專利名稱：用作止痛劑的6-羥基羥嗎啡酮的口服給藥的制作方法
本申請涉及下列臨時專利申請2001年10月15日提交的60/329,445、2001年10月15日提交的60/329,432、2001年7月6日提交的60/303,357和2001年10月15日提交的60/329,444。
背景發(fā)明領域本發(fā)明涉及減輕疼痛的方法。更確切地，本發(fā)明涉及通過給以6-羥基羥嗎啡酮來減輕疼痛的方法。最確切地，本發(fā)明涉及通過含有6-羥基羥嗎啡酮的藥物組合物的口服給藥以增加6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平來誘導止痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療疼痛的方法，該方法以足以誘導止痛的量給以包含6-羥基羥嗎啡酮的藥物組合物。在一種實施方式中，藥物組合物是口服給藥的。任何已知的或以后開發(fā)的口服釋放方法都可以使用。為了達到所需的止痛效果，6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平被提升至至少大約0.2ng/ml。最優(yōu)選地，6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平在治療期間被提升至至少約0.3ng/ml。還提供了以足以誘導止痛的量給以組合物的方法，該組合物包含6-羥基羥嗎啡酮和一種或多種載體、稀釋劑和賦形劑。
附圖的簡要說明

圖1是6-羥基羥嗎啡酮的藥動學曲線和PID得分。
圖2是羥嗎啡酮的藥動學曲線和PID得分。
圖3是6-羥基羥嗎啡酮的藥動學曲線和絕對疼痛得分。
圖4是羥嗎啡酮的藥動學曲線和絕對疼痛得分。
詳細說明本文所述方法為含有6-羥基羥嗎啡酮作為活性成分的藥物組合物提供給藥。在優(yōu)選的實施方式中，優(yōu)選的組合物包含單獨的6-羥基羥嗎啡酮(當然除了載體、稀釋劑和其他賦形劑以外)。在其他實施方式中，6-羥基羥嗎啡酮可以與其他阿片類或其他藥物成分組合。例如，組合物包含6-羥基羥嗎啡酮和它的母體、即羥嗎啡酮。
在兩項分開的研究中，歷經(jīng)12小時記錄血漿水平和疼痛緩解的指征。圖1-4顯示聯(lián)合兩項研究所得數(shù)據(jù)的圖示，以便可以評價羥嗎啡酮及其代謝物6-羥基嗎啡酮血漿水平對疼痛的影響。
羥嗎啡酮的給藥產(chǎn)生羥嗎啡酮及其全部代謝產(chǎn)物6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平。羥嗎啡酮在2小時內達到峰值，緩慢下降至坪值。有趣的是，該水平在給藥后4-6小時再次形成峰。這之后，羥嗎啡酮水平再次下落，最終下降至接近先前坪值的水平。
象羥嗎啡酮一樣，6-羥基羥嗎啡酮血漿水平在給藥后2小時內達到峰值。不過在最初的峰之后，觀察到6-羥基羥嗎啡酮血漿水平的或多或少穩(wěn)態(tài)衰退。
比較這些水平與疼痛曲線，可以見到在6-羥基羥嗎啡酮血漿水平與疼痛緩解之間存在相互關系。疼痛水平幾乎反映6-羥基羥嗎啡酮水平，峰形附近緩解的實質性上升與羥嗎啡酮血液水平有關。因而，疼痛緩解可以通過6-羥基羥嗎啡酮的單獨給藥而實現(xiàn)。
除了藥動學研究以外，還已進行了結合研究，以比較6-羥基羥嗎啡酮的結合親合性與羥嗎啡酮的結合親合性。結果報告在表1中。這些結果清楚地表明，6-羥基羥嗎啡酮對δ、κ和μ受體部位具有很大的結合親合性，與其母體的結合親合性相當。發(fā)明人相信，憑借這種結合親合性，6-羥基羥嗎啡酮具有與其母體羥嗎啡酮相似的止痛效果。
表1測定報告
因此，已經(jīng)開發(fā)了直接給以代謝產(chǎn)物6-羥基羥嗎啡酮的方法。據(jù)信β異構體在疼痛治療上具有更大的功效，但是這種揭示并不限于該異構體的單獨使用。含有6-α-羥基羥嗎啡酮、6-β-羥基羥嗎啡酮或其混合物的藥物組合物都可以用在本發(fā)明中。
可以使用的制劑例如混懸劑、糖漿劑、或其他液體制劑、片劑、膠囊劑、液體填充的凝膠帽、或其他固體或半固體制劑。組合物或者可以是定時釋放制劑的形式，包括定時、持續(xù)和延續(xù)釋放的制劑。與制劑無關，將向患者提供足以誘導止痛的6-羥基羥嗎啡酮量。6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平必須提升至足以誘導所需止痛水平的水平。
給藥量將依賴于正常的標準，例如患者體重、疼痛強度和其他因素?；谒巹訉W研究，在至少0.2ng/ml左右的血漿水平將提供一定的止痛效果。血漿水平上限最終將出于安全性的考慮加以確立。任何阿片類、包括6-羥基羥嗎啡酮的超劑量服用可以引起呼吸衰竭和其他不可取的副作用，甚至可能導致死亡。優(yōu)選地，6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平將被提升至至少0.3ng/ml?？赡苄枰S后的劑量維持在這些血液水平上。
6-羥基羥嗎啡酮的優(yōu)選給藥方式是與適當?shù)妮d體和賦形劑一起給藥，這對本領域技術人員而言將是顯而易見的。這些優(yōu)選的給藥方式中所得血漿將因此基本上不含羥嗎啡酮。
上述說明涵蓋本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式。這種揭示僅供例證，不打算限制下列權利要求。
權利要求
1.治療疼痛的方法，包含下列步驟以足以誘導止痛的量向患者給以包含6-羥基羥嗎啡酮的藥物組合物。
2.權利要求1的方法，其中所述藥物組合物是口服給藥的。
3.權利要求2的方法，其中所述藥物組合物是以一定劑型給藥的，選自液體制劑、糖漿劑、混懸劑、固體制劑、片劑、膠囊劑、液體填充的凝膠帽和半固體制劑。
4.權利要求1的方法，其中所述給藥足以提升6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平至至少約0.2ng/ml。
5.權利要求1的方法，其中所述給藥足以提升6-羥基羥嗎啡酮的血漿水平至至少約0.3ng/ml。
6.治療疼痛的方法，包含下列步驟以足以誘導止痛的量向患者口服給以藥物組合物，該組合物包含6-羥基羥嗎啡酮和一種或多種載體、稀釋劑和賦形劑。
7.治療疼痛的方法，包含下列步驟以足以誘導止痛的量向患者口服給以包含6-羥基羥嗎啡酮和羥嗎啡酮的藥物組合物。
8.藥物組合物，包含6-羥基羥嗎啡酮的制劑，用于向動物、包括人類的口服釋放。
全文摘要
在治療疼痛的方法中，以足以誘導止痛的量向患者給以6－羥基羥嗎啡酮的藥物組合物。在一種實施方式中，藥物組合物是口服給藥的。任何已知的或以后開發(fā)的口服釋放方法都可以使用。為了達到所需的止痛效果，6－羥基羥嗎啡酮的血漿水平被提升至至少大約0.2ng/ml。最優(yōu)選地，6－羥基羥嗎啡酮的血漿水平在治療期間被提升至至少0.3ng/ml。以足以誘導止痛的量給以含有6－羥基羥嗎啡酮和一種或多種載體、稀釋劑和賦形劑的組合物也涵蓋其中。
文檔編號A61K9/22GK1538846SQ02815276
公開日2004年10月20日 申請日期2002年7月3日 優(yōu)先權日2001年7月6日
發(fā)明者H－H·考, R·史密斯-卡里斯, T·麥克卡爾, D·李, H-H 考, 絲ǘ, 芩 卡里斯 申請人:恩德制藥公司