專利名稱：用于治療的煙堿乙酰膽堿受體新型配體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的螺氮雜雙環(huán)雜環(huán)胺或其可藥用的鹽、其制備方法、包含其的藥物組合物以及其在治療中的應用。更進一步的目的是要提供其為有效的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR′s)配體的化合物。
背景技術：
McDonald等人(1995) “煙堿乙酰膽堿受體分子生物學、化學和藥理學”，在藥物化學年度報告的第5章中，第30卷，41-50頁，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)“神經元煙堿乙酰膽堿受體，”Drug News&Perspectives，第7卷，205-223頁中已經對可以與煙堿乙酰膽堿受體結合的化合物在治療一系列病癥中的應用進行了討論，所說的病癥包括膽堿能功能降低如阿爾茨海默氏病、認識或注意力病癥、焦慮、抑郁、戒煙、神經保護(neuroprotection)、精神分裂癥、痛覺缺失、圖雷特氏綜合征以及帕金森氏病。
US 5,468,875公開了用于治療阿爾茨海默氏病和其它病癥的具有中樞活性的毒蕈堿劑——N-烷基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基酯。
在Pharmazie，第48卷，465-466(1993)中已經公開了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯以及其局部麻醉活性。在Acta Pharm.Suecica，7，239-246(1970)中描述了作為局部麻醉劑的在苯環(huán)的鄰位上被取代的N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯。在WO 97/05139中公開了用于控制突觸傳遞的呋喃并吡啶。
發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及一種下式的化合物及其任何可藥用的鹽
以及其在治療中的應用和包含其的組合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明一方面是一種下式的化合物及其任何可藥用的鹽 本發(fā)明另一方面涉及一種包含如上所述的化合物和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及用于預防治療人類疾病或癥狀的上述藥物組合物，其中在所說的疾病或癥狀中α7煙堿受體的活化是有益的。
本發(fā)明另一方面涉及用于治療或預防精神病或智能障礙病癥的上述藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及用于治療或預防阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意缺陷多動癥、焦慮、精神分裂癥、躁狂或躁狂抑郁、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥、時差感(jetlag)、戒煙、包括由于接觸包含尼古丁的產品而產生的成癮性在內的尼古丁成癮、疼痛和潰瘍性結腸炎的上述藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及如上所述的化合物在制備治療或預防人類疾病或癥狀的藥物中的應用，其中在所說的疾病或癥狀中α7煙堿受體的活化是有益的。
本發(fā)明另一方面涉及如上所述的化合物在制備治療或預防精神病或智能障礙病癥的藥物中的應用。
本發(fā)明另一方面涉及上面的應用，其中所說的癥狀或病癥是阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意缺陷多動癥。
本發(fā)明另一方面涉及上面的應用，其中所說的病癥是焦慮、精神分裂癥、或躁狂或躁狂抑郁。
本發(fā)明另一方面涉及上面的應用，其中所說的病癥是帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥。
本發(fā)明另一方面涉及如上所述的化合物在制備治療或預防時差感、戒煙、包括由于接觸包含尼古丁的產品而產生的成癮性在內的尼古丁成癮、疼痛、和潰瘍性結腸炎的藥物中的應用。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預防其中α7煙堿受體的活化是有益的人類疾病或癥狀的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預防精神病或智能障礙病癥的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
本發(fā)明另一方面涉及上面的方法，其中所說的病癥是阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失或注意缺陷多動癥。
本發(fā)明另一方面涉及上面的方法，其中所說的病癥是帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥。
本發(fā)明另一方面涉及上面的方法，其中所說的病癥是焦慮、精神分裂癥或躁狂或躁狂抑郁。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預防時差感、戒煙、尼古丁成癮、疼痛和潰瘍性結腸炎的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
藥物組合物本發(fā)明另一方面涉及一種用于治療或預防由哺乳動物煙堿乙酰膽堿受體神經傳遞機能障礙而導致的如下所列舉的癥狀或病癥的藥物組合物，其中所說的哺乳動物優(yōu)選地是人，該組合物包含可有效治療或預防該類病癥或癥狀數量的式I的化合物、其對映異構體或其可藥用的鹽以及惰性的可藥用載體。
當然，用于上述應用的給藥劑量可以隨著所用化合物、給藥方式以及所需治療來進行變化。但是，一般而言，當以每公斤動物體重約0.1mg至約20mg的日劑量將本發(fā)明的化合物進行給藥時可以獲得令人滿意的結果，優(yōu)選地以一天1至4個分割劑量或緩釋形式來進行給藥。對于人而言，總的日劑量為5mg至1,400mg，更優(yōu)選地為10mg至100mg，并且適于口服給藥的單位劑型包含2mg至1,400mg所說化合物和一種固態(tài)或液態(tài)的藥用載體或稀釋劑。
式I的化合物、或其對映異構體、以及其可藥用的鹽可以以其本身的形式或用于腸或胃腸外給藥的適宜藥物制劑的形式來進行給藥。根據本發(fā)明的另一個方面，其提供了一種優(yōu)選地包括少于80％并更優(yōu)選地少于50％重量的本發(fā)明的化合物和可藥用的稀釋劑或載體混合的藥物組合物。
稀釋劑和載體的實例有-對于片劑和糖錠劑而言乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；對于膠囊而言酒石酸或乳糖；-對于可注射的溶液而言水、醇、甘油、植物油；對于栓劑而言天然油或硬化油或蠟。
還提供了一種制備該類藥物組合物的方法，其包括將組分進行混合。
實用性本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物、其對映異構體或其可藥用的鹽在制備治療或預防下述疾病或癥狀之一的藥物中的醫(yī)用；和一種治療或預防上述疾病或癥狀之一的方法，其包括給患者使用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其對映異構體或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的化合物是煙堿乙酰膽堿受體的激動劑。雖然不受理論的束縛，但是認為α7nAChR(煙堿乙酰膽堿受體)亞型的激動劑應該可用于精神病和智能障礙病癥的治療或預防，并且優(yōu)于其為或其還是α4nAChR亞型激動劑的化合物。因此，優(yōu)選對α7nAChR亞型具有選擇性的化合物。表明本發(fā)明的化合物可以用作藥物，特別是可用作治療或預防精神病或智能障礙病癥的藥物。精神病的實例包括精神分裂癥、躁狂和躁狂抑郁以及焦慮。智能障礙病癥的實例包括阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失和注意缺陷多動癥。本發(fā)明的化合物還可以在疼痛(包括慢性疼痛)的治療中用作止痛劑并且還可以用于帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征以及其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥的治療或預防。還表明該化合物可以用于治療或預防時差感、用于誘發(fā)戒煙、以及用于治療或預防尼古丁成癮(包括由于接觸包含尼古丁的產品而產生的成癮性在內)。
還認為本發(fā)明的化合物可用于治療或預防潰瘍性結腸炎。
藥理學可以用下面所描述的試驗來對本發(fā)明的藥理學活性進行測量試驗A-對α7 nAChR亞型的親合力試驗125I-α-環(huán)蛇毒素(BTX)與大鼠海馬趾膜的結合.將大鼠塔蘭氏筋膜在20體積冷勻化緩沖液(HB組分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中進行勻化。將該勻漿在1000g下離心5分鐘，保留上清液并將團狀物重新進行提取。將所匯合的上清液在12000g下離心20分鐘，洗滌，然后將其重新混懸于HB中。將膜(30-80μg)用5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、試驗藥物和2mM CaCl2或0.5mM EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙基醚)在21℃下培養(yǎng)2小時，然后在Whatman玻璃纖維過濾器(厚度C)上用Brandel細胞收集器對其進行過濾并將其洗滌4次。用在水中的1％的(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺))將過濾器預處理3小時對于低過濾器縫隙而言十分關鍵(每分鐘0.07％的總計數)。用100μM(-)-煙堿來對非特異性結合進行描述，并且特異性結合一般為75％。
試驗B-對α4nAChR亞型的親合力試驗[3H]-(-)-煙堿結合.使用對Martin o-Barrows和Kellar(MolPharm(1987)31169-174)所述方法進行了修改的方法，如在[125I]α-BTX結合試驗中那樣對大鼠的腦(皮層和海馬狀突起)進行勻漿，將其在12,000xg下離心20分鐘，洗滌兩次，然后將其重新混懸于包含100μM氟磷酸二異丙酯的HB中。在4℃下20分鐘后，將膜(約0.5mg)用3nM[3H]-(-)-煙堿、試驗藥物、1μM阿托品和2mM CaCl2或0.5mMEGTA在4℃下培養(yǎng)1小時，然后將其在Whatman玻璃纖維過濾器(厚度C)(用0.5％ PEI預處理了1小時)上用Brandel細胞收集器對其進行過濾。用100μM-碳酰膽堿來對非特異性結合進行描述，并且特異性結合一般為84％。
試驗A和B的結合數據分析用非線性曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson PJ和RodbardD(1977)Am. 3. Physiol.，235E97-E102)來計算IC50值和假Hill系數(nH)。用非線性回歸程序ENZFITTER (Leatherbarrow，R.J.(1987))將飽和曲線擬合成一種單部位模型，對于125I-α-BTX和[3H]-(-)-煙堿配體產生的KD值分別為1.67和1.70nM。用常規(guī)的Cheng-Prusoff方程來計算Ki值Ki-[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)1/n-1)其中當nH＜1.5時使用n＝1的值，當nH≥1.5時使用n＝2的值。一式三份地對樣品進行分析并且一般為±5％。用6個或更多的藥物濃度來測定Ki值。本發(fā)明的化合物是在試驗A或試驗B中結合親合力(Ki)都小于1000nM的化合物，這表明可預期其具有有用的治療活性。
本發(fā)明的化合物具有的優(yōu)點是其毒性更低、更有效、更長效、具有更寬的活性范圍、更強效、產生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有用的藥理學性質。
實施例商業(yè)試劑可不需要進行進一步純化地進行使用。用HewlettPackard 5988A或MicroMass Quattro-1質譜儀來對質譜進行記錄，并用其相對強度來對母體分子離子的m/z進行報告。室溫指的是20-25℃。
對于另外的實施例和前體而言，見公開的申請WO 99/03859。
實施例1A5′-溴螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]將螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](100mg，0.462mmol)和醋酸鈉(410mg，5mmol)在50％無水醋酸(4mL)中的溶液加熱至60℃。通過注射器在10分鐘內向其中加入溴(0.100mL，1.94mmol)，然后將該溶液在回流下加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，用碳酸鈉將其堿化至pH＞10，用氯仿對其進行萃取(3×15mL)。將所合并的萃取液進行干燥(MgSO4)，過濾，然后在減壓下進行蒸發(fā)，得到灰白色固態(tài)的標題化合物(110mg，0.37mmol，81％)電噴霧MS295([MH]+，用79Br，100)，297([MH]+，用81Br，98)。
實施例1B(R)-(-)-5′-溴螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并2，3-b]吡啶]將對映異構體(R)-(-)-螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](1.95g，9mmol)用與實施例2A所述方法相同的方法進行處理，得到標題化合物(1.77g，6mmol，67％)([α]23＝-4 5.5°(c＝1，MeOH))。
實施例2(2′R)-5′-(2-呋喃基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]將(2′R)-5′-溴-螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](0.70g，2.37mmol)、3-呋喃硼酸(0.39g，3.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(131mg，0.11mmol)和碳酸鈉(0.75g，7.1mmol)在氮氣下放置在一根管中。向其中加入水(3ml)、乙醇(3ml)和四氫呋喃(12ml)。然后將該混合物在70℃下進行加熱，并在氮氣下將其攪拌24小時。然后，將該混合物在真空下進行蒸發(fā)，將蒸發(fā)后所得的殘余物在稀氫氧化鈉水溶液和氯仿之間進行分配，將各層分離，將水層進一步用氯仿進行萃取。將氯仿萃取液進行干燥(硫酸鎂)，過濾，然后進行蒸發(fā)。將殘余物用使用Waters Novapak-HRC18柱的反相HPLC進行純化，用0-70％乙腈/水(各溶劑包含0.1％作為緩沖劑的三氟醋酸)作為洗脫劑進行梯度洗脫。將包含產物的部分進行蒸發(fā)，然后將殘余物溶解于甲醇中。向其中加入過量的濃鹽酸，將溶液進行蒸發(fā)得到無色固態(tài)的標題化合物的二鹽酸鹽(489mg)；m.p. 223-225℃(分解)；m/z 283(100％，MH+)。
權利要求
1.一種下式所示的化合物及其任何可藥用的鹽
2.一種包含如上所述的化合物和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
3.用于治療或預防其中α7煙堿受體的活化是有益的人類疾病或癥狀的如權利要求2所述的藥物組合物。
4.用于治療或預防精神病或智能障礙病癥的如權利要求2所述的藥物組合物。
5.用于治療或預防阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意缺陷多動癥、焦慮、精神分裂癥、或躁狂或躁狂抑郁、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥、時差感、戒煙、包括由于接觸包含尼古丁的產品而產生的成癮性在內的尼古丁成癮、疼痛和潰瘍性結腸炎的如權利要求2所述的藥物組合物。
6.如上所述的化合物在制備治療或預防α7煙堿受體的活化是有益的人類疾病或癥狀的藥物中的應用。
7.如上所述的化合物在制備治療或預防精神病或智能障礙病癥的藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其中所說的癥狀或病癥是阿耳茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意缺陷多動癥。
9.如權利要求7所述的應用，其中所說的病癥是焦慮、精神分裂癥、或躁狂或躁狂抑郁。
10.如權利要求7所述的應用，其中所說的病癥是帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、或其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥。
11.如上所述的化合物在制備治療或預防時差感、戒煙、包括接觸包含尼古丁的產品而導致的成癮在內的尼古丁成癮、疼痛和潰瘍性結腸炎的藥物中的應用。
12.一種治療或預防其中α7煙堿受體的活化是有益的人類疾病或癥狀的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
13.一種治療或預防精神病或智能障礙病癥的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
14.如權利要求13所述的方法，其中所說的病癥是阿爾茨海默氏病、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失或注意缺陷多動癥。
15.如權利要求13所述的方法，其中所說的病癥是帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中存在膽堿能突觸喪失的退化性神經病癥。
16.如權利要求13所述的方法，其中所說的病癥是焦慮、精神分裂癥或躁狂或躁狂抑郁。
17.一種治療或預防時差感、戒煙、尼古丁成癮、疼痛以及潰瘍性結腸炎的方法，其包括使用治療有效量的如上所述的化合物。
全文摘要
一種式(I)的化合物及其任何可藥用的鹽、其在治療中的應用以及包含其的藥物組合物。
文檔編號A61K31/439GK1512995SQ02811049
公開日2004年7月14日 申請日期2002年5月29日 優(yōu)先權日2001年6月1日
發(fā)明者E·菲利普斯, E 菲利普斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司