可以在35-60％的寬范圍內(nèi)變動。優(yōu)選的量在45-60％范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的本發(fā)明的藥劑中含有芐氯菊酯的量在47.5-55％的范圍內(nèi)。
吡蟲啉或吡蟲啉-類似物的量可以在2.5-12.5％的同樣很寬的范圍內(nèi)變動，其中5.0-10.0％的量是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是在本發(fā)明藥劑中使用7.5-10％量的吡蟲啉或吡蟲啉-類似物。
顯而易見的，所述制劑還可以含有另外一些合適的活性物質(zhì)。
抑制生長的活性物質(zhì)和增效劑的例子有蚊蠅醚{2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)-乙氧基]-吡啶CAS號95737-68-1}，甲氧普林[E，E)-1-甲基乙基11-甲氧基-3，7，11-三甲基-2，4-十二碳二烯酸酯CAS號40596-69-8]和殺蟲隆{2-氯-N-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺CAS號64628-44-0}。
作為昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑優(yōu)選是所謂的吡蟲啉類似物。
而所謂吡蟲啉類似物應(yīng)該是具有通式(I)的化合物 且其中R表示氫，必要時可以是選自?；?、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的取代基團；A表示選自氫、酰基、烷基、芳基的單官能基團或表示連接有基團Z的雙官能基團；
E表示一種吸電子基團；X表示基團-CH＝或＝N-，且基團-CH＝可以替換H原子與基團Z相連；Z表示選自烷基、-O-R，-S-R， 系列的單官能基團，或者表示與基團A或基團X相連的雙官能基團。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物應(yīng)該具有以下含義的基團R表示氫，以及必要時是選自?；⑼榛?、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基系列的取代基團。
作為酰基的是甲?；⑼榛驶?、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、(烷基-)-(芳基-)-磷?；?；它們也可以是取代的。
作為烷基的有C1-10的烷基，特別是C1-4的烷基，具體是甲基、乙基、異丙基、仲-或叔丁基；它們也可以是取代的。
作為芳基的有苯基，萘基，優(yōu)選苯基。
作為芳基烷基的有苯基甲基，苯基乙基。
作為雜芳基的是具有不大于10個環(huán)原子和N，O，S——優(yōu)選是N——作為雜原子的雜芳基。具體為噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、苯噻唑基。
作為雜芳基烷基的是具有不超過6個環(huán)原子和N，O，S——優(yōu)選是N——作為雜原子的雜芳基甲基、雜芳基乙基。
作為取代基的優(yōu)選有以下例子具有優(yōu)選1-4個碳原子、特別優(yōu)選1或2個碳原子的烷基，如甲基、乙基、正-和異丙基和正-、異-和叔丁基；具有優(yōu)選1-4個碳原子、特別優(yōu)選1或2個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正和異丙氧基和正-、異-和叔丁氧基；具有優(yōu)選1-4、特別優(yōu)選1或2個碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正和異丙硫基和正-、異-和叔丁硫基；具有優(yōu)選1-4、特別優(yōu)選1或2個碳原子且優(yōu)選1-5、特別優(yōu)選1-3個鹵素原子、同時鹵素原子可以相同或不同的鹵代烷基，而作為鹵素原子的優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選是氟，比如三氟甲基；羥基；鹵素，優(yōu)選氟，氯，溴和碘，特別優(yōu)選是氟，氯和溴；氰基；硝基；氨基；每個烷基上具有優(yōu)選1-4，特別優(yōu)選1或2個碳原子的一烷基-和二烷基氨基，比如甲基氨基、甲基-乙基-氨基、正-和異丙基氨基和甲基-正丁基氨基；羧基；具有優(yōu)選2-4，特別優(yōu)選2或3個碳原子的烷酯基，比如甲酯基和乙酯基；磺基(-SO3H)；具有優(yōu)選1-4，特別優(yōu)選1或2個碳原子的烷基磺?；?，如甲基磺?；鸵一酋；?；具有優(yōu)選6或10個芳基碳原子的芳基磺?；?，如苯磺酰基以及雜芳基氨基和雜芳基烷基氨基如氯吡啶基氨基和氯吡啶基甲基氨基。
A特別優(yōu)選的表示氫，以及必要時可以是選自優(yōu)選具有R中所定義的?；?、烷基、芳基的取代基團。此外，A還表示雙官能的基團。必要時可以是取代的具有1-4，特別優(yōu)選是1-2個C原子的亞烷基，同時作為取代基的是上述的取代基，且亞烷基基團可以被N，O，S系列的雜原子間隔。
A和Z可以共同與其上相連的原子一起形成一個飽和或不飽和的雜環(huán)。該雜環(huán)可以另外含有1或2個相同或不同的雜原子和/或雜基團。作為雜原子的優(yōu)選有氧，硫或氮，而作為雜基團的有N-烷基，且N-烷基基團的烷基含有優(yōu)選1到4，特別優(yōu)選1或2個碳原子。作為烷基的有甲基、乙基、正-和異丙基、以及正-、異-和叔丁基。該雜環(huán)含有5到7個，優(yōu)選5或6個成環(huán)原子。
雜環(huán)的例子有吡咯烷、哌啶、哌嗪、六甲基亞胺、六氫-1，3，5-三嗪、嗎啉；它們必要時也可以優(yōu)選是用甲基取代的。
E表示吸電子基團，且特別優(yōu)選是NO2，CN，鹵代烷基羰基如1，5-鹵素-C1-4-羰基，特別優(yōu)選COCF3。
X表示-CH＝或-N＝Z表示必要時是取代的烷基、-OR，-SR，-NRR基團，且其中的R和取代基優(yōu)選具有上述含義。
Z可以除了上述的環(huán)以外和其上連接的原子以及在X位置上的基團＝C＜一起形成一個飽和或不飽和的雜環(huán)。該雜環(huán)可以含有另外的1或2個相同或不同的雜原子和/或雜基團。作為雜原子的優(yōu)選有氧，硫或氮，而作為雜基團的有N-烷基，且烷基或N-烷基基團含有優(yōu)選1到4，特別優(yōu)選1或2個碳原子。作為烷基的有甲基、乙基、正-和異丙基、以及正-、異-和叔丁基。該雜環(huán)含有5到7個，優(yōu)選5或6個成環(huán)原子。
雜環(huán)的例子有吡咯烷、哌啶、哌嗪、六甲基亞胺、嗎啉和N-甲基哌嗪。
特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物是具有通式(II)和(III)的化合物
其中，n表示1或2，Subst.表示上面所列舉的取代基之一，優(yōu)選是表示鹵素，特別優(yōu)選是表示氯，A，Z，X和E具有上面所述的意義，具體來說是以下特別優(yōu)選的化合物(吡蟲啉和類似物) 吡蟲啉 吡蟲清
N-甲基吡咯烷酮的量可以在27.5-62.5重量％的范圍內(nèi)變動。優(yōu)選在35-50重量％，特別優(yōu)選在40-45重量％范圍內(nèi)。
抗氧化劑的量可以在0-0.5％的范圍內(nèi)變化，且優(yōu)選的量在0.05-0.25％之間。為制備本發(fā)明的藥劑，特別優(yōu)選的使用量為0.05-0.15％。這里可以考慮使用所有常規(guī)的抗氧化劑，優(yōu)選酚的抗氧化劑，如丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，生育酚。
有機酸的量可以在0-0.5％的范圍內(nèi)變化，且優(yōu)選的量在0.05-0.25％。為制備本發(fā)明的藥劑，特別優(yōu)選的使用量為0.05-0.15％。適于在本發(fā)明藥劑中使用的是所有藥學(xué)相容的有機酸，特別是羧酸，比如檸檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸和蘋果酸。特別優(yōu)選的有機酸是檸檬酸和蘋果酸，更特別優(yōu)選的是檸檬酸。其用量可以特別優(yōu)選地在0.05-0.25的范圍內(nèi)變化。其中用量又特別優(yōu)選在0.075-0.15％的范圍內(nèi)。
助溶劑的量可以在2.5-10重量％范圍內(nèi)變動，且優(yōu)選在2.5-7.5重量％。在本發(fā)明的藥劑中特別優(yōu)選的使用量為3.5-6.0重量％。
作為助溶劑可以考慮沸點＞80℃和閃點＞75℃的有機溶劑。助溶劑優(yōu)選具有展開效應(yīng)。從這一點考慮可以選用更高沸點的脂肪族和芳香族的醇，脂肪族的聚醚，脂肪族和/或芳香族的酯，環(huán)和/或開環(huán)的碳酸酯。
但是為生產(chǎn)制備本發(fā)明的藥劑，優(yōu)選使用脂肪族的開環(huán)或環(huán)醚或聚醚以及脂肪酸酯，特別優(yōu)選甘油三酯。
適合用在本發(fā)明藥劑中的醚或聚醚可以選自二乙二醇單乙醚，二丙二醇單甲醚，四氫糠醇和四氫糠乙氧基化物，其中特別優(yōu)選的是后兩種。
作為脂肪酸酯以及甘油三酯的是肉豆蔻酸異丙酯，Miglyol 810，Miglyol812，Miglyol 818，Miglyol 829，Miglyol 840和Miglyol 8810(Miglyol的含義參見，比如，H.P.Fiedler用于藥劑，化妝品和相鄰領(lǐng)域的助劑辭典，第1008-1009頁，第2卷，Edito Cantor出版社Aulendorf(1996))。
從至今所做過的試驗中可以知道，用所述的助溶劑進行改性的本發(fā)明混合物，其特征在于有著更好的皮膚和眼睛適應(yīng)性，更好的生物作用效果以及在普通的單劑量使用管中有著更有利的低溫穩(wěn)定性。
除了上述的組分外，本發(fā)明藥劑還可以含有其他一些普通的藥學(xué)上可接受的助劑。這種物質(zhì)可以是展開劑和表面活性劑。
展開劑的實例有能展開的油如己二酸-二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸異丙酯、二丙二醇壬酸酯、環(huán)和開環(huán)的硅油，如二甲硅油和它與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和甲醛的共聚產(chǎn)物和三元共聚產(chǎn)物，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇。
作為表面活性劑的可以是非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化的蓖麻油，聚氧乙基化的脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，甘油單硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚二醇醚；兩性表面活性劑如二-Na-N-月桂基-β-亞氨基二丙酸酯或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸酯，一/二烷基聚二醇醚正磷酸酯-單乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨。
本發(fā)明的藥劑可以按照普通的方法來制備，例如將活性物質(zhì)在攪拌狀態(tài)下和其他成分相混和制備溶液。該溶液必要時可以進行過濾。適于灌注在塑料管中。
本發(fā)明的液體制劑的特征在于其有著在所有氣候區(qū)域中至少存放三年的卓越儲存穩(wěn)定性。由于其很好的療效，使用體積可以保持很小。優(yōu)選的使用體積在0.075-0.25ml/1.0kg[待處理的小動物的體重]，優(yōu)選0.1-0.15ml/1.0kg[待處理的小動物的體重]的范圍內(nèi)。
它們特別適于灌注和在儲存條件嚴(yán)格的容器中出售，如管壁厚為300-500μm且灌注體積為1.0-4.0ml的“單劑量聚丙烯塑料管”。
本發(fā)明的藥劑進一步的特征在于親皮膚且只有極其微小的毒性。
最后，由于生物可降解性，它們是環(huán)保型的。
實施例實施例1均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g Bayer AG公司的吡蟲啉(1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-硝基-2-咪唑烷鎓鹽)44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實施例2均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g吡蟲啉40.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實施例3均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10gTi435，Chlothianidine Takeda AG公司44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實施例4均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯
10g Novartis AG公司的Diacloden(Thiamethoxam)44.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實施例5均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯7.5g 吡蟲啉43.3g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT實施例6均質(zhì)的點滴溶液由以下組成47.5g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10.0g 吡蟲啉38.3g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實施例7均質(zhì)的點滴溶液由以下組成47.5g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g吡蟲啉42.3g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT實施例8均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯
8g 吡蟲啉46.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 乳酸0.1g BHT實施例9均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯8g 吡蟲啉46.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 乳酸0.1g 丁基羥基苯甲醚實施例10均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g Bayer AG公司的吡蟲啉(1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-硝基-2-咪唑烷鎓鹽)39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)5.0g Sasol德國GmbH，D-58453Witten的Miglyol 812實施例11均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g吡蟲啉35.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g Sasol德國GmbH，D-58453Witten的Miglyol 840實施例12
均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10gTi435，Chlothianidine Takeda AG公司39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠醇實施例13均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10gNovartis AG公司的Diacloden(Thiamethoxam)39.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT5.0g 四氫糠乙氧基化物實施例14均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯7.5g 吡蟲啉40.0g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT3.3g Miglyol 812實施例15均質(zhì)的點滴溶液由以下組成47.5g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10.0g 吡蟲啉33.8g N-甲基吡咯烷酮4.0g 水0.1g 檸檬酸
0.1g BHT(丁基羥基甲苯)5.0g Miglyol 812實施例16均質(zhì)的點滴溶液由以下組成47.5g 具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯10g吡蟲啉34.3g N-甲基吡咯烷酮0.1g 檸檬酸0.1g BHT4.0g 四氫糠醇4.0g Miglyol 812實施例17均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯8g 吡蟲啉40.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 乳酸0.1g BHT6.0g 四氫糠醇實施例18均質(zhì)的點滴溶液由以下組成45g具有40％順式和60％反式異構(gòu)體成分的芐氯菊酯8g 吡蟲啉42.8g N-甲基吡咯烷酮0.1g 乳酸0.1g 丁基羥基苯甲醚4.0g 二乙二醇單乙醚A.對狗身上的跳蚤的作用效果貓櫛頭蚤在-4和-1天按照每條狗用約100只成年的，饑餓的貓櫛頭蚤的量使其感染。并且在動物體的頸部上取出跳蚤。
在0天通過找尋清醒的動物體上的跳蚤來檢查狗身上的感染情況。將活著的跳蚤數(shù)目記錄下來。
在清點完跳蚤之后對動物進行治療。對照組的狗不作治療。將待測試的實施例1-18的藥劑作為點滴形式以0.1ml/kg體重的使用量施加到狗的皮膚上。在0天只施用一次。而且使用的只是臨床上健康的動物。
在1天查看所有的狗身上活著的跳蚤。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。
在7，14，21和28天按照每條狗用約100只成年的，饑餓的貓櫛頭蚤的量再次使其感染。各自在受到再感染之后的一天，核對所有的狗身上的跳蚤。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。
如果在1天和各自在受到再次感染后的第二天所確定的治療效果＞95％，且效果持續(xù)至少3-4周，則制劑可以被視作為高療效的。
為計算作用效果，可以使用修訂的Abbott公式效果％＝[(Φ跳蚤數(shù)目KG-Φ跳蚤數(shù)目BG)/Φ跳蚤數(shù)目KG]×100KG對照組BG治療組如果制劑實例1-18的藥劑按照0.1ml/kg的劑量以點滴的形式來使用，則數(shù)據(jù)證明其對貓櫛頭蚤具有很高的作用。
B.對狗身上的壁虱(血紅扇頭蜱)的作用效果各在-1和-4天用2％的Rompun(Bayer AG，活性物質(zhì)鹽酸塞拉嗪)(0.1ml/kg體重)來催眠狗。在所有的狗被催眠之后(約經(jīng)過10-15分鐘)，將它們轉(zhuǎn)移到運輸盒中，并在動物頸上提取每條狗50只血紅扇頭蜱(25♀，25♂)。經(jīng)過約1.5小時后重新將動物從運輸盒中取出置入籠中。
在0天通過找尋清醒的動物體上的跳蚤來查看狗身上的感染情況。發(fā)現(xiàn)這些壁虱集中于頭部和耳部，包括耳的褶皺部，頸背區(qū)域，下腹部，胸下，側(cè)脅腹以及趾間和四肢上。記錄被吸住的、活著的壁虱數(shù)目。去除死的壁虱。
在清點完壁虱以后對狗進行治療。對照組的狗不進行治療。將待測試的藥劑以點滴形式施加到狗的皮膚上。在0天只施用一次。而且使用的只是臨床上健康的動物。
在1和2天查看所有的狗身上的活著和死去的吸附住的壁虱。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。在2天從狗身上除去所有活著和死去的壁虱。
在7，14，21和28天各自按照每條狗約50只血紅扇頭蜱(25♀，25♂)的量再次感染狗。各自在受到再感染之后的一天和兩天，核對所有的狗身上的活著和死去的吸附住的壁虱。將結(jié)果記錄在原始數(shù)據(jù)中。在經(jīng)過再感染之后的第二天，從狗身上除去所有的活著和死去的壁虱。
如果在2天和各自在受到再次感染后的第二天所確定的治療效果＞90％，且效果持續(xù)至少3周，則制劑可以被視作為高療效的。
為計算作用效果，可以使用修訂的Abbott公式效果％＝[(Φ壁虱數(shù)目KG-Φ壁虱數(shù)目BG)/Φ壁虱數(shù)目KG]×100KG對照組BG治療組如果制劑實例1-18的藥劑按照0.1ml/kg的劑量以點滴的形式來使用，則數(shù)據(jù)證明其對血紅扇頭蜱具有很高的作用效果。
C.6周后的跳蚤和壁虱作用效果測試6周后的本發(fā)明藥劑對跳蚤和壁虱的作用效果。該試驗按照上面A和B兩段中的記載內(nèi)容來進行。
表1根據(jù)實施例10的藥劑的跳蚤和壁虱作用效果
權(quán)利要求
1.藥劑，含有a)35-60重量％活性物質(zhì)芐氯菊酯b)2.5-12.5重量％吡蟲啉或吡蟲啉類似物c)27.5-62.5重量％N-甲基比咯烷酮d)0-5重量％水e)0-0.5重量％酚類抗氧化劑和f)0-0.5重量％有機酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，還含有g(shù))2.5-10重量％助溶劑。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥劑的方法，其特征在于將芐氯菊酯和吡蟲啉或吡蟲啉—類似物與權(quán)利要求1或2中所列的其余成分攪拌混合并制成溶液。
4.權(quán)利要求1或2的藥劑在抑制動物體上寄生物方面的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，用于抑制溫血動物體上的壁虱和/或跳蚤。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，用于抑制狗身上的壁虱和/或跳蚤。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，用于抑制貓身上的壁虱和/或跳蚤。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的親皮膚，適用于皮膚的液體制劑，含有芐氯菊酯和用于抑制動物體上寄生蟲的昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的促效藥或拮抗劑。
文檔編號A61K31/44GK1501773SQ02807934
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月9日
發(fā)明者K·西林延, H·多爾恩, M·吉爾格斯, O·漢森, K 西林延, 袼 申請人:拜爾公司