專利名稱：用于動(dòng)物的免疫調(diào)節(jié)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)對抗原的免疫應(yīng)答的可植入裝置和方法。更具體地，本發(fā)明提供一種包含纖維載體和至少一種抗原的多孔的、可植入的裝置。該裝置可用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以提供對抗原強(qiáng)烈的應(yīng)答，或者下調(diào)現(xiàn)有的應(yīng)答。
背景技術(shù)：
對抗原的免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)以及該應(yīng)答的強(qiáng)度取決于抗原、各種免疫細(xì)胞、以及包括細(xì)胞因子在內(nèi)的協(xié)同刺激分子之間的復(fù)雜相互作用。免疫細(xì)胞暴露于抗原和協(xié)同刺激性環(huán)境的時(shí)間和程度可進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。體內(nèi)這些不同類型的細(xì)胞和輔助因子可被帶到諸如淋巴結(jié)等淋巴組織的附近。在涉及該過程的眾多類型的細(xì)胞中，諸如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞(APC)將抗原由外圍傳送至有組織的局部淋巴組織，對抗原進(jìn)行加工并將抗原性肽呈遞給T細(xì)胞，以及分泌協(xié)同刺激分子。因此，如果使抗原以一種局部交錯(cuò)方式抵達(dá)淋巴器官，那么在最佳濃度梯度和含有協(xié)同刺激分子的適當(dāng)環(huán)境下即能夠在引流淋巴結(jié)內(nèi)誘導(dǎo)應(yīng)答。
以這種方式，如通過疫苗接種，將外來抗原引入體內(nèi)并不一定會引起所希望的強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。用于疫苗接種的抗原可包括減毒并滅活的細(xì)菌和病毒及其組分。疫苗接種的成功在某種程度上取決于抗原的類型和數(shù)量、免疫位點(diǎn)的位置、以及疫苗接種時(shí)免疫系統(tǒng)的狀況。并非所有的抗原都具有同等的免疫原性，而對弱免疫原性抗原而言，幾乎沒有可用來提高免疫有效性的替代方法。盡管有多種技術(shù)可用來在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中加強(qiáng)免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，如將抗原與一種更具免疫原性的載體蛋白或生物分子(如鑰孔血藍(lán)素)相結(jié)合，或使用弗氏佐劑或Ribi等佐劑，但還沒有用于人類免疫接種的這種技術(shù)和佐劑。因此，有許多疾病本可通過在暴露于感染性因子之前進(jìn)行免疫接種的方法加以預(yù)防，或利用治療性疫苗來誘導(dǎo)產(chǎn)生對已有致病因子或細(xì)胞如癌的有效免疫應(yīng)答，而這些方法卻無法提供給病人。
為確定被產(chǎn)生無菌性膿腫的異物所吸引的免疫細(xì)胞群體，而在哺乳動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行了海綿植入研究，并使植入前或植入后的海綿帶有抗原以進(jìn)一步研究被吸引的細(xì)胞群體。Vallera等(1982，CancerResearch 42397-404)將含有腫瘤細(xì)胞的海綿植入小鼠以檢測在16天的周期內(nèi)被吸引的細(xì)胞的構(gòu)成，并發(fā)現(xiàn)在早期時(shí)出現(xiàn)了細(xì)胞毒性細(xì)胞前體，而細(xì)胞毒性在第16天時(shí)達(dá)到峰值。將含有腫瘤細(xì)胞的海綿植入已先前用腫瘤細(xì)胞免疫的小鼠，則顯示海綿內(nèi)細(xì)胞毒性細(xì)胞的出現(xiàn)更加迅速。在兩種情況下，來自脾、淋巴結(jié)或腹膜內(nèi)的細(xì)胞均未顯示出細(xì)胞毒性，這表明對海綿內(nèi)抗原的應(yīng)答具有高度區(qū)域性。Zangemeister Wittke等(1989，J.Immunol.143379-385)是將腫瘤疫苗注入到植入腫瘤免疫小鼠的海綿內(nèi)，并監(jiān)測海綿部位二次免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。在鄰近植入海綿的淋巴結(jié)內(nèi)沒有出現(xiàn)明顯的伴發(fā)效應(yīng)。
克服海綿一些局限性的用于免疫調(diào)節(jié)的其它裝置已經(jīng)被提供了。美國專利4,919,929教導(dǎo)，抗原可被加到固體形狀的微粒中，在植入后緩慢釋放抗原。發(fā)現(xiàn)這種類型的裝置增加了哺乳動(dòng)物奶中的抗體滴度，因而使那些使用它的動(dòng)物中產(chǎn)生了更高水平的免疫力。申請WO93/17662披露了一種裝置，其包含環(huán)繞芯的密封膜，它是一種帶有治療活性成分(包括抗原)的凝膠。在密封膜中至少有一個(gè)能夠釋放活性物到周圍的開口。該膜的使用表現(xiàn)為相對于凝膠單獨(dú)來說而減慢生物活性分子(包括抗原)的釋放速率。因此該裝置主要作為緩慢釋放的貯池起作用，而并不能有助于細(xì)胞與生物活性物的相互作用，必須在裝置外部進(jìn)行作用。美國專利4,732,155提出了一種裝置，其中有一個(gè)提供趨化引誘劑的延長釋放的貯池，它被鄰近貯池的纖維網(wǎng)環(huán)繞。細(xì)胞附著在貯池上并陷于纖維網(wǎng)中，該裝置打算用于表征對測試化合物的過敏和炎性應(yīng)答，其通過受控性暴露于化合物并通過捕獲對它有應(yīng)答的細(xì)胞起作用。該裝置將延長暴露于抗原的機(jī)制和輔助與抗原的細(xì)胞相互作用的機(jī)制兩者相結(jié)合。然而該裝置的開放性纖維網(wǎng)并不能局部保持細(xì)胞因子和趨化因子由應(yīng)答的細(xì)胞分泌，因?yàn)殚_放性的纖維網(wǎng)不能提供對可溶性因子的擴(kuò)散阻力。
該設(shè)計(jì)在WO 99/44583中被改進(jìn)了，其提供了一種位于帶孔的但是不通透的膜中的多孔基質(zhì)?？乖尤朐撗b置中，可作為天然抗原呈遞或者可以是包裝進(jìn)緩釋聚合物中提供抗原的延長呈遞。特定的細(xì)胞通過裝置中的抗原從孔的擴(kuò)散而被吸引到裝置，也可以穿過孔進(jìn)入裝置，但是膜提供了足夠的擴(kuò)散阻力使細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子集中在裝置內(nèi)部。細(xì)胞和細(xì)胞因子的高局部密度產(chǎn)生了比用非受控性基質(zhì)或者用簡單延長釋放到周圍組織所觀察到的更強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。
上述裝置優(yōu)選的實(shí)施方式設(shè)想的多孔基質(zhì)是海綿以及膜是帶孔的管。盡管使用該裝置發(fā)現(xiàn)了非常良好的免疫調(diào)節(jié)，然而小型化并大量生產(chǎn)是無法實(shí)現(xiàn)的。主要的原因是很難將多孔海綿裝入管中。由于低的松密度，海綿是機(jī)械脆弱的，在受到拉伸和裝入小直徑管中的壓縮力時(shí)容易分裂。通過降低松密度，能夠獲得更良好的機(jī)械性質(zhì)，然而基質(zhì)并不包含足夠的孔隙度以獲得高細(xì)胞密度。此外，很難切割多孔海綿的小圓柱芯以裝入管中。原因是多孔海綿的脆弱機(jī)械性質(zhì)導(dǎo)致在尺寸被切割到很小時(shí)分裂。因此，WO 99/44583設(shè)計(jì)的裝置僅僅可實(shí)施來制造直徑大于1mm的。植入這樣一種大外形裝置需要相當(dāng)大的針或套管針，這可能對病人來說非常疼痛并引起重大局部創(chuàng)傷。使用該裝置設(shè)計(jì)的一個(gè)額外問題是，很難經(jīng)濟(jì)地大量生產(chǎn)。原因是每片海綿都需要單獨(dú)切割并填充進(jìn)管中。這將很難機(jī)械化并快速進(jìn)行。
因此，提供一種用于在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)對特定抗原的免疫應(yīng)答的可植入裝置和方法將是有益的，其在原理上類似于WO 99/44583披露的設(shè)計(jì)，其填充物保持多孔海綿呈現(xiàn)的多孔性，這對快速的細(xì)胞滲透是必要的，然而克服了海綿的機(jī)械脆弱性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種可植入的免疫調(diào)節(jié)裝置，適用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的免疫應(yīng)答，其包括一個(gè)具有許多孔的不通透的殼體，所述不通透的生物相容的殼體具有一個(gè)內(nèi)腔，一個(gè)生物相容的纖維支架置于所述內(nèi)腔中。該纖維支架帶有單抗原或多抗原，以及依賴于應(yīng)用任選地帶有一種或多種生物活性化合物，例如細(xì)胞因子(如淋巴因子、趨化因子等)、非細(xì)胞因子的淋巴細(xì)胞趨化劑、附著因子、基因、肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、糖或者細(xì)胞。該裝置的殼體優(yōu)選由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于生理溫度的聚合物制造，以便裝置植入進(jìn)軟組織時(shí)刺激最小。殼體允許細(xì)胞進(jìn)入但是阻止可溶性分子擴(kuò)散出裝置。這有助于集中由應(yīng)答裝入的抗原而進(jìn)入裝置的細(xì)胞以及其它存在于裝置中的細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子(例如淋巴因子和趨化因子)。這種細(xì)胞和細(xì)胞因子的局部集中明顯增強(qiáng)了相對于帶標(biāo)準(zhǔn)佐劑的植入抗原的免疫應(yīng)答。纖維支架提供了細(xì)胞駐留、加工抗原以及相互作用的支架。
本發(fā)明中披露的纖維支架的其它優(yōu)點(diǎn)包括容易小型化裝置到直徑小于1mm、快速插入到小直徑管中的可能性或者甚至是具有連續(xù)在基質(zhì)周圍擠壓管子的能力。
附圖簡述

圖1是此處描述的免疫調(diào)節(jié)裝置的一個(gè)實(shí)例的透視圖。
圖2是由實(shí)施例1中描述的方法制備的適用于本發(fā)明的變形纖維的一個(gè)實(shí)例的掃描電子顯微照片。
圖3是免疫調(diào)節(jié)裝置的一個(gè)實(shí)例的透視圖，顯示裝置的一端是密封的。
圖4是免疫調(diào)節(jié)裝置的一個(gè)實(shí)例的透視圖，顯示裝置的一端是卷曲的。
圖5是免疫調(diào)節(jié)裝置的一個(gè)實(shí)例的透視圖，顯示裝置的一端是卷曲的并且是密封的。
發(fā)明詳述這里披露了一種免疫調(diào)節(jié)裝置，其允許細(xì)胞的進(jìn)入和細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的集中。免疫調(diào)節(jié)裝置的透視圖提供在圖1中。免疫調(diào)節(jié)裝置2由圍繞內(nèi)腔10的殼體4構(gòu)成。殼體4具有從外表面8延伸到內(nèi)腔10的孔6。內(nèi)腔具有至少1×10-8cm3的體積，優(yōu)選至少3×10-8cm3，以及最優(yōu)選的內(nèi)腔大小將足以引起來自其植入的動(dòng)物預(yù)期的免疫應(yīng)答(這可以通過本領(lǐng)域公知的方法如ELISA加以確定)。殼體2可以具有不同的三維形狀(如圓柱形、球形、矩形、斜方形等)。例如殼體2一般具有縱向軸，橫截面可以是圓形、圓柱形或多邊形。優(yōu)選的容易制造的是圓柱形。圓柱形免疫調(diào)節(jié)裝置2在圖1中說明。圓柱形免疫調(diào)節(jié)裝置的末端可以是封閉的，或者如圖1所示保持開放。免疫調(diào)節(jié)裝置2的外表面8優(yōu)選對細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞不通透，并具有允許免疫細(xì)胞進(jìn)出的多個(gè)孔6。孔6的數(shù)量一般少于外表面積的25％，優(yōu)選是少于外表面積的大約10％?？?的大小可以在大約10到大約500微米的范圍，優(yōu)選在大約100到大約400微米的范圍。免疫調(diào)節(jié)裝置2的內(nèi)腔10填充由許多纖維(如紗或麻)組成的纖維支架12。
纖維支架12由生物相容纖維組成，優(yōu)選變形纖維，它提供了比非變形纖維更低的松密度。變形纖維的低松密度能夠使免疫調(diào)節(jié)裝置2迅速聚集相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞，并有助于保持纖維支架12在殼體4內(nèi)部。纖維支架12帶有單抗原或多抗原，以及依賴于應(yīng)用任選地帶有其它生物活性或藥學(xué)活性化合物(例如細(xì)胞因子(如白介素1-18；干擾素α、β和γ；生長因子；集落刺激因子，趨化因子，腫瘤壞死因子α和β等)，非細(xì)胞因子的淋巴細(xì)胞趨化引誘劑(如C5a，LTB4等)、附著因子、基因、肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、糖類或者合成分子)或者細(xì)胞。
裝置的殼體4和纖維支架12由生物相容材料制成，它可以是可吸收的或不可吸收的。裝置優(yōu)選由柔軟的生物相容材料制成，因而最小程度刺激病人。優(yōu)選地，殼體由具有低于生理溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物或聚合物混合物制成?？蛇x的是裝置能夠由與使其更柔軟的增塑劑混合的聚合物制成。
在理論上來說，但是不限制本發(fā)明的范圍，認(rèn)為殼體應(yīng)允許細(xì)胞進(jìn)出但阻止可溶性分子擴(kuò)散出裝置。這一點(diǎn)據(jù)信有助于集中由應(yīng)答裝入的抗原而進(jìn)入裝置的細(xì)胞(如抗原呈遞細(xì)胞)以及其它存在于裝置中的細(xì)胞(如輔助T細(xì)胞、B細(xì)胞等)分泌的細(xì)胞因子。纖維支架提供了細(xì)胞駐留和加工抗原的支架。這種細(xì)胞和細(xì)胞因子的局部集中明顯增強(qiáng)了相對于帶標(biāo)準(zhǔn)佐劑的植入抗原的免疫應(yīng)答。
可植入裝置的計(jì)劃受者是動(dòng)物；優(yōu)選人類，但是也包括家養(yǎng)動(dòng)物(如綿羊、奶牛、馬、豬、山羊、駱駝、鴯鹋、鴕鳥或驢)、家禽(如雞、火雞、鵝、鴨或獵鳥)、魚(如鮭魚或鱘魚)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如兔、豚鼠、大鼠或小鼠)、寵物(如狗或貓)或者被捕獲或自由狀態(tài)的野生動(dòng)物。
許多生物相容的可吸收以及不可吸收的材料能夠用來制造殼體或纖維支架。合適的用來作為殼體或纖維支架的不可吸收的材料包括但不限于聚酰胺(如聚亞己基己二酰胺(尼龍6，6)、聚亞己基癸二酰胺(尼龍610)、聚己內(nèi)酰胺(尼龍6)、聚亞己基十二烷基二酰胺(尼龍12)以及聚間苯二甲酰己二胺(尼龍61)、它們的共聚物和混合物)、聚酯(如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯(如披露于EPA 287,899和EPA 448,840)、它們的共聚物(如披露于美國專利No.4,314,561；Re 32,770；美國專利No.4,224,946；5,102,419和5,147,382)以及它們的混合物)、含氟聚合物(如聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯的共聚物(如披露于美國專利No.4,564,013)和它們的混合物)、聚烯烴(如聚丙烯，包括無規(guī)立構(gòu)的，但是優(yōu)選全同的或者間同立構(gòu)聚丙烯和它們的混合物，以及主要由全同或間同立構(gòu)聚丙烯與不均勻有規(guī)立構(gòu)聚丙烯和聚乙烯混合而構(gòu)成的混合物)、有機(jī)硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷橡膠，例如來自Dow Corning的SILASTIC硅酮管)、聚乙烯橡膠(如聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等)以及它們的混合物。
此外，纖維支架可以由天然纖維如棉花、亞麻和絲綢制成(盡管絲綢被認(rèn)為是不可吸收的材料，但它在人體內(nèi)被分解了)。生絲由兩種長絲構(gòu)成，通過絲膠連接在一起。絲綢經(jīng)脫膠(去除絲膠)，得到的單一長絲用來制造纖維。單獨(dú)的絲纖維的每根長絲的纖度(dpf)在大約0.8到大約2.0的范圍。對纖維制造來說，通常使用的絲綢具有大約0.8到大約1.6的dpf，更優(yōu)選大約0.8到大約1.4的dpf。
最好等級的絲綢很容易從中國和日本的供應(yīng)商獲得。
聚酯也是公知的商業(yè)化供應(yīng)的可用于制造殼體或纖維支架的合成聚合物。用于制造該裝置的最優(yōu)選的聚酯是聚對苯二甲酸乙二醇酯。通常用來制造纖維的聚對苯二甲酸乙二醇酯聚合物具有大于30,000的重均分子量，優(yōu)選大于40,000以及最優(yōu)選在大約42,000到大約45,000的范圍。由這些聚合物形成的長絲應(yīng)該具有大于5克/旦的韌度，以及優(yōu)選大于7克/旦。聚對苯二甲酸乙二醇酯紗通?？蓮母鱾€(gè)商品纖維供應(yīng)商處獲得(例如E.I.DuPont和Hoechst Celanese)。優(yōu)選可從Hoechst Celanese購買的商標(biāo)為TREVIRA、型號712和718聚酯紗的商品供應(yīng)纖維。
各種含氟聚合物也可以用來制造殼體和纖維支架，例如聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯(例如美國專利No.4,052,550)、它們的共聚物和混合物。通常優(yōu)選的是聚偏二氟乙烯均聚物和聚偏二氟乙烯和六氟丙烯共聚物形成的氟聚合物混合物，其披露于美國專利No.4,564,013，在此引入作為參考。
如前所述，用于本申請目的的術(shù)語聚丙烯包括無規(guī)立構(gòu)的，但是優(yōu)選全同以及間同立構(gòu)聚丙烯(如披露于美國專利No.5,269,807，在此引入作為參考)和它們的混合物，以及主要由全同或間同立構(gòu)聚丙烯與不均勻有規(guī)立構(gòu)聚丙烯和聚乙烯混合而構(gòu)成的混合物(例如披露于美國專利No.4,557,264，公開于1985年12月10日，授權(quán)給Ethicon.Inc.，在此引入作為參考)，以及主要由丙烯和其它α-烯烴如乙烯構(gòu)成的共聚物(其披露于美國專利No.4,520,822，公開于1985年6月4日，授權(quán)給Ethicon，在此引入作為參考)。優(yōu)選的用于制造纖維的聚丙烯材料是全同立構(gòu)聚丙烯，其中不與任何其它聚合物混合或者單體共聚。制備本發(fā)明的柔軟聚丙烯纖維的優(yōu)選方法利用具有重均分子量大約26000到大約420,000的全同立構(gòu)聚丙烯均聚物作為原料粒。理想等級的聚丙烯可以有商品化的粉末和粒狀兩種形式。
各種生物可吸收的聚合物能夠用來制造本發(fā)明的殼體或纖維支架。合適生物相容的、生物可吸收的聚合物的例子包括但不限于選自下面組的聚合物脂肪族聚酯、聚氨基酸、共聚醚酯、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚原酸酯、聚草酸酯、聚酰氨基酯、含胺基的聚草酸酯、聚酐、聚磷腈、生物分子(即生物聚合物，如膠原、彈性蛋白、生物可吸收淀粉等)以及它們的混合物。對本發(fā)明的目的來說，脂肪族聚酯包括但不限于丙交酯(其包括乳酸、D-、L-和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括羥基乙酸)、δ-己內(nèi)酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括它的二聚體，1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷基-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、2，5-二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、γ，γ-二乙基丙內(nèi)酯、亞乙基碳酸酯、亞乙基草酸酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、6，8-二氧代雙環(huán)辛烷-7-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物。對本發(fā)明的目的來說，聚亞氨基碳酸酯理解為包括那些聚合物，如披露于Kemnitzer和Kohn的Handbook of Biodegradable Polymers中的，由Domb等人編輯，Hardwood Academic Press出版，第251-272頁(1997)。對本發(fā)明的目的來說，共聚醚酯理解為包括那些共聚醚酯，如披露于Cohn和Younes在Journal of Biomaterials Research，第22卷，993-1009頁，1988，以及Colm在Polymer Preprints(ACSDivision of Polymer Chemistry)，第30(1)卷，498頁，1989(即PEO/PLA)。對本發(fā)明的目的來說，聚草酸亞烷基酯包括那些披露于美國專利4,208,511；4,141,087；4,130,639；4,140,678；4,105,034以及4,205,399中的，在此引入作為參考。聚磷腈，二元、三元以及更高級由L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、乳酸、羥基乙酸、對-二噁烷酮、三亞甲基碳酸酯以及ε-己內(nèi)酯制備的基于混合單體的聚合物，例如由Allcock披露于The Encyclopedia of Polymer Science，第13卷，31-41頁，Wiley Intersciences，John Wiley & Sons，1988，以及由Vandorpe等人披露于Handbook of Biodegradable Polymers，由Domb等人編輯，Hardwood Academic Press，第161-182頁(1997)。聚酐包括那些由以HOOC-C6H4-O-(CH2)m-O-C6H4-COOH形式的二酸衍生的，其中m是2到8的整數(shù)，以及它們與最多12個(gè)碳的脂肪族α-ω二酸的共聚物。聚草酸酯、聚草酰胺以及含胺和/或氨基的聚草酸酯披露于下面的美國專利的一篇或多篇5,464,929；5,595,751；5,597,579；5,607,687；5,618,552；5,620,698；5,645,850；5,648,088；5,698,213；5,700,583以及5,859,150，在此引入作為參考。聚原酸酯諸如由Heller披露于Handbook of BiodegradablePolymers，由Domb等人編輯，Hardwood Academic Press；第99-118頁(1997)。
如這里使用的術(shù)語“乙交酯”理解為包括聚羥基乙酸。進(jìn)一步地，術(shù)語“丙交酯”理解為包括L-丙交酯、D-丙交酯、它們的混合物，以及乳酸聚合物和共聚物。
特別適合用于本發(fā)明的是生物相容的可吸收的聚合物，選自下面的組脂肪族聚酯、共聚物和混合物，其包括但不限于丙交酯(其包括D-、L-乳酸和D-、L-、內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括羥基乙酸)、ε-己內(nèi)酯、p-二噁烷酮(披露于美國專利No.4,052,988的1，4-二噁烷-2-酮，在此引入作為參考)、烷基取代的p-二噁烷酮衍生物(即授權(quán)給Ethicon的美國專利5,703,200中披露的6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮，在此引入作為參考)、三亞甲基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、烷基取代的1，3-二噁烷-2-酮(其披露于美國專利No.5,412,068，在此引入作為參考)、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(披露于美國專利4,052,988，以及授權(quán)給Ethicon的美國專利5,442,032中披露的它的二聚體1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷基-7，14-二酮，在此引入作為參考)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物。優(yōu)選的纖維材料包括但不限于三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯和乙交酯的共聚物(例如披露于美國專利No.5,431,679和5,854,383，在此引入作為參考)以及p-二噁烷酮、三亞甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物，以及丙交酯和p-二噁烷酮的共聚物。優(yōu)選的是由丙交酯和乙交酯制成的纖維，有時(shí)在本文簡單稱之為丙交酯和乙交酯的均聚物和共聚物，以及乙交酯和ε-己內(nèi)酯的共聚物，例如披露于美國專利No.5,133,739；4,700,704和4,605,730，在此引入作為參考，最優(yōu)選用來作為纖維的是由大約80％到大約100％重量的乙交酯、其它為丙交酯而形成的共聚物。更優(yōu)選的是由大約85％到大約95％重量的乙交酯、其它為丙交酯而形成的共聚物。
本發(fā)明使用的聚合物的分子量可如本領(lǐng)域公知的有所不同，以提供預(yù)期的作用特性。然而，優(yōu)選脂肪族聚酯具有的分子量可提供大約0.5到大約5.0分升每克(dl/g)的特性粘度，其根據(jù)在0.1g/dl的六氟異丙醇中于25℃測量得到，以及優(yōu)選在大約0.7到3.5分升每克(dl/g)之間。
如上所述，殼體4的外表面8將被孔6打穿，它提供了細(xì)胞進(jìn)出免疫調(diào)節(jié)裝置2的內(nèi)腔10的通道。在植入的時(shí)候，殼體2完全不使水通透擴(kuò)散穿過殼體未打孔的壁。殼體2優(yōu)選由一種或多種可吸收的聚合物制成，當(dāng)它們降解時(shí)可變得對水溶性介質(zhì)更加通透?？晌盏木酆衔锟梢允翘烊换蚝铣蓙碓吹?。用于膜的可吸收的聚合物最優(yōu)選具有低于生理溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因而在植入軟組織中時(shí)刺激更小。優(yōu)選用于殼體的聚合物包括有極大含量的ε-己內(nèi)酯或者對-二噁烷酮(至少30％重量)的共聚物。特別令人滿意的組成包括大約35％到大約45％重量的ε-己內(nèi)酯以及大約55％到大約65％重量的乙交酯、丙交酯(或乳酸)和它們的混合物的彈性共聚物。另一種特別令人滿意的組成包括含有大約0％到大約80％重量對-二噁烷酮以及大約0％到大約20％重量的丙交酯、乙交酯和它們的組合的對-二噁烷酮均聚物或共聚物。膜在體內(nèi)的降解時(shí)間優(yōu)選長于1個(gè)月而短于6個(gè)月，以及更優(yōu)選長于1個(gè)月而短于4個(gè)月。
殼體4可以是纖維支架能夠置入的任何形狀。殼體最初可以有開口，在放入纖維支架12后可以隨后密封。殼體4可通過常規(guī)聚合物加工技術(shù)制造，包括模壓、焊接、鑄造、擠出、注塑、機(jī)器加工或者它們的組合。這些常規(guī)工藝是本領(lǐng)域公知的并披露于Encyclopedia ofPolymer Science and Engineering，在此引入作為參考。熔融擠出成型是優(yōu)選的加工方法，因?yàn)樗杆佟⒈阋?、可?guī)模化，并能夠用于許多感興趣的聚合物的無溶劑加工。加工助劑和增塑劑可以加入聚合物中，以降低加工溫度和/或改善產(chǎn)品的物理性質(zhì)。可以加入加工助劑如溶劑以通過降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度而降低加工溫度。隨后，助劑的去除可通過加熱和/或真空處理或者通過將擠出的產(chǎn)品經(jīng)過第二溶劑，聚合物在其中具有最小溶解性但是該溶劑能夠與加工助劑混溶。例如，鹵化溶劑如二氯甲烷或氯仿可加入到丙交酯和ε-己內(nèi)酯的均聚物和共聚物中。在擠出成型之后，溶劑可通過蒸發(fā)、真空處理和/或加熱而去除。這些溶劑也可通過將壓出型材經(jīng)過與鹵化溶劑具有混溶性的第二溶劑如乙醇而進(jìn)行萃取。增塑劑也可添加入聚合物中以增加其可操作性、柔性、或者膨脹性。一般地這些材料通過增加聚合物的自由體積而起作用。例如，許多檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和辛酸鹽可用來塑化許多脂肪族聚酯。某些聚合物或共聚物的低聚物也可用來塑化系統(tǒng)。
優(yōu)選的殼體形狀是那些在一個(gè)方向上具有最小直徑的，以便使用小的標(biāo)準(zhǔn)針進(jìn)行植入。最優(yōu)選的形狀是圓柱形，其具有的外徑優(yōu)選小于1毫米，以及最優(yōu)選小于750微米。這種形狀和尺寸有利于使用18號標(biāo)準(zhǔn)或者更小的針將裝置植入。對這種實(shí)例來說，優(yōu)選的是壁厚優(yōu)選小于250微米，最優(yōu)選小于150微米。在殼體4中的孔6一般要足夠大以提供給細(xì)胞的進(jìn)出?？變?yōu)選橫截面直徑大于大約10微米而小于大約500微米，更優(yōu)選橫截面直徑在大約100到大約400微米。孔密度優(yōu)選不超過裝置外表面積的25％，更優(yōu)選低于免疫調(diào)節(jié)裝置殼體外表面積的10％?？椎男纬煽梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)你@孔技術(shù)(例如使用皮下注射針頭、機(jī)械或者激光)，或者可替代地，通過在壁聚合物中包括一種溶劑或水溶性固體，以后可通過將管浸入溶劑中浸出它們以產(chǎn)生孔洞?？商娲兀绻褂蒙锵嗳莸乃苄晕⒘Ｈ缣?、氨基酸、聚合物如PVP、蛋白質(zhì)如明膠、糖類如透明質(zhì)酸和某些羧甲基纖維素，可在微粒存在時(shí)將裝置植入。在暴露于體液時(shí)，形成孔的微粒可浸出或降解而形成孔。大多數(shù)的孔必須完全延伸穿過裝置的壁，并為免疫應(yīng)答中涉及的細(xì)胞進(jìn)入裝置的內(nèi)腔10以及為抗原和細(xì)胞因子擴(kuò)散出免疫調(diào)節(jié)裝置2的內(nèi)腔10提供通道。如果免疫調(diào)節(jié)裝置2具有一個(gè)或多個(gè)免疫調(diào)節(jié)裝置的開放末端14，可以用片層16密封或者保持開放，但是優(yōu)選保持開放。具有一個(gè)密封末端的免疫調(diào)節(jié)裝置的實(shí)例示于圖3。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例中，內(nèi)表面18的兩部分可以接觸纖維支架12以限制免疫調(diào)節(jié)裝置2中的纖維移動(dòng)。例如，如果免疫調(diào)節(jié)裝置2是圓柱形的，那么裝置在纖維支架12周圍的部分可以是卷曲的。卷曲可以用加熱進(jìn)行以永久性改變殼體4的一部分形狀。卷曲的裝置的一個(gè)實(shí)例示于圖4?；蛘呖商娲?，卷曲可以用切割進(jìn)行并密封免疫調(diào)節(jié)裝置2的一端，以形成具有一個(gè)密封末端20的圓柱形裝置。這種具有密封末端的裝置的實(shí)例示于圖5。
適用于本裝置的纖維可以使用常規(guī)紡紗方法制造，例如熔融紡紗方法或者溶液紡紗。在紡紗之后，紗可以如本領(lǐng)域公知的使用紡絲油劑處理進(jìn)行冷卻、拉伸以及退火。由這些纖維制備的纖維支架應(yīng)該具有大于20％的孔隙度，更優(yōu)選在大約25％到大約95％，以及最優(yōu)選在大約30％到大約90％。
纖維支架應(yīng)該由具有大約0.2到大約10旦范圍的長絲制備，優(yōu)選大約0.8到大約6旦范圍，以及更優(yōu)選大約1到大約3旦范圍。長絲一般成束(紗)擠出，具有大約20到大約400旦范圍的纖度，以及優(yōu)選大約50到大約100旦。纖維需要處理以產(chǎn)生纖維支架所需的松密度或孔隙度。優(yōu)選用于該應(yīng)用的紗是變形紗。有許多可用于形成纖維支架的變形紗的類型，例如膨體紗、盤紗、包芯膨體紗、卷縮紗、纏結(jié)紗、改性彈力紗、非捻回彈力紗、定型紗、彈力紗和捻回彈力紗以及它們的組合。制造這些紗的方法是公知的，包括假捻法、纏結(jié)(如旋轉(zhuǎn)定型(rotoset)或空氣噴射纏結(jié))、卷曲(如齒輪卷曲、邊緣卷曲或填料箱卷曲)，以及編織拆散法。優(yōu)選地，纖維通過織物變形工藝的假捻法、填料箱卷曲或者編織拆散法進(jìn)行變形。長絲進(jìn)行變形以提供更高程度的永久性卷曲或者隨機(jī)線環(huán)或者螺旋。一般優(yōu)選卷曲纖維。卷曲引起長絲的取向在卷曲點(diǎn)改變角度。角度改變優(yōu)選在每個(gè)卷曲點(diǎn)大于10度。卷曲可通過各種方法完成，但是最容易通過以填料箱填充擠出長絲而產(chǎn)生。
纖維支架優(yōu)選是由天然或合成來源的可吸收聚合物制成的變形纖維。每根纖維長絲優(yōu)選具有小于20微米的直徑，以及最優(yōu)選小于15微米。這將給予長絲足夠的柔韌度以完全充滿管腔并為細(xì)胞在殼體的內(nèi)腔中聚集提供合適的表面。纖維優(yōu)選在正常皮下植入中1個(gè)月后進(jìn)行生物降解(通過水解和/或酶作用)，但是在6個(gè)月內(nèi)將完全生物降解，更優(yōu)選1到4個(gè)月之間。用于制造纖維支架的優(yōu)良聚合物的例子是90％乙交酯(或羥基乙酸)和10％丙交酯(或乳酸)的共聚物，具有大約0.7到大約1.5分升每克(dl/g)的特性粘度，其根據(jù)在0.1g/dl六氟異丙醇溶液中于25℃測定。
使用纖維支架的最明顯優(yōu)點(diǎn)是纖維容易放進(jìn)殼體中。例如，變形纖維可被伸展，然后殼體擠出、模壓或者在它們周圍覆蓋成型。在伸展的纖維周圍放好殼體后，張力可以松開以允許纖維采取它們的卷曲形狀并填充到殼體內(nèi)部的空間。不象海綿還可以被壓縮，變形纖維可以以很長的長度纏繞在線軸上，其可以在芯-鞘或者包線擠出方法中作為芯連續(xù)喂紗。鞘可以是與伸展纖維共擠出并拉伸的模壓聚合物。單個(gè)單元可以通過切割芯-鞘結(jié)構(gòu)體到預(yù)期長度而形成。穿孔的產(chǎn)生可以通過刺穿管壁以形成小洞。開孔海綿很難以連續(xù)形式產(chǎn)生，因此需要將殼體成形為小的不連續(xù)單元以填充海綿。
纖維支架與海綿相比的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是纖維線軸是堅(jiān)固的，而開孔海綿很脆弱、容易分裂。這在裝置的小型化中是重要的考慮因素。小束纖維可被伸展、壓縮或者進(jìn)行劇烈的機(jī)械加工。相反，小尺寸的海綿容易分裂或者破裂，并且只能進(jìn)行溫和加工。亞毫米裝置的形成必須使填充物進(jìn)行有效壓縮以適合殼體的小空間。小型化在植入設(shè)備后減少病人疼痛和不適方面是非常重要的。因此使用比開孔海綿更能充分壓縮的纖維就使得從病人的觀點(diǎn)來看更受歡迎的更小設(shè)備成為可能。
乍看起來，可能期望用簡單的直纖維填充殼體。然而，直纖維長時(shí)間成束置于殼體中，并不能提供大量細(xì)胞進(jìn)入的理想環(huán)境。而且，直纖維需要改變裝置以防止纖維在操作中從裝置中掉出來。如果纖維是緊密包裝或者編織以提供殼體中的空間配合，那么將沒有用于細(xì)胞聚集的足夠孔隙度。將纖維變形以允許它們有效填充空間，同時(shí)保持用高細(xì)胞數(shù)量密度聚集所需的孔隙度。變形纖維的這種低松密度能夠使其與殼體壁配合，而不必?fù)?dān)心在儲藏和操作過程中填充緊密。
變形纖維可以被填充到預(yù)制管中，或者將管子擠出到長絲周圍。在填充過程中，將長絲沿整齊的方向伸展是可以期望的。這將迅速壓縮纖維到比它們在松弛狀態(tài)所占據(jù)的更小的直徑。在管內(nèi)腔中的孔隙容積優(yōu)選大于30％，更優(yōu)選大于50％。一旦放松，變形的纖維應(yīng)該完全充滿裝置的內(nèi)腔，并應(yīng)該由于管壁施加在填充物上的壓縮力而呆在內(nèi)腔適當(dāng)?shù)奈恢谩?br> 優(yōu)選形成充滿變形纖維的管子的方法包括以連續(xù)方式沿伸展的長絲周圍擠出管子。這可以通過如此實(shí)現(xiàn)使變形纖維纏繞在線軸上作為芯并在張力下經(jīng)擠出機(jī)?？谇贿M(jìn)行喂紗，環(huán)繞芯的壁聚合物作為鞘連續(xù)擠出。隨后以機(jī)械方法或者使用電磁輻射(如激光燒蝕)經(jīng)聚合物壁進(jìn)行鉆孔。特別期望的是調(diào)節(jié)鉆孔深度以使壁被完全鉆穿而不損壞填充物。使用電磁輻射可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，通過提供剛好夠的聚焦能來燒蝕管壁?？商娲兀部梢酝ㄟ^將變形纖維用細(xì)線或針填充到預(yù)制管中，然后在張力下經(jīng)管道拖出變形長絲。此外，也可以通過使用壓差(如真空或吹風(fēng))填充預(yù)制管以經(jīng)管道拖出變形長絲。在該結(jié)構(gòu)中，管中的孔可在填充內(nèi)腔之前或者之后產(chǎn)生。切割充滿變形纖維的管子的長度到大于幾個(gè)毫米，更優(yōu)選大于5毫米。
在植入之前，在裝置內(nèi)腔填充抗原、抗原混合物以及任選的一種或多種細(xì)胞因子?？乖梢允歉傻幕蛘邼竦男问??？赡艿目乖?、蛋白質(zhì)、核酸、糖類或者甚至細(xì)胞或細(xì)胞碎片?？乖谥踩霑r(shí)是可以生物利用的(以持續(xù)釋放形式任選地立即釋放一部分)或者設(shè)計(jì)為在植入后是可以生物利用的(如3天后)?？乖梢猿掷m(xù)釋放形式提供，例如包裝在微顆粒中，也可以不包裝形式提供，或者它們的結(jié)合。裝載抗原的一種方法是將其懸浮在合適的液體中，然后注入或者泵入填充管的內(nèi)腔。變形纖維填充物必須在足夠的壓力下通過液體對流呆在適當(dāng)位置。隨后將充滿液體的裝置植入，或者可以在植入前將充滿的液體脫水或凍干，在填充裝置內(nèi)腔中留下期望的抗原?？商娲?，可以在插入殼體前將變形纖維用抗原等浸泡。脫水體系將在植入后再水化，使抗原以合適的形式存在來產(chǎn)生預(yù)期的免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答。特別方便的植入部位是皮下直接插入皮膚下，然而任何提供通道給抗原呈遞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的部位都是合意的。希望的免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答可以包括產(chǎn)生對預(yù)期抗原的體液和/或細(xì)胞免疫，或者可替代地，對特定過敏原或細(xì)胞類型的脫敏化。
任何特定的抗原或者合成或天然抗原的組合都可以用作抗原性物質(zhì)來參與免疫調(diào)節(jié)裝置并植入動(dòng)物中?？乖蓙碜约?xì)菌、真菌、病毒、細(xì)胞(如來自寄生蟲或者在自身免疫治療中來自動(dòng)物組織)或者人工來源，其包含至少一個(gè)動(dòng)物免疫系統(tǒng)將應(yīng)答的抗原表位。在免疫中，期望抗原可誘導(dǎo)對使用了它的動(dòng)物的保護(hù)性免疫?？乖膩碓纯梢允菤⑺赖奈⑸锏闹苿?；活的弱毒化的微生物；滅活的細(xì)菌毒素(類毒素)；純化的大分子；重組產(chǎn)生的大分子和類似物。對哺乳動(dòng)物來說，優(yōu)選的抗原或抗原混合物來自存在多價(jià)抗原性結(jié)構(gòu)域的細(xì)菌或病毒來源。合適的細(xì)菌抗原來源包括但不限于馬駒放線桿菌，李氏放線桿菌，種子放線桿菌，產(chǎn)氣氣桿菌，布氏疏螺旋體，嘎氏疏螺旋體，阿氏疏螺旋體，莫氏巴倍氏菌，肺炎桿菌，蠟樣芽孢桿菌，炭疽芽孢桿菌，百日咳桿菌，流產(chǎn)布魯氏菌，馬爾他布魯氏菌，羊布魯氏菌，豬布魯氏菌，犬布魯氏菌，胚胎彎曲桿菌，胚胎彎曲桿菌腸亞種，鸚鵡熱衣原體，砂眼衣原體，破傷風(fēng)梭菌，瘡皰丙酸桿菌1型和2型，白喉?xiàng)U菌，馬棒桿菌，化膿棒桿菌，牛腎盂炎棒桿菌，伯氏立克次氏體，肺炎雙球菌，大腸桿菌，嗜噬胞埃里希氏體，馬埃里希氏體，土拉熱弗朗西絲氏菌，壞死梭桿菌，Giardialambia，性病性肉芽腫，流感嗜血桿菌，陰道嗜血桿菌，b類杜克雷氏桿菌，性病性淋巴肉芽腫，波蒙那鉤端螺旋體，單核細(xì)胞增生桿菌，人型枝原體，牛莫拉氏菌，結(jié)核分枝桿菌，麻風(fēng)分枝桿菌，牛生殖道枝原體，淋病奈瑟氏球菌，腦膜炎奈瑟氏球菌，嗜麥芽假單孢菌，多殺巴斯德氏菌，溶血巴斯德氏菌，普通變形菌，綠膿桿菌，柏氏鼠瘧原蟲，惡性瘧原蟲，三日瘧原蟲，卵形瘧原蟲，間日瘧原蟲，普氏立克次氏體，穆氏立克次氏體，立氏立克次氏體，恙蟲熱立克次氏體，小蛛立克次氏體，綿羊流產(chǎn)沙門氏菌，馬流產(chǎn)沙門氏菌，都柏林沙門氏菌，腸炎沙門氏菌，海德爾堡沙門氏菌，副傷寒沙門氏菌，鼠傷寒沙門氏菌，志賀氏痢疾桿菌，金黃色葡萄球菌，ecoli鏈球菌，表皮葡萄球菌，釀膿鏈球菌，變異鏈球菌，B組鏈球菌，牛鏈球菌，停乳鏈球菌，馬鏈球菌，乳房鏈球菌，綠色鏈球菌，梅毒密螺旋體，霍亂弧菌，鼠疫桿菌，小腸結(jié)腸炎耶爾贊氏菌，煙曲霉，皮炎芽生菌，Catidida albicatis，新型隱球酵母，粗球孢菌，莢膜組織胞漿菌以及它們的組合。合適的病毒抗原來源包括但不限于流感病毒，HIV，hanta病毒(如Sin Nombre病毒)，流行性腮腺炎病毒，風(fēng)疹病毒，麻疹病毒，天花病毒，肝炎病毒(如A，B，C，D，E)，立谷熱，病毒性腦炎病毒，人乳頭瘤病毒，細(xì)胞巨化病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒，狂犬病病毒，Equine herpes病毒，馬動(dòng)脈炎病毒，IBR--IBP病毒，BVD-MD病毒，皰疹病毒(人1型和2型)以及它們的組合。合適的寄生蟲抗原來源包括但不限于裂體吸蟲屬，盤尾屬，寄生變形蟲以及它們的組合。本裝置和方法可提供預(yù)防的優(yōu)選的感染性疾病包括抗病毒如流感，HIV，人乳頭瘤，肝炎，細(xì)胞巨化病毒，脊髓灰質(zhì)炎和狂犬??；抗細(xì)菌如大腸桿菌，假單胞菌屬，志賀氏菌痢疾，梅毒螺旋體，分枝桿菌(肺結(jié)核和laprae)，衣原體，立克次氏體，和奈瑟氏菌屬；真菌如曲霉菌和假絲酵母；以及寄生性多細(xì)胞病原體。
對免疫應(yīng)答的抑制對治療疾病來說也是值得期望的，例如變態(tài)反應(yīng)，或者為病人暴露于外部抗原進(jìn)行準(zhǔn)備，例如為移植。不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答據(jù)信是許多自身免疫和其它疾病潛在的病因，例如I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、眼色素層炎、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力以及甲狀腺功能亢進(jìn)。通過在個(gè)體中植入本發(fā)明的包含疑似抗原的裝置，使易于識別抗原的細(xì)胞能夠進(jìn)入被誘導(dǎo)進(jìn)行凋亡，并從免疫系統(tǒng)中被剔除?？乖禺愖婕?xì)胞的剔除可以允許外部抗原在以后不被排斥地植入。
本發(fā)明進(jìn)一步的應(yīng)用包括在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中促進(jìn)多克隆抗體(免疫血清)和單克隆抗體的產(chǎn)生以及獲得由此產(chǎn)生的期望的抗體型。在一個(gè)實(shí)例中，用于制備抗僅僅微量抗原的多克隆抗體(免疫血清)和單克隆抗體的方法可以通過本發(fā)明的裝置進(jìn)行。為免疫動(dòng)物，可以向裝置供給少量稀有抗原，此后可以收集脾細(xì)胞。該方法改善了目前將稀有抗原直接引入脾的冗長而不可預(yù)期的方法。進(jìn)一步地，使用本發(fā)明的裝置可能避免了加強(qiáng)免疫的需要，而且將更快地產(chǎn)生免疫應(yīng)答。免疫動(dòng)物需要的時(shí)間縮短可允許更迅速產(chǎn)生單克隆抗體。在另一個(gè)實(shí)例中，用于制備雜交瘤的免疫細(xì)胞可以在用裝置中提供的抗原免疫動(dòng)物后從裝置中收集。該方法也可用來產(chǎn)生人單克隆抗體，其通過將本發(fā)明的裝置植入到個(gè)體的人中，裝載抗原到裝置中，然后從裝置中收集免疫細(xì)胞用于生產(chǎn)雜交瘤。上述的多克隆抗體(免疫血清)和單克隆抗體可用于診斷、基礎(chǔ)研究、成像和/或治療。在另一個(gè)實(shí)例中，人單克隆抗體可以使用植入到嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠中的本發(fā)明裝置而產(chǎn)生，其通過下面的步驟。首先，將人外周血淋巴細(xì)胞注入到SCID小鼠中，人淋巴細(xì)胞在鼠免疫系統(tǒng)中增殖。在植入包含有植入后可生物利用的預(yù)期抗原的本發(fā)明裝置之后，隨后從裝置中收集細(xì)胞，這將提供人B淋巴細(xì)胞，然后可用于制備分泌抗預(yù)期抗原的人抗體的雜交瘤。
本發(fā)明裝置的進(jìn)一步應(yīng)用在于從哺乳動(dòng)物中采集免疫細(xì)胞用于以后重新引入哺乳動(dòng)物中。細(xì)胞從裝置中的移出，例如，通過從植入的裝置抽吸，或者通過將聚合物基質(zhì)從身體中分解去除之后從裝置中采集，隨后保存細(xì)胞，例如通過低溫保存，以及在以后的時(shí)候重新引入哺乳動(dòng)物中。這對于進(jìn)行全身放射治療的哺乳動(dòng)物來說可能特別有用。不包含抗原的本發(fā)明裝置可被植入并維持一段足夠允許免疫細(xì)胞移進(jìn)裝置的時(shí)間(例如7到10天)。然后將裝置或其內(nèi)含物移出并低溫保存其中所含的細(xì)胞。在放射治療后，可將細(xì)胞重新引入到哺乳動(dòng)物體內(nèi)，由此細(xì)胞將重建免疫系統(tǒng)。在該應(yīng)用的另一個(gè)實(shí)例中，在收集之前，可將協(xié)同刺激因子，諸如誘導(dǎo)免疫細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子引入到裝置中，以增加裝置中細(xì)胞的產(chǎn)量。在進(jìn)一步的實(shí)例中，從帶有抗原的裝置中采集的免疫細(xì)胞可用于自動(dòng)免疫接種，其中可保存細(xì)胞，然后重新引入到哺乳動(dòng)物中，例如在化學(xué)治療或其它治療性操作過程之后。在更進(jìn)一步的實(shí)例中，從裝置中采集的細(xì)胞可低溫保存，以后可在引入體內(nèi)之前將其暴露于抗原(例如癌抗原)進(jìn)行來自體內(nèi)的T細(xì)胞增殖，用于過繼性免疫治療。
實(shí)施例下面的實(shí)施例說明了用于產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答的填充變形纖維的裝置的結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些特定的實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍，許多填充了裝載抗原的變形纖維的裝置的替代形式也可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)產(chǎn)生。
實(shí)施例1變形纖維填充纖維變形使用TechtexHDC10變形機(jī)(texturizer)(Techniservice，738 West Cypress Street，Kennett Square，PA19348-0817)進(jìn)行。9個(gè)56旦的天然90/10乙交酯共聚丙交酯的線軸(特性粘度按照在0.1g/dl六氟異丙醇溶液中于25℃測定為大約1.1分升每克(dl/g))。長絲拉伸大約5倍(相對于最終長度的原始長度)。將長絲放在紗架上，通過將拉伸的紗一起穿過共用眼孔而合并成一個(gè)單一的504旦的線束。單獨(dú)紗長絲的直徑在12-20μm之間。每根紗使用5-7克的預(yù)張力將其拖過門式張力器。然后用分離輥(15紗圈)將最大的線束通過加熱的導(dǎo)絲盤，將加熱的導(dǎo)絲盤設(shè)定溫度130℃。然后將該線束通過兩個(gè)軋紋輥裝進(jìn)填料箱中。填料箱和輥之間的間隙為0.012英寸，填料箱中的溫度大約為50℃(不加熱箱子，升高的50℃的溫度來自在導(dǎo)絲盤上加熱過的紗)。卷曲變形的均一性通過精確控制填料箱中的卷邊柱高度來維持。柱的高度控制通過位于填料箱中的光敏元件來提供，發(fā)信號給繞絲變速器來加速/減速。填料箱光敏元件設(shè)置在從箱子上部起第8個(gè)孔。在填料箱之后，變形紗束通過設(shè)為5克的門式張力器來合并并保持線束中的所有紗在同樣的張力下。然后在繞絲機(jī)上繞絲前將變形紗通過超喂輥以降低高的紗張力。繞絲機(jī)速度設(shè)為170m/min。所得的變形纖維的圖像示于圖2。
實(shí)施例2膜的形成膜可由聚(對-二噁烷)(PDO)以及35/65的ε-己內(nèi)酯/乙交酯(CAP/GLY)共聚物形成。PDO和CAP/GLY的特性粘度(dl/g)根據(jù)在0.1g/dl的六氟異丙醇溶液中于25℃測定，分別是1.80和1.30。所有膜通過使用3/4英寸的Brabender單螺桿擠出機(jī)(C.W.BrabenderInstruments，Inc.，So.Hackencack，NJ)在氮?dú)饬飨聰D出形成。形成了具有幾種內(nèi)部和外部尺寸的膜。用于擠出膜的擠出條件示于表1中。從?？谥谐鰜砗螅⒓磳⑺械哪ご┻^一條充滿5-10℃溫度冷水的12英尺冷卻槽。對CAP/GLY膜來說，切割成短片段(約2-3英尺)并以一端懸掛于室溫，以允許聚合物的固化和結(jié)晶。
表1擠出條件
在擠出后，用刀片將膜切割成預(yù)期的長度(2-2.5cm)。膜孔使用Resonetics公司(Nashua，NH)的受激準(zhǔn)分子激光器(Lambda-PhysikEMG201MSC Excimer Laser)在193nm波長操作形成。激光器連接到Resonetics工作站，工作站包括一個(gè)屏蔽發(fā)射成像光束傳遞系統(tǒng)和一個(gè)三軸向(X、Y、θ)計(jì)算機(jī)處理的移動(dòng)控制系統(tǒng)。大小在100到500微米之間的孔洞穿過膜壁而形成。對不同管子的鉆孔參數(shù)顯示在表2。
表2激光鉆孔條件
實(shí)施例3VLN結(jié)構(gòu)的形成來自實(shí)施例1的變形纖維填充物如下放進(jìn)實(shí)施例2中所述的膜中。變形纖維與一根小針或細(xì)絲線相連，經(jīng)過膜進(jìn)行拖拉。將纖維切割成膜的長度。給出的孔隙度是由膜的內(nèi)腔體積、置于膜內(nèi)部的變形紗的重量、以及使用的纖維的密度而計(jì)算的。表3顯示了幾種幾何結(jié)構(gòu)和所得的孔隙度。
表3含有變形纖維的可吸收VLN結(jié)構(gòu)
實(shí)施例4現(xiàn)有技術(shù)(WO 99/44583)已經(jīng)表明，使用25mm長的、具有1.5mm內(nèi)徑和2mm外徑的硅酮管的不可吸收裝置，其中填充一段25mm長的羥基化聚乙酸乙烯酯海綿，與使用和不使用常規(guī)佐劑如Ribi的常規(guī)肌肉注射相比，誘導(dǎo)了對流感疫苗(在BALB/c小鼠中)更強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。類似地，本發(fā)明的裝置，例如實(shí)施例3中所述的可吸收的、填充纖維的裝置(樣品#1)，能夠裝載約100ng的流感抗原(FLUSHIELD流感病毒疫苗，三價(jià)，類型A&B；得自Henry Schein，Melville NY)。將雌性BALB/c小鼠(6-8周大)用阿佛丁麻醉。每只動(dòng)物在第1天通過在背部中線切開0.5cm而插入一個(gè)裝置。
在免疫后合適的時(shí)間間隔，將小鼠抽血，使用常規(guī)ELISA或其它合適的方法來測試血清中流感特異的體液應(yīng)答以確定免疫應(yīng)答。裝置中抗原的優(yōu)化劑量可以通過在植入后適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔產(chǎn)生劑量應(yīng)答曲線來確定。類似地，可在合適的時(shí)間間隔(如第3，7，10天等)確定裝置中的細(xì)胞群體以證實(shí)細(xì)胞移動(dòng)進(jìn)入了裝置中，確定裝置中的細(xì)胞類型和優(yōu)化的孔洞結(jié)構(gòu)等以提供最有利的在任何動(dòng)物中用特定抗原(或多種抗原)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的條件。
權(quán)利要求
1.一種適用于調(diào)節(jié)動(dòng)物中免疫應(yīng)答的免疫調(diào)節(jié)裝置，包括一個(gè)不通透的、生物相容的殼體，在其外表面具有許多合適大小的孔以允許免疫細(xì)胞的進(jìn)出，所述的不通透的、生物相容的殼體具有一個(gè)內(nèi)腔，生物相容的纖維支架被置于所述的內(nèi)腔中。
2.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架具有大約25％到大約95％的孔隙度。
3.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由具有小于20微米直徑的長絲制造。
4.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由具有大約0.2到大約10旦纖度的長絲制造。
5.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由具有大約0.8到大約6旦纖度的長絲制造。
6.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由具有大約20到大約400旦總纖度的長絲束制造。
7.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由變形紗制造。
8.權(quán)利要求7的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中變形紗選自膨體紗、盤紗、包芯膨體紗、卷縮紗、纏結(jié)紗、改性彈力紗、非捻回彈力紗、定型紗、彈力紗和捻回彈力紗以及它們的組合。
9.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中免疫調(diào)節(jié)裝置具有的三維形狀選自球形、圓柱形、矩形和斜方形。
10.權(quán)利要求8的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中免疫調(diào)節(jié)裝置的形狀是圓柱形。
11.權(quán)利要求10的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中圓柱形狀的免疫調(diào)節(jié)裝置具有小于1毫米的外徑。
12.權(quán)利要求11的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中圓柱形狀的免疫調(diào)節(jié)裝置具有小于750微米的外徑。
13.權(quán)利要求10的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中圓柱形狀的免疫調(diào)節(jié)裝置具有小于250微米的壁厚。
14.權(quán)利要求13的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中圓柱形狀的免疫調(diào)節(jié)裝置具有小于150微米的壁厚。
15.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中免疫調(diào)節(jié)裝置外表面的孔占小于25％的外表面。
16.權(quán)利要求15的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中孔的大小范圍在大約10到大約500微米。
17.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中免疫調(diào)節(jié)裝置是生物可吸收的。
18.權(quán)利要求17的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中生物可吸收的免疫調(diào)節(jié)裝置由選自脂肪族聚酯、聚氨基酸、共聚醚酯、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚原酸酯、聚草酸酯、聚酰氨基酯、含胺基的聚草酸酯、聚酐、聚磷腈、生物分子以及它們的混合物的聚合物制造。
19.權(quán)利要求18的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中生物可吸收的免疫調(diào)節(jié)裝置由脂肪族聚酯制造。
20.權(quán)利要求19的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中脂肪族聚酯選自丙交酯(其包括乳酸、D-、L-和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括羥基乙酸)、ε-己內(nèi)酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括它的二聚體，1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷基-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、2，5-二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、γ，γ-二乙基丙內(nèi)酯、亞乙基碳酸酯、亞乙基草酸酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、6，8-二氧代雙環(huán)辛烷-7-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物。
21.權(quán)利要求20的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中殼體由選自丙交酯(其包括乳酸、D-、L-和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括羥基乙酸)、ε-己內(nèi)酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括它的二聚體，1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷基-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物的脂肪族聚酯制造。
22.權(quán)利要求20的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中殼體由選自聚p-二噁烷酮、乙交酯共聚ε-己內(nèi)酯、乙交酯共聚三亞甲基碳酸酯、乙交酯共聚-1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮和它們的混合物的脂肪族聚酯制造。
23.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中生物相容的纖維支架由選自丙交酯(其包括乳酸、D-、L-和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括羥基乙酸)、ε-己內(nèi)酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括它的二聚體，1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷基-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物的脂肪族聚酯制造。
24.權(quán)利要求23的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中生物相容的纖維支架由選自聚乙交酯、聚p-二噁烷酮、乙交酯共聚ε-己內(nèi)酯、乙交酯共聚三亞甲基碳酸酯和乙交酯共聚丙交酯的脂肪族聚酯制造。
25.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中殼體由聚p-二噁烷酮制造，以及纖維支架由大約90％重量乙交酯和大約10％重量丙交酯的共聚物制造。
26.權(quán)利要求25的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由變形紗制造。
27.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中殼體由大約35％到大約45％重量的ε-己內(nèi)酯和大約55％到大約65％重量的乙交酯的共聚物制造，以及纖維支架由大約90％重量的乙交酯和大約10％重量的丙交酯的共聚物制造。
28.權(quán)利要求27的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中纖維支架由變形紗制造。
29.權(quán)利要求1的免疫調(diào)節(jié)裝置，其包含一種或多種抗原。
30.權(quán)利要求29的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中抗原選自天然抗原、合成抗原以及它們的組合。
31.權(quán)利要求30的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中天然抗原源自下列微生物，選自馬駒放線桿菌，李氏放線桿菌，種子放線桿菌，產(chǎn)氣氣桿菌，布氏疏螺旋體，嘎氏疏螺旋體，阿氏疏螺旋體，莫氏巴倍氏菌，肺炎桿菌，蠟樣芽孢桿菌，炭疽芽孢桿菌，百日咳桿菌，流產(chǎn)布魯氏菌，馬爾他布魯氏菌，羊布魯氏菌，豬布魯氏菌，犬布魯氏菌，胚胎彎曲桿菌，胚胎彎曲桿菌腸亞種，鸚鵡熱衣原體，砂眼衣原體，破傷風(fēng)梭菌，瘡皰丙酸桿菌1型和2型，白喉?xiàng)U菌，馬棒桿菌，化膿棒桿菌，牛腎盂炎棒桿菌，伯氏立克次氏體，肺炎雙球菌，大腸桿菌，嗜噬胞埃里希氏體，馬埃里希氏體，土拉熱弗朗西絲氏菌，壞死梭桿菌，Giardia lambia，性病性肉芽腫，流感嗜血桿菌，陰道嗜血桿菌，b類杜克雷氏桿菌，性病性淋巴肉芽腫，波蒙那鉤端螺旋體，單核細(xì)胞增生桿菌，人型枝原體，牛莫拉氏菌，結(jié)核分枝桿菌，麻風(fēng)分枝桿菌，牛生殖道枝原體，淋病奈瑟氏球菌，腦膜炎奈瑟氏球菌，嗜麥芽假單孢菌，多殺巴斯德氏菌，溶血巴斯德氏菌，普通變形菌，綠膿桿菌，柏氏鼠瘧原蟲，惡性瘧原蟲，三日瘧原蟲，卵形瘧原蟲，間日瘧原蟲，普氏立克次氏體，穆氏立克次氏體，立氏立克次氏體，恙蟲熱立克次氏體，小蛛立克次氏體，綿羊流產(chǎn)沙門氏菌，馬流產(chǎn)沙門氏菌，都柏林沙門氏菌，腸炎沙門氏菌，海德爾堡沙門氏菌，副傷寒沙門氏菌，鼠傷寒沙門氏菌，志賀氏痢疾桿菌，金黃色葡萄球菌，ecoli鏈球菌，表皮葡萄球菌，釀膿鏈球菌，變異鏈球菌，B組鏈球菌，牛鏈球菌，停乳鏈球菌，馬鏈球菌，乳房鏈球菌，綠色鏈球菌，梅毒密螺旋體，霍亂弧菌，鼠疫桿菌，小腸結(jié)腸炎耶爾贊氏菌，煙曲霉，皮炎芽生菌，Catidida albicatis，新型隱球酵母，粗球孢菌，莢膜組織胞漿菌，流感病毒，HIV，hanta病毒，人乳頭瘤病毒，細(xì)胞巨化病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒，狂犬病病毒，Equine herpes病毒，馬動(dòng)脈炎病毒，IBR--IBP病毒，BVD-MD病毒，皰疹病毒(人1型和2型)，流行性腮腺炎病毒，風(fēng)疹病毒，麻疹病毒，天花病毒，肝炎病毒，立谷熱，病毒性腦炎病毒，裂體吸蟲屬，盤尾屬，寄生變形蟲以及它們的組合。
32.一種調(diào)節(jié)動(dòng)物中的免疫系統(tǒng)對抗原應(yīng)答的方法，其通過在所述動(dòng)物體內(nèi)植入一種免疫調(diào)節(jié)裝置，該裝置包括一個(gè)不通透的、生物相容的殼體，在殼體外表面具有許多合適大小的孔以允許免疫細(xì)胞的進(jìn)出，所述的不通透的、生物相容的殼體具有一個(gè)內(nèi)腔，生物相容的纖維支架被置于所述的內(nèi)腔中，所述的內(nèi)腔包含大量足以激發(fā)免疫應(yīng)答的抗原。
33.權(quán)利要求32的方法，其中抗原在免疫調(diào)節(jié)裝置被植入到所述動(dòng)物中時(shí)是可生物利用的。
34.權(quán)利要求32的方法，其中抗原在免疫調(diào)節(jié)裝置被植入到所述動(dòng)物中以后成為可生物利用的。
35.權(quán)利要求32的方法，其中抗原的數(shù)量以及免疫調(diào)節(jié)裝置中所述抗原的生物利用性的定時(shí)相對于免疫調(diào)節(jié)裝置植入所述動(dòng)物的時(shí)間導(dǎo)致了誘導(dǎo)或增強(qiáng)對所述抗原的免疫應(yīng)答。
36.權(quán)利要求32的方法，其中抗原的數(shù)量以及免疫調(diào)節(jié)裝置中所述抗原的生物利用性的定時(shí)相對于所述免疫調(diào)節(jié)裝置植入所述動(dòng)物的時(shí)間足以導(dǎo)致抑制或下調(diào)對所述抗原現(xiàn)有的或者潛在的免疫應(yīng)答。
37.權(quán)利要求32的方法，其中多抗原存在于裝置中，它的量足以激發(fā)免疫應(yīng)答。
38.權(quán)利要求32的方法，其中在免疫調(diào)節(jié)裝置被植入的時(shí)候，只有部分抗原是可生物利用的。
39.權(quán)利要求37的方法，其中在免疫調(diào)節(jié)裝置被植入的時(shí)候，只有部分多抗原是可生物利用的。
40.權(quán)利要求32的方法，其中在免疫調(diào)節(jié)裝置植入以后3天，只有部分抗原是可生物利用的。
41.一種從動(dòng)物獲取免疫細(xì)胞的方法，包括從免疫調(diào)節(jié)裝置收集免疫細(xì)胞，該裝置包括一個(gè)不通透的、生物相容的殼體，在殼體外表面具有許多合適大小的孔以允許免疫細(xì)胞的進(jìn)出，所述的不通透的、生物相容的殼體具有一個(gè)內(nèi)腔，生物相容的纖維支架被置于所述的內(nèi)腔中，所述的內(nèi)腔中具有大量足以激發(fā)免疫應(yīng)答的抗原或趨化劑，該裝置被植入到動(dòng)物中的時(shí)間足夠允許免疫細(xì)胞移進(jìn)免疫調(diào)節(jié)裝置中。
42.權(quán)利要求41的方法，其中收集的細(xì)胞被重新引入到動(dòng)物中。
43.一種制造免疫調(diào)節(jié)裝置的方法，該裝置具有一個(gè)不通透的、生物相容的殼體，殼體具有一個(gè)外表面和一個(gè)內(nèi)腔，包括將纖維支架置于不通透的、生物相容的殼體的內(nèi)腔中；并在所述的生物相容的、不通透的殼體上形成合適大小的孔以允許免疫細(xì)胞的進(jìn)出。
44.權(quán)利要求43的方法，其中生物相容的、不通透的殼體具有圓柱形狀，其具有第一末端和第二末端。
45.權(quán)利要求44的方法，其中生物相容的、不通透的殼體的第一末端是密封的。
46.權(quán)利要求45的方法，其中在纖維支架被放進(jìn)生物相容的、不通透的殼體之后將末端密封。
47.權(quán)利要求46的方法，其中生物相容的、不通透的殼體由聚合物制造。
48.權(quán)利要求47的方法，其中生物相容的、不通透的殼體的末端被卷曲并加熱以密封所述的第一末端。
49.權(quán)利要求43的方法，其中至少一種抗原被插入到內(nèi)腔中，其量足以激發(fā)免疫應(yīng)答。
50.權(quán)利要求43的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中孔通過激光燒蝕而形成。
51.權(quán)利要求43的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中具有一個(gè)外表面和一個(gè)內(nèi)腔的、不通透的、生物相容的殼體通過擠出生物相容的聚合物而形成。
52.權(quán)利要求10的免疫調(diào)節(jié)裝置，其中圓柱體具有第一末端和第二末端，所述的第一末端被密封。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物免疫應(yīng)答的可植入免疫調(diào)節(jié)裝置，其包含位于多孔殼體中的大量纖維。纖維填充物帶有單抗原或多抗原，以及依賴于應(yīng)用任選地帶有一種或多種生物活性化合物，例如細(xì)胞因子(如淋巴因子、趨化因子等)、附著因子、基因、肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、糖類或者細(xì)胞。
文檔編號A61K9/22GK1527697SQ02814011
公開日2004年9月8日 申請日期2002年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月11日
發(fā)明者K·S·滕惠森, J·羅森布拉特, I·S·科伊夫曼, K S 滕惠森, 祭, 科伊夫曼 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司