專利名稱：芐脒衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的抑制活化凝血因子X(jué)作用的芐脒衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥、含有這些化合物的用于預(yù)防或治療凝血性疾病的組合物、這些化合物在制備用于預(yù)防或治療凝血性疾病的藥物中的應(yīng)用、將藥理上有效量的這些化合物給予溫血?jiǎng)游锏哪约膊〉念A(yù)防方法或治療方法或者這些化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，由于人口的高齡化，隨著年齡增加而產(chǎn)生的循環(huán)器官疾病的增加引起了人們的注意。其中，腦血栓、心肌梗死、末梢循環(huán)障礙等血栓性疾病不僅直接引起死亡，而且患者愈后不良、生活受到限制等個(gè)人和社會(huì)的負(fù)擔(dān)也將增加。可以預(yù)見(jiàn)作為這些血栓疾病的治療方法，抗凝血療法的重要性以后將逐漸增加。
經(jīng)過(guò)由某些刺激導(dǎo)致活化的酶反應(yīng)的多級(jí)擴(kuò)增過(guò)程，最終被激活的凝血酶選擇性分解可溶性血漿蛋白即血纖蛋白原，生成血纖蛋白，從而引起血液凝固。血纖蛋白是不溶性蛋白，將形成凝塊。已知這個(gè)過(guò)程為凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，有內(nèi)源系統(tǒng)和外源系統(tǒng)兩個(gè)途徑，各途徑在激活凝血因子X(jué)這一點(diǎn)上匯合。如上所述，所產(chǎn)生的活化凝血因子X(jué)是在凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中占據(jù)重要位置的酶，它最終與2價(jià)鈣離子、磷脂和活化凝血因子V等形成復(fù)合物，將凝血酶原有效地轉(zhuǎn)換成凝血酶，促進(jìn)血液凝固反應(yīng)(例如E.L.Smith，A.White等，“Principles of BiochemistryMammalian Biochemistry第7版”，McGraw-Hill，Inc.(1983年)等)。
目前，已知的并且使用的抗凝血藥有華法林和抗凝血酶劑。然而，雖然華法林作為口服抗血栓藥被廣泛使用，但因其是維生素K拮抗物質(zhì)，經(jīng)?？梢?jiàn)與飲食、聯(lián)合用藥的藥物等發(fā)生相互作用，很難控制其抗凝固作用(例如Clin.Pharmacokinet.，30，416(1996)等)。由于目前的抗凝血酶劑伴隨藥效具有出血傾向的副作用，因而希望開(kāi)發(fā)新的抗凝血藥物。已知活化凝血因子X(jué)直接參與凝血酶的形成，其抑制劑具有抗凝血作用，有可能開(kāi)發(fā)成為新的抗凝血藥(例如Drugs，第49卷，第856頁(yè)(1995年)等)。
作為競(jìng)爭(zhēng)拮抗型活化凝血因子X(jué)抑制劑，特開(kāi)平5-208946號(hào)(EP540051)、WO 96/16940(EP 798295)和WO 00/47553中公開(kāi)了芳族脒衍生物和脒基萘基衍生物。此外，WO 98/31661(EP 976722)中記載了例如N-[4-[1-亞氨乙基-4-哌啶氧基]苯基]-N-[2-(3-脒基苯氧基)乙基]氨磺酰乙酸二(三氟乙酸)鹽等芐脒衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人致力于開(kāi)發(fā)具有優(yōu)異的抑制活化凝血因子X(jué)作用的化合物，對(duì)各種芐脒衍生物的藥理活性進(jìn)行了常年的深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具備特殊結(jié)構(gòu)的芐脒衍生物具有優(yōu)異的抑制活化凝血因子X(jué)作用，并且由于無(wú)胰蛋白酶抑制作用，因而沒(méi)有由其引起的副作用，可用作凝血性疾病的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的抑制活化凝血因子X(jué)作用的芐脒衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥、這些化合物的制備方法、在其合成中有用的中間體、含有這些化合物的用于預(yù)防或治療凝血性疾病的組合物、這些化合物在制備用于預(yù)防或治療凝血性疾病的藥物中的應(yīng)用、將藥理上有效量的這些化合物給予溫血?jiǎng)游锏哪约膊〉念A(yù)防方法或治療方法。
本發(fā)明化合物為通式(1)
所示化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽及其前藥。
上式中，R1表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基或羥基，R2表示氫原子或鹵原子，R3表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的羥基取代的烷基、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基、碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；⑻荚訑?shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺?；?、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基磺?；蛱荚訑?shù)3-8的羧基烷基羰基，R4和R5相同或不同，表示氫原子，鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基、碳原子數(shù)1-6的烷氧基、羧基、碳原子數(shù)2-7的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子數(shù)2-7的一烷基氨基甲?；蛱荚訑?shù)3-13的二烷基氨基甲酰基，R6表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7-16的芳烷基、雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基、碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子數(shù)2-7的脂族酰基、碳原子數(shù)7-11的芳族?；?、氨基甲酰基、碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；?、碳原子數(shù)6-10的芳基、雜環(huán)、亞胺甲基、碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基、碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基或碳原子數(shù)7-11的亞氨基芳基甲基，R7和R8表示氫原子或碳原子數(shù)1-6的烷基，或者R6和R7一起或R7和R8一起表示碳原子數(shù)2-5的亞烷基，n表示0、1或2。
R1、R2、R4和R5的“鹵原子”為例如碘原子、溴原子、氯原子、氟原子，R1優(yōu)選為溴原子、氯原子或氟原子，特別優(yōu)選氟原子，R2優(yōu)選為溴原子、氟原子或氯原子，特別優(yōu)選氟原子，R4和R5優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子，更優(yōu)選氟原子或氯原子，特別優(yōu)選氯原子。
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“碳原子數(shù)1-6的烷基”為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基等，R1優(yōu)選為甲基，R3優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基，特別優(yōu)選異丙基；R4和R5優(yōu)選為甲基，R6優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或丁基，特別優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；R7優(yōu)選為甲基；R8優(yōu)選為甲基。
R3的“碳原子數(shù)1-6的羥基取代的烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-3的基團(tuán)，更優(yōu)選乙基，優(yōu)選的“碳原子數(shù)1-6的羥基取代的烷基”為2-羥基乙基。
R3的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-3的基團(tuán)，更優(yōu)選甲基，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基”為羧基甲基。
R3的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基”的烷基部分(包括烷氧基部分的烷基部分)的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基”為甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基，更優(yōu)選甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基，特別優(yōu)選乙氧基羰基甲基。
R3的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基磺?；钡耐榛糠值睦佑猩鲜觥疤荚訑?shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，更優(yōu)選甲基，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基磺?；睘轸然谆酋；?。
R3的“碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；钡耐榛糠值睦佑猩鲜觥疤荚訑?shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，更優(yōu)選乙基，優(yōu)選的“碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；睘橐一酋；?。
R3的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基”的烷基部分(包括烷氧基部分的烷基部分)的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，更優(yōu)選碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺?；睘橐已趸驶谆酋；?。
R3的“碳原子數(shù)3-8的羧基烷基羰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-8的羧基烷基羰基”為羧基乙?；?。
R4和R5的“碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基”為三氟甲基。
R4和R5的“碳原子數(shù)1-6的烷氧基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-4的基團(tuán)，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)1-6的烷氧基”為甲氧基。
R4和R5的“碳原子數(shù)2-7的烷氧基羰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的烷氧基羰基”為乙氧基羰基。
R4和R5的“碳原子數(shù)2-7的一烷基氨基甲酰基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的一烷基氨基甲?；睘镹-甲基氨基甲?；?br> R4和R5的“碳原子數(shù)3-13的二烷基氨基甲?；钡耐榛糠值睦佑猩鲜觥疤荚訑?shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-13的二烷基氨基甲酰基”為N，N-二甲基氨基甲酰基。
R6的“碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基”的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)戊基。
R6的“碳原子數(shù)7-16的芳烷基”的例子有芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基等，優(yōu)選芐基或苯乙基。
R6的“雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，雜環(huán)部分為含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等芳族雜環(huán)基和嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等與上述基團(tuán)相對(duì)應(yīng)的部分或完全還原的基團(tuán)，優(yōu)選為含有至少1個(gè)氮原子并可含有氧原子或硫原子的5-7元雜環(huán)基，例如吡咯基、氮雜_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等芳族雜環(huán)基和嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等與上述基團(tuán)相對(duì)應(yīng)的部分或完全還原的基團(tuán)(例如4，5-二氫-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4，5-二氫噁唑-2-基、5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基)，此外，上述“5至7元雜環(huán)基”可以與其它的環(huán)狀基團(tuán)稠合，例如異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、phenoxatiinyl、中氮茚基、異氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、quinolidinyl、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、異二氫氮茚基等，優(yōu)選吡啶基，優(yōu)選的“雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基”為2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基。
R6的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的羧基烷基”為羧基甲基。
R6的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基”為甲氧基羰基甲基。
R6的“碳原子數(shù)2-7的脂族酰基”的例子有乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、戊?；?、異戊?；?、己酰基、庚酰基、辛?；?，優(yōu)選乙?；?。
R6的“碳原子數(shù)7-11的芳族?；钡睦佑斜郊柞；?、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，優(yōu)選苯甲?；?。
R6的“碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；钡耐榛糠值睦佑猩鲜觥疤荚訑?shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；睘榧谆酋；?。
R6的“碳原子數(shù)6-10的芳基”的例子有苯基、1-萘基、2-萘基、菲基等，優(yōu)選苯基。
R6的“雜環(huán)”的例子有上述“雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選下式的基團(tuán)，即式(A)的4，5-二氫-3H-吡咯-2-基、式(B)的2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、式(C)的4，5-二氫噁唑-2-基、式(D)的5，6-二氫-2H-[1，4]-噻嗪3-基或4-吡啶基。
R6的“碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)3的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基”為1-亞氨基丙基。
R6的“碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基”的烷基部分的例子有上述“碳原子數(shù)1-6的烷基”中所例舉的基團(tuán)，優(yōu)選烷基部分為碳原子數(shù)1-2的基團(tuán)，優(yōu)選的“碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基”為N-乙基亞胺甲基。
R6的“碳原子數(shù)7-11的亞氨基芳基甲基”的例子有亞氨基苯基甲基、亞氨基萘基甲基等，優(yōu)選亞氨基苯基甲基。
R6和R7一起或者R7和R8一起形成的“碳原子數(shù)2-7的亞烷基”的例子有亞乙基、三亞甲基、四亞甲基和五亞甲基等，優(yōu)選亞乙基或三亞甲基。
n優(yōu)選為1。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物有下述各化合物。
(1)R1為氫原子或羥基的化合物；(2)R2為氫原子的化合物；(3)R3為碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基或碳原子數(shù)2-7的羧基烷基磺?；幕衔?；(4)R3為乙氧基羰基甲磺?；螋然谆酋；幕衔铮?5)R4和R5相同或不同，為氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基或氨基甲酰基的化合物；(6)R4和R5相同或不同，為氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基或氨基甲酰基的化合物；(7)R6為碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7-16的芳烷基、雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)6-10的芳基、雜環(huán)、亞胺甲基、碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基、碳原子數(shù)7-11的亞氨基芳基甲基或碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基的化合物；(8)R6為甲基、乙基或異丙基、環(huán)戊基、芐基或苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基、苯基、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4，5-二氫噁唑-2-基、5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基或4-吡啶基、亞胺甲基、1-亞氨基丙基、亞氨基苯基甲基或N-乙基亞胺甲基的化合物；(9)R7和R8為氫原子或碳原子數(shù)1-6的烷基的化合物；(10)R6和R7一起或者R7和R8一起為碳原子數(shù)2-5的亞烷基的化合物；(11)R6和R7一起或者R7和R8一起為亞乙基或三亞甲基的化合物；(12)n為1的化合物；另外也優(yōu)選它們的組合，例如(1)、(2)、(3)、(5)、(7)、(9)和(12)的組合，(1)、(2)、(4)、(6)、(8)、(9)和(12)的組合等。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物(1)可以形成鹽，“其藥理學(xué)上可接受的鹽”是指這些鹽，所述鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無(wú)機(jī)鹽，叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯代普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機(jī)堿等的胺鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)鏈烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽，乙酸、蘋(píng)果酸、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、三氟乙酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
當(dāng)將本發(fā)明化合物(1)放置于大氣中時(shí)，將吸收水分、附著吸附水，成為水合物，這樣的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明化合物(1)有時(shí)會(huì)吸收其它某些種類(lèi)的溶劑，成為溶劑合物，這樣的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
“其前藥”是指當(dāng)本發(fā)明化合物(1)具有羥基、氨基、脒基或羧基時(shí)，這些基團(tuán)被可在生物體內(nèi)發(fā)生化學(xué)或生化斷裂的基團(tuán)保護(hù)起來(lái)的化合物，在羥基、氨基或脒基的情況下，形成前藥的基團(tuán)表示可經(jīng)化學(xué)方法開(kāi)裂的“反應(yīng)中的保護(hù)基”和“可在生物體內(nèi)通過(guò)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”。
所述“反應(yīng)中的保護(hù)基”的例子有甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基(pentanoyl)、新戊?；?、戊?；?、異戊?；?、辛?；?、壬?；?、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬?；?-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷?；?、十二烷?；?、十三烷酰基、十四烷?；?、十五烷?；?、十六烷酰基、1-甲基十五烷?；?、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷?；?、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷?；?-甲基十七烷?；⑹磐轷；?、二十烷酰基和二十一烷?；韧榛驶牾；?、戊二?；?、己二酰基等羧基化烷基羰基，氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙酰基等鹵代低級(jí)烷基羰基，甲氧基乙?；鹊图?jí)烷氧基低級(jí)烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯?；炔伙柡屯榛驶取爸艴；?；苯甲?；?、α-萘甲?；ⅵ?萘甲?；确蓟驶?-溴苯甲?；?-氯苯甲?；塞u代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲?；?、4-甲苯酰基等低級(jí)烷基化芳基羰基，4-茴香?；鹊图?jí)烷氧基化芳基羰基，2-羧基苯甲?；?、3-羧基苯甲?；?、4-羧基苯甲?；若然蓟驶?-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；认趸蓟驶?，2-(甲氧基羰基)苯甲?；鹊图?jí)烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳族?；?；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基等“四氫吡喃基或四氫噻喃基”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基等“四氫呋喃基或四氫噻吩基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等三低級(jí)烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基等被1-2個(gè)芳基取代的三低級(jí)烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等低級(jí)烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等鹵代低級(jí)烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基等低級(jí)烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基等鹵代乙基等“取代乙基”；芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、甲基或胡椒基等被1-3個(gè)芳基(該芳基為芳環(huán)被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基所取代的芳基)取代的低級(jí)烷基等“芳烷基”；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基等低級(jí)烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被鹵素或三低級(jí)烷基甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧基羰基等“烷氧基羰基”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等“烯氧基羰基”；苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、3，4-二甲氧基苯氧基羰基、2-硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基等芳環(huán)可被1-2個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代的“芳氧基羰基”；芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基等芳環(huán)可被1-2個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代的“芳烷氧基羰基”。
另一方面，“可在生物體內(nèi)通過(guò)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”的例子有乙基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基等酰氧基烷基；1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基等1-(烷氧基羰氧基)烷基；2-苯并[c]呋喃酮基；4-甲基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基(oxodioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基、氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基等氧代二氧雜環(huán)戊烯基等的“羰氧基烷基”；上述“脂族?；?；上述“芳族?；?；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的成酯殘基”；氨基甲?；?；被1-2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基；以及新戊酰氧基甲氧基羰基等“羰氧基烷氧基羰基”。通過(guò)對(duì)小鼠或大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射給予上述衍生物，分析給藥后動(dòng)物的體液，看可否檢測(cè)出受保護(hù)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，來(lái)確定這樣的衍生物是否合適，優(yōu)選乙?；?br> 在氨基或脒基的情況下，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選例如甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、異戊?；?、辛?；?、月桂?；?、棕櫚?；?、硬脂酰基等烷基羰基，氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；⑷阴；塞u代低級(jí)烷基羰基，甲氧基乙?；鹊图?jí)烷氧基低級(jí)烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯?；炔伙柡屯榛驶戎艴；?；苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲?；塞u代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲?；?、4-甲苯?；鹊图?jí)烷基化芳基羰基，4-茴香酰基等低級(jí)烷氧基化芳基羰基，4-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；认趸蓟驶?-(甲氧基羰基)苯甲?；鹊图?jí)烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲?；确蓟蓟驶确甲艴；?；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基等低級(jí)烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被鹵素或三低級(jí)烷基甲硅烷基取代的低級(jí)烷氧基羰基等烷氧基羰基，乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等烯氧基羰基或苯氧基羰基，4-甲氧基苯氧基羰基、3，4-二甲氧基苯氧基羰基、2-硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基等芳環(huán)可被1-2個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代的芳氧基羰基。優(yōu)選乙氧基羰基、1-(丙酰氧基)乙氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基或4-氟代苯氧基羰基。
在羧基的情況下，表示“可在生物體內(nèi)通過(guò)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”以及可通過(guò)氫解、水解、電解、光解等化學(xué)方法開(kāi)裂的“反應(yīng)中的保護(hù)基”。
所述“反應(yīng)中的保護(hù)基”優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低級(jí)烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等“鏈烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等“炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等“鹵代低級(jí)烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基等羥基“低級(jí)烷基”；乙酰基甲基等“脂族?；?“低級(jí)烷基”；芐基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3個(gè)芳基取代的“低級(jí)烷基”；4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、二(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基芐基等被1-3個(gè)芳基(該芳基為芳環(huán)被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素、氰基、烷氧基羰基所取代的芳基)取代的低級(jí)烷基等“芳烷基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基等“甲硅烷基”。
“可在生物體內(nèi)通過(guò)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”是指在人體內(nèi)被水解等生成游離酸或其鹽的酯。
所述“可在生物體內(nèi)通過(guò)水解等生物學(xué)方法開(kāi)裂的保護(hù)基”的具體例子有甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，2-甲氧基乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，苯氧基甲基等“芳基”氧基“低級(jí)烷基”，2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等鹵代低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基等“烷氧基低級(jí)烷基”；甲氧基羰基甲基等“低級(jí)烷氧基”羰基“低級(jí)烷基”；氰基甲基、2-氰基乙基等氰基“低級(jí)烷基”；甲基硫代甲基、乙基硫代甲基等“低級(jí)烷基”硫代甲基；苯基硫代甲基、萘基硫代甲基等“芳基”硫代甲基；2-甲磺?；一?、2-三氟甲磺?；一瓤杀畸u素取代的“低級(jí)烷基”磺酰基“低級(jí)烷基”；2-苯磺?；一?、2-甲苯磺?；一取胺蓟被酋；暗图?jí)烷基”；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-異戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等“脂族?；毖趸暗图?jí)烷基”，環(huán)戊酰氧基甲基、環(huán)己酰氧基甲基、1-環(huán)戊酰氧基乙基、1-環(huán)己酰氧基乙基、1-環(huán)戊酰氧基丙基、1-環(huán)己酰氧基丙基、1-環(huán)戊酰氧基丁基、1-環(huán)己酰氧基丁基等“環(huán)烷基”羰氧基“低級(jí)烷基”，苯甲酰氧基甲基等“芳族?；毖趸暗图?jí)烷基”等酰氧基“低級(jí)烷基”；甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、異丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、異丁氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基甲基、己氧基羰氧基甲基、環(huán)己氧基羰氧基甲基、環(huán)己氧基羰氧基(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-異丁氧基羰氧基乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-戊氧基羰氧基乙基、1-己氧基羰氧基乙基、1-環(huán)戊氧基羰氧基乙基、1-環(huán)戊氧基羰氧基丙基、1-環(huán)己氧基羰氧基丙基、1-環(huán)戊氧基羰氧基丁基、1-環(huán)己氧基羰氧基丁基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、2-甲氧基羰氧基乙基、2-乙氧基羰氧基乙基、2-丙氧基羰氧基乙基、2-異丙氧基羰氧基乙基、2-丁氧基羰氧基乙基、2-異丁氧基羰氧基乙基、2-戊氧基羰氧基乙基、2-己氧基羰氧基乙基、1-甲氧基羰氧基丙基、1-乙氧基羰氧基丙基、1-丙氧基羰氧基丙基、1-異丙氧基羰氧基丙基、1-丁氧基羰氧基丙基、1-異丁氧基羰氧基丙基、1-戊氧基羰氧基丙基、1-己氧基羰氧基丙基、1-甲氧基羰氧基丁基、1-乙氧基羰氧基丁基、1-丙氧基羰氧基丁基、1-異丙氧基羰氧基丁基、1-丁氧基羰氧基丁基、1-異丁氧基羰氧基丁基、1-甲氧基羰氧基戊基、1-乙氧基羰氧基戊基、1-甲氧基羰氧基己基、1-乙氧基羰氧基己基等(烷氧基羰氧基)烷基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、(2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等氧代二氧雜環(huán)戊烯基甲基等“羰氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基-2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；苯基、2，3-二氫化茚基等“芳基”；上述“烷基”；羧甲基等“羧烷基”；以及苯基丙氨酸等“氨基酸的成酰胺殘基”。通過(guò)對(duì)小鼠或大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射給予上述衍生物，分析給藥后動(dòng)物的體液，看可否檢測(cè)出受保護(hù)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，來(lái)確定這樣的衍生物是否合適，優(yōu)選乙基。
表1中給出了本發(fā)明化合物的具體例子。在表1所用省略符號(hào)中，Et表示乙基，-MS表示-CH2SO2基，Ph表示苯基，Pyr表示吡啶基，Pyrm表示嘧啶基，cPn表示環(huán)戊基，-(CH2)3-(5)表示其中R6和R7一起形成三亞甲基且含有該基團(tuán)的環(huán)為5元環(huán)，C3H4NO表示4，5-二氫噁唑-2-基，C4H6N表示4，5-二氫-3H-吡咯-2-基，C3H4NS表示4，5-二氫噻唑-2-基，C5H8N表示2，3，4，5-四氫吡啶-6-基，C6H10N表示3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基，C4H6NS表示5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基，C5F4N表示2，3，5，6-四氟吡啶-4-基，H(CH3CH2N)C表示N-乙基亞胺甲基，-(CH2)2-表示2位R7和6位R8一起形成亞乙基，C8H14N表示3，4，5，6，7，8-六氫-2H-偶氮寧-9-基。
No. R1R2R3R4R5R6R7R8n1 H H EtOOC-MS3-ClH CH3HH 12 H H EtOOC-MS3-ClH CH3CH2HH 13 H H EtOOC-MS3-ClH CH3(CH3)CH HH 14 H H EtOOC-MS3-ClH CH3(CH2)2CH2HH 15 H H EtOOC-MS3-ClH PhCH2HH 16 H H EtOOC-MS3-ClH Ph(CH2)2HH 17 H H EtOOC-MS3-ClH Ph HH 18 H H EtOOC-MS3-ClH CH3OCOCH2HH 19 H H EtOOC-MS3-ClH CH3COHH 110H H EtOOC-MS3-ClH H2NCOHH 111H H EtOOC-MS3-ClH CH3SO2HH 112H H EtOOC-MS3-ClH 2-Pyr HH 113H H EtOOC-MS3-ClH 3-Pyr HH 114H H EtOOC-MS3-ClH 4-Pyr HH 115H H EtOOC-MS3-ClH 2-Pyrm HH 116H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2HH 117H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-4-CH2HH 118H H EtOOC-MS3-ClH Pyr-2-(CH2)2H H 119H H EtOOC-MS3-ClH cPnHH 120H H EtOOC-MS3-ClH CH32-CH3H 121H H EtOOC-MS3-ClH -(CH2)3-(5) - H 122H H EtOOC-MS3-ClH H(NH)C HH 123H H EtOOC-MS3-ClH CH3CH2(NH)C HH 124H H EtOOC-MS3-ClH Ph(NH)CHH 125H H EtOOC-MS3-ClH C4H6N HH 126H H EtOOC-MS3-ClH C5H8N HH 127H H EtOOC-MS3-ClH C6H10N HH 128H H EtOOC-MS3-ClH C4H6NS HH 1
29HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH130HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH131HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CH HH132HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH133HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH134HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH135HHEtOOC-MS3-CH3HPh HH136HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH137HHEtOOC-MS3-CH3HCH3COHH138HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCOHH139HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH140HHEtOOC-MS3-CH3H2-Pyr HH141HHEtOOC-MS3-CH3H3-Pyr HH142HHEtOOC-MS3-CH3H4-Pyr HH143HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH144HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH145HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH146HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH147HHEtOOC-MS3-CH3HcPn HH148HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H149HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5) -H150HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH151HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH152HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)C HH153HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6N HH154HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8N HH155HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10N HH156HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NS HH157HHEtOOC-MSH HCH3HH1
58HHEtOOC-MSHHCH3CH2HH159HHEtOOC-MSHHCH3(CH3)CH HH160HHEtOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH161HHEtOOC-MSHHPhCH2HH162HHEtOOC-MSHHPh(CH2)2HH163HHEtOOC-MSHHPh HH164HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH165HHEtOOC-MSHHCH3COHH166HHEtOOC-MSHHH2NCOHH167HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH168HHEtOOC-MSHH2-Pyr HH169HHEtOOC-MSHH3-Pyr HH170HHEtOOC-MSHH4-Pyr HH171HHEtOOC-MSHH2-PyrmHH172HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH173HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH174HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH175HHEtOOC-MSHHcPn HH176HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H177HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5) - H178HHEtOOC-MSHHH(NH)CHH179HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH180HHEtOOC-MSHHPh(NH)C HH181HHEtOOC-MSHHC4H6N HH182HHEtOOC-MSHHC5H8N HH183HHEtOOC-MSHHC6H10N HH184HHEtOOC-MSHHC4H6NS HH185HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH186HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH1
87 HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CH HH188 HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH189 HHEtOOC-MS3-CF3HPhCH2HH190 HHEtOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH191 HHEtOOC-MS3-CF3HPh HH192 HHEtOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH193 HHEtOOC-MS3-CF3HCH3COHH194 HHEtOOC-MS3-CF3HH2NCOHH195 HHEtOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH196 HHEtOOC-MS3-CF3H2-Pyr HH197 HHEtOOC-MS3-CF3H3-Pyr HH198 HHEtOOC-MS3-CF3H4-Pyr HH199 HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH1100HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH1101HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH1102HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2H H1103HHEtOOC-MS3-CF3HcPn HH1104HHEtOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H1105HHEtOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5) - H1106HHEtOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH1107HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH1108HHEtOOC-MS3-CF3HPh(NH)C HH1109HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6N HH1110HHEtOOC-MS3-CF3HC5H8N HH1111HHEtOOC-MS3-CF3HC6H10N HH1112HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NS HH1113HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3HH1114HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH1115HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CH HH1
116HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH1117HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH1118HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH1119HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh HH1120HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH1121HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CO HH1122HHEtOOC-MS3-H2NCOHH2NCO HH1123HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH1124HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-Pyr HH1125HHEtOOC-MS3-H2NCOH3-Pyr HH1126HHEtOOC-MS3-H2NCOH4-Pyr HH1127HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-Pyrm HH1128HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH1129HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH1130HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH1131HHEtOOC-MS3-H2NCOHcPnHH1132HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H1133HHEtOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5) - H1134HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(NH)C HH1135HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)C HH1136HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH1137HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6N HH1138HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5H8N HH1139HHEtOOC-MS3-H2NCOHC6H10N HH1140HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NS HH1141HHEtOOC-MS3-F HCH3HH1142HHEtOOC-MS3-F HCH3CH2HH1143HHEtOOC-MS3-F HCH3(CH3)CH HH1144HHEtOOC-MS3-F HCH3(CH2)2CH2HH1
145HHEtOOC-MS3-F HPhCH2HH1146HHEtOOC-MS3-F HPh(CH2)2HH1147HHEtOOC-MS3-F HPh HH1148HHEtOOC-MS3-F HCH3OCOCH2HH1149HHEtOOC-MS3-F HCH3COHH1150HHEtOOC-MS3-F HH2NCOHH1151HHEtOOC-MS3-F HCH3SO2HH1152HHEtOOC-MS3-F H2-Pyr HH1153HHEtOOC-MS3-F H3-Pyr HH1154HHEtOOC-MS3-F H4-Pyr HH1155HHEtOOC-MS3-F H2-Pyrm HH1156HHEtOOC-MS3-F HPyr-3-CH2HH1157HHEtOOC-MS3-F HPyr-4-CH2HH1158HHEtOOC-MS3-F HPyr-2-(CH2)2HH1159HHEtOOC-MS3-F HcPnHH1160HHEtOOC-MS3-F HCH32-CH3H1161HHEtOOC-MS3-F H-(CH2)3-(5) -H1162HHEtOOC-MS3-F HH(NH)C HH1163HHEtOOC-MS3-F HCH3CH2(NH)C HH1164HHEtOOC-MS3-F HPh(NH)CHH1165HHEtOOC-MS3-F HC4H6N HH1166HHEtOOC-MS3-F HC5H8N HH1167HHEtOOC-MS3-F HC6H10N HH1168HHEtOOC-MS3-F HC4H6NS HH1169HHEtOOC-MS3-ClHCH3HH0170HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2HH0171HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CH HH0172HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH0173HHEtOOC-MS3-ClHPhCH2HH0
174HHEtOOC-MS3-Cl HPh(CH2)2HH0175HHEtOOC-MS3-Cl HPh HH0176HHEtOOC-MS3-Cl HCH3OCOCH2HH0177HHEtOOC-MS3-Cl HCH3COHH0178HHEtOOC-MS3-Cl HH2NCOHH0179HHEtOOC-MS3-Cl HCH3SO2HH0180HHEtOOC-MS3-Cl H2-Pyr HH0181HHEtOOC-MS3-Cl H3-Pyr HH0182HHEtOOC-MS3-Cl H4-Pyr HH0183HHEtOOC-MS3-Cl H2-Pyrm HH0184HHEtOOC-MS3-Cl HPyr-3-CH2HH0185HHEtOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH2HH0186HHEtOOC-MS3-Cl HPyr-2-(CH2)2HH0187HHEtOOC-MS3-Cl HcPnHH0188HHEtOOC-MS3-Cl HCH32-CH3H0189HHEtOOC-MS3-Cl H-(CH2)3-(5) - H0190HHEtOOC-MS3-Cl HH(NH)C HH0191HHEtOOC-MS3-Cl HCH3CH2(NH)C HH0192HHEtOOC-MS3-Cl HPh(NH)CHH0193HHEtOOC-MS3-Cl HC4H6N HH0194HHEtOOC-MS3-Cl HC5H8N HH0195HHEtOOC-MS3-Cl HC6H10N HH0196HHEtOOC-MS3-Cl HC4H6NS HH0197HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH0198HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH0199HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CH HH0200HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH0201HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH0202HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH0
203HHEtOOC-MS3-CH3HPhHH0204HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH0205HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CO HH0206HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCO HH0207HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH0208HHEtOOC-MS3-CH3H2-Pyr HH0209HHEtOOC-MS3-CH3H3-Pyr HH0210HHEtOOC-MS3-CH3H4-Pyr HH0211HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH0212HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH0213HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH0214HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH0215HHEtOOC-MS3-CH3HcPn HH0216HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H0217HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5) - H0218HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH0219HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH0220HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)C HH0221HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6N HH0222HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8N HH0223HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10N HH0224HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NS HH0225HHEtOOC-MSH HCH3H H0226HHEtOOC-MSH HCH3CH2H H0227HHEtOOC-MSH HCH3(CH3)CH H H0228HHEtOOC-MSH HCH3(CH2)2CH2H H0229HHEtOOC-MSH HPhCH2H H0230HHEtOOC-MSH HPh(CH2)2H H0231HHEtOOC-MSH HPhH H0
232HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH0233HHEtOOC-MSHHCH3COHH0234HHEtOOC-MSHHH2NCOHH0235HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH0236HHEtOOC-MSHH2-Pyr HH0237HHEtOOC-MSHH3-Pyr HH0238HHEtOOC-MSHH4-Pyr HH0239HHEtOOC-MSHH2-Pyrm HH0240HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH0241HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH0242HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH0243HHEtOOC-MSHHcPnHH0244HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H0245HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5) - H0246HHEtOOC-MSHHH(NH)C HH0247HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)C HH0248HHEtOOC-MSHHPh(NH)CHH0249HHEtOOC-MSHHC4H6N HH0250HHEtOOC-MSHHC5H8N HH0251HHEtOOC-MSHHC6H10N HH0252HHEtOOC-MSHHC4H6NS HH0253HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH0254HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH0255HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CH HH0256HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH0257HHEtOOC-MS3-CF3HPhCH2HH0258HHEtOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH0259HHEtOOC-MS3-CF3HPh HH0260HHEtOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH0
261HHEtOOC-MS3-CF3HCH3COHH0262HHEtOOC-MS3-CF3HH2NCOHH0263HHEtOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH0264HHEtOOC-MS3-CF3H2-Pyr HH0265HHEtOOC-MS3-CF3H3-Pyr HH0266HHEtOOC-MS3-CF3H4-Pyr HH0267HHEtOOC-MS3-CF3H2-Pyrm HH0268HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH0269HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH0270HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH0271HHEtOOC-MS3-CF3HcPnHH0272HHEtOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H0273HHEtOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5) -H0274HHEtOOC-MS3-CF3HH(NH)C HH0275HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)C HH0276HHEtOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH0277HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6N HH0278HHEtOOC-MS3-CF3HC5H8N HH0279HHEtOOC-MS3-CF3HC6H10N HH0280HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NS HH0281HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3HH0282HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH0283HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CH HH0284HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH0285HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH0286HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH0287HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh HH0288HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH0289HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH0
290HHEtOOC-MS3-H2NCOHH2NCO HH0291HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH0292HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-Pyr HH0293HHEtOOC-MS3-H2NCOH3-Pyr HH0294HHEtOOC-MS3-H2NCOH4-Pyr HH0295HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH0296HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH0297HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH0298HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH0299HHEtOOC-MS3-H2NCOHcPn HH0300HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H0301HHEtOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5) - H0302HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH0303HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH0304HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)C HH0305HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6N HH0306HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5H8N HH0307HHEtOOC-MS3-H2NCOHC6H10N HH0308HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NS HH0309HHEtOOC-MS3-F HCH3HH0310HHEtOOC-MS3-F HCH3CH2HH0311HHEtOOC-MS3-F HCH3(CH3)CH HH0312HHEtOOC-MS3-F HCH3(CH2)2CH2HH0313HHEtOOC-MS3-F HPhCH2HH0314HHEtOOC-MS3-F HPh(CH2)2HH0315HHEtOOC-MS3-F HPh HH0316HHEtOOC-MS3-F HCH3OCOCH2HH0317HHEtOOC-MS3-F HCH3COHH0318HHEtOOC-MS3-F HH2NCOHH0
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1363HHH3CSO2H HC4H6NHH01364HHH3CSO22-FHC4H6NHH01365HHH3CSO22-Cl HC4H6NHH01366HHH3CSO22-CH3HC4H6NHH01367HHH3CSO22-CF3HC4H6NHH01368HHH3CSO22-H2NCO HC4H6NHH01369HHH3CSO23-FHC4H6NHH01370HHH3CSO23-Cl HC4H6NHH01371HHH3CSO23-CH3HC4H6NHH01372HHH3CSO23-CF3HC4H6NHH01373HHH3CSO23-H2NCO HC4H6NHH01374HHH3CSO2H HC4H6NHH11375HHH3CSO22-FHC4H6NHH11376HHH3CSO22-Cl HC4H6NHH11377HHH3CSO22-CH3HC4H6NHH11378HHH3CSO22-CF3HC4H6NHH11379HHH3CSO22-H2NCO HC4H6NHH11380HHH3CSO23-FHC4H6NHH11381HHH3CSO23-Cl HC4H6NHH11382HHH3CSO23-CH3HC4H6NHH11383HHH3CSO23-CF3HC4H6NHH11384HHH3CSO23-H2NCO HC4H6NHH11385HHEtSO2H HC4H6NHH01386HHEtSO22-F HC4H6NHH01387HHEtSO22-ClHC4H6NHH01388HHEtSO22-CH3HC4H6NHH01389HHEtSO22-CF3HC4H6NHH01390HHEtSO22-H2NCOHC4H6NHH01391HHEtSO23-F HC4H6NHH0
1392HHEtSO23-Cl HC4H6NHH01393HHEtSO23-CH3HC4H6NHH01394HHEtSO23-CF3HC4H6NHH01395HHEtSO23-H2NCO HC4H6NHH01396HHEtSO2H HC4H6NHH11397HHEtSO22-FHC4H6NHH11398HHEtSO22-Cl HC4H6NHH11399HHEtSO22-CH3HC4H6NHH11400HHEtSO22-CF3HC4H6NHH11401HHEtSO22-H2NCO HC4H6NHH11402HHEtSO23-FHC4H6NHH11403HHEtSO23-Cl HC4H6NHH11404HHEtSO23-CH3HC4H6NHH11405HHEtSO23-CF3HC4H6NHH11406HHEtSO23-H2NCO HC4H6NHH11407HFH3CSO2H HC4H6NHH01408HFH3CSO22-FHC4H6NHH01409HFH3CSO22-Cl HC4H6NHH01410HFH3CSO22-CH3HC4H6NHH01411HFH3CSO22-CF3HC4H6NHH01412HFH3CSO22-H2NCO HC4H6NHH01413HFH3CSO23-FHC4H6NHH01414HFH3CSO23-Cl HC4H6NHH01415HFH3CSO23-CH3HC4H6NHH01416HFH3CSO23-CF3HC4H6NHH01417HFH3CSO23-H2NCO HC4H6NHH01418HFH3CSO2H HC4H6NHH11419HFH3CSO22-FHC4H6NHH11420HFH3CSO22-Cl HC4H6NHH1
1421HFH3CSO22-CH3HC4H6NHH11422HFH3CSO22-CF3HC4H6NHH11423HFH3CSO22-H2NCO HC4H6NHH11424HFH3CSO23-FHC4H6NHH11425HFH3CSO23-Cl HC4H6NHH11426HFH3CSO23-CH3HC4H6NHH11427HFH3CSO23-CF3HC4H6NHH11428HFH3CSO23-H2NCO HC4H6NHH11429HFEtSO2H HC4H6NHH01430HFEtSO22-FHC4H6NHH01431HFEtSO22-Cl HC4H6NHH01432HFEtSO22-CH3HC4H6NHH01433HFEtSO22-CF3HC4H6NHH01434HFEtSO22-H2NCO HC4H6NHH01435HFEtSO23-FHC4H6NHH01436HFEtSO23-Cl HC4H6NHH01437HFEtSO23-CH3HC4H6NHH01438HFEtSO23-CF3HC4H6NHH01439HFEtSO23-H2NCO HC4H6NHH01440HFEtSO2H HC4H6NHH11441HFEtSO22-FHC4H6NHH11442HFEtSO22-Cl HC4H6NHH11443HFEtSO22-CH3HC4H6NHH11444HFEtSO22-CF3HC4H6NHH11445HFEtSO22-H2NCO HC4H6NHH11446HFEtSO23-FHC4H6NHH11447HFEtSO23-Cl HC4H6NHH11448HFEtSO23-CH3HC4H6NHH11449HFEtSO23-CF3HC4H6NHH1
1450HFEtSO23-H2NCO HC4H6NHH11451HFEtOOC-MSH HC4H6NHH01452HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH01453HFEtOOC-MS2-Cl HC4H6NHH01454HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH01455HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH01456HFEtOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH01457HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH01458HFEtOOC-MS3-Cl HC4H6NHH01459HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH01460HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH01461HFEtOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH01462HFEtOOC-MSH HC4H6NHH11463HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH11464HFEtOOC-MS2-Cl HC4H6NHH11465HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH11466HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH11467HFEtOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH11468HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH11469HFEtOOC-MS3-Cl HC4H6NHH11470HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH11471HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH11472HFEtOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH11473HFHOOC-MS H HC4H6NHH01474HFHOOC-MS 2-FHC4H6NHH01475HFHOOC-MS 2-Cl HC4H6NHH01476HFHOOC-MS 2-CH3HC4H6NHH01477HFHOOC-MS 2-CF3HC4H6NHH01478HFHOOC-MS 2-H2NCO HC4H6NHH0
1479HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH01480HFHOOC-MS3-Cl HC4H6NHH01481HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH01482HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH01483HFHOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH01484HFHOOC-MSH HC4H6NHH11485HFHOOC-MS2-FHC4H6NHH11486HFHOOC-MS2-Cl HC4H6NHH11487HFHOOC-MS2-CH3HC4H6NHH11488HFHOOC-MS2-CF3HC4H6NHH11489HFHOOC-MS2-H2NCO HC4H6NHH11490HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH11491HFHOOC-MS3-Cl HC4H6NHH11492HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH11493HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH11494HFHOOC-MS3-H2NCO HC4H6NHH1在上述例舉的化合物中，優(yōu)選的化合物有14(實(shí)施例27)、21(實(shí)施例41)、22(實(shí)施例47)、23(實(shí)施例49)、25(實(shí)施例53)、26(實(shí)施例55)、53(實(shí)施例65)、54(實(shí)施例67)、81(實(shí)施例59)、82(實(shí)施例61)、85(實(shí)施例45)、109(實(shí)施例77)、110(實(shí)施例79)、137(實(shí)施例71)、138(實(shí)施例73)、507(實(shí)施例6)、518(實(shí)施例28)、523(實(shí)施例38)、525(實(shí)施例42)、526(實(shí)施例48)、527(實(shí)施例50)、529(實(shí)施例54)、530(實(shí)施例56)、557(實(shí)施例66)、558(實(shí)施例68)、585(實(shí)施例60)、586(實(shí)施例62)、589(實(shí)施例46)、613(實(shí)施例78)、614(實(shí)施例80)、641(實(shí)施例72)、642(實(shí)施例74)、1027(實(shí)施例89)、1029(實(shí)施例94)、1081(實(shí)施例86)和1099(實(shí)施例87)，特別優(yōu)選的化合物有N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)14，實(shí)施例27)、
N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)22，實(shí)施例47)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)23，實(shí)施例49)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)25，實(shí)施例53)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)53，實(shí)施例65)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)109，實(shí)施例77)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)507，實(shí)施例6)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)518，實(shí)施例28)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)523，實(shí)施例38)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)525，實(shí)施例42)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)526，實(shí)施例48)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)527，實(shí)施例50)、
N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)529，實(shí)施例54)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)557，實(shí)施例66)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)585，實(shí)施例60)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)589，實(shí)施例46)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)613，實(shí)施例78)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)641，實(shí)施例72)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1027，實(shí)施例89)、N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1029，實(shí)施例94)和N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亞胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1099，實(shí)施例87)。
本發(fā)明的化合物(1)可以通過(guò)例如下述方法制備。
方法A
方法B
方法C
方法D 上述步驟圖中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n表示與上述相同的含意，R1a、R3a、R4a、R5a和R6a分別表示R1或R1上的取代基被保護(hù)的R1、R3或R3上的取代基被保護(hù)的R3、R4或R4上的取代基被保護(hù)的R4、R5或R5上的取代基被保護(hù)的R5以及R6或R6上的取代基被保護(hù)的R6，R6b表示R6a或氨基的保護(hù)基，Pro表示羥基的保護(hù)基，X表示鹵原子或羥基。
方法A是本發(fā)明化合物(1)的制備方法。
(步驟1)本步驟是具有通式(4)的化合物的制備步驟，可通過(guò)在惰性溶劑中，在膦類(lèi)和偶氮化合物存在下，使具有通式(2)的化合物與具有通式(3)的化合物縮合而實(shí)現(xiàn)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，例如己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(二氯甲烷)或者醚類(lèi)(特別是二乙醚或四氫呋喃)。
所用膦類(lèi)為例如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦或三己基膦等三C1-C6烷基膦；三苯膦、三茚基膦或三萘基膦等三C6-C10芳基膦；或者甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三_基膦、三丁基苯基膦或三-6-乙基-2-萘基膦等可以具有C1-C4烷基作為取代基的三C6-C10芳基膦，優(yōu)選三C1-C6烷基膦類(lèi)(特別是三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦或三丁基膦)或者三C6-C10芳基膦(特別是三苯膦、三茚基膦或三萘基膦)，更優(yōu)選三丁基膦或三苯膦。
所用偶氮化合物可以是例如偶氮二羰基二哌啶或者偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二丙酯或偶氮二羧酸二丁酯等偶氮二羧酸二-C1-C4烷基酯；優(yōu)選偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-50℃至100℃，優(yōu)選0℃至60℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至6小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，在存在不溶物的情況下，將不溶物濾去，蒸餾溶劑，或者反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，將所得殘余物倒入水中，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，然后水洗萃取液，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟2)本步驟是具有通式(1)的化合物的制備步驟，可通過(guò)(a)將氰基轉(zhuǎn)換成脒基的反應(yīng)，并根據(jù)需要，將(b)被保護(hù)的氨基的脫保護(hù)反應(yīng)、(c)向氨基上引入所需取代基的反應(yīng)、(d)酯的水解反應(yīng)、(e)被保護(hù)的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)適當(dāng)變換順序進(jìn)行組合而實(shí)現(xiàn)。
作為必需反應(yīng)的(a)“將氰基轉(zhuǎn)換成脒基的反應(yīng)”通常按照本技術(shù)領(lǐng)域周知的方法來(lái)進(jìn)行，通過(guò)(1)在惰性溶劑中或者在不存在溶劑的條件下(優(yōu)選在惰性溶劑中)，在酸存在下，使原料化合物與醇類(lèi)反應(yīng)，將生成的中間體亞氨酸酯化合物氨解，或者(2)在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下，使原料化合物與羥胺反應(yīng)，將生成的中間體偕胺肟化合物氫解而實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)(a)(1)是兩步反應(yīng)。首先，第一步是在酸存在下，使腈基與醇反應(yīng)，得到亞氨酸酯的反應(yīng)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；或者上述有機(jī)溶劑的混合溶劑，優(yōu)選芳烴類(lèi)(特別是苯)或鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)，特別優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)。
本反應(yīng)可以在作為溶劑的過(guò)量醇類(lèi)(例如可以是甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等，優(yōu)選甲醇或乙醇)中進(jìn)行，通常在沒(méi)有妨礙的醇中進(jìn)行反應(yīng)。
所用酸可以是例如氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等無(wú)機(jī)酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬然撬幔换蛘呷?、氯化鋁、氯化鐵(III)、氯化鋅、氯化汞(II)等路易斯酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或路易斯酸，特別優(yōu)選氯化氫。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1-15小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法(例如蒸餾除去溶劑的方法)從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物，但也可以不進(jìn)行特別的分離、提純而直接用于隨后的反應(yīng)。
反應(yīng)(a)(1)的第二步是將第一步生成的亞氨酸酯化合物進(jìn)行氨解的反應(yīng)。該反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在銨離子存在下進(jìn)行。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；水；或者醇類(lèi)與水的混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、水、含水甲醇或含水乙醇，特別優(yōu)選含水甲醇或含水乙醇。
所用銨離子的銨源可以是例如氨水、氯化銨、碳酸銨或它們的混合物，優(yōu)選氯化銨。
反應(yīng)中的pH為中性至弱堿性，優(yōu)選用氨水和鹽酸將其調(diào)節(jié)至pH7-9。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1-15小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，或者反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)，萃取目標(biāo)化合物，然后水洗萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(a)(2)是兩步反應(yīng)。首先，第一步是在惰性溶劑中，根據(jù)需要在堿存在下，使腈基與羥胺反應(yīng)，得到偕胺肟的反應(yīng)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；乙腈或異丁腈等腈類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；或者水，優(yōu)選醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)。
所用羥胺的供給源可以是羥胺的水溶液、有機(jī)溶劑的溶液或與酸形成的鹽。
所用堿只要是當(dāng)使用羥胺與酸形成的鹽時(shí)，能夠?qū)ζ淦鸬街泻妥饔玫膲A即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定(當(dāng)直接使用羥胺的溶液時(shí)，并非一定要使用)，可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；乙酸鈉等堿金屬乙酸鹽類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類(lèi)(特別是碳酸鈉)或堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是叔丁醇鉀)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選50℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為1-24小時(shí)，優(yōu)選5-12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法(例如蒸餾除去溶劑的方法)從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物，也可以不進(jìn)行特別的分離、提純而直接用于隨后的反應(yīng)。
反應(yīng)(a)(2)的第二步是將第一步生成的偕胺肟化合物進(jìn)行氫解的反應(yīng)。
通常在水解之前用可移去的基團(tuán)將羥基改性，常常簡(jiǎn)便地使用乙?；?。乙?；ǔＴ谝宜嶂杏靡宜狒M(jìn)行，也可以根據(jù)需要在溶劑中進(jìn)行。
乙酰基化所使用的溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；或者乙腈或異丁腈等腈類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)或醚類(lèi)(特別是四氫呋喃)。
乙?；姆磻?yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選10℃至50℃。
乙?；姆磻?yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為1-24小時(shí)，優(yōu)選5-12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法(例如反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑的方法)從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物，也可以不進(jìn)行特別的分離、提純而直接用于隨后的反應(yīng)。
偕胺肟化合物的氫解(當(dāng)羥基被乙?；瘯r(shí)，為脫乙酰氧基化)通常不改變反應(yīng)溶劑接著進(jìn)行。根據(jù)需要，也可以蒸餾除去溶劑，將所得殘余物重新溶解于惰性溶劑中后進(jìn)行。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；乙腈或異丁腈等腈類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；甲酸或乙酸等羧酸類(lèi)；水；或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)、乙酸或它們的混合溶劑。
氫解中所使用的催化劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如鈀黑、披鈀碳、氫氧化鈀、氫氧化鈀-碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁、鈀-硫酸鋇、氧化鉑或鉑黑，優(yōu)選披鈀碳。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為1-24小時(shí)，優(yōu)選5-12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，濾出催化劑，之后蒸餾除去溶劑，或者反應(yīng)結(jié)束后濾出催化劑，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)，萃取出目標(biāo)化合物，然后水洗萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
所需反應(yīng)(b)“被保護(hù)的氨基的脫保護(hù)反應(yīng)”通常通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)周知的方法如下實(shí)施。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為甲?；?、乙酰基、苯甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-溴-叔丁氧基羰基、2，2-二溴叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或?qū)ο趸S氧基羰基時(shí)，可以通過(guò)在惰性溶劑或水性溶劑中進(jìn)行酸處理來(lái)脫保護(hù)。這種情況下，可以獲得鹽形式的目標(biāo)化合物。
所用酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；甲酸或乙酸等脂肪酸類(lèi)；水；或水與上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)、醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或水與上述溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、醚類(lèi)(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸類(lèi)(特別是乙酸)、醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)、水、或水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用酸變化而變化，通常為-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑或所用酸變化而變化，通常為5分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至15小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾得到反應(yīng)溶液中析出的目標(biāo)化合物，或根據(jù)需要適當(dāng)進(jìn)行中和，蒸餾除去溶劑并干燥，或者向反應(yīng)溶液中加入水，根據(jù)需要適當(dāng)進(jìn)行中和，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為烷?；?lèi)、芳基羰基類(lèi)、烷氧基羰基類(lèi)、鏈烯氧基羰基類(lèi)、芳基二羰基類(lèi)、芳烷基類(lèi)或芳烷氧基羰基類(lèi)時(shí)，可以通過(guò)在惰性溶劑中或水性溶劑中進(jìn)行堿處理來(lái)脫保護(hù)。
所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；甲硫醇鈉或乙硫醇鈉等硫醇?jí)A金屬類(lèi)；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[54.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類(lèi)(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(lèi)(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或有機(jī)堿類(lèi)(特別是肼或甲胺)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；或者水與上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)、醇類(lèi)、或者水與上述溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選醚類(lèi)(特別是四氫呋喃或二噁烷)、醇類(lèi)(特別是甲醇、乙醇)、或者水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用堿變化而變化，通常為-10℃至50℃，優(yōu)選-5℃至10℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑或所用堿變化而變化，通常為5分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾得到反應(yīng)溶液中析出的目標(biāo)化合物，或根據(jù)需要用酸中和，然后蒸餾除去溶劑，或者向反應(yīng)溶液中加入水，調(diào)節(jié)水層的pH，過(guò)濾得到生成的析出物質(zhì)，或加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，由其可在惰性溶劑中，用甲硅烷基化合物或路易斯酸進(jìn)行處理而脫保護(hù)。
所用甲硅烷基化合物的例子有氯化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷或三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯。所用路易斯酸的例子有氯化鋁等。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類(lèi)；或者乙腈等腈類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷或氯仿)或者腈類(lèi)(特別是乙腈)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑或溶劑等變化而變化，通常為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、溶劑或反應(yīng)溫度等變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)溶液中加入水，將水層調(diào)節(jié)成堿性，過(guò)濾得到析出物質(zhì)，或者加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
此外，當(dāng)氨基的保護(hù)基為烯丙氧基羰基時(shí)，特別可以通過(guò)與芳烷基等情況下經(jīng)催化還原反應(yīng)而脫保護(hù)的方法一樣的方法來(lái)脫保護(hù)。即，用鈀和三苯膦或四羰基鎳來(lái)除去。
當(dāng)氨基的保護(hù)基為芳烷基或C7-C11芳烷氧基羰基時(shí)，通常可在惰性溶劑中，通過(guò)使其與還原劑接觸(優(yōu)選催化劑存在下的催化還原)而脫保護(hù)的方法或者用氧化劑脫保護(hù)的方法來(lái)進(jìn)行。
在通過(guò)催化還原除去保護(hù)基的情況下，所用溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，可以是例如己烷或環(huán)己烷等脂族烴類(lèi)；甲苯、苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類(lèi)；乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯類(lèi)；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類(lèi)；甲酸或乙酸等脂肪酸類(lèi)；或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選脂肪烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)、脂肪酸類(lèi)(特別是甲酸或乙酸)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所用催化劑只要是通常的催化還原反應(yīng)所用的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁或鈀-硫酸鋇，優(yōu)選披鈀碳或阮內(nèi)鎳。
對(duì)壓力沒(méi)有特別限定，通常為1-10大氣壓，優(yōu)選1大氣壓。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用還原劑等變化而變化，通常為0℃至100℃，優(yōu)選10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、所用還原劑或反應(yīng)溫度等變化而變化，通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾催化劑后蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)溶液中加入水，將水層調(diào)節(jié)成堿性，過(guò)濾得到析出物質(zhì)，或者加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
在氧化除去保護(hù)基情況下所用的溶劑只要是不參與本反應(yīng)的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如丙酮等酮類(lèi)；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴類(lèi)；乙腈等腈類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類(lèi)；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜等亞砜類(lèi)；或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選酮類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、腈類(lèi)、醚類(lèi)、酰胺類(lèi)、亞砜類(lèi)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選酮類(lèi)(特別是丙酮)、鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、腈類(lèi)(特別是乙腈)、酰胺類(lèi)(特別是六甲替磷酰三胺)、亞砜類(lèi)(特別是二甲基亞砜)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所用氧化劑的例子有過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、硝酸高鈰銨(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基對(duì)苯醌(DDQ)，優(yōu)選CAN或DDQ。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用氧化劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物、溶劑或所用氧化劑等變化而變化，通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾催化劑后蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)溶液中加入水，將水層調(diào)節(jié)成堿性，過(guò)濾得到析出物質(zhì)，或者加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
所需反應(yīng)(c)“向氨基上引入所需取代基的反應(yīng)”可通過(guò)在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下(優(yōu)選在堿存在下)，使原料化合物與試劑R6-Xa(Xa為鹵原子(特別是氟原子或氯原子)、烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基))反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)(c)中所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；乙腈或異丙腈等腈類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；或者二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)，優(yōu)選醇類(lèi)(特別是乙醇)。
反應(yīng)(c)中所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類(lèi)(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)或有機(jī)堿類(lèi)(特別是三乙胺)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等變化而變化，通常為1-48小時(shí)，優(yōu)選5-15小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑，或者反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
所需反應(yīng)(d)“酯的水解反應(yīng)”通常按照有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)中周知的方法進(jìn)行，在惰性溶劑中或不存在溶劑的情況下，在酸或堿存在下，使原料化合物水解而實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選用酸進(jìn)行的水解。
所用溶劑只要不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)以及與水的混合溶劑，優(yōu)選含水甲醇或含水乙醇。
所用酸的例子有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等無(wú)機(jī)酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬然撬?；或者富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、草酸或馬來(lái)酸等羧酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸(特別是鹽酸)。
所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；或者氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)，優(yōu)選氫氧化鈉。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，用酸進(jìn)行的反應(yīng)通常為0℃至150℃(優(yōu)選50℃至100℃)，用堿進(jìn)行的反應(yīng)通常為-10℃至50℃(優(yōu)選-5℃至10℃)。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等變化而變化，用酸進(jìn)行的反應(yīng)通常為30分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選3小時(shí)至10小時(shí))，用堿進(jìn)行的反應(yīng)通常為5分鐘至10小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至3小時(shí))。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑，或者反應(yīng)結(jié)束后用酸(例如鹽酸)將反應(yīng)溶液調(diào)節(jié)至酸性，過(guò)濾得到析出的目標(biāo)化合物，或者加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。另外，反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)在水性溶劑中通二氧化碳?xì)饣蛘呒尤胩妓徕c或碳酸鉀，可以得到碳酸鹽形式的目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
所需反應(yīng)(e)“被保護(hù)的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)”可以按照例如“Protective Groups in Organic Synthesis、第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts；John Wiley & Sons，Inc.”中記載的方法進(jìn)行。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為甲?；⒁阴；⒈郊柞；⑺臍溥拎?2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基、甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-溴代叔丁氧基羰基、2，2-二溴叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或?qū)ο趸S氧基羰基時(shí)，可在惰性溶劑或水性溶劑中通過(guò)酸處理而脫保護(hù)。
所用酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或三氟乙酸等酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；甲酸或乙酸等脂肪酸類(lèi)；水；或水與上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或者水與上述溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、醚類(lèi)(特別是四氫呋喃或二噁烷)、酯類(lèi)(特別是乙酸乙酯)、脂肪酸類(lèi)(特別是乙酸)、水或水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用酸變化而變化，通常為-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至60℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑或所用酸等變化而變化，通常為5分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后適當(dāng)中和反應(yīng)溶液，蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為烷?；?lèi)、羧基化烷酰基類(lèi)、鹵代烷酰基類(lèi)、烷氧基烷?；?lèi)、不飽和烷?；?lèi)、芳基羰基類(lèi)、鹵代芳基羰基類(lèi)、烷基化芳基羰基類(lèi)、羧基化芳基羰基類(lèi)、硝基化芳基羰基類(lèi)、烷氧基羰基化芳基羰基類(lèi)或芳基化芳基羰基類(lèi)時(shí)，可在惰性溶劑中或水性溶劑中通過(guò)堿處理而脫保護(hù)。
所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；甲硫醇鈉或乙硫醇鈉等硫醇?jí)A金屬類(lèi)；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類(lèi)(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(lèi)(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或有機(jī)堿類(lèi)(特別是肼或甲胺)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；水；水與上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)、醇類(lèi)、或者水與上述溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選醚類(lèi)(特別是四氫呋喃或二噁烷)、醇類(lèi)(特別是甲醇、乙醇)或者水與上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用堿變化而變化，通常為-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑或所用堿變化而變化，通常為50分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為芳烷基或芳烷氧基羰基時(shí)，通?？稍诙栊匀軇┲?，通過(guò)使其與還原劑接觸(優(yōu)選催化劑存在下的催化還原)而脫保護(hù)的方法或者用氧化劑脫保護(hù)的方法來(lái)進(jìn)行。
在通過(guò)催化還原除去保護(hù)基的情況下，所用溶劑只要不參與本反應(yīng)即可，可以是例如己烷或環(huán)己烷等脂族烴類(lèi)；甲苯、苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類(lèi)；乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯類(lèi)；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類(lèi)；甲酸或乙酸等脂肪酸類(lèi)；或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選脂肪烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)、脂肪酸類(lèi)(特別是甲酸或乙酸)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所用催化劑只要是通常的催化還原反應(yīng)所用的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如披鈀碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁或鈀-硫酸鋇，優(yōu)選披鈀碳或阮內(nèi)鎳。
對(duì)壓力沒(méi)有特別限定，通常為1-10大氣壓，優(yōu)選1大氣壓。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用還原劑等變化而變化，通常為0℃至100℃，優(yōu)選10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、溶劑、所用還原劑或反應(yīng)溫度等變化而變化，通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾催化劑后蒸餾除去溶劑，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
在氧化除去保護(hù)基情況下所用的溶劑只要是不參與本反應(yīng)的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如丙酮等酮類(lèi)；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等鹵代烴類(lèi)；乙腈等腈類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類(lèi)；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜等亞砜類(lèi)；或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選酮類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、腈類(lèi)、醚類(lèi)、酰胺類(lèi)、亞砜類(lèi)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，更優(yōu)選酮類(lèi)(特別是丙酮)、鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、腈類(lèi)(特別是乙腈)、酰胺類(lèi)(特別是六甲替磷酰三胺)、亞砜類(lèi)(特別是二甲基亞砜)或者這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
所用氧化劑的例子有過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、硝酸高鈰銨(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基對(duì)苯醌(DDQ)，優(yōu)選CAN或DDQ。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、溶劑或所用氧化劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物、溶劑或所用氧化劑等變化而變化，通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，過(guò)濾催化劑后蒸餾除去溶劑，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)進(jìn)行萃取，用水洗滌含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)羥基的保護(hù)基為甲硅烷基類(lèi)時(shí)，通常優(yōu)選在惰性溶劑中，通過(guò)使其與產(chǎn)生氟陰離子的化合物反應(yīng)而除去保護(hù)基的方法。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)，優(yōu)選醚類(lèi)(特別是四氫呋喃)。
所用產(chǎn)生氟陰離子的化合物有例如氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶或氟化鉀，優(yōu)選氟化四丁基銨。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-50℃至100℃，優(yōu)選-10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為5分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至1小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
方法B為具有通式(4)的化合物的制備方法。
(步驟3)本步驟為具有通式(6)的化合物的制備步驟，可通過(guò)在惰性溶劑中，在膦和偶氮化合物存在下，使具有通式(2)的化合物與具有通式(5)的化合物縮合而實(shí)現(xiàn)。
本步驟可以與步驟1一樣進(jìn)行。
(步驟4)本步驟是制備具有通式(4)的化合物的方法，該方法包括(a)脫去化合物(6)的羥基的保護(hù)基的步驟；和(b)使(a)步驟所得化合物與通式(7) [式中R6a、R7、R8和n表示與前述相同的含意]所示化合物縮合的步驟。
前者(a)可以與步驟2(e)一樣進(jìn)行，后者(b)可以與步驟1一樣進(jìn)行。
方法C為具有通式(2)的化合物的制備方法。
(步驟5)本步驟為制備通式(9)所示化合物的步驟，可通過(guò)在惰性溶劑中，使具有式(Ph)3PCR2CHO[式中，Ph表示苯基，R2表示與前述相同的含意]的化合物與具有通式(8)的化合物反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；或者乙腈、丙腈或丁腈等腈類(lèi)，優(yōu)選芳烴類(lèi)(特別是苯或甲苯)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選30℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟6)本步驟為制備化合物(2)的步驟，可通過(guò)在惰性溶劑中，在還原劑存在下，將化合物(9)還原而實(shí)現(xiàn)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；或者上述溶劑的混合溶劑。當(dāng)還原劑為氫化鋁類(lèi)或乙硼烷時(shí)，所用溶劑為脂族烴類(lèi)(特別是己烷或環(huán)己烷)、芳烴類(lèi)(特別是苯、甲苯或二甲苯)或者醚類(lèi)(特別是二乙醚、四氫呋喃或二噁烷)；當(dāng)還原劑為硼氫化鈉時(shí)，所用溶劑為醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)或者鹵代烴類(lèi)和醇類(lèi)的混合溶劑(特別是二氯甲烷和乙醇的混合溶劑)。
所用還原劑可以是例如氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁等氫化鋁化合物、硼氫化鈉或乙硼烷等，優(yōu)選硼氫化鈉。另外，當(dāng)用硼氫化鈉作用還原劑時(shí)，可以用氯化鈰作催化劑。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-78℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑，向所得殘余物中加入水，之后加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟7和8)本步驟為制備具有通式(11)的化合物的步驟，可通過(guò)使具有式HCCCH2O-Pro(式中，Pro表示與前述相同的含意)的化合物(步驟7)在惰性溶劑中或不存在溶劑的條件下(優(yōu)選在溶劑存在下)，與兒茶酚硼烷反應(yīng)之后，(步驟8)在惰性溶劑中，在鈀催化劑和堿存在下，使所得中間體化合物與具有通式(10)的化合物反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
步驟7中所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；或者二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；優(yōu)選脂族烴類(lèi)(特別是己烷或石油醚)或芳烴類(lèi)(特別是甲苯)。
步驟7的反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選30℃至80℃。
步驟7的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。此外無(wú)需特別提純即可用于步驟8。
步驟8中所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；或者上述有機(jī)溶劑的混合溶劑，優(yōu)選芳烴類(lèi)(特別是甲苯)。
步驟8中所用鈀催化劑可以是例如四(三苯膦)合鈀、氯化鈀二(三苯膦)絡(luò)合物、氯化鈀二(二苯膦二茂鐵)絡(luò)合物、乙酸鈀二(三苯膦)等鈀膦絡(luò)合物；或者三(二亞芐基丙酮)合二鈀氯仿絡(luò)合物、二(二亞芐基丙酮)合鈀、乙酸鈀或π-烯丙基氯化鈀二聚物，優(yōu)選四(三苯膦)合鈀、氯化鈀二(三苯膦)絡(luò)合物或氯化鈀二(二苯膦二茂鐵)絡(luò)合物，更優(yōu)選四(三苯膦)合鈀。
步驟8中所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類(lèi)，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是乙醇鈉)。
步驟8的反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選50℃至120℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集步驟8的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟9)步驟9為制備化合物(2)的步驟，通過(guò)脫去化合物(11)的羥基的保護(hù)基而實(shí)現(xiàn)，可在與步驟2的反應(yīng)(e)相同的條件下進(jìn)行。
(步驟10)步驟10為制備具有通式(14)的化合物的步驟，當(dāng)具有通式(12)的化合物中X表示離去基團(tuán)時(shí)，(a)可通過(guò)在惰性溶劑中，在堿存在下，使通式(13) [式中，R6b、R7、R8和n表示與前述相同的含意]所示化合物與化合物(12)反應(yīng)，或者當(dāng)化合物(12)中X表示羥基時(shí)，(b)可通過(guò)在惰性溶劑中，在膦類(lèi)和偶氮化合物存在下，使前述通式(13)所示化合物與化合物(12)脫水縮合而實(shí)現(xiàn)。
本步驟可與步驟1一樣進(jìn)行。
(a)法本步驟所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；乙腈或異丁腈等腈類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；或者二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；優(yōu)選酰胺類(lèi)(特別是N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)。
本步驟所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；乙酸鈉等堿金屬乙酸鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)；甲基鋰、乙基鋰或丁基鋰等烷基鋰類(lèi)；或者二異丙基氨基化鋰或二環(huán)己基氨基化鋰等烷基氨基化鋰，優(yōu)選堿金屬氫化物類(lèi)(特別是氫化鋰或氫化鈉)、堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是甲醇鈉)或烷基鋰類(lèi)(特別是丁基鋰)。
本步驟的反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選-5℃至50℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟11)本步驟為制備具有通式(15)的化合物的方法，是R6b為與通式(17)中的R6a不同的取代基時(shí)進(jìn)行的步驟。
對(duì)氨基的保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)可按照前述步驟2的(b)進(jìn)行。
本步驟在R6b為與通式(17)中的R6a相同的取代基時(shí)可以省略。
(步驟12)本步驟為制備具有通式(16)的化合物的方法，可以通過(guò)下述任何一種方法進(jìn)行(1)在惰性溶劑中，堿存在下，使具有通式(15)的化合物與試劑R6-Xa(Xa表示鹵原子(特別是氯或溴原子)、烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基))反應(yīng)；或者(2)在惰性溶劑中，在鈀催化劑、膦類(lèi)和堿存在下，使具有通式(15)的化合物與試劑R6-Xa(Xa表示鹵原子(特別是氯或溴原子)、三氟甲磺酰氧基)反應(yīng)；或者(3)在惰性溶劑中，在乙酸和氰基3硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫鈉存在下，使具有通式(15)的化合物與碳原子數(shù)1-6的鏈狀酮或碳原子數(shù)3-8的環(huán)狀酮反應(yīng)。
在省略步驟11的情況下可以省略本步驟。
反應(yīng)(1)可以按照前述步驟2(c)進(jìn)行。
反應(yīng)(2)中所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；或者上述有機(jī)溶劑的混合溶劑，優(yōu)選芳烴類(lèi)(特別是甲苯)。
所用鈀催化劑可以是例如四(三苯膦)合鈀、氯化鈀二(三苯膦)絡(luò)合物、氯化鈀二(二苯膦二茂鐵)絡(luò)合物或乙酸鈀二(三苯膦)等鈀膦絡(luò)合物；或者三(二亞芐基丙酮)合二鈀、二(二亞芐基丙酮)合鈀、乙酸鈀或π-烯丙基氯化鈀二聚物，優(yōu)選乙酸鈀或三(二亞芐基丙酮)合二鈀。
所用膦類(lèi)的例子有三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三戊基膦或三己基膦等三C1-C6烷基膦；三苯膦、三茚基膦或三萘基膦等三C6-C10芳基膦；甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三_基膦、三丁基苯基膦或三-6-乙基-2-萘基膦等可具有作為取代基的C1-C4烷基的三C6-C10芳基膦；或者2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯等，優(yōu)選三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或2-(二環(huán)己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯。
所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)胺類(lèi)，優(yōu)選堿金屬醇鹽類(lèi)(特別是叔丁醇鈉)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為0℃至150℃，優(yōu)選50℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1-5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
反應(yīng)(3)中所用碳原子數(shù)1-6的鏈狀酮的例子有甲醛、乙醛、丙-1-酮、丙-2-酮(丙酮)、丁-2-酮、戊-2-酮、己-2-酮等，優(yōu)選丙酮；碳原子數(shù)3-8的環(huán)狀酮的例子有環(huán)丙酮、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮和環(huán)辛酮，優(yōu)選環(huán)戊酮。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)；或者上述有機(jī)溶劑的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、醇類(lèi)(特別是甲醇或乙醇)或它們的混合溶劑(特別是二氯甲烷和甲醇的混合溶劑)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
當(dāng)步驟11省略時(shí)，可省略本步驟。
(步驟13)本步驟為制備化合物(17)的步驟，可通過(guò)將化合物(14)或化合物(16)(1)在惰性溶劑中，1大氣壓至5大氣壓的氫氣氣氛下(優(yōu)選1大氣壓)，用催化還原劑還原，或者(2)在金屬粉末存在下，在乙酸中攪拌等，用通常有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的將硝基還原成氨基的還原方法而實(shí)現(xiàn)。
催化還原中所用的溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能在一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或異丁醇等醇類(lèi)；或者它們的混合溶劑，優(yōu)選醇類(lèi)(特別是甲醇)或醚類(lèi)和醇類(lèi)的混合溶劑(特別是四氫呋喃與甲醇或乙醇的混合溶劑)。
所用催化還原劑只要是通常用于催化還原反應(yīng)的催化劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如鈀黑、披鈀碳、氫氧化鈀、氫氧化鈀-碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁、鈀-硫酸鋇、氧化鉑或鉑黑，優(yōu)選披鈀碳。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑，餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
在用金屬粉進(jìn)行的還原中使用的溶劑可以是乙酸、含水鹽酸、水、醇或與溶解于水的有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選乙酸。
所用金屬粉有例如鋅粉、錫粉或鐵粉，優(yōu)選鋅粉或錫粉。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本步驟的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑，蒸餾濾液而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
(步驟14)本步驟為制備具有通式(3)的化合物的步驟，可通過(guò)在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下(優(yōu)選在堿存在下)，使化合物(17)與具有通式R3a-Xa(水中，R3a表示與前述相同的含意，Xa表示離去基團(tuán))的化合物反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
所用溶劑只要是不阻礙反應(yīng)，能一定程度上溶解起始原料的溶劑即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，可以是例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、溶劑輕油或石油醚等脂族烴類(lèi)；苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類(lèi)；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮或丁酮等酮類(lèi)；硝基甲烷等硝基化合物類(lèi)；乙腈或異丁腈等腈類(lèi)；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類(lèi)；或者二甲基亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)(特別是二氯甲烷)、醚類(lèi)(特別是二乙醚或四氫呋喃)或酰胺類(lèi)(特別是N，N-二甲基甲酰胺)。
所用堿的例子有碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類(lèi)；甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類(lèi)(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)(特別是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或堿金屬氫化物類(lèi)(特別是氫化鋰或氫化鈉)。
反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等變化而變化，通常為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度變化而變化，通常為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本反應(yīng)的目標(biāo)化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水，加入不與水混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取出目標(biāo)化合物，然后用水洗滌萃取出的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂等干燥，之后餾去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如果需要，還可將所得目標(biāo)化合物通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀或者層析等進(jìn)一步提純。
本發(fā)明的原料化合物(5)、(7)、(8)和(12)等是已知的或者可通過(guò)已知的方法制備。[例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，277(1998)、Tetrahedron letters，37，6439(1996)等]。
下面給出實(shí)施例和制劑例，對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于此。
用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)測(cè)NMR波譜，δ值用ppm表示，偶合常數(shù)用J值(Hz)表示(大致為0.5Hz單位)。偶合圖形簡(jiǎn)寫(xiě)如下d雙峰dd雙雙峰ddd雙雙雙峰dt雙三重峰t三重峰q四重峰m多重峰
s單峰bs寬的或塌陷的單峰樣可觀測(cè)信號(hào)實(shí)施例1N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1)將參考例7中所得N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(938mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下，通入氯化氫，然后密封，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將189mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.35ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到841mg(收率77％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.08(2H，m)，2.14-2.26(2H，m)，2.74 (3H，m)，3.00-3.10 (2H，m)，3.32(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.87(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，t，J＝9.0)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1352，1156.
實(shí)施例2N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)505)將實(shí)施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(435mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑13％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到243mg(收率59％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.94和2.03(計(jì)2H，各m)，2.19(2H，m)，2.74(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47 (2H，d，J＝6.0)，4.61和4.87(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；1R(KBr，cm-1)1732，1676，1348，1155.
實(shí)施例3N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)2)將參考例13所得N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1240mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將243mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.41ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到807mg(收率56％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.26(3H，t，J＝7.0)，1.92-2.08(2H，m)，2.21(2H，m)，2.99(2H，m)，3.09(2H，m)，3.36和3.50(計(jì)2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.64和4.90(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1155.
實(shí)施例4N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)506)將實(shí)施例3所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(400mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到324mg(收率85％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.5)，1.98(2H，m)，2.18(2H，m)，3.05(2H，m)，3.00-3.50(4H，m)，4.15(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.29(1H，d，J＝9.0)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1676，1348，1154.
實(shí)施例5N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)3)將實(shí)施例17所得N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1171mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將224mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.42ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到904mg(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.28(6H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.18-2.36 (2H，m)，3.07(2H，m)，3.22-3.52 (3H，m)；4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.66和4.95(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
實(shí)施例6N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)507)將實(shí)施例5所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(615mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到433mg(收率74％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.5)，1.97(2H，m)，2.18(2H，m)，2.90-3.40(5H，m)，3.99(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.46(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.65(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1677，1344，1151.
實(shí)施例7N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)4)將參考例21所得N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1177mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將219mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.41ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑27％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到742mg(收率55％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.23(3H，t，J＝7.0)，1.32(2H，m)，1.67(2H，m)，1.90-2.08(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.35-3.58(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.63和4.88(計(jì)1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
實(shí)施例8N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)508)將實(shí)施例7所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(600mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到450mg(收率78％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.90(3H，t，J＝7.5)，1.31(2H，m)，1.61(2H，m)，1.92(2H，m)，2.13(2H，m)，2.87(2H，m)，2.90-3.20(4H，m)，4.03(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.70(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.64 (1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1676，1347，1153.
實(shí)施例9N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)5)將實(shí)施例25所得N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1531mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將233mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.40ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到931mg(收率53％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.94-2.05(2H，m)，2.16-2.28(2H，m)，3.01(2H，m)，3.24-3.44(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.31(2H，m)，4.40(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.59和4.88(計(jì)1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，m)，7.43-7.51(3H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.60-7.66 (2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1155.
實(shí)施例10N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)509)將實(shí)施例9所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(731mg)溶解于3N鹽酸(30ml)中，在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到547mg(收率87％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.90-2.08(2H，m)，2.12-2.26(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，4.20-4.38(2H，m)，4.25(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.61和4.83(計(jì)1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40-7.50(3H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)IR(KBr，cm-1)1732，1675，1349，1154.
實(shí)施例11N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)6)將實(shí)施例29所得N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1013mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將174mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.33ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到788mg(收率68％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.12(2H，m)，2.19-2.32(2H，m)，3.02-3.18(4H，m)，3.24-3.40(2H，m)，3.49和3.62(計(jì)2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65和4.91(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22-7.38(6H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
實(shí)施例12N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)510)將實(shí)施例11所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(588mg)溶解于3N鹽酸(30ml)中，在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.00ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到405mg(收率72％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.02(2H，m)，2.18-2.28(2H，m)，3.07(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22-7.39(6H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73 (1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1349，1154.
實(shí)施例13N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)7)將實(shí)施例33所得N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1440mg)溶解于二氯甲烷(18ml)和乙醇(18ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化銨水溶液(將233mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.49ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑60％乙腈/水)提純，得到924mg無(wú)定形固體。將254mg該固體溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.31ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到278mg(收率61％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.93-2.14(2H，m)，2.16-2.37(2H，m)，3.17-3.94(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.21(1H，m)，7.28-7.64(4H，m)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.61(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74 (1H，d，J＝8.0)，7.89 (1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1353，1156.
實(shí)施例14N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)511)將實(shí)施例13所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(676mg)溶解于3N鹽酸(9ml)和二噁烷(3ml)的混合溶劑中，在80℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑40％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(10ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到385mg(收率53％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.88-2.08(2H，m)，2.10-2.32(2H，m)，3.04-3.91(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.82(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.11(1H，m)，7.26-7.49(4H，m)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1349，1155.
實(shí)施例15N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)8)將實(shí)施例37所得N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1700mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將227mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.42ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑35％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到950mg(收率48％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.84-2.32(4H，m)，2.90-3.68(4H，m)，3.76(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.30(2H，m)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.63和4.84(計(jì)1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1742，1675，1353，1156.
實(shí)施例16N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-羧基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)512)將實(shí)施例15所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(810mg)溶解于3N鹽酸(30ml)中，在60℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到581mg(收率76％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.91-2.07(2H，m)，2.14-2.28 (2H，m)，3.00-3.90(4H，m)，4.16(2H，s)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65和4.84(計(jì)1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.72(2H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1676，1348，1155.
實(shí)施例17N-[4-(1-乙?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯 鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)9)將參考例39所得N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(733mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將175mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.22ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑35％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到488mg(收率64％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.55(1H，m)，1.65(1H，m)，1.84(1H，m)，1.93(1H，m)，2.01(3H，s)，3.28-3.44(2H，m)，3.56-3.72(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.75(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.29(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1677，1354，1157.
實(shí)施例18N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)513)將實(shí)施例17所得N-[4-(1-乙?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯鹽酸鹽(352mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(0.50ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到109mg(收率32％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.54(1H，m)，1.65(1H，m)，1.83(1H，m)，1.92(1H，m)，2.00(3H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.83(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.71(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.53(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52(1H，t，J＝8.0)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝2.5)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1682，1345，1152.
實(shí)施例19N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)10)將參考例43所得N-[4-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1015mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將194mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.36ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到737mg(收率66％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.46-1.58(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.49-3.60(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1352，1156.
實(shí)施例20N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)514)將實(shí)施例19所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯鹽酸鹽(600mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其懸浮于水和二噁烷(1滴)中，冷凍干燥得到466mg(收率81％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.58(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.67(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1676，1348，1155.
實(shí)施例21N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)11)將參考例47所得N-[3-氯-4-(1-甲磺?；哙?4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(835mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將150mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.19ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑40％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到685mg(收率75％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.82(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.24-3.40(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.70(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1677，1346，1156.
實(shí)施例22N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)515)將實(shí)施例21所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲磺?；哙?4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯鹽酸鹽(502mg)溶解于3N鹽酸(20ml)和二噁烷(5ml)的混合溶劑中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25-50％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥，得到346mg(收率72％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.82(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12-3.20(2H，m)，3.23-3.40(2H，m)，4.04(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.44(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.63(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1679，1344，1155.
實(shí)施例23N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)12)將參考例51所得N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1095mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將197mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.37ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑50％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到533mg(收率42％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.84(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，3.88-3.99(2H，m)，4.20 (2H，q，J＝7.0)，4.43(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0)，7.32-7.44(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)，7.96 (1H，m)，8.02(1H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1353，1155.
實(shí)施例24N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)516)將實(shí)施例23所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(533mg)溶解于3N鹽酸(30ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑30-50％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到427mg(收率84％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.82(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，3.63-3.75(2H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，6.89(1H，m)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.30-7.40(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68 (1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，7.93(1H，m)，8.02(1H，J＝6.0)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1349，1155.
實(shí)施例25N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)13)將參考例55所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(490mg)溶解于二氯甲烷(15ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(9ml)中，加入氯化銨水溶液(將79mg溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.17ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑40％乙腈/水)提純，得到306mg無(wú)定形固體。將44mg該固體溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.05ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到47mg(收率58％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.69-1.82(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，3.42(2H，m)，3.66(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.43(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，dd，J＝9.0，5.0)，7.89(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.15(1H，d，J＝5.0)，8.48(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1352，1155.
實(shí)施例26N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)517)將實(shí)施例25所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(247mg)溶解于3N鹽酸(12ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑27％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(10ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到427mg(收率84％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69-1.81(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，3.42(2H，m)，3.67(2H，m)，4.29(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，dd，J＝9.0，5.5)，7.89(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝9.0，2.0)，8.15(1H，d，J＝5.5)，8.48(1H，d，J＝2.0)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1348，1154.
實(shí)施例27N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)14) 將參考例59所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(637mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌5.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將115mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.21ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑27％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到456mg(收率62％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.82(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.71(2H，m)，3.86(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.23(2H，J＝7.5)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，8.24(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1352，1155.
實(shí)施例28N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)518) 將實(shí)施例27所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(315mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(0.50ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到286mg(收率95％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.80(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，3.69(2H，m)，3.85(2H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.22(2H，d，J＝7.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.24(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1154.
實(shí)施例29N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)15)將參考例63所得N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1590mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將285mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.53ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑27％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到1280mg(收率70％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.58-1.68(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，3.68(2H，m)，4.04(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.63(1H，t，J＝4.5)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.57(1H，d，J＝2.5)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)，8.36(2H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1740，1676，1348，1151.
實(shí)施例30N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)519)將實(shí)施例29所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(800mg)溶解于3N鹽酸(40ml)中，在60℃攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑35-50％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到673mg(收率88％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.70(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，6.68(1H，t，J＝5.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.40(2H，J＝5.0)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1345，1154.
實(shí)施例31N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)16)將參考例67所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(945mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將166mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.31ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到328mg(收率29％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.09(2H，m)，2.18-2.31(2H，m)，3.07(2H，m)，3.33和3.46(計(jì)2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.42-4.52(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.89(計(jì)1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，m)，7.87(1H，s)，8.36-8.48(1H，m)，8.79(1H，d，J＝4.5)，8.96(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1736，1674，1350，1154.
實(shí)施例32N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)520)將實(shí)施例31所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(175mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15-20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到74mg(收率44％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.97-2.12(2H，m)，2.17-2.34(2H， m)，3.00-3.17(2H，m)，3.33和3.46(計(jì)2H，各m)，4.27(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.48-4.56(2H，m)，4.62和4.90(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.83-7.93(2H，m)，8.60(1H，m)，8.86(1H，d，J＝5.0)，9.06(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1155.
實(shí)施例33N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)17)將參考例72所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(971mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將171mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.32ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10-35％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸水溶液中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到580mg(收率49％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.98-2.16(2H，m)，2.16-2.40(2H，m)，3.07(2H，m)，3.32和3.44(計(jì)2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.44-4.56(2H，m)，4.62和4.90(計(jì)1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)，8.00 (2H，m)，8.82(2H，m)；IR(KBr，cm-1)1737，1675，1351，1155.
實(shí)施例34N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)521)將實(shí)施例33所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(440mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10-20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸水溶液中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到155mg(收率37％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.97-2.16(2H，m)，2.16-2.40(2H，m)，3.10(2H，m)，3.32和3.44(計(jì)2H，各m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.56(2H，m)，4.61和4.90(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，s)，7.71(2H，m)，7.90(1H，s)，8.18(2H，m)，8.91(2H，m)；IR(KBr，cm-1)1731，1675，1347，1154.
實(shí)施例35N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)18)將參考例77所得N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1727mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將296mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.72ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25-30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到944mg(收率45％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，2.00-2.12(2H，m)，2.21-2.33(2H，m)，3.10-3.70(4H，m)，3.48-3.60(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.82(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.67-7.75(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.80(1H，m)，7.90(1H，s)，8.26(1H，m)，8.73(1H，d，J＝5.0)；IR(KBr，cm-1)1736，1674，1350，1154.
實(shí)施例36N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸3鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)522)將實(shí)施例35所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯3鹽酸鹽(400mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到201mg(收率52％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DM80-d6)δppm2.00-2.12(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，3.20-3.60(4H，m)，3.39-3.48 (2H，m)，3.50-3.59(2H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.50-7.58(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.58-7.66(1H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，8.07(1H，m)，8.65(1H，d，J＝4.5)；IR(KBr，cm-1)1730，1675，1347，1154.
實(shí)施例37N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)19)將參考例81所得N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.30g)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.24g溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.45ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到1.20g(收率80％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.47-1.60(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.76-1.90(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.16-2.36(2H，m)，3.02(2H，m)，3.32-3.55(3H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.68和4.92(計(jì)1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，m)，7.42(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，m)，7.68-7.76(2H，m)，7.92(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1674，1354，1156.
實(shí)施例38N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)523)將實(shí)施例37所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(790mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到522mg(收率69％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.63(2H，m)，1.63-1.76(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.93-2.10(4H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.91-3.13(2H，m)，3.20-3.59(3H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.66和4.91(計(jì)1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.61(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1676，1348，1155.
實(shí)施例39N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)20)將參考例89所得N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1100mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化銨水溶液(將240mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.54ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.40ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到420mg(收率33％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.33(3H，d，J＝6.5)，1.70-1.85(1H，m)，1.85-2.00(1H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.75(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
實(shí)施例40N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)524)將參考例39所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(260mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥，得到220mg(收率89％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.33(3H，d，J＝6.5)，1.70-1.80(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.76(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.64(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676.
實(shí)施例41N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)21)將參考例95所得N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(600mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化銨水溶液(將130mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.29ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.20ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到140mg(收率20％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.60-2.35(8H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.98(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
實(shí)施例42N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)525) 將實(shí)施例41所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(130mg)溶解于3N鹽酸(15ml)中，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥，得到110mg(收率88％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.60-2.35(8H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.15-3.50(3H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.99(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.55-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675.
實(shí)施例43N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)57)將參考例99所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(570mg)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將140mg溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.31ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17.5％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.22ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到150mg(收率22％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.85-2.05(2H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.73(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.50-4.60和4.70-4.80(計(jì)1H，各m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.00-7.10(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674.
實(shí)施例44N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)561)將實(shí)施例43所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(250mg)溶解于3N鹽酸(30ml)中，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥，得到160mg(收率58％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.70-2.80(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.20(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.53和4.74(計(jì)1H，各m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676.
實(shí)施例45N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)85)將參考例104所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1298mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(15ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌65小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將246mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.32ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥，得到1115mg(收率74％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.91和2.06(計(jì)2H，各m)，2.17-2.27(2H，m)，2.73(3H，m)，2.87和3.50(計(jì)2H，各m)，3.37和3.44(計(jì)2H，各m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，m)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.74和5.00(計(jì)1H，各m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.39和7.45(計(jì)1H，各d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.65-7.74(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1676，1353，1155.
實(shí)施例46N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)589)將實(shí)施例45所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(803mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到607mg(收率79％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.93和2.17(計(jì)2H，各m)，2.28和2.39(計(jì)2H，各m)，2.90(3H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.47和3.60(計(jì)2H，各m)，4.12(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.5)，5.00(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30和7.36(計(jì)1H，各m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.65(1H，d，J＝8.0)7.71(1H，d，J＝8.0)7.72-7.80(2H，m)，7.80(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1350，1154.
實(shí)施例47N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)22) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將參考例70所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1200mg)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(20ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將208mg溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.40ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入4 N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.50ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到662mg(收率56％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.88(2H，m)，2.10(2H，m)，3.08(2H，m)，3.17(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.78(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.30(1H，d，J＝9.5)，7.41(1H，dd，J＝9.5，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.79g)溶解于乙醇(25ml)中，在室溫下加入甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.29g)和三乙胺(0.72ml)，之后在相同溫度下放置16小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(10ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.50g(收率61％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.87(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.71-3.78(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.69-7.75(2H，m)，7.90(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝15.0，7.0)；IR(KBr，cm-1)1737，1702，1675，1351，1155.
實(shí)施例48N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)526) 將實(shí)施例47(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.35g)溶解于3N鹽酸(15ml)中，在60℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.17g(收率52％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.87(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.57-3.79(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.79-4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝15.0，7.0)；IR(KBr，cm-1)1731，1703，1675，1347，1154.
實(shí)施例49N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)23)
將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.77g)溶解于乙醇(25ml)中，在室溫下，加入按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.，98，567(1976)中所述方法由丙腈合成的丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.54g)和三乙胺(0.88ml)，之后在相同溫度下放置22小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.18g)和三乙胺(0.35ml)，在室溫下再攪拌4.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(10ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.57g(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t，J＝7.5)，1.23(3H，t，J＝7.0)，1.74-1.83(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.5)，3.58-3.77(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.89(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝15.5，5.5)，6.58(1H，d，J＝15.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.69-7.74(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1619，1352，1157.
實(shí)施例50N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)527) 將實(shí)施例49所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.42g)溶解于3N鹽酸(15ml)中，在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑18％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.37g(收率93％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t，J＝7.5)，1.71-1.87(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.63(2H，q，J＝7.5)，3.59-3.81(4H，m)，4.30(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.88(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.70-7.76(2H，m)，7.94(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1671，1620，1349，1156.
實(shí)施例51N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亞氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)24)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.69g)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下加入苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.63g)和三乙胺(0.94ml)，在60℃攪拌2.5小時(shí)，在室溫下放置16.5小時(shí)。再在60℃攪拌11.5小時(shí)，之后在室溫下放置60.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.36g(收率45％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.81(1H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.17-2.24(1H，m)，3.30-3.51(2H，m)，3.78-3.86(1H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.47(1H，d，J＝6.0)，4.83-4.88(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.73(9H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1605，1353，1156.
實(shí)施例52N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亞氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)528)將實(shí)施例51所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-亞氨基苯基甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.25g)溶解于3N鹽酸(12ml)中，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.21g(收率89％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.78(1H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.14-2.22(1H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.27(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.0)，4.82-4.89(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.71(9H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1673，1605，1349，1155.
實(shí)施例53N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)25) 將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.75g)溶解于乙醇(25ml)中。在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.25g)和三乙胺(0.69ml)，在相同溫度下攪拌10小時(shí)后，放置84小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(10ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.52g(收率62％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.75-1.86(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.50-3.91(6H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.87(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.70-7.74(2H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1672，1352，1156.
實(shí)施例54N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)529) 將實(shí)施例53所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.36g)溶解于3N鹽酸(15ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑15-18％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.32g(收率90％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.88(2H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.50-3.88(6H，m)，4.30(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.88(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.34(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.71-7.76(2H，m)，7.93(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1672，1350，1155.
實(shí)施例55N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)26)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.81g)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(0.33g)和三乙胺(0.74ml)，在35℃攪拌3.5小時(shí)后，在室溫下放置11小時(shí)，再在45℃下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑23％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.21g(收率23％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.65-1.80(6H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.49-3.75(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.81-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.59(2H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1354，1155.
實(shí)施例56N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)530)將實(shí)施例55所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.28g)溶解于3N鹽酸(12ml)中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑18％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.19g(收率71％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.81(6H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.67-2.72(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.55-3.78(4H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.53-7.59(2H，m)，7.67-7.74(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675，1637，1352，1156.
實(shí)施例57N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)27)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.75g)溶解于乙醇(25ml)中，在室溫下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(0.39g)和三乙胺(0.85ml)，在相同溫度下攪拌7小時(shí)后，放置15小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(0.22g)和三乙胺(0.51ml)，在45℃攪拌12小時(shí)后，在室溫下放置11小時(shí)，再在45℃攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.30g(收率35％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.63(4H，m)，1.68-1.81(4H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.62-3.91(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.41(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.59(2H，m)，7.66-7.74(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1628，1353，1156.
實(shí)施例58N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)531)將實(shí)施例57所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.24g)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑18％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.18g(收率76％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.62(4H，m)，1.67-1.82(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.63-3.91(4H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.61(2H，m)，7.68-7.75(2H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1675，1628，1351，1156.
實(shí)施例59N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)81)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將參考例108所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.46g)溶解于二氯甲烷(50ml)和乙醇(25ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫1小時(shí)，之后密封，在室溫下攪拌8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(40ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.30g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.58ml)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純，得到0.98g(收率68％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.83(2H，m)，2.10(2H，m)，3.05(2H，m)，3.19(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.66(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.04 (2H，d，J＝8.5)，7.39(2H，d，J＝8.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.52g)溶解于乙醇(5ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.26g)和三乙胺(0.60ml)，在相同溫度下攪拌29小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(40ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.75ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.43g(收率77％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.68-1.80(2H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.87(6H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.67-4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J-16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.68-7.73(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1349，1157.
實(shí)施例60N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)585) 將實(shí)施例59(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.38g)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到0.21g(收率59％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.80(2H，m)，2.00-2.13(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.72(5H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.20(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.67-4.73(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.54(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.71(2H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1672，1347，1155.
實(shí)施例61N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)82)將實(shí)施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.50g)溶解于乙醇(5ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(0.31g)和三乙胺(0.60ml)，在相同溫度下攪拌4天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(25ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.27g(收率47％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.65-1.78(6H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝5.5)，4.68-4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1351，1157.
實(shí)施例62N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)586)將實(shí)施例61所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.76g)溶解于3N鹽酸(15ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到0.60g(收率83％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.78(6H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，3.70-3.87(2H，m)，4.21(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.67-4.73(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.00，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.73(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1734，1674，1637，1348，1156.
實(shí)施例63N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)83)將實(shí)施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.51g)溶解于乙醇(5ml)中，在室溫下，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(0.34g)和三乙胺(0.60ml)，在相同溫度下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.14g(收率24％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.46-1.76(8H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.70-4.76(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54 (2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1674，1629，1351，1158.
實(shí)施例64N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)587)將實(shí)施例63所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.96g)溶解于3N鹽酸(25ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到0.54g(收率59％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.53-1.64(4H，m)，1.68-1.77(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.86-2.88(2H，m)，3.45.-3.50(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.78-3.97(2H，m)，4.21(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.69-4.75(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.40(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝7.5)，7.69-7.72(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1677，1629，1344，1154.
實(shí)施例65N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)53) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將參考例112所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.90g)溶解于二氯甲烷(40ml)和乙醇(40ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(45ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.34g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.64ml)，然后在室溫下放置13小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(1ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到1.36g(收率73％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.87(2H，m)，2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，3.07(2H，m)，3.17(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.71(2H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(700mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(405mg)和三乙胺(0.57ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純，得到565mg無(wú)定形固體。將151mg該固體溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥，得到157mg(收率66％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.85(2H，m)，1.98-2.14(4H，m)，2.16(3H，s)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.46-3.81(6H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.07(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1671，1350，1157.
實(shí)施例66N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)557) 將實(shí)施例65(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(409mg)溶解于4N鹽酸(12ml)中，在70℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(10ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到266mg(收率60％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.86(2H，m)，1.97-2.14(4H，m)，2.16(3H，s)，2.96(2H，m)，3.47-3.80(5H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.19(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.72(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1672，1347，1155.
實(shí)施例67N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)54)將實(shí)施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(730mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(482mg)和三乙胺(0.59ml)，在相同溫度下攪拌2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑28％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.39ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥，得到331mg(收率36％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.64-1.70(6H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.0)，3.25-3.37(2H，m)，3.46-3.83(4H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝9.0)，7.24(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1674，1637，1351，1157.
實(shí)施例68N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)558)將實(shí)施例67所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(265mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(8ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到236g(收率93％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.82(6H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.70(2H，m)，3.33(2H，m)，3.46-3.83(4H，m)，4.21(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.73(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1637，1347，1156.
實(shí)施例69N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)55)將實(shí)施例65(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(640mg)溶解于乙醇(12ml)中，在室溫下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(348mg)和三乙胺(0.26ml)，在相同溫度下攪拌2.5天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.42ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥，得到336mg(收率40％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.64(4H，m)，1.68-1.82(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.17(3H，s)，2.87(2H，m)，3.48(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.33(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.06(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.28(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1675，1628，1351，1157.
實(shí)施例70N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)559)將實(shí)施例69所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-甲基-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(335mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(10ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥得到258mg(收率80％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.53-1.65(4H，m)，1.68-1.84(4H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.16(3H，s)，2.88(2H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.62-3.93(4H，m)，4.19(2H，s)，4.40(2H，d，J＝6.0)，4.74(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.05(1H，d，J＝9.0)，7.26(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.29(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1676，1628，1348，1156.
實(shí)施例71N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)137)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將參考例119所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.40g)溶解于二氯甲烷(20ml)和乙醇(20ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫2.5小時(shí)，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(20ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.50g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(1.10ml)，然后在室溫下放置13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(20ml)中，加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(0.90ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.60g(收率25％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.85-2.00(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.38(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.24(1H，m)，7.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.65-7.75(3H，m)，7.90(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1736，1671，1658.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(500mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(340mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.50ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到420mg(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.61(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J-2.5)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1670.
實(shí)施例72N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)641) 將實(shí)施例71(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(380mg)溶解于3N鹽酸(12ml)中，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑13％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.2ml)和水(5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到240mg(收率65％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.61(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝2.5)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1670.
實(shí)施例73N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)138)將實(shí)施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(500mg)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(360mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(630mg)和三乙胺(0.77ml)，在相同溫度下攪拌1天。加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(320mg)和三乙胺(0.35ml)，再在相同溫度下攪拌1天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(6ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.25ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到200mg(收率31％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24 (3H，t，J＝7.0)，1.65-1.90(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.70(2H，m)，3.34(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.56(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，d，J＝3.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1673.
實(shí)施例74N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)642)將實(shí)施例73所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(200mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑13％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(0.9ml))中，之后減壓濃縮使其干燥，得到137g(收率71％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.90(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.69(2H，m)，3.34(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝3.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1731，1674.
實(shí)施例75N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)139)將實(shí)施例71(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(400mg)溶解于乙醇(10ml)中，在室溫下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(280mg)和三乙胺(0.31ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(280mg)和三乙胺(0.31ml)，再在40℃攪拌12小時(shí)，之后在室溫下放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.20ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到140mg(收率26％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.50-1.65(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，d，J＝2.5)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1672.
實(shí)施例76N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)643)將實(shí)施例75所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(130mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑12％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(0.25ml)和水(5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到50mg(收率40％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.24(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.72(1H，d，J＝8.0)，7.77(1H，d，J＝2.5)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1674.
實(shí)施例77N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)109) (a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將參考例122所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.06g)溶解于二氯甲烷(50ml)和乙醇(25ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(45ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.34g溶解于15ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.63ml)，然后在室溫下放置12小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(2.5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于甲醇(20ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.5ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到1.21g(收率60％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.87(2H，m)，2.08(2H，m)，3.11(2H，m)，3.33(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0)，4.44(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.5)，4.89(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.39(1H，d，J＝9.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.73(4H，m)，7.85(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1738，1676.
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(800mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(370mg)和三乙胺(0.87ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(120mg)和三乙胺(0.26ml)，再在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑26％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，減壓濃縮使其干燥。將其溶于水中，冷凍干燥，得到622mg(收率70％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.82(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.53-3.64(4H，m)，3.72(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.96(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.44(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.75(4H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1672，1353，1144.
實(shí)施例78N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)613) 將實(shí)施例77(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(471mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到404mg(收率89％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.49-3.64(4H，m)，3.70(2H，m)，4.19(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.95(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝9.5)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.77(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1672，1353，1144.
實(shí)施例79N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)110)將實(shí)施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(900mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由哌啶-2-酮合成的6-甲氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(480mg)和三乙胺(0.98ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入6-乙氧基-2，3，4，5-四氫吡啶(480mg)和三乙胺(0.98ml)，在室溫下攪拌1天，之后再在40℃攪拌1天。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(2.5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑25％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1 N鹽酸中，減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到429mg(收率42％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.64-1.85(6H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.70(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.53-3.73(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.45(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.95(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.65-7.75(4H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1675，1355，1141.
實(shí)施例80N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)614)將實(shí)施例79所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(2，3，4，5-四氫吡啶-6-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(291mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到240mg(收率86％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.85(6H，m)，2.03(2H，m)，2.70(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.52-3.76(4H，m)，4.12(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.94(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.42(1H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，d，J＝8.0)，7.73-7.78(2H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1732，1675，1352，1143.
實(shí)施例81N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)111)將實(shí)施例77(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(900mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(540mg)和三乙胺(0.98ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入7-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_(540mg)和三乙胺(0.98ml)，再在室溫下攪拌5小時(shí)，之后在40℃攪拌1天。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到340mg(收率33％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.52-1.67(4H，m)，1.67-1.85(4H，m)，2.06(2H，m)，2.87(2H，m)，3.48(2H，m)，3.67-3.83(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.97(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.44(1H，d，J＝9.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.67-7.75(4H，m)，7.90(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1675，1354，1142.
實(shí)施例82N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)615)將實(shí)施例81所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-氮雜_-7-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(307mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑23％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到218mg(收率74％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.46-1.67(4H，m)，1.67-1.87(4H，m)，2.07(2H，m)，2.87(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.64-3.85(4H，m)，4.27(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0)，4.96(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，d，J＝10.0)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.66-7.76(4H，m)，7.89(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1676，1351，1144.
實(shí)施例83N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)28)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.25g)溶解于乙醇(10ml)中，在室溫下，加入按照Indian.J.Chem.，10，323(1972)中所述方法由3-硫代嗎啉合成的5-乙氧基-3，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪(0.24g)和三乙胺(0.23ml)，在相同溫度下攪拌4小時(shí)，然后在45℃攪拌3小時(shí)，在室溫下放置11小時(shí)。再在45℃攪拌12小時(shí)，之后在室溫下放置11小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(4ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.07g(收率24％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.82(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.59-3.91(8H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.81-4.88(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝15.5，6.0)，6.58(1H，d，J＝15.5)，7.33(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.60(2H，m)，7.64.-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1737，1674，1633，1350，1155.
實(shí)施例84N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1045)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(930mg)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下加入2，3，5，6-四氟吡啶(0.16ml)和三乙胺(0.64ml)，在相同溫度下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑55％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到893mg(收率81％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.73-1.84(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.59-3.69(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)；1739，1677，1351，1147.
實(shí)施例85N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1063)將實(shí)施例84所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(356mg)溶解于3N鹽酸(20ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(20ml)的混合溶劑中，在60℃攪拌8.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑40％乙腈/水到只用乙腈)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到322mg(收率94％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.84(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.59-3.69(2H，m)，4.21(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.79(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.55(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1678，1346，1147.
實(shí)施例86N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亞胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1081)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.38g)溶解于乙醇(20ml)，在室溫下，加入按照Angew.Chem.，75，790(1963)中所述方法由N-乙基甲酰胺合成的N-乙基甲亞胺酸甲酯(0.09g)和三乙胺(0.30ml)，在相同溫度下攪拌46小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1ml)之后，減壓濃縮使其干燥，得到0.14g(收率35％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.27(6H，m)，1.72-1.88(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.51-3.73(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.5)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.79-4.85(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.59(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)，8.11(1H，d，J＝13.5)；IR(KBr，cm-1)1738，1697，1675，1350，1156.
實(shí)施例87N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亞胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1099) 將實(shí)施例86所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亞胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.38g)溶解于3N鹽酸(14ml)中，在60℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑18％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(2ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥得到0.25g(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.0)，1.72-1.88(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，3.51-3.79(6H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.80-4.87(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.0)，7.52-7.60(2H，m)，7.68-7.75(2H，m)，7.89(1H，s)，8.13(1H，d，J＝13.5)；IR(KBr，cm-1)1731，1698，1677，1347，1155.
實(shí)施例88N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1009)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.75g)溶解于乙醇(25ml)，在室溫下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氫噁唑(0.28g)和三乙胺(0.68ml)，在相同溫度下攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑23％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)之后，減壓濃縮使其干燥，得到0.56g(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，t，J＝7.0)，1.75-1.86(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.51-3.78(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.76-4.85 (3H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.32(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.60(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.5)，7.73(1H，d，J＝7.5)，7.87(1H，s)；MS(FAB，M+-2HCl)604.
實(shí)施例89N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1027) 將實(shí)施例88所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.29g)溶解于3N鹽酸(12ml)中，在60℃攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑17％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(2ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.23g(收率82％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.76-1.87(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.51-3.78(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5)，4.77-4.84(3H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.58(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.52-7.61(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.73(1H，d，J＝7.5)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1685，1349，1155.
實(shí)施例90N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1117)將參考例126所得N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.30g)溶解于二氯甲烷(25ml)和乙醇(35ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(25ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.40g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.90ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(15ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1.40ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到1.07g(收率70％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，2.05-2.30(8H，m)，2.66(3H，s)，3.94(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.84(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝6.0，16.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.69(1H，m)，7.73(1H，m)，7.88(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1737，1675.
實(shí)施例91N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1135)將實(shí)施例90所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(700mg)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在60℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(3.3ml)和水(10ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到580mg(收率86％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.05-2.30(8H，m)，2.66(3H，s)，3.93(2H，m)，4.27(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.83(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝6.0，16.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.68(1H，m)，7.73(1H，m)，7.87(1H，m)；IR(KBr，cm-1)1732，1675.
實(shí)施例92N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-偶氮寧-9-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1171)將實(shí)施例47(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.78g)溶解于乙醇(20ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由azonan-2-酮合成的9-甲氧基-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-偶氮寧(0.80g)和三乙胺(0.71ml)，之后在相同溫度下攪拌18小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入9-甲氧基-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-偶氮寧(0.29g)和三乙胺(0.53ml)，再攪拌72小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(5ml)，之后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑30％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)之后，減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.28g為無(wú)色無(wú)定形固體的N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-偶氮寧-9-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽和雜質(zhì)的混合物。
隨后將該混合物溶解于3N鹽酸(10ml)中，在50℃攪拌6小時(shí)，之后在室溫下放置61小時(shí)，再在50℃攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑23％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(2ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.09g(收率58％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38-1.81(12H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，3.73-3.86(2H，m)，4.27(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5)，4.80-4.88(1H，m)，6.44(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，d，J＝9.0)，7.40(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.51-7.60(2H，m)，7.64-7.75(2H，m)，7.87(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1733，1675，1627，1352，1156.
實(shí)施例93N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1011)將實(shí)施例59(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(533mg)溶解于乙醇(10ml)中，在室溫下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氫噁唑(235mg)和三乙胺(0.43ml)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑22％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.36ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到278mg(收率47％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.66-1.80(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，3.62-3.82(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.34(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，4.79(2H，t，J＝8.5)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.56(1H，d，J＝16.0)，7.04(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.70(2H，m)，7.88(1H，s)；MS(FAB，M+-2HCl)570.
實(shí)施例94N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1029)將實(shí)施例93所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(272mg)溶解于3N鹽酸(10ml)中，在60℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(4ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到209mg(收率80％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.81(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，3.43-3.62(4H，m)，3.85(2H，t，J＝8.5)，4.21(2H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0)，4.68(1H，m)，4.79(2H，t，J＝8.5)，6.44(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.39(2H，d，J＝9.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.70(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1687，1346，1156.
實(shí)施例97N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1462)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例131所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.41g)溶解于二氯甲烷(25ml)和乙醇(25ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌10小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.25g溶解于10ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.47ml)，然后在室溫下放置8小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入4N氯化氫二噁烷溶液(1ml)，然后減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純，得到1.00g(收率75％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.81(2H，m)，2.08(2H，m)，3.06(2H，m)，3.22(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0)，4.36(2H，s)，4.56(2H，d，J＝16.5)，4.65(1H，m)，5.94(1H，d，J＝39.0)，7.05(2H，d，J＝9.5)，7.40(2H，d，J＝9.5)，7.56(1H，d，J＝8.0)，7.74(2H，m)，7.81(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例97(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.27g)溶解于乙醇(50ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.73g)和三乙胺(2.10ml)，在相同溫度下攪拌4小時(shí)，然后加入5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.73g)和三乙胺(2.10ml)，再放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑20％乙腈/水)提純，將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.80ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.60g(收率37％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.68-1.82(2H，m)，2.02-2.13(4H，m)，2.97(2H，t，J＝8.0)，3.47-3.53(1H，m)，3.58-3.73(4H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.37(2H，s)，4.60(2H，d，J＝16.0)，4.71(1H，m)，5.95(1H，d，J＝39.0)，7.07(2H，d，J＝9.0)，7.41(2H，d，J＝9.0)，7.59(1H，t，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.76(1H，d，J＝8.0)，7.82(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1672，1354，1161.
實(shí)施例98N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1484)將實(shí)施例97(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.47g)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在70℃攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(2.5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.39g(收率86％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.81(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.44-3.74(6H，m)，4.23(2H，s)，4.59(2H，d，J＝16.0)，4.71(1H，m)，5.95(1H，d，J＝39.0)，7.06(2H，d，J＝9.0)，7.42(2H，d，J＝9.0)，7.59(1H，t，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.76(1H，d，J＝8.0)，7.81(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1672，1352，1158.
實(shí)施例99N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4.5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1472)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例132所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(4.30g)溶解于二氯甲烷(35ml)和乙醇(35ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(30ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.80g溶解于5ml水中形成的溶液)和28％氨水(1.80ml)，然后在室溫下放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純，得到2.20g(收率58％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.96(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.17-3.24(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.81(1H，m)，5.98(1H，d，J＝38.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.51(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.57-7.71(2H，m)，7.73-7.78(2H，m)，7.81(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將實(shí)施例99(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.20g)溶解于乙醇(40ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.64g)和三乙胺(1.80ml)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)，放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑15％乙腈/水)提純，將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(1.60ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.40g(收率26％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，t，J＝7.0)，1.81-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.48-3.88(6H，m)，4.21(2H，q，J＝7.0)，4.40(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.87(1H，m)，5.98(1H，d，J＝39.0)，7.30(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.63(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.74-7.82(3H，m)；IR(KBr，cm-1)1669，1354，1156.
實(shí)施例100N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1494)將實(shí)施例99(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(0.27g)溶解于3N鹽酸(20ml)中，在70℃攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.2ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.20g(收率77％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82-1.93(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.96(2H，t，J＝8.0)，3.48-3.73(5H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.27(2H，s)，4.62(2H，d，J＝16.0)，4.87(1H，m)，5.98(1H，d，J＝39.0)，7.30(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.71(3H，m)，7.73-7.83(3H，m)；IR(KBr，cm-1)1670，1352，1156.
實(shí)施例101N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1384)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽將參考例134所得N-[4-(1叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺(1.01g)溶解于二氯甲烷(7.5ml)和乙醇(7.5ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(15ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.24g溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.43ml)，然后在室溫下放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物溶解于乙醇(10ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)中，再次減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.95g(收率98％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.87-1.97(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，3.06(3H，s)，3.14-3.25(2H，m)，3.65-3.74(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.80(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.23(1H，d，J＝9.0)，7.48-7.59(2H，m)，7.68-7.75(3H，m)，7.90(1H，s)；(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽將實(shí)施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.95g)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.52g)和三乙胺(1.20ml)，在相同溫度下放置過(guò)夜后，加入5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.17g)和三乙胺(0.24ml)，再攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(4ml)，之后再次減壓濃縮。將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純，將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(5ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.67g(收率63％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.99(2H，t，J＝8.0)，3.37(3H，s)，3.41-3.58(4H，m)，3.82-3.90(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.77(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1669，1334，1151.
實(shí)施例102N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙磺酰胺2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1406)(a)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺2鹽酸鹽將參考例135所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]乙磺酰胺(1.08g)溶解于二氯甲烷(8ml)和乙醇(8ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下通入氯化氫，之后密封，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘余物溶解于乙醇(16ml)中，加入氯化銨水溶液(將0.26g溶解于3ml水中形成的溶液)和28％氨水(0.46ml)，然后在室溫下放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，再次減壓濃縮，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(10ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(2ml)，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.68g(收率64％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(3H，t，J＝7.5)，1.86-1.94(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.13-3.23(4H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.77(1H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.55(1H，d，J＝16.0)，7.20(1H，d，J＝9.0)，7.46-7.75(5H，m)，7.87(1H，s).
(b)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙磺酰胺2鹽酸鹽將實(shí)施例102(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺2鹽酸鹽(0.68g)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Org.Prep.Proced.Int.，24，147(1992)中所述方法由2-吡咯烷酮合成的5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.36g)和三乙胺(0.85ml)，在相同溫度下放置過(guò)夜后，加入5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯(0.19g)和三乙胺(0.34ml)，再攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中加入乙醇(10ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(4ml)，之后再次減壓濃縮。將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑10％乙腈/水)提純，將所得無(wú)定形固體加入1N鹽酸(8ml)中，之后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.56g(收率73％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27(3H，t，J＝7.5)，1.79-1.91(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0)，3.21(2H，q，J＝7.5)，3.47-3.73(5H，m)，3.90(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.86(1H，m)，6.46(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.57(1H，d，J＝16.0)，7.26(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.69-7.76(3H，m)，7.92(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1671，1331，1146.
實(shí)施例103N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1211)將實(shí)施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺(0.32g)溶解于甲醇(15ml)中，在室溫下，加入按照Eur.J.Org.Chem.，10，2645(1999)中所述方法由2-噁唑烷酮合成的2-乙氧基-4，5-二氫噁唑(0.21g)和三乙胺(0.56ml)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)后放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脫劑12％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(2.0ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.11g(收率26％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.92(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.06(3H，s)，3.47-3.88(6H，m)，4.45(2H，d，J＝5.5)，4.76-4.85(3H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.25(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.76(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1686，1334，1151.
實(shí)施例104N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(例示化合物編號(hào)1269)將實(shí)施例101(a)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺(0.32g)溶解于四氫呋喃(3ml)、1，4-二噁烷(3ml)和水(3ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入2-氯異硫氰酸酯(0.05ml)和三乙胺(0.07ml)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)后放置過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)制備HPLC(YMC-PackODS-A；YMC，洗脫劑12％乙腈/水)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于1N鹽酸(1.2ml)中，之后減壓濃縮使其干燥，得到0.15g(收率59％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.82-1.93(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，3.06(3H，s)，3.52-3.63(3H，m)，3.68-3.82(2H，m)，3.91-4.02(3H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0)，4.85(1H，m)，6.47(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.25(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.58(2H，m)，7.68-7.76(3H，m)，7.91(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1673，1632，1333，1151.
實(shí)施例105N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(乙氧基羰基氨基)(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將4-硝基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯甲酸乙酯(0.70ml)和吡啶(0.70ml)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后向殘余物中加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水、飽和硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑，將得到的白色固體用己烷過(guò)濾，得到1.44g(收率95％)為白色固體的4-硝基苯基碳酸乙酯。
將實(shí)施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.42g)溶解于水(5ml)中，加入4-硝基苯基碳酸乙酯的二氯甲烷溶液(將0.14g溶解于5ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氫鈉(0.11g)，之后在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝1/1)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入1N鹽酸(1.4ml)，然后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥，得到0.36g(收率78％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.33(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.07(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.74(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.33(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.35(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.62和4.87(計(jì)1H，各m)，6.42(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1742，1674，1354，1157.
實(shí)施例106N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(亞氨基)(4-甲氧基苯氧基羰基氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽將4-甲氧基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.25ml)和吡啶(0.72ml)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓濃縮使其干燥，得到2.37g(定量收率)為白色固體的二碳酸二(4-甲氧基苯基)酯。
將實(shí)施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.50g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二(4-甲氧基苯基)酯的二氯甲烷溶液(將0.22g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氫鈉(0.14g)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入水和飽和碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝5/2)提純。將所得無(wú)定形固體溶解于乙醇(5ml)中，加入1N鹽酸(1.6ml)，然后減壓濃縮使其干燥。將其溶解于水中，之后冷凍干燥，得到0.42g(收率67％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.23(3H，t，J＝7.0)，1.83-1.93(1H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.20-2.27(1H，m)，2.76(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0)，4.42(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.0)，4.60和4.85(計(jì)1H，各m)，6.39(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.59(1H，d，J＝16.0)，6.99(2H，d，J＝9.0)，7.17(2H，d，J＝9.0)，7.31(1H，m)，7.41(1H，m)，7.51(1H，t，J＝7.5)，7.60(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.5)，7.80(1H，d，J＝7.5)，7.97(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1740，1671，1354，1161.
實(shí)施例107N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將實(shí)施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.43g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二叔丁基酯的二氯甲烷溶液(將0.15g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氫鈉(0.12g)，之后在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝5/1)提純，得到0.36g(收率81％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.54(9H，s)，1.87-1.96(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39(2H，m)，2.68(2H，m)，3.99(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.29(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0)，7.45(1H，d，J＝8.0)，7.52(1H，d，J＝2.5)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.78(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1740，1655，1365，1163.
實(shí)施例108N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-[3-(4-氟苯氧基羰基氨基)(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將4-氟苯酚(2.00g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下滴加氯甲酸4-氟苯酯的二氯甲烷溶液(將2.35mg溶解于5ml二氯甲烷中形成的溶液)和吡啶(1.59ml)，之后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后向殘余物中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑，將得到的白色固體用己烷過(guò)濾，得到4.25g(收率95％)為白色固體的二碳酸二(4-氟代苯基)酯。
將實(shí)施例1所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽(0.50g)溶解于水(10ml)中，加入二碳酸二(4-氟代苯基)酯的二氯甲烷溶液(將0.20g溶解于10ml二氯甲烷中形成的溶液)和碳酸氫鈉(0.20g)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝1/1)提純，得到0.47g(收率85％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.95(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.31(3H，s)，2.35(2H，m)，2.66(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.26(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.47(1H，d，J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.08(2H，m)，7.17(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.53(1H，d，J＝2.5)，7.54(1H，d，J＝8.0)，7.75(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1739，1668，1355，1162.
實(shí)施例109N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(乙氧基羰基氨基)(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽將實(shí)施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.23g)溶解于二氯甲烷(4.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的混合溶劑中，加入實(shí)施例105所得4-硝基苯基碳酸乙酯(0.10g)和三乙胺(0.16ml)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提純。將所得油狀物溶解于乙醇(2ml)中，加入4N氯化氫二噁烷溶液(0.5ml)，之后減壓濃縮使其干燥。將所得無(wú)定形固體加入二氯甲烷中，之后用1N鹽酸萃取，減壓濃縮水層使其干燥。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.20g(收率84％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.80-1.92(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7.5)，3.06(3H，s)，3.47-3.73(4H，m)，3.83-3.91(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.0)，4.87(1H，m)，6.45(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.60(1H，d，J＝16.0)，7.28(1H，d，J＝9.0)，7.49-7.69(3H，m)，7.73-7.78(2H，m)，7.88(1H，s)；IR(KBr，cm-1)1754，1667，1334，1151.
實(shí)施例110N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(亞氨基)(新戊?；被?甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺將實(shí)施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.20g)溶解于二氯甲烷(2.5ml)和乙腈(2.5ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入新戊酸4-硝基苯基酯(0.09g)和三乙胺(0.23ml)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入二氯甲烷，然后用1N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提純，得到0.17g(收率86％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.78-1.88(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)，2.51(2H，t，J＝8.0)，2.96(3H，s)，3.22-3.31(2H，m)，3.67-3.76(4H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，4.67(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.52(1H，d，J＝16.0)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.38(1H，t，J＝8.0)，7.45(1H，d，J＝8.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.82-7.88(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1670，1339，1153.
實(shí)施例111N-[3-[3-(苯甲?；被?(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺將實(shí)施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.30g)溶解于二氯甲烷(4ml)和乙腈(4ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入苯甲酸4-硝基苯基酯(0.15g)和三乙胺(0.28ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入二氯甲烷稀釋，然后用0.5N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提純。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.24g(收率75％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77-1.87(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.50(2H，t，J＝8.0)，2.97(3H，s)，3.20-3.28(2H，m)，3.65-3.74(4H，m)，4.45(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.27(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.56(1H，d，J＝15.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.42-7.56(6H，m)，7.94-8.02(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.5)，8.36(2H，d，J＝7.5)；IR(KBr，cm-1)1670，1339，1153.
實(shí)施例112N-[3-[3-(乙?；被?(亞氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺將實(shí)施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.29g)溶解于二氯甲烷(3ml)和乙腈(3ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入乙酸4-硝基苯基酯(0.09g)和三乙胺(0.26ml)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入二氯甲烷稀釋，然后用0.5N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/0～47/3)提純。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.16g(收率58％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.78-1.88(2H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.30(3H，s)，2.52(2H，t，J＝8.0)，2.96(3H，s)，3.22-3.31(2H，m)，3.66-3.77(4H，m)，4.44(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.26(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.50(1H，d，J＝15.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.37-7.53(3H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.18(1H，d，J＝3.0)；IR(KBr，cm-1)1668，1338，1152.
實(shí)施例113N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-[3-(亞氨基)(4-甲氧基苯氧基羰基氨基)甲基苯基]-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺將4-硝基苯酚(1.00g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.10ml)和吡啶(0.64ml)，之后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后向殘余物中加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑，將得到的白色固體用己烷過(guò)濾，得到1.72g(收率83％)為白色固體的碳酸(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)酯(收率83％)。
將實(shí)施例101(b)所得N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]甲磺酰胺2鹽酸鹽(0.29g)溶解于二氯甲烷(3.5ml)和乙腈(3.5ml)的混合溶劑中，加入碳酸(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)酯(0.15g)和三乙胺(0.27ml)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入二氯甲烷稀釋，然后用0.5N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/0～19/1)提純。將其溶解于水中，冷凍干燥，得到0.23g(收率69％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77-1.88(2H，m)，1.94-2.13(4H，m)，2.51(2H，t，J＝8.0)，2.97(3H，s)，3.21-3.31(2H，m)，3.64-3.84(7H，m)，4.43(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.27(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.51(1H，d，J＝15.5)，6.91(2H，d，J＝8.5)，7.01(1H，d，J＝9.0)，7.13(2H，d，J＝8.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.47-7.54(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.5)；IR(KBr，cm-1)1668，1338，1152.
參考例13-氰基肉桂醛將3-氰基苯甲醛(4.5g)溶解于甲苯(200ml)中，加入(三苯基亞膦基)乙醛(13.6g)后，在70℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷)提純，再用甲苯和己烷使其重結(jié)晶，得到3.09g(收率57％)為淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm6.76(1H，dd，J＝16.0，7.5)，7.46(1H，d，J＝16.0)，7.58(1H，t，J＝8.0)，7.73(1H，d，J＝8.0)，7.80(1H，d，J＝8.0)，7.84(1H，s)，9.75(1H，d，J＝7.5).
參考例23-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇將參考例1所得3-氰基肉桂醛(3.00g)溶解于二氯甲烷(30ml)和乙醇(70ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(1.32g)和氯化鈰(2.49g)，然后在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，之后用二氯甲烷萃取3次，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到3.27g(收率定量)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.37(2H，m)，6.43(1H，dt，J＝16.0，5.0)，6.62(1H，d，J＝16.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，7.52(1H，d，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝8.0)，7.65(1H，s).
參考例34-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯將1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(3.32g)、2-氯-4-硝基苯酚(2.36g)和三苯膦(5.11g)溶解于二氯甲烷(60ml)，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.10ml)，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/2)提純，得到3.90g(收率76％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.84-1.98(4H，m)3.54(2H，m)，3.62(2H，m)，4.73(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.0)，8.14(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
參考例43-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.50g)懸浮于90％甲酸(4.00g)中，加入37％甲醛(2.50g)，在100℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用碳酸鉀水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑，得到1.12g(收率98％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.90-2.10(4H，m)，2.33(3H，s)，2.35-2.45(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，4.58(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
參考例53-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例4所得3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(8.48g)溶解于乙酸(200ml)中，在室溫下加入錫粉(18.59g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，然后減壓濃縮濾液，將殘余物用碳酸鉀水溶液中和，之后用乙酸乙酯萃取5次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝3/1)提純，得到6.95g(收率92％)為紅褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.82-2.02(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.30(3H，s)，2.68-2.78(2H，m)，4.12(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
參考例6N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例5所得3-氯4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(6.95g)溶解于二氯甲烷(150ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(3.88ml)和吡啶(4.67ml)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，之后用無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液。減壓餾去溶劑，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝4/1～1/1)提純，得到9.12g(收率81％)為褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.37(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
參考例7N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(3.30g)、參考例6所得N-[3-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(7.37g)和三苯膦(5.93g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.49ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/3～2/1)提純，得到7.29g(收率73％)為橙色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.46-7.58(4H，m).
參考例83-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(7.91g)溶解于二噁烷(80ml)中，在室溫下加入4N氯化氫二噁烷溶液(70ml)，然后在相同溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物溶解于水中，加入碳酸氫鈉中和后，過(guò)濾取得析出的結(jié)晶，得到8.06g(收率定量)為淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.60(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.96(1H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0)，8.18(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
參考例94-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于吡啶(20ml)中，在冰冷卻下滴加乙酸酐(0.55ml)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑，得到1.05g(收率90％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88-2.03(4H，m)，2.14(3H，s)，3.50-3.63(2H，m)，3.71(1H，m)，3.94(1H，m)，4.81(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0)，8.15(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.32(1H，d，J＝2.5).
參考例104-(1-乙?；哙?4-基氧基)-3-氯苯胺將參考例9所得4-(1-乙?；哙?4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.05g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.09g)，在相同溫度下攪拌10小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液，之后減壓濃縮濾液，用碳酸鉀水溶液中和殘余物，用乙酸乙酯萃取5次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，之后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝15/1)提純，得到0.82g(收率86％)為橙色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.78-1.94(4H，m)，2.11(3H，s)，3.33-3.43(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.70-3.82(2H，m)，4.35(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
參考例113-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢浠X鋰(230mg)懸浮于四氫呋喃(5ml)中，在冰冷卻下滴加參考例10所得4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺的四氫呋喃(10ml)溶液，加熱回流3.5小時(shí)后，加入氫化鋁鋰(115mg)，再加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻后，加入硫酸鈉·10水合物，再在室溫下攪拌過(guò)夜。濾去不溶物后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝3/1-1/2)提純，得到448mg(收率58％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.11(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.93(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.29(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.0)，2.78(2H，m)，4.15(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
參考例12N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例11所得3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯胺(853mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.45ml)和吡啶(0.54ml)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝3/1～1/1)提純，得到1113mg(收率82％)為黃褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.15(3H，t，J＝7.0)，1.34(3H，t，J＝7.0)，1.87-2.00(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.43((H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
參考例13N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.48g)、參考例12所得N-[3-氯-4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.11g)和三苯膦(0.87g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.51ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/3～1/1)提純，得到1.24g(收率83％)為橙色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.12(3H，t，J＝7.0)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.98(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.48(2H，q，J＝7.0)，2.73(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.58(4H，m).
參考例143-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)懸浮于丙酮(20ml)中，在冰冷卻下加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氫鈉(0.18g)，然后在室溫下攪拌4.5小時(shí)，之后加入氰基硼氫鈉(0.18g)，攪拌3小時(shí)后，加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氫鈉(0.18g)，之后再在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用碳酸鉀水溶液中和殘余物后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑，得到1.36g(收率78％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(6H，d，J＝6.5)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.75-2.90(3H，m)，4.59(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
參考例153-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例14所得3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.36g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.70g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，之后減壓濃縮濾液，用碳酸鉀水溶液中和殘余物后，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提純，得到0.99g(收率81％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.15(6H，d，J＝6.5)，1.80-2.20(4H，m)，2.66(2H，m)，2.97(2H，m)，3.03(1H，m)，4.27(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
參考例16N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例15所得3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯胺(985mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.49ml)和吡啶(0.59ml)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～3/1)提純，得到1094mg(收率71％)為橙色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(6H，d，J＝6.5)，1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.98(2H，m)，1.98-2.12(2H，m)，2.50(2H，m)，2.76-2.90(3H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
參考例17N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.46g)、參考例16所得N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.09g)和三苯膦(0.82g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，之后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/2～1/1)提純，得到1.17g(收率80％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.08(6H，d，J＝6.5)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.95(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.72-2.88(3H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
參考例184-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)和丁醛(1.04ml)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下加入乙酸(0.33ml)和氰基硼氫鈉(0.18g)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，之后加入氰基硼氫鈉(0.18g)，再在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋后，用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/二氯甲烷＝1/20)提純，得到0.88g(收率48％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.5)，1.35(2H，m)，1.53(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.44(2H，m)，2.53(2H，m)，2.75(2H，m)，4.62(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
參考例194-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺將參考例18所得4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.48g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.81g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，之后減壓濃縮濾液，用碳酸氫鈉水溶液中和殘余物后，用乙酸乙酯萃取2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝5/1～3/1)提純，得到1.09g(收率82％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.34(2H，m)，1.60(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.62(2H，m)，2.79(2H，m)，2.94(2H，m)，4.31(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.79(1H，d，J＝8.5).
參考例20N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例19所得4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(1.09g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.52ml)和吡啶(0.62ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，之后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～9/1)提純，得到1.41g(收率84％)為褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.34(3H，t，J＝7.0)，1.28-1.38(2H，m)，1.54(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.79(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
參考例21N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.57g)、參考例20所得N-[4-(1-丁基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.41g)和三苯膦(1.02g)溶解于二氯甲烷(30ml)，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.60ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/20～1/10)提純，得到1.17g(收率63％)為黃褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.5)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.28-1.40(2H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.38-2.58(4H，m)，2.77(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.38-4.52(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
參考例224-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷卻下加入芐基溴(0.56ml)和碳酸鉀(0.81g)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，之后用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/5～僅有乙酸乙酯)提純，得到1.02g(收率75％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.42(2H，m)，2.72(2H，m)，3.55(2H，s)，4.58(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23-7.37(5H，m)，8.12(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
參考例234-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺將參考例22所得4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.02g)溶解于乙酸(40ml)中，在室溫下加入錫粉(1.75g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，然后減壓濃縮濾液，用碳酸氫鈉水溶液中和殘余物，之后用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，之后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純，得到0.78g(收率84％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.26(2H，m)，2.76(2H，m)，3.52(2H，s)，4.12(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，m)，7.28-7.36(4H，m).
參考例24N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例23所得4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(780mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.35ml)和吡啶(0.40ml)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋后，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝25/2)提純，得到1018mg(收率89％)為黃褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.36(2H，m)，2.73(2H，m)，3.54(2H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.37(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.19(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，m)，7.29-7.37(4H，m)，7.38(1H，d，J＝2.5).
參考例25N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.36g)、參考例24所得N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.02g)和三苯膦(0.69g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.40ml)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)提純，得到1.53g(收率定量)為黃褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.36(2H，m)，2.71(2H，m)，3.53(2H，s)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d， J＝16.0)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.23-7.37(6H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.58(4H，m).
參考例263-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(957mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷卻下加入苯乙基溴(0.61ml)和碳酸鉀(770mg)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/5～僅有乙酸乙酯)提純，得到936mg(收率70％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93-2.03(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.46-2.59(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.73-2.88(4H，m)，4.61(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.17-7.24(3H，m)，7.24-7.34(2H，m)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
參考例273-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例26所得3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)硝基苯(936mg)溶解于乙酸(40ml)中，在室溫下加入錫粉(1540mg)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，然后減壓濃縮濾液，將殘余物用碳酸氫鈉水溶液中和，之后用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純，得到720mg(收率84％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.83-1.95(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.37(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.77-2.91(4H，m)，4.16(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.82(1H，d，J＝8.5)，7.17-7.24(3H，m)，7.24-7.32(2H，m).
參考例28N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例27所得3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯胺(720mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.31ml)和吡啶(0.35ml)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋后，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝25/2)提純，得到936mg(收率89％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.48(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.76-2.89(4H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.18-7.24(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.5).
參考例29N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(325mg)、參考例28所得N-[3-氯-4-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(936mg)和三苯膦(610mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2～僅有乙酸乙酯)提純，得到1013mg(收率84％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.87-1.98(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.76-2.87(4H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.17-7.23(3H，m)，7.23-7.34(3H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
參考例303-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.68g)、溴代苯(1.97g)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.62g)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.95g)和叔丁醇鈉(1.20g)懸浮于甲苯(30ml)中，然后在80℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，濾去不溶物，減壓餾去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物后，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)提純，得到1.86g(收率54％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.00-2.10(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，3.24(2H，m)，3.48(2H，m)，4.73(1H，m)，6.88(1H，t，J＝7.5)，6.95-7.00(2H，m)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.25-7.32(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.31(1H，d，J＝3.0).
參考例313-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例30所得3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.86g)溶解于乙酸(35ml)中，在室溫下加入錫粉(3.32g)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓餾去溶劑，得到1.69g(收率定量)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.90-2.01(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，3.07(2H，m)，3.55(2H，m)，4.27(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81-6.87(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.5)，6.96(2H，d，J＝8.0) 7.23-7.29(2H，m).
參考例32N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例31所得3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯胺(1.69g)溶解于二氯甲烷(25ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(1.15g)的二氯甲烷溶液(5ml)和吡啶(0.50ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝2/3)提純，得到2.23g(收率88％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.17(2H，m)，3.50(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.52(1H，m)，6.86(1H，t，J＝7.5)，6.94-7.00(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.25-7.30(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.5).
參考例33N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.41g)、參考例32所得N-[3-氯-4-(1-苯基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.16g)和三苯膦(0.87g)溶解于二氯甲烷(25ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52ml)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12)提純，得到1.45g(收率95％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，3.18(2H，m)，3.49(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.55(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.86(1H，t，J＝7.5)，6.93-6.99(2H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.24-7.30(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.49-7.58(4H，m).
參考例343-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷卻下加入溴代乙酸乙酯(0.43ml)和碳酸鉀(0.81g)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)提純，得到1.16g(收率90％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.29(2H，s)，3.74(3H，s)，4.62(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.31(1H，d，J＝2.5).
參考例353-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例34所得3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.16g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.09g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝25/1)提純，得到0.79g(收率75％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.87-1.95(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.25(2H，s)，3.73(3H，s)，4.17(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
參考例36N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例35所得3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(0.79g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.37ml)和吡啶(0.43ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)提純，得到1.06g(收率89％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.90-1.99(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，3.27(2H，s)，3.74(3H，s)，3.91(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.41(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
參考例37N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.39g)、參考例36所得N-[3-氯-4-(1-甲氧基羰基甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.06g)和三苯膦(0.74g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.44ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)提純，得到1.70g(收率定量)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.90-1.99(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，3.27(2H，s)，3.73(3H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.45(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.58(4H，m).
參考例38N-[4-(1-乙?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例10所得4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(650mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.33ml)和吡啶(0.39ml)，然后在室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑僅有乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純，得到773mg(收率76％)為橙色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.98(4H，m)，2.13(3H，s)，3.47(1H，m)，3.63(1H，m)，3.72(1H，m)，3.84(1H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.60(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5).
參考例39N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(323mg)、參考例38所得N-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(773mg)和三苯膦(581mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑僅有乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝9/1)提純，得到733mg(收率71％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.82-1.98(4H，m)，2.12(3H，s)，3.48(1H，m)，3.61(1H，m)，3.70(1H，m)，3.85(1H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.63(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.58(4H，m).
參考例404-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(500mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，在冰冷卻下加入氰酸鉀(790mg)，在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入氰酸鉀(790mg)，在40℃攪拌過(guò)夜，然后加入4N氯化氫二噁烷溶液(1.0ml)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后，減壓餾去溶劑，得到523mg(收率88％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.53-1.67(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，3.51-3.64(2H，m)，4.92(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.0)，8.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.33(1H，d，J＝2.5).
參考例414-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯胺將參考例40所得4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.25g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.47g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)提純，得到0.91g(收率81％)為淡橙色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.96(4H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.62-3.72(2H，m)，4.33(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5).
參考例42N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例41所得4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯胺(907mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.45ml)和二異丙基乙胺(0.88ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，之后加入氯磺酰乙酸乙酯(0.05ml)，再在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～20/1)提純，得到809mg(收率57％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.83-1.99(4H，m)，3.47(2H，m)，3.61(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.58(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5).
參考例43N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(322mg)、參考例42所得N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(809mg)和三苯膦(610mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純，得到1015mg(收率94％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.99(4H，m)，3.48(2H，m)，3.59(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.62(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.57(4H，m).
參考例443-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)懸浮于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下加入甲磺酰氯(0.33ml)和三乙胺(1.09ml)后，在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，然后用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純，得到0.96g(收率73％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.06-2.14(4H，m)，2.84(3H，s)，3.29(2H，m)，3.55(2H，m)，4.82(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.33(1H，d，J＝2.5).
參考例453-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例44所得3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(955mg)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(1690mg)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑，然后將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝5/3)提純，得到737mg(收率85％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.92-2.08(4H，m)，2.81(3H，s)，3.33-3.45(4H，m)，4.38(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5).
參考例46N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例45所得3-氯-4-(1-甲磺?；哙?4-基氧基)苯胺(737mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.33ml)和吡啶(0.39ml)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝3/2)提純，得到805mg(收率73％)為粉紅色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.10(4H，m)，2.82(3H，s)，3.31(2H，m)，3.47(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.62(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.42(1H，d，J＝2.5).
參考例47N-[4-(1-氨基甲?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(296mg)、參考例46所得N-[3-氯-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(805mg)和三苯膦(560mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.33ml)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1～10/1)提純，得到835mg(收率79％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.96-2.09(4H，m)，2.82(3H，s)，3.30(2H，m)，3.48(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.65(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.35(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.55(2H，m)，7.56(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.5).
參考例483-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(3.00g)懸浮于吡啶(30ml)中，在室溫下加入2-溴吡啶(1.25ml)后，在150℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/2)提純，得到0.80g(收率20％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.93-2.06(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，3.60-3.72(2H，m)，3.79-3.90(2H，m)，4.79(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝7.0，5.0)，6.71(1H，d，J＝8.5)，7.04(1H，d，J＝9.0)，7.50(1H，m)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.20(1H，dd，J＝5.0，2.0)，8.32(1H，d，J＝3.0).
參考例493-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例48所得3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(796mg)溶解于乙酸(40ml)中，在室溫下加入錫粉(1420mg)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純，得到680mg(收率94％)為淡紅紫色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.83-1.95(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，3.41(2H，m)，3.95(2H，m)，4.34(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.59(1H，dd，J＝7.0，5.5)，6.69(1H，d，J＝8.5)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.85(1H，d，J＝8.5)，7.47(1H，m)，8.19(1H，m).
參考例50N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例49所得3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(680mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.32ml)和吡啶(0.36ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純，得到858mg(收率85％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm(1.34(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.56(2H，m)，3.86(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.58(1H，m)，6.61(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.5)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5)，7.48(1H，m)，8.19(1H，m).
參考例51N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(316mg)、參考例50所得N-[3-氯-4-[1-(2-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(858mg)和三苯膦(590mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提純，得到1100mg(收率98％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，3.57(2H，m)，3.84(2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.61(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.61(1H，dd，J＝7.0，5.0)，6.69(1H，d，J＝8.5)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.33(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.48(1H，m)，7.50-7.58(4H，m)，8.19(1H，m).
參考例523-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.72g)、3-溴吡啶(2.01g)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.32g)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.49g)和叔丁醇鈉(1.22g)懸浮于甲苯(30ml)中，在70℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，濾去不溶物，減壓餾去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物后，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)提純，得到1.56g(收率44％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.03-2.22(4H，m)，3.31(2H，m)，3.49(2H，m)，4.77(1H，m)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.18(1H，dd，J＝8.5，4.5)，7.24(1H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.5，1.5)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.32(1H，d，J＝3.0)，8.36(1H，d，J＝3.0).
參考例533-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例52所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.54g)溶解于乙酸(30ml)中，在室溫下加入錫粉(2.74g)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)提純，得到1.39g(收率99％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.92-2.11(4H，m)，3.14(2H，m)，3.56(2H，m)，4.31(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝9.0，2.0)，6.74(1H，d，J＝2.0)，6.84(1H，d，J＝9.0)，7.16(1H，dd，J＝8.5，4.5)，7.21(1H，m)，8.08(1H，d，J＝4.5)，8.34(1H，d，J＝2.5).
參考例54N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例53所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(1.38g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.93g)的二氯甲烷(5ml)溶液和吡啶(0.37ml)后，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)提純，得到1.61g(收率78％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.15(4H，m)，3.24(2H，m)，3.51(2H，m)，3.93(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.56(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.18(1H，dd，J＝8.5，4.0)，7.21-7.28(2H，m)，7.42(1H，d，J＝2.5)，8.10(1H，d，J＝4.0)，8.35(1H，s).
參考例55N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(294mg)、參考例54所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(840mg)和三苯膦(630mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.38ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝97/3)提純，得到2060mg(收率定量)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.16(4H，m)，3.25(2H，m)，3.49 (2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.60(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.44-7.71(6H，m)，8.10(1H，m)，8.35(1H，m).
參考例563-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(3.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室溫下加入4-溴吡啶(2.50g)和N-甲基嗎啉(5.14ml)后，在150℃攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提純，得到1.27g(收率33％)為深黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.98-2.14(4H，m)，3.46-3.55(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，4.83(1H，m)，6.72(2H，d，J＝6.5)，7.03(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.28(2H，d，J＝6.5)，8.32(1H，d，J＝3.0).
參考例573-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例56所得3-氯-4-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.26g)溶解于乙酸(50ml)中，在室溫下加入錫粉(2.24g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物用碳酸鉀水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～1/1)提純，得到0.85g(收率74％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85-2.05(4H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.65-3.73(2H，m)，4.37(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.69(2H，dd，J＝5.0，1.5)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5)，8.25(2H，dd，J＝5.0，1.5).
參考例58N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例57所得3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(854mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.40ml)和吡啶(0.45ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物用碳酸鉀水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取2次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝5/1～2/1)提純，得到888mg(收率70％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.94-2.07(4H，m)，3.47(2H，m)，3.65(2H，m)，3.93(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.63(1H，m)，6.72(2H，dd，J＝5.0，1.5)，6.96(1H，d，J＝9.0)，7.25(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.43(1H，d，J＝2.5)，8.26(2H，dd，J＝5.0，1.5).
參考例59N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(327mg)、參考例58所得N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(887mg)和三苯膦(620mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)提純，得到637mg(收率55％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.97-2.07(4H，m)，3.45(2H，m)，3.62(2H，m)，4.00(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.0)，4.65(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，6.70(2H，d，J＝6.5)，6.96(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.53(2H，m)，7.56(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.5)，8.27(2H，d，J＝6.5).
參考例603-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.50g)溶解于乙醇(30ml)中，在室溫下加入2-氯嘧啶(1.12g)，在30℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，過(guò)濾取得析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物和2-氯嘧啶的混合物。向其中加入二氯甲烷，濾去不溶物，減壓濃縮濾液，得到1.29g(收率39％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.82(1H，m)，6.51(1H，t，J＝5.0)，7.04(1H，d，J＝9.0)，8.16(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.32(1H，d，J＝3.0)，8.33(2H，d，J＝5.0).
參考例613-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例60所得3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.29g)溶解于乙酸(40ml)中，在室溫下加入錫粉(2.28g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝2/1)提純，得到1.01g(收率86％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，3.67(2H，m)，4.20(2H，m)，4.37(1H，m)，6.46(1H，t，J＝4.5)，6.53(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.74(1H，d，J＝3.0)，6.85(1H，d，J＝8.5)，8.30(2H，d，J＝4.5).
參考例62N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例61所得3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯胺(1.01g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.47ml)和吡啶(0.53ml)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提純，得到1.29g(收率85％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.85(2H，m)，3.93(2H，s)，4.09(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.61(1H，m)，6.48(1H，t，J＝4.5)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.23(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，d，J＝2.5)，8.32(2H，d，J＝4.5).
參考例63N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.47g)、參考例62所得N-[3-氯-4-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.29g)和三苯膦(0.89g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)提純，得到1.59g(收率94％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.87(2H，m)，4.00(2H，s)，4.06(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.64(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.43(1H，d，J＝16.0)，6.48(1H，t，J＝4.5)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.34(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.50-7.55(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.5)，7.57(1H，s)，8.31(2H，d，J＝4.5).
參考例643-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在室溫下加入3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.08g)和碳酸鉀(1.08g)后，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝25/1)提純，得到0.98g(收率72％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88-1.98(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.39-2.49(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.56(2H，s)，4.60(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，7.27(1H，dd，J＝8.0，5.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，8.12(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0)，8.52(1H，dd，J＝5.0，1.5)，8.56(1H，d，J＝1.5).
參考例653-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例64所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]硝基苯(980mg)溶解于乙酸(50ml)中，在室溫下加入錫粉(1670mg)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到874mg(收率98％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.32(2H，m)，2.76(2H，m)，3.55(2H，s)，4.16(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝8.5)，7.27(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，d，J＝6.5)，8.55(1H，s).
參考例66N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例65所得3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯胺(874mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.39ml)和吡啶(0.44ml)后，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)提純，得到770mg(收率60％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.38(2H，m)，2.72(2H，m)，3.55(2H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.5)，7.69(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，d，J＝3.5)，8.56(1H，s).
參考例67N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(275mg)、參考例66所得N-[3-氯-4-[1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(770mg)和三苯膦(520mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.30ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到949mg(收率95％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.84-1.93(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，m)，3.54(2H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.42(1H，m)，4.46 (2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.26(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.30(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.54(3H，m)，7.55(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.5)，8.51(1H，dd，J＝5.0，1.5)，8.55(1H，d，J＝1.5).
參考例684-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺將參考例3所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(2.40g)溶解于乙酸(50ml)中，在室溫下分4次加入鋅粉(5.60g)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到1.99g(收率87％)為橙色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.77(2H，m)，1.87(2H，m)，3.31(2H，m)，3.72(2H，m)，4.26(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.80(1H，d，J＝9.0).
參考例69N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例68所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯胺(1.50g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.74ml)和吡啶(0.56ml)后，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到1.19g(收率54％)為淡紅色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.46(2H，m)，3.64(2H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.52(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.22(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，d，J＝2.5).
參考例70N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.40g)、參考例69所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.19g)和三苯膦(0.79g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.50ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提純，得到1.20g(收率78％)為淡紅色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.47(2H，m)，3.62(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.55(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，d，J＝9.0)，7.32(1H，dd，J＝9.0，3.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.58(4H，m).
參考例71N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例70所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.25g)溶解于乙醇(15ml)中，在室溫下加入4N氯化氫二噁烷溶液(15ml)，然后在相同溫度下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到1.10g(收率定量)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.76-1.88(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.85(2H，m)，3.20(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.32(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.59(4H，m).
參考例72N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例71所得N-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.10g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室溫下加入4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.59g)和碳酸鉀(0.59g)后，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純，得到0.97g(收率75％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.95(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，m)，3.53(2H，s)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.28(2H，d，J＝6.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.54(2H，m)，7.53(1H，d，J＝2.5)，7.55(1H，s)，8.54(2H，d，J＝6.0).
參考例732-(2-溴乙基)吡啶將2-吡啶乙醇(1.00ml)溶解于四氫呋喃(20ml)中，在室溫下加入三苯膦(3.51g)和四溴化碳(4.44g)后，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入乙醚，濾去不溶物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/3)提純，得到1.30g(收率78％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.34(2H，t，J＝7.0)，3.78(2H，t，J＝7.0)，7.15-7.23(2H，m)，7.64(1H，m)，8.57(1H，m).
參考例743-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(1.50g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室溫下加入?yún)⒖祭?3所得2-(2-溴乙基)吡啶(1.30g)和碳酸鉀(1.21g)后，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液后，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到1.57g(收率74％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89-2.00(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.52(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.83(2H，m)，3.01(2H，m)，4.59(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.13(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.61(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0)，8.53(1H，d，J＝5.0).
參考例753-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯胺將參考例74所得3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]硝基苯(1.57g)溶解于乙酸(50ml)中，在室溫下加入錫粉(2.58g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取5次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提純，得到1.26g(收率87％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3))δppm1.82-1.94(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.40(2H，m)，2.81(2H，m)，2.89(2H，m)，3.02(2H，m)，4.15(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.81(1H，d，J＝8.5)，7.12(1H，dd，J＝7.5，5.0)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.60(1H，m)，8.52(1H，d，J＝5.0).
參考例76N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例75所得3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯胺(1.26g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.54ml)和吡啶(0.61ml)后，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到1.50g(收率82％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.97(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.50(2H，m)，2.77-2.92(4H，m)，3.03(2H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.40(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.13(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.17-7.24(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.5)，7.61(1H，m)，8.53(1H，d，J＝5.0).
參考例77N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.52g)、參考例76所得N-[3-氯-4-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.50g)和三苯膦(0.98g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.57ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提純，得到1.73g(收率89％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.86-1.98(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.51(2H，m)，2.78-2.92(4H，m)，3.03(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.43(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.93(1H，d，J＝9.0)，7.12(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.55(3H，m)，7.56(1H，s)，7.60(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.5).
參考例783-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例8所得3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)硝基苯(4.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，在室溫下加入環(huán)戊基溴(1.96ml)和碳酸鉀(3.23g)后，在100℃攪拌7小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入環(huán)戊基溴(0.70ml)，再在100℃攪拌2小時(shí)，在120℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)提純，得到2.35g(收率46％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.37-1.48(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.85-2.00(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(1H，m)，2.75(2H，m)，4.59(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.13(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.30(1H，d，J＝3.0).
參考例793-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例78所得3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)硝基苯(2.35g)溶解于乙酸(50ml)中，在室溫下加入錫粉(4.29g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取5次。用飽和食鹽水洗滌萃取液后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝5/1～1/1)提純，得到1.97g(收率92％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48-1.61(2H，m)，1.61-1.78(4H，m)，1.86-2.02(4H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.76(2H，m)，2.85(1H，m)，2.94(2H，m)，4.29(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.73(1H，d，J＝2.5)，6.79(1H，d，J＝8.5).
參考例80N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例79所得3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯胺(1.97g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.94ml)和吡啶(1.08ml)后，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝25/1～10/1)提純，得到1.09g(收率37％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.38-1.62(4H，m)，1.62-1.77(2H，m)，1.80-1.96(4H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.59(1H，m)，2.79(2H，m)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.39(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.39(1H，d，J＝2.5).
參考例81N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.39g)、參考例80所得N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.09g)和三苯膦(0.77g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.45ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到1.30g(收率91％)為黃褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.40-1.61(4H，m)，1.64-1.80(2H，m)，1.83-1.99(4H，m)，1.99-2.14(2H，m)，2.40-2.68(3H，m)，2.68-2.87(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(1H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.92(1H，d，J＝9.0)，7.31(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.48-7.55(3H，m)，7.56(1H，s).
參考例821-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮縮乙二醇將4-哌啶酮縮乙二醇(piperidone ethylene ketal)(9.6g)溶解于丙酮(100ml)中，在冰冷卻下加入二碳酸二叔丁酯(16.0g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后用乙醚稀釋殘余物，用水和飽和食鹽水依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到為淡黃色固體的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮縮乙二醇(17.4g)。
隨后將其溶解于乙醚(200ml)中，在-78℃滴加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(13.0ml)和1N仲丁基鋰(環(huán)己烷和己烷的混合溶液)(88.0ml)，然后在-30℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液再次冷卻至-78℃后，加入甲基碘，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中注入水，之后用乙醚萃取，用水和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝9/1)提純，得到6.0g(收率34％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝7.0)，1.46(9H，s)，1.55-1.70(4H，m)，1.85-1.90(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.90-4.05(4H，m)，4.47(1H，m).
參考例831-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮將參考例82所得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮縮乙二醇(6.00g)溶解于丙酮(150ml)中，在冰冷卻下加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(4.40g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，之后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓餾去溶劑，得到2.40g(收率48％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.0)，1.49(9H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.90.-4.05(1H，m)，4.20-4.30(1H，m).
參考例841-叔丁氧基羰基-4-羥基-2-甲基哌啶在氮?dú)鈿夥障拢瑢浠X鋰(1.30g)懸浮于四氫呋喃(50ml)中，在冰冷卻下滴加參考例83所得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-哌啶酮(2.40g)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入硫酸鈉·10水合物，再在室溫下攪拌1小時(shí)。濾去不溶物，減壓濃縮濾液。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到分別為黃色油狀物的0.95g(收率39％)標(biāo)題化合物的低極性化合物和1.02g(收率42％)高極性化合物。
高極性化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，d，J＝7.0)，1.30-1.40(1H，m)，1.45-1.55(1H，m)，1.46(9H，s)，1.80-1.85(1H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.45-4.55(1H，m).
低極性化合物的1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，d，J＝7.0)，1.46(9H，s)，1.60-1.75(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.80-3.85(1H，m)，4.15-4.20(1H，m)，4.25-4.35(1H，m).
參考例854-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯將參考例84所得1-叔丁氧基羰基-4-羥基-2-甲基哌啶的高極性化合物(1.02g)、2-氯-4-硝基苯酚(0.83g)和三苯膦(1.62g)溶解于二氯甲烷(60ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.97ml)，然后在室溫下攪拌8小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入三苯膦(1.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.97ml)，再在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)提純，得到1.15g(收率76％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，d，J＝7.0)，1.48(9H，s)，1.75-1.85(1H，m)，1.95-2.05(3H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.87(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.0)，8.15(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.32(1H，d，J＝2.5).
參考例863-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯將參考例85所得4-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氯硝基苯(1.15g)懸浮于90％甲酸(3.10g)中，加入37％甲醛水(2.50g)，在100℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用碳酸鉀水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)提純，得到0.80g(收率90％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝6.0)，1.64(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.05-2.25(4H，m)，2.32(3H，s)，3.00(1H，m)，4.39(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，8.12(1H，dd，J＝9.0，2.5)，8.30(1H，d，J＝2.5).
參考例873-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例86所得3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)硝基苯(800mg)溶解于乙酸(20ml)中，在室溫下加入錫粉(1700mg)，在相同溫度下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，向殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到690mg(收率96％)為紅褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，d，J＝6.0)，1.52(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.90-2.15(4H，m)，2.27(3H，s)，2.93(1H，m)，3.95(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.72(1H，d，J＝3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5).
參考例88N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例87所得3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(690mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.40ml)和吡啶(0.25ml)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1～3/1)提純，得到800mg(收率73％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，t，J＝7.0)，1.26(3H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.55-2.75(3H，m)，2.80-3.30(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0)，4.20(2H，s)，4.45-4.55(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.29(1H，d，J＝2.5).
參考例89N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(320mg)、參考例88所得N-[3-氯-4-(1，2-二甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(800mg)和三苯膦(680mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.40ml)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1～二氯甲烷/甲醇＝9/1)提純，得到1100mg(收率定量)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，d，J＝6.0)，1.36(3H，t，J＝7.0)，1.50-1.65(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.95-2.20(4H，m)，2.29(3H，s)，2.95(1H，m)，3.98(2H，s)，4.21(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.65-7.70(1H，m).
參考例90中氮茚-7-醇(indolizin-7-ol)在氮?dú)鈿夥障拢瑢浠X鋰(2.30g)懸浮于四氫呋喃(50ml)中，在冰冷卻下滴加按照Heterocycles，43，1391(1996)中所述方法由4，4-二乙氧基丁胺和1，3-丙酮二羧酸二乙酯合成的中氮茚-7-酮(2.80g)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入硫酸鈉·10水合物，再在室溫下攪拌1小時(shí)。濾去不溶物，減壓濃縮濾液。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝4/1)提純，得到1.70g(收率59％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.24(1H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.55-1.80(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.00-2.15(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.65(1H，m).
參考例913-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺將2-氯-4-硝基苯酚(5.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在冰冷卻下滴加甲氧基甲氧基氯(2.7ml)和三乙胺(5.0ml)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水依次洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到為黃色油狀物的3-氯-4-甲氧基甲氧基硝基苯(8.1g)。
隨后將其溶解于丙酮(100ml)和水(100ml)的混合溶劑中，在室溫下加入鋅粉(9.8g)和氯化銨(8.0g)后，在60℃攪拌40分鐘。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到5.4g(收率96％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm3.53(3H，s)，5.11(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.73(1H，d，J＝3.0)，6.98(1H，d，J＝8.5).
參考例92N-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯將參考例91所得3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺(5.4g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(4.7ml)和吡啶(2.9ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1)提純，得到8.0g(收率82％)為紅褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，3.52(3H，s)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，5.24(2H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.41(1H，m).
參考例93N-[3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(1.6g)、參考例92所得N-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(3.4g)和三苯膦(3.2g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后在室溫下攪拌40分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷乙酸乙酯＝19/1)提純，得到3.9g(收率81％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，3.51(3H，s)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，5.25(2H，s)，6.22(1H，dt，J＝15.5，6.5)，6.42(1H，d，J＝15.5)，7.20(1H，m)，7.34(1H，m)，7.41(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
參考例94N-[3-氯-4-羥基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例93所得N-[3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(3.9g)溶解于乙酸乙酯(50ml)和二噁烷(50ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下加入4N氯化氫二噁烷溶液(25ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。用碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水依次洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到3.6g(收率定量)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.40(1H，d，J＝16.0)，7.03(1H，m)，7.32(1H，m)，7.41(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
參考例95N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例94所得N-[3-氯-4-羥基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.0g)、參考例90所得中氮茚-7-醇(1.7g)和三苯膦(3.2g)溶解于二氯甲烷(60ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入三苯膦(3.2g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml)，然后再在相同溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝2/1)提純，得到0.6g為橙色油狀物的含有雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。
參考例96N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯將4-甲氧基甲氧基苯胺(20.9g)溶解于二氯甲烷(400ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(18.0ml)和吡啶(33ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到28.0g(收率67％)為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，3.48(3H，s)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，5.16(2H，s)，7.03(2H，d，J＝9.0)，7.28(2H，d，J＝9.0).
參考例97N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.53g)、參考例96所得N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(1.00g)和三苯膦(1.12g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.66ml)，然后在室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到1.38g(收率94％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.37(3H，t，J＝7.0)，3.48(3H，s)，3.99(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0)，4.49(2H，d，J＝6.0)，5.18(2H，s)，6.25(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，7.06(2H，d，J＝9.0)，7.40(1H，t，J＝7.0)，7.41(2H，d，J＝9.0)，7.52(1H，d，J＝7.0)，7.54(1H，d，J＝7.0)，7.56(1H，s).
參考例98N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-羥基苯基)氨磺酰乙酸乙酯將參考例97所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-甲氧基甲氧基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(10.7g)溶解于乙酸乙酯(120ml)中，在冰冷卻下加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(80ml)后，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到9.1g(收率95％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.0)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.0)，6.39(1H，d，J＝16.0)，6.84(2H，d，J＝9.0)，7.34(2H，d，J＝9.0)，7.39(1H，t，J＝7.5)，7.50(2H，m)，7.54(1H，s).
參考例99N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例98所得N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-(4-羥基苯基)氨磺酰乙酸乙酯(700mg)、4-羥基-1-甲基哌啶(410mg)和三苯膦(920mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.55ml)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。由于反應(yīng)進(jìn)行緩慢，加入4-羥基-1-甲基哌啶(410mg)、三苯膦(920mg)和偶氮二羧酸二乙酯(0.55ml)，之后再在相同溫度下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝2/1～1/1)提純，得到690mg(收率79％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.70-1.90(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.98(2H，s)，4.25-4.35(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.40(1H，d，J＝16.0)，6.90(2H，d，J＝9.0)，7.35-7.45(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0)，7.45-7.55(3H，m).
參考例1004-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯將1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(1.45g)、按照J(rèn).Org.Chem.，63，4199(1998)中所述方法由3-三氟甲基硝基苯合成的2-三氟甲基-4-硝基苯酚(1.38g)和三苯膦(2.27g)溶解于二氯甲烷(65ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.4ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷)提純，得到2.28g(收率88％)為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.49(9H，s)，1.88-1.99(4H，m)，3.51(2H，m)，3.64(2H，m)，4.83(1H，m)，7.09(1H，d，J＝9.0)，8.41(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.53(1H，d，J＝3.0).
參考例1014-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯將參考例100所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(2.45g)懸浮于90％甲酸(8.80g)中，加入37％甲醛水溶液(5.50g)，在100℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)提純，得到1.82g(收率95％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.94-2.02(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.33(3H，s)，2.40-2.53(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，4.68(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0)，8.39(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.51(1H，d，J＝3.0).
參考例1024-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺將參考例101所得4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(1.82g)溶解于乙醇(30ml)中，加入披鈀碳催化劑(0.18g)后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌4.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～1/1)提純，得到1.55g(收率95％)為淡褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85-2.00(4H，m)，2.29(3H，s)，2.25-2.40(2H，m)，2.55-2.70(2H，m)，4.31(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.5，3.0)，6.83(1H，d，J＝8.5)，6.91(1H，d，J＝3.0).
參考例103N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例102所得4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺(1.55g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.76ml)和吡啶(0.91ml)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，之后用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)提純，得到2.39g(收率定量)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，2.00-2.15(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.62(3H，s)，2.80-3.15(4H，m)，3.92(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.72(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.62(1H，d，J＝2.5).
參考例104N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(500mg)、參考例103所得N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1333mg)和三苯膦(990mg)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.58ml)后，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝15/1)提純，得到755mg(收率43％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.10(4H，m)，2.33(3H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.47(2H，d，J＝6.5)，4.53(1H，m)，6.23(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.98(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.50-7.60(4H，m)，7.71(1H，d，J＝2.5).
參考例1054-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯將1叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(50.1g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(550ml)中，在冰冷卻下加入氫化鈉(10.5g)，在相同溫度下攪拌30分鐘后，滴加4-氟代硝基苯(42.2g)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液，再在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝13/7)提純，得到75.1g(收率93％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(9H，s)，1.76(2H，m)，1.91(2H，m)，3.34(2H，m)，3.65(2H，m)，4.56(1H，m)，6.91(2H，d，J＝9.0)，8.15(2H，d，J＝9.0).
參考例1064-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺將參考例105所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(11.9g)溶解于甲醇(100ml)中，加入披鈀碳催化劑(1.9g)后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到10.7g(收率99％)為淡紅色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.71(2H，m)，1.87(2H，m)，3.27(2H，m)，3.71(2H，m)，4.26(1H，m)，6.63(2H，d，J＝8.5)，6.76(2H，d，J＝8.5).
參考例107N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例106所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺(4.39g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(2.4ml)和吡啶(2.4ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到4.96g(收率75％)為淡紅色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.69(2H，m)，3.89(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.44(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5)，7.27(2H，d，J＝8.5).
參考例108N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.80g)、參考例107所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(2.21g)和三苯膦(1.70g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml)后，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)提純，得到2.15g(收率74％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.68(2H，m)，3.98(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.45(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.0)，6.24 (1H，dt，J＝15.5，6.0)，6.40(1H，d，J＝15.5)，6.90(2H，d，J＝8.5)，7.39(3H，m)，7.51(2H，m)，7.55(1H，s).
參考例1094-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基硝基苯將1-叔丁氧基羰基4-羥基哌啶(3.62g)、2-甲基-4-硝基苯酚(2.55g)和三苯膦(5.25g)溶解于二氯甲烷(100ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.2ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷)提純，得到4.07g為淡黃色油狀物的含有雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.84(2H，m)，1.95(2H，m)，2.29(3H，s)，3.49(2H，m)，3.62(2H，m)，4.66(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5)，8.07(2H，m).
參考例1104-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺將參考例109所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基硝基苯(4.07g)溶解于甲醇(40ml)中，加入披鈀碳催化劑(0.41g)后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到2.73g(從參考例109開(kāi)始的兩步驟總收率53％)為淡紅色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.74(2H，m)，1.87(2H，m)，2.17(3H，s)，3.30(2H，m)，3.68(2H，m)，4.25(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.53(1H，d，J＝2.5)，6.68(1H，d，J＝8.5).
參考例111N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例110所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(1.63g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.86ml)和吡啶(0.81ml)后，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到1.84g(收率76％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.78(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(3H，s)，3.43(2H，m)，3.62(2H，m)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0)，4.48(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.0)，7.12(2H，m).
參考例112N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.64g)、參考例111所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.84g)和三苯膦(1.26g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.76ml)后，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝12/1)提純，得到1.90g(收率79％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.78(2H，m)，1.89(2H，m)，2.21(3H，s)，3.44(2H，m)，3.60(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.80(1H，d，J＝8.0)，7.24 (2H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0)，7.50(1H，d，J＝7.5)，7.52(1H，d，J＝8.0)，7.56(1H，s).
參考例1135-硝基水楊酸乙酯將5-硝基水楊酸(10.8g)溶解于乙醇(100ml)中，在室溫下加入濃硫酸(92.0g)后，在7.5小時(shí)加熱回流。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、0.5N鹽酸和飽和食鹽水依次洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑后，得到10.7g(收率85％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，t，J＝7.0)，4.49(2H，q，J＝7.0)，7.09(1H，d，J＝9.0)，8.33(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.79(1H，d，J＝3.0).
參考例1144-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-乙氧基羰基硝基苯將1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(10.2g)、參考例113所得5-硝基水楊酸乙酯(10.7g)和三苯膦(17.3g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(10.4ml)后，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)提純，向所得黃色固體中加入己烷過(guò)濾，得到12.3g(收率61％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.91(4H，m)，3.58(4H，m)，4.39(2H，q，J＝7.0)，4.79(1H，m)，7.04(1H，d，J＝9.0)，8.32(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.69(1H，d，J＝3.0).
參考例1154-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-羧基硝基苯將參考例114所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-乙氧基羰基硝基苯(1.0g)溶解于乙醇(10ml)中，在室溫下加入氫氧化鉀水溶液(將0.2g溶解于0.5ml水中形成的溶液)后，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入1N鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌萃取液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓餾去溶劑，得到0.9g(收率96％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.87(1H，m)，7.13(1H，d，J＝9.0)，8.39(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.93(1H，d，J＝3.0).
參考例1164-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；趸綄⒖祭?15所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-羧基硝基苯(0.9g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下加入氯甲酸異丁酯(0.3ml)和三乙胺(0.4ml)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，加入28％氨水(0.2ml)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1)提純，得到0.9g(收率98％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.81(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.0)，8.33(1H，dd，J＝9.0，3.0)，9.09(1H，d，J＝3.0).
參考例1174-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；桨穼⒖祭?16所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；趸?5.7g)溶解于甲醇(80ml)中，加入披鈀碳催化劑(0.6g)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1)提純，得到4.8g(收率91％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.19(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.44(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.84(1H，d，J＝9.0)，7.50(1H，d，J＝3.0).
參考例118N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨磺酰乙酸乙酯將參考例117所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；桨?4.8g)溶解于二氯甲烷(80ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(2.5ml)和吡啶(2.3ml)后，在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1)提純，向所得橙色固體中加入乙醚過(guò)濾，得到3.7g(收率53％)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.70-1.85(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，3.27(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.94(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0)，4.65(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.59(1H，dd，J＝9.0，3.0)，8.12(1H，d，J＝3.0).
參考例119N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.7g)、參考例118所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨磺酰乙酸乙酯(2.0g)和三苯膦(1.5g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.9ml)后，在室溫下攪拌8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)提純，得到2.5g(收率94％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.27(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.99(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.53(2H，d，J＝7.0)，4.66(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，7.0)，6.42(1H，d，J＝16.0)，7.01(1H，m)，7.39(1H，m)，7.45-7.60(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.32(1H，m).
參考例1204-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺將參考例100所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基硝基苯(2.28g)溶解于甲醇(50ml)中，加入披鈀碳催化劑(0.20g)后，在氫氣氣氛、室溫下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，減壓濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到1.69g(收率80％)為淡紅色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.76-1.88(4H，m)，3.43(2H，m)，3.59(2H，m)，4.46(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.83(1H，d，J＝9.0)，6.91(1H，d，J＝3.0).
參考例121N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例120所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯胺(1.69g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(0.76ml)和吡啶(0.49ml)后，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到1.74g(收率73％)為淡紅色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.0)，1.48(9H，s)，1.83-1.94(4H，m)，3.48-3.60(4H，m)，3.91(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.65(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.0)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.5)，7.56(1H，d，J＝2.5).
參考例122N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(0.57g)、參考例121所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.74g)和三苯膦(1.07g)溶解于二氯甲烷(27ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.65ml)后，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝12/1)提純，得到2.06g(收率93％)為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.82-1.92(4H，m)，3.46-3.62(4H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.48(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.22(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.98(1H，d，J＝7.5)，7.41(1H，dd，J＝8.0，7.5)，7.52(2H，m)，7.57(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.0)，7.72(1H，d，J＝2.0).
參考例1233-氯-4-(托烷-3-基氧基)硝基苯將3-托品醇(tropanol)(6.7g)、2-氯-4-硝基苯酚(8.2g)和三苯膦(16.1g)溶解于二氯甲烷(200ml)和四氫呋喃(50ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(9.7ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1)提純，得到8.5g(收率60％)為淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.65-1.75(2H，m)，2.00-2.10(4H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.46(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，4.68(1H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0)，8.11(1H，dd，J＝3.0，9.0)，8.28(1H，d，J＝3.0).
參考例1243-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯胺將參考例123所得3-氯-4-(托烷-3-基氧基)硝基苯(8.5g)溶解于乙酸(500ml)中，在室溫下加入錫粉(17.0g)，在相同溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液后，用碳酸鉀水溶液中和濾液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝3/1)提純，得到2.5g(收率32％)為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.95(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.38(3H，s)，3.20-3.30(2H，m)，4.23(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝3.0，8.5)，6.71(1H，d，J＝3.0)6.81(1H，d，J＝8.5).
參考例125N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例124所得3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯胺(2.5g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻下滴加氯磺酰乙酸乙酯(1.5ml)和吡啶(0.9ml)后，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝4/1)提純，得到3.5g(收率89％)為淡褐色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.0)，1.95-2.05(2H，m)，2.20-2.25(2H，m)，2.30-2.75(4H，m)，2.84(3H，s)，3.89(2H，m)，3.98(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0)，4.49(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.5)，7.25(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.45(1H，d，J＝2.5).
參考例126N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例2所得3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯-1-醇(1.4g)、參考例125所得N-[3-氯-4-(托烷-3-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(3.5g)和三苯膦(2.9g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.8ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝19/1～9/1)提純，得到1.3g(收率27％)為黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.55-1.65(2H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.37(3H，s)，3.27(2H，m)，3.98(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.50(1H，m)，6.21(1H，dt，J＝6.5，16.0)，6.41(1H，d，J＝16.0)，6.94(1H，m)，7.29(1H，m)，7.40(1H，m)，7.50-7.60(4H，m).
參考例1303-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇將按照J(rèn).Organomet.Chem.，332，1(1987)中所述方法合成的2-二乙基膦?；?2-氟乙酸(4.35g)溶解于四氫呋喃(90ml)中，在-78℃滴加1.6N丁基鋰己烷溶液(28ml)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，用10分鐘滴加3-氰基苯甲醛(2.66g)的四氫呋喃(10ml)溶液，再在相同溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液升溫至0℃后，加入水，分離水層，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機(jī)層2次。將所有水層合并，然后用濃鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至4，用叔丁基甲基醚萃取5次，用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液。減壓餾去溶劑，得到為白色固體的中間體化合物(3.47g)。
隨后，將所得中間體化合物(1.15g)和三乙胺(0.92ml)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷卻下加入氯碳酸乙酯(0.63ml)后，在室溫下攪拌15分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，向殘余物中加入乙酸乙酯，濾去不溶物。減壓濃縮濾液后，將殘余物溶解于四氫呋喃(10ml)中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉水溶液(將0.45g溶解于5ml水中形成的溶液)后，在室溫下攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液后，用叔丁基甲基醚萃取3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)提純，得到0.33g(收率31％)為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.32(2H，dd，J＝12.5，5.5)，5.82(1H，d，J＝37.5)，7.45(1H，t，J＝8.0)，7.53(1H，d，J＝8.0)，7.70(1H，d，J＝8.0)，7.81(1H，s).
參考例131N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例130所得3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇(0.45g)、參考例107所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯(1.12g)和三苯膦(0.80g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)后，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝15/1)提純，得到1.40g(收率92％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.74(2H，m)，1.90(2H，m)，3.34(2H，m)，3.68(2H，m)，4.00(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0)，4.46(1H，m)，4.54(2H，d，J＝15.0)，5.62(1H，d，J＝36.5)，6.92(2H，d，J＝9.5)，7.42(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.0)，7.63(1H，d，J＝8.0)，7.71(1H，s).
參考例132N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰乙酸乙酯將參考例130所得3-(3-氰基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯-1-醇(0.80g)、參考例118所得N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨磺酰乙酸乙酯(2.20g)和三苯膦(1.50g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.86ml)后，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/4～1/2)提純，得到3.40g(收率定量)為淡黃無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.0)，1.47(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.01(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0)，4.57-4.70(3H，m)，5.65(1H，d，J＝36.5)，7.03(1H，d，J＝9.0)，7.38-7.74(5H，m)，8.35(1H，d，J＝3.0).
參考例1333-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨基]-1-(E)-丙烯基]芐腈將參考例1所得3-氰基肉桂醛(0.64g)、參考例117所得4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；桨?1.36g)和粉末分子篩5A(5.06g)懸浮于甲苯(30ml)中，加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，用硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到亞胺衍生物。
隨后，將所得亞胺衍生物懸浮于乙醇(30ml)中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(0.31g)和氯化鈰(0.32g)，在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入硼氫化鈉(0.16g)，再在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用水洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓餾去溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝7/3～0/10)提純，得到1.77g(收率92％)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，1.98-2.17(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.99(2H，d，J＝5.5)，4.45(1H，m)，6.38(1H，dt，J＝16.0，5.5)，6.60(1H，d，J＝16.0)，6.75(1H，dd，J＝9.0，3.0)，6.89(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.49-7.53(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0)，7.63(1H，s).
參考例134N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]甲磺酰胺將參考例133所得3-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨基]-1-(E)-丙烯基]芐腈(0.85g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在冰冷卻下滴加甲磺酰氯(0.17ml)和吡啶(0.29ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入甲醇(3ml)后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/0～9/1)提純，得到1.01g(收率定量)為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，1.74-1.85(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.96(3H，s)，3.23-3.32(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.5)，4.68(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.48(1H，d，J＝16.0)，7.02(1H，d，J＝9.0)，7.41(1H，t，J＝7.5)，7.49-7.57(4H，m)，8.18(1H，d，J＝3.0).
參考例135N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-氰基苯基)-2-(E)-丙烯基]乙磺酰胺將參考例133所得3-[3-[N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠氨基]-1-(E)-丙烯基]芐腈(0.92g)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在冰冷卻下滴加乙磺酰氯(0.22ml)和吡啶(0.31ml)后，在室溫下攪拌過(guò)夜，在冰冷卻下滴加乙磺酰氯(0.04ml)和吡啶(0.16ml)后，再在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入甲醇(3ml)后，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/0～9/1)提純，得到1.08g(90％)為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(3H，t，J＝7.5)，1.47(9H，s)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，3.08(2H，q，J＝7.5)，3.22-3.31(2H，m)，3.74-3.83(2H，m)，4.48(2H，d，J＝6.5)，4.66(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝16.0，6.5)，6.44(1H，d，J＝16.0)，7.00(1H，d，J＝9.0)，7.39(1H，t，J＝7.5)，7.48-7.55(4H，m)，8.16(1H，d，J＝3.0).
試驗(yàn)例1抗因子X(jué)a活性的測(cè)定抗因子X(jué)a活性的測(cè)定通過(guò)將Hara等人的方法[Thrombo.Haemost.，71，314(1994)]部分改變后進(jìn)行。將含有0.9％氯化鈉、0.4mM顯色底物S-2222(第一化學(xué)藥品)和被檢化合物的50mM的Tris鹽酸緩沖液(pH8.4)混合，通過(guò)添加0.25單位/ml的人因子X(jué)a(Cosmobio Co.，Ltd.)使反應(yīng)開(kāi)始。在對(duì)照組中，用蒸餾水代替被檢化合物加入到緩沖液中。將反應(yīng)溶液(總?cè)萘?.1ml)在室溫下溫育5分鐘。用96孔小平板計(jì)數(shù)器(Model 550，Biorad)持續(xù)測(cè)定405nm的吸光度，計(jì)算出5分鐘內(nèi)吸光度的增加，作為因子X(jué)a活性的指標(biāo)。為了評(píng)價(jià)被檢化合物抗因子X(jué)a的活性，求出被檢化合物抑制因子X(jué)a活性50％時(shí)的濃度(IC50值)。
結(jié)果表明，本發(fā)明的具有上述通式(1)的芐脒衍生物具有優(yōu)異的活化凝血因子X(jué)抑制作用。IC50值在15nM以下的化合物列于表2中。此外，表中化合物A表示W(wǎng)O98/31661(EP976722)中所記載的N-[4-[1-亞氨乙基-4-哌啶氧基]苯基]-N-[2-(3-脒基苯氧基)乙基]氨磺酰乙酸的2鹽酸鹽。
表2


試驗(yàn)例2抗胰蛋白酶活性的測(cè)定抗胰蛋白酶活性的測(cè)定通過(guò)將Taniuchi等人的方法[Thromb.Haemost.，79，543(1998)]部分改變后進(jìn)行。將85μl含有0.9％氯化鈉的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH8.4)、5μl顯色底物S-2222(終濃度0.4mM，第一化學(xué)藥品)和5μl被檢化合物混合，通過(guò)加入5μl牛胰蛋白酶(終濃度0.25μg蛋白質(zhì)/ml，Sigma)開(kāi)始反應(yīng)。在對(duì)照組中，用蒸餾水代替被檢化合物加入到緩沖液中。將反應(yīng)溶液(總?cè)萘?.1ml)在室溫下溫育。用96孔小平板計(jì)數(shù)器(Model 550，Biorad)連續(xù)測(cè)定405nm的吸光度，計(jì)算出5分鐘內(nèi)吸光度的增加作為胰蛋白酶活性的指標(biāo)。為了評(píng)價(jià)被檢化合物的抗胰蛋白酶活性，求出被檢化合物抑制胰蛋白酶活性50％時(shí)所需的濃度(IC50值)。結(jié)果列于表3中。
表3

制劑例1硬膠囊劑將50mg粉末狀的實(shí)施例27的化合物、128.7mg乳糖、70mg纖維素和1.3mg硬脂酸鎂混合，使其通過(guò)60目篩后，將該粉末裝入250mg的3號(hào)明膠膠囊中，制成膠囊劑。
制劑例2片劑將50mg粉末狀的實(shí)施例27的化合物、124mg乳糖、25mg纖維素和1mg硬脂酸鎂混合，通過(guò)壓片機(jī)壓片，制成每顆200mg的片劑。可根據(jù)需要將該片劑包糖衣。
制劑例3注射劑將1.5％重量的實(shí)施例27的化合物在10％容量的丙二醇中攪拌，然后用注射用水調(diào)整成一定容量，滅菌，制成注射劑。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的具有上述通式(1)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽或其前藥具有優(yōu)異的活化凝血因子X(jué)抑制作用，并且毒性小，可用作藥物，特別是凝血性疾病(例如腦血栓、心肌梗死或末梢循環(huán)障礙等血栓性疾病)的預(yù)防藥或治療藥(尤其是治療藥)。
當(dāng)將本發(fā)明的具有通式(1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽用作上述疾病的治療藥或預(yù)防藥時(shí)，可通過(guò)將其本身或者與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口或者制成注射劑或栓劑等非經(jīng)口給藥。
這些制劑可以用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹(shù)膠；葡聚糖；普魯蘭等有機(jī)類(lèi)賦形劑；和輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鉀等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鉀等硫酸鹽等的無(wú)機(jī)類(lèi)賦形劑)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；膠態(tài)二氧化硅；蜂蠟、鯨蠟等蠟類(lèi)；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸、苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類(lèi)；和上述淀粉衍生物中所舉的例子)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和與上述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學(xué)改性的淀粉.纖維素類(lèi))、乳化劑(例如皂土、V字膠等膠質(zhì)粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽(yáng)離子表面活性劑；和聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑)、穩(wěn)定劑(羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類(lèi)；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類(lèi)；硫柳汞；脫氫乙酸；和山梨酸)、矯味劑(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等)、稀釋劑等添加劑通過(guò)眾所周知的方法制備。
其用量隨癥狀、年齡等不同而不同，對(duì)于成人，理想的是在經(jīng)口給藥的情況下，每次給藥的下限為1mg(優(yōu)選10mg)，上限為1000mg(優(yōu)選500mg)；在靜脈內(nèi)給藥的情況下，每次給藥的下限為0.5mg(優(yōu)選5mg)，上限為500mg(優(yōu)選250mg)；根據(jù)癥狀每日給藥1-6次。
權(quán)利要求
1.通式 所示化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽及其前藥，上式中，R1表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基或羥基，R2表示氫原子或鹵原子，R3表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的羥基取代的烷基、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基、碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；?、碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺酰基、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基磺酰基或碳原子數(shù)3-8的羧基烷基羰基，R4和R5相同或不同，表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基、碳原子數(shù)1-6的烷氧基、羧基、碳原子數(shù)2-7的烷氧基羰基、氨基甲?；?、碳原子數(shù)2-7的一烷基氨基甲?；蛱荚訑?shù)3-13的二烷基氨基甲?；?，R6表示氫原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7-16的芳烷基、雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)2-7的羧基烷基、碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基、碳原子數(shù)2-7的脂族酰基、碳原子數(shù)7-11的芳族?；?、氨基甲?；?、碳原子數(shù)1-6的烷基磺?；?、碳原子數(shù)6-10的芳基、雜環(huán)、亞胺甲基、碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基、碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基或碳原子數(shù)7-11的亞氨基芳基甲基，R7和R8表示氫原子或碳原子數(shù)1-6的烷基，或者R6和R7一起或R7和R8一起表示碳原子數(shù)2-5的亞烷基，n表示0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子或羥基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫原子。
4.權(quán)利要求1-3的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為碳原子數(shù)3-13的烷氧基羰基烷基磺?；蛱荚訑?shù)2-7的羧基烷基磺?；?。
5.權(quán)利要求1-3的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為乙氧基羰基甲磺?；螋然谆酋；?br> 6.權(quán)利要求1-5的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)1-6的鹵代烷基或氨基甲酰基。
7.權(quán)利要求1-5的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5相同或不同，為氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基或氨基甲?；?。
8.權(quán)利要求1-7的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R6為碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7-16的芳烷基、雜環(huán)取代的碳原子數(shù)1-6的烷基、碳原子數(shù)6-10的芳基、雜環(huán)、亞胺甲基、碳原子數(shù)3-7的1-亞氨基烷基、碳原子數(shù)7-11的亞氨基芳基甲基或碳原子數(shù)2-7的N-烷基亞胺甲基。
9.權(quán)利要求1-7的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R6為甲基、乙基或異丙基、環(huán)戊基、芐基或苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基、苯基、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4，5-二氫噁唑-2-基、5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基或4-吡啶基、亞胺甲基、1-亞氨基丙基、亞氨基苯基甲基或N-乙基亞胺甲基。
10.權(quán)利要求1-9的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8為氫原子或碳原子數(shù)1-6的烷基。
11.權(quán)利要求1-9的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7一起或者R7和R8一起為碳原子數(shù)2-5的亞烷基。
12.權(quán)利要求1-9的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7一起或者R7和R8一起為亞乙基或1，3-亞丙基。
13.權(quán)利要求1-12的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中n為1。
14.選自下列的權(quán)利要求1的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽及其前藥1)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，2)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，3)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，4)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，5)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，6)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸乙酯2鹽酸鹽，7)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，8)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，9)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，10)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(中氮茚-7-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，11)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-(1-亞胺甲基哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，12)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(1-亞氨基丙基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，13)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，14)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，15)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，16)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，17)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]-3-三氟甲基苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，18)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4-[1-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，19)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，20)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[4-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽，和21)N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]-N-[3-氯-4-[1-(N-乙基亞胺甲基)哌啶-4-基氧基]苯基]氨磺酰乙酸2鹽酸鹽。
15.藥物組合物，該組合物含有治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
16.預(yù)防或治療凝血性疾病的藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
17.預(yù)防或治療腦血栓的藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
18.預(yù)防或治療心肌梗死的藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
19.預(yù)防或治療末梢循環(huán)障礙的藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療凝血性疾病的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療腦血栓的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療心肌梗死的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療末梢循環(huán)障礙的藥物中的用途。
24.凝血性疾病的預(yù)防或治療方法，該方法包括將藥理上有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予溫血?jiǎng)游铩?br> 25.腦血栓的預(yù)防或治療方法，該方法包括將藥理上有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予溫血?jiǎng)游铩?br> 26.心肌梗死的預(yù)防或治療方法，該方法包括將藥理上有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予溫血?jiǎng)游铩?br> 27.末梢循環(huán)障礙的預(yù)防或治療方法，該方法包括將藥理上有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽給予溫血?jiǎng)游铩?br> 全文摘要
具有下述通式(1)的芐脒衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的抑制活化凝血因子X(jué)作用，可用作預(yù)防或治療凝血性疾病的藥物，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1610666SQ0281110
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2002年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月5日
發(fā)明者藤本光一, 田中直樹(shù), 島田郁子, 淺井史敏 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社