專利名稱：提供可變釋放速率的受控藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以受控和可變的速率將一種或多種活性物質(zhì)釋放進(jìn)入生物流體、特別是胃腸道流體中的藥物遞送系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
片劑通常是對(duì)患者給藥的優(yōu)選工具。常規(guī)的即時(shí)釋放片劑在體內(nèi)釋放藥物活性成分，快速地達(dá)到最大濃度，然后快速衰減直至下一次給藥。這種方法通常導(dǎo)致血液中藥物濃度的高峰和低谷，并要求頻繁的片劑給藥。因此，這種方法將導(dǎo)致高濃度下的加劇的毒副作用或低濃度下的減弱的治療作用。這些作用可能變得急速，其活性的生物半衰期較短。即時(shí)釋放劑型的另一個(gè)缺點(diǎn)是要求頻繁的服藥方案，從而導(dǎo)致患者順應(yīng)的問(wèn)題。針對(duì)這些問(wèn)題，經(jīng)常使用在確定的時(shí)間內(nèi)以恒定的速率釋放活性成分的控釋劑型(零級(jí)釋放)。使用許多形成基質(zhì)的天然和合成聚合物來(lái)延長(zhǎng)藥物釋放，例如黃原膠、半乳甘露聚糖聚合物、海藻酸鹽、纖維素衍生物(甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物及其組合。多樣的聚合物使配方設(shè)計(jì)師能夠得到理想的藥物活性成分釋放曲線，盡管這些活性成分的物理化學(xué)性能有很大的不同。
更為最近地，人們提高了對(duì)24小時(shí)生理節(jié)奏在某些生理功能中的作用的認(rèn)識(shí)。已知許多癥狀和疾病的開始發(fā)生在一天的特定期間內(nèi)，例如痛風(fēng)、膽囊和消化性潰瘍發(fā)作在夜里最常見；心絞痛、突然心跳停止、心室心律不齊、中風(fēng)都最常發(fā)生在早上(Smolensky，M.H.(2001)，CNS Spectrum，16卷，467-482頁(yè))。這種認(rèn)識(shí)導(dǎo)致研制要求更加“可編程地”在人體內(nèi)釋放藥物以增強(qiáng)治療作用和將藥物的不利作用最小化的計(jì)時(shí)治療劑。
GB2241485要求保護(hù)一種用于將膠囊的內(nèi)容物釋放至含水介質(zhì)中的脈沖釋放裝置，所述裝置包含一種具有至少一個(gè)小孔的水不能滲透的膠囊，其特征在于該小孔用可溶于水或可分散于水中的塞子封閉。
US6303144公開了一種包含至少一種藥學(xué)活性成分、陽(yáng)片和陰片的控釋制劑，所述的片共同匹配以封閉其中的活性成分，其中陽(yáng)片由在腸液中膠凝的材料制成。
US464633要求保護(hù)一種適于在確定的時(shí)間之后釋放活性物質(zhì)的口服藥物片劑，所述片劑基本上由以下物質(zhì)組成一個(gè)含有活性物質(zhì)以及在與水接觸時(shí)膨脹和/或膠凝和/或腐蝕的聚合物質(zhì)的片劑內(nèi)核；一個(gè)通過(guò)壓縮方法在外部應(yīng)用于該片劑內(nèi)核的厚度為0.2-4.5mm的層，它允許在2-3小時(shí)后釋放該活性物質(zhì)。
US6183778要求保護(hù)一種能夠在二次或更多次不同的釋放中提供一種或多種藥學(xué)活性物質(zhì)的片劑形式的口服劑型，所述劑型包含至少三層特定的幾何形狀，其中該劑型包含a)第一層，由它發(fā)生至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的第一次釋放，其中所述釋放的特征是即時(shí)釋放或控制釋放，該層包含在與含水液體接觸時(shí)膨脹或溶解的物質(zhì)；b)第二層，由它發(fā)生至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的第二次釋放，其中的至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)與第一次釋放中由第一層釋放的藥學(xué)活性物質(zhì)相同或不同，而且第二次釋放的特征是控制釋放，所述第二層包含在與含水液體接觸時(shí)膨脹或腐蝕或可膠凝的物質(zhì)；和c)至少部分包被一個(gè)或多個(gè)第二層的自由表面的第三層，該第三層包含在與含水液體接觸時(shí)膨脹或腐蝕或可膠凝的物質(zhì)。
US5681583公開了一種適于口服的片劑形式的多層控釋固體藥物組合物，所述組合物包含至少二層，所述的層包含與賦形劑和添加劑結(jié)合的活性物質(zhì)。該片劑的一層快速地釋放部分藥物，而另一層和可選擇的其它層更為緩慢地釋放部分藥物。
US5213808公開了一種關(guān)于將活性物質(zhì)控制遞送至水相中的物品具有含活性成分的第一層以及由結(jié)晶聚合物基質(zhì)與非離子表面活性劑組成的第二層，所述第二層還包含相同或不同的基本上均勻地散于其中的活性物質(zhì)。所述物品能夠以恒定的坪值水平釋放藥物活性成分，然后在預(yù)定的時(shí)間之后脈沖釋放藥物。
US5004614公開了一種控釋裝置，其具有包含活性成分的內(nèi)核以及基本上不允許進(jìn)入外周流體和基本上不允許在分散期間釋放活性試劑的外層包衣，該控釋裝置允許活性試劑通過(guò)外層包衣的小孔控制釋放活性試劑。包衣的厚度以及小孔的位置、數(shù)量和尺寸是影響釋放曲線的關(guān)鍵變量。
WO921445公開了靜電沉積可以用于包敷控制厚度的包衣，并可以用于包含在給藥時(shí)即時(shí)釋放或者成為控制或調(diào)節(jié)釋放的對(duì)象的藥物的藥品，這種控制或調(diào)節(jié)是由包衣的性質(zhì)和/或內(nèi)核的性質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。如果通過(guò)包衣特征實(shí)現(xiàn)目標(biāo)釋放方式，可以優(yōu)選將一部分產(chǎn)物不包衣或包被不同的材料。在具有位于通過(guò)圓柱形側(cè)壁相連的相對(duì)末端處的端面的片劑的情況下，未包衣或包被不同材料的部分可以是片劑的一個(gè)端面、片劑的一個(gè)端面或側(cè)壁的一小部分。但是，沒(méi)有公開是否或如何可以實(shí)現(xiàn)可變的釋放速率曲線。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，其提供具有可變釋放速率的控釋劑型，所述劑型包含1)一個(gè)雙層或多層片劑內(nèi)核，其中至少一層包含一種或多種藥學(xué)活性成分，且至少一層包含一種或多種速率控制聚合物；2)一個(gè)延伸到片劑內(nèi)核上且覆蓋大部分的片劑表面但使片劑內(nèi)核的一個(gè)層的一部分暴露的基本上不溶的殼體，該殼體是通過(guò)將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內(nèi)核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到。
本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)單和有效地生產(chǎn)具有一種或更多種藥學(xué)活性試劑的可變釋放速率曲線的藥物劑型的方法。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以可變的速率控釋活性成分的藥物劑型可以通過(guò)在雙層或多層片劑的所選表面上靜電包敷薄膜而得到。而且，不需要特別設(shè)計(jì)幾何形狀，在具有確定表面積的確定位置上機(jī)械除去部分薄膜包衣，或者存在特定的基質(zhì)形成聚合物。
活性成分由靜電包衣片中的釋放曲線不要求應(yīng)用厚薄膜或依賴控制厚度，只要獲得在確定的區(qū)域內(nèi)的完整和統(tǒng)一的包衣。
藥學(xué)活性成分的釋放曲線可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的US藥典方法使用籃式攪拌元件(儀器I)或槳式攪拌元件(儀器II)來(lái)測(cè)定。將VankelTM7000溶出儀(儀器II)用于本發(fā)明。所述組件由以下組成由玻璃或其它惰性、透明材料制成的加蓋容器；馬達(dá)；由葉片和軸形成的劃槳。將軸定位以使其軸心處在離容器的垂直軸不超過(guò)2mm的任何點(diǎn)并平滑旋轉(zhuǎn)而沒(méi)有顯著的搖動(dòng)。葉片的垂直中央線由軸的軸心通過(guò)以使葉片的底部與軸的底部齊平。在試驗(yàn)期間保持劃槳和容器的內(nèi)底部之間25±2mm的距離。
將容器部分地浸入保持試驗(yàn)期間容器內(nèi)溫度為37±0.5℃并保持浴液恒定、平滑地運(yùn)動(dòng)的適宜的水浴。容器是圓柱形，具有半球形底部。它的側(cè)面在頂部凸出。配備的蓋可以用于阻止蒸發(fā)。將軟化水加到容器中。將劑量單元(一個(gè)單一片劑)沉至容器底部，然后開始旋轉(zhuǎn)葉片。攪拌速率設(shè)定在50rpm。通過(guò)適宜的方法如紫外分析、HPLC等測(cè)定活性成分隨時(shí)間的釋放，并表示為活性成分總重量的釋放百分率(w/w)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥物劑型在確定的時(shí)間內(nèi)具有增大的釋放速率，其中暴露層比封閉層包含較少量的活性物質(zhì)和/或具有較慢的釋放速率。所述藥物劑型可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放其活性成分。優(yōu)選在至少4小時(shí)之后實(shí)現(xiàn)基本上完全釋放(即70％)藥學(xué)活性成分。更優(yōu)選在6小時(shí)后實(shí)現(xiàn)藥學(xué)活性成分的基本上完全釋放(即70％)。
所述藥物劑型在第一段時(shí)間內(nèi)以比隨后的第二段時(shí)間更慢的速率釋放活性成分。優(yōu)選在第二段時(shí)間內(nèi)的釋放速率至少比第一段時(shí)間大50％；更優(yōu)選在第二段時(shí)間內(nèi)的釋放速率至少比第一段時(shí)間大75％。優(yōu)選第一段時(shí)間延長(zhǎng)到至少1小時(shí)；更優(yōu)選第一段時(shí)間延長(zhǎng)到至少2小時(shí)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥物劑型具有在確定的時(shí)間內(nèi)的延遲釋放曲線，其中所述暴露層不含活性物質(zhì)，但包含一種或多種速率控制聚合物。優(yōu)選在至少1小時(shí)之后基本上不釋放活性成分，例如釋放少于10％的活性成分；更優(yōu)選在至少2小時(shí)之后釋放少于10％的活性成分。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥物劑型最初以快速的釋放速率釋放第一藥學(xué)活性成分(快速階段)，然后釋放相同或第二藥學(xué)活性成分或以較慢的速率釋放，其中所述暴露層包含一種或多種可以與封閉層內(nèi)存在的活性成分相同或不同的活性成分，而在封閉層內(nèi)存在一種或多種速率控制聚合物，但在暴露層內(nèi)不存在一種或多種速率控制聚合物。優(yōu)選第一成分或快速釋放階段的釋放在40％的整個(gè)溶出時(shí)間內(nèi)基本上完成；更優(yōu)選第一成分或快速釋放階段的釋放在30％的整個(gè)溶出時(shí)間內(nèi)基本上完成。
延伸至片劑內(nèi)核上的殼體通過(guò)靜電沉積包含可熔顆粒的粉末而得到。這種技術(shù)允許在片劑內(nèi)核上形成薄且連續(xù)的殼體。雖然所述的釋放曲線不取決于包衣厚度，但是包敷連續(xù)和完整的覆蓋以使孔形成最小化是重要的。通常這要求沉積多層粉末材料(粉末的平均直徑為10μm)，以在熔融后得到至少20μm的包衣厚度。一般來(lái)說(shuō)，殼體的平均厚度范圍為20-50μm。通常殼體將覆蓋0-99％的暴露層的表面積。一般包衣導(dǎo)致的重量增加少于5重量％，時(shí)常小于4重量％，常常小于3重量％的片劑內(nèi)核。
片劑內(nèi)核的形狀不是關(guān)鍵，因?yàn)榉勰┑撵o電沉積可以容易地在多種形體上實(shí)現(xiàn)。片劑內(nèi)核通過(guò)常規(guī)制片技術(shù)如沖壓粉末和/或顆粒而方便地形成，但是也可以使用其它模壓技術(shù)。合適的片劑內(nèi)核具有一個(gè)環(huán)狀的橫截面和二個(gè)主要的相對(duì)表面，例如該表面可以是平面、具有傾斜邊緣的平面、凹面、凸面等等。不溶的殼體可以合適地延伸于一個(gè)主要表面之上，而其側(cè)壁使其它主要表面暴露。
片劑內(nèi)核包含至少一種助劑和藥學(xué)活性成分。一般助劑包括粘合劑。適宜的粘合劑是已知的，包括阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、氫化植物油、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。
片劑內(nèi)核優(yōu)選包含釋放速率控制添加劑。例如，藥物可以保持在疏水性聚合物基質(zhì)內(nèi)以使其在與體液接觸時(shí)緩慢地從基質(zhì)中浸提出來(lái)。或者，藥物可以保持在親水基質(zhì)中，其在存在體液的情況下緩慢溶解。
適宜的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、角叉菜膠、醋酸纖維素、玉米蛋白等。
片劑內(nèi)核可以包含其它常規(guī)制片成分，包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、助流劑、表面活性劑、釋放助劑、著色劑、氣體發(fā)生劑等。適宜的稀釋劑包括乳糖、纖維素、磷酸二鈣、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸鈣、淀粉、碳酸鈣、碳酸鈉、右旋糖酐鹽(Dextrate)、糊精、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精和麥芽糖。適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。適宜的助流劑包括膠體二氧化硅和滑石。適宜的潤(rùn)濕劑包括月桂基硫酸鈉和多庫(kù)脂鈉。適宜的氣體發(fā)生劑包括碳酸氫鈉和檸檬酸。
藥學(xué)活性成分可以選自寬范圍的可以口服的物質(zhì)。適宜的成分包括影響酸—消化和運(yùn)動(dòng)的藥劑、緩瀉藥、止瀉藥、結(jié)腸直腸藥、胰酶和膽酸、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、抗凝血藥、抗血栓形成藥、纖維蛋白分解劑、止血?jiǎng)?、低血脂藥、抗貧血藥和中性粒?xì)胞減少藥、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、CNS興奮劑、止痛劑、退熱劑、抗偏頭痛藥、非甾類抗炎藥、抗痛風(fēng)藥、肌肉松馳藥、神經(jīng)—肌肉藥劑、類固醇、低血糖藥、高血糖藥、診斷試劑、抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥、抗病毒藥、免疫抑制劑、營(yíng)養(yǎng)劑、維生素、電解質(zhì)、厭食藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥、抗咳嗽藥、粘液溶解劑、減充血?jiǎng)?、抗青光眼藥、口服避孕藥、診斷和腫瘤藥。
將粉末材料靜電包敷于基體上是已知的。已在電子照相術(shù)和電描記術(shù)領(lǐng)域開發(fā)出方法，而適宜的方法的實(shí)例如以下文獻(xiàn)所述Electrophotography andDevelopment Physics(電子照相術(shù)和顯影物理學(xué))，修訂第二版，L.B.Schein，Laplacian出版社出版，Morgan Hill California。將粉末材料靜電包敷于固體劑型是已知的，且所述技術(shù)如以下文獻(xiàn)公開GB9929946.3、WO92/14451、WO96/35413、WO96/35516和PCT/GB01/00425，以及英國(guó)專利申請(qǐng)9929946.3。
例如，WO92/14451描述了一種方法，其中藥物片劑的片劑內(nèi)核由泥土運(yùn)輸帶運(yùn)輸，而帶有靜電荷的粉末沉積在片劑內(nèi)核上以在片劑內(nèi)核表面形成粉末包衣。
靜電包敷于基體上的粉末材料應(yīng)該具有某些性能。例如，粉末材料的靜電性能應(yīng)該使粉末材料適于靜電包敷，而粉末材料的其它性能應(yīng)該使材料在進(jìn)行靜電包敷之時(shí)可以固定在基體上。
WO96/35413描述了一種特別適于靜電包敷于不良導(dǎo)電(非金屬)基體如藥物片劑上的粉末材料。由于難以找到能夠提供具有所有目標(biāo)性能的粉末材料的單一組分，所以粉末材料包含多種不同的組分，它們一起能夠提供具有所有或至少盡可能多的目標(biāo)性能的材料，這些組分共同加工形成“復(fù)合顆?！?。例如，粉末材料可以包括含有一種可熔融以在基體表面上形成連續(xù)薄膜的組分和另一種具有目標(biāo)電性能的組分的復(fù)合顆粒。
但是，上述粉末材料的潛在缺點(diǎn)是它們不能容易地適應(yīng)配方的變化。粉末材料的配方可能因?yàn)槎喾N不同的原因而改變。例如，如果所述材料是有色材料，則可能存在著色劑的改變；或者如果所述材料為活性物質(zhì)如生理活性物質(zhì)，則可能存在活性物質(zhì)類型或活性物質(zhì)濃度的改變。因?yàn)榉勰┎牧系乃薪M分是緊密混合的，所以組分的任何變化將改變材料的電性能，從而改變它在靜電包敷中的性能。因此不論何時(shí)存在配方改變，為了達(dá)到最佳性能必需調(diào)節(jié)組分的含量，以使材料適于靜電包敷，或者甚至可能使用不同的組分。
PCT/GB01/00425公開了一種將粉末材料靜電包敷于基體上的方法，其中至少某些材料顆粒包含一個(gè)內(nèi)核和圍繞該內(nèi)核的外殼，所述內(nèi)核和外殼具有不同的物理和/或化學(xué)性能。
如果粉末材料的顆粒包含一個(gè)內(nèi)核和一個(gè)圍繞該內(nèi)核的外殼，則可以將可能改變的組分如著色劑放置在內(nèi)核，并提供適于與不同內(nèi)核組合物使用的更為通用的外殼組成，從而可以在基本上不影響粉末材料的總合適性的情況下改變組分；這樣，外殼確保內(nèi)核組成的改變不影響材料在靜電包敷中的性能。因此，可以在最小限度改變其它組分?jǐn)?shù)量的情況下改變粉末材料中的一種組分。
一般地，粉末材料包括可熔融的組分，且所述組分可以存在于外殼或內(nèi)核或者同時(shí)存在于外殼和內(nèi)核。有利地，可熔融組分可以處理形成連續(xù)的薄膜包衣。適宜的組分的實(shí)例如下聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯；聚酯；聚氨酯；聚酰胺，例如尼龍；聚脲；聚砜；聚醚；聚苯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；可生物降解的聚合物，例如聚己內(nèi)酯、聚酐類、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羥基丁酸酯和聚羥基戊酸酯；糖，例如乳糖醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖和半乳糖；疏水蠟和油，例如植物油和氫化植物油(飽和及不飽和脂肪酸)如氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；親水蠟；聚烯烴和聚烯化氧；聚乙二醇。顯然可以存在其它適宜的材料，而以上僅作為實(shí)例提供?？梢源嬖谝环N或更多種可熔融材料。優(yōu)選的可熔融材料一般用作粉末中其它組分的粘合劑。
一般地，粉末材料應(yīng)該包含至少30重量％，通常至少35重量％，有利地為至少80重量％的可熔融材料，例如可熔融材料的組成可以至多為粉末重量的95％，例如至多為85％。如果存在的話，蠟的使用量通常不超過(guò)粉末材料重量的6％，特別是不超過(guò)3％，且具體數(shù)量為至少1％，例如1-6％，特別是1-3％。
在上述材料中，聚合物粘合劑(還稱為樹脂)應(yīng)該特別提及。實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸酯聚合物，例如胺基—甲基丙烯酸酯共聚物，如根據(jù)名稱Eudragit銷售的共聚物。
通常樹脂與作為任選的其它可熔融組分的蠟一起存在于內(nèi)核；蠟的存在例如可能在通過(guò)接觸系統(tǒng)如使用加熱輥發(fā)生熔融或期望在熔融的薄膜中提供平滑外觀的情況下是有用的?？扇廴诘慕M分可以包含在治療期間例如通過(guò)用γ、紫外或放射頻率譜帶中的能量照射而固化的聚合物。例如內(nèi)核可以包含在室溫下為液體并在包敷于基體之后固化的熱固化材料。
優(yōu)選粉末材料包括具有電荷控制功能的材料?？梢詫⒐倌軋F(tuán)引入聚合物結(jié)構(gòu)，如在上述的Eudragit樹脂的情況下，和/或?yàn)榱烁斓膸щ娝俾?，可以提供單?dú)的電荷控制添加劑。具有電荷控制功能的材料可以存在于外殼或內(nèi)核或同時(shí)存在于外殼和內(nèi)核。適宜的電荷控制試劑的實(shí)例如下水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；芐索氯銨；三甲基十四烷基溴化銨(溴化十六烷基三甲銨)；和環(huán)糊精和它們的加合物。可以使用一種或多種電荷控制試劑。以粉末材料的總重計(jì)，電荷控制試劑的使用量例如可以至多為10重量％，特別是至少1重量％，例如1-2重量％。
粉末材料還可以包括流動(dòng)助劑。所述的流動(dòng)助劑減少材料顆粒之間的粘著和/或其它作用力，以改善粉末的流動(dòng)性。適宜的流動(dòng)助劑(還已知為“表面添加劑”)例如如下膠體二氧化硅；金屬氧化物如火成二氧化鈦、氧化鋅或氧化鋁；硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鋅、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；滑石；功能性和非功能性蠟和聚合物珠如聚甲基丙烯酸甲酯珠、氟聚合物珠等等。此等材料還可以增強(qiáng)摩擦充電。應(yīng)該特別提及流動(dòng)助劑如二氧化硅和二氧化鈦的混合物。例如粉末材料可以包含0-3重量％，適宜為至少0.1重量％如0.2-2.5重量％的表面添加劑流動(dòng)助劑。
通常粉末材料包括著色劑和/或遮光劑。當(dāng)粉末包含內(nèi)核和外殼時(shí)，內(nèi)核中優(yōu)選存在這些組分。適宜的著色劑和遮光劑的實(shí)例如下金屬氧化物如二氧化鈦、氧化鐵；鋁色淀，例如食用靛藍(lán)、夕照黃和酒石黃；批準(zhǔn)的食物染料；天然色素。如果需要的話可以使用這些材料的混合物。在粉末材料中，遮光劑的組成優(yōu)選不超過(guò)50重量％，特別是不超過(guò)40重量％，更特別是不超過(guò)30重量％，例如不超過(guò)10重量％，并且例如可以至少5％粉末重量的量使用。二氧化鈦是一種特別有用的遮光劑，提供白顏色并具有良好的蓋底力和染色力。與遮光劑一起存在的著色劑例如可以組成不超過(guò)粉末重量的10％，優(yōu)選1-5％。如果不存在遮光劑，則著色劑可以例如為粉末重量的1-15％，如2-15％，特別是2-10％。為了得到最佳顏色，在某些情況下，例如如果使用無(wú)機(jī)色素如氧化鐵的話，可能需要至多40重量％的著色劑。但是，粉末材料通常包含例如總共0-25重量％的著色劑和/或遮光劑。
粉末材料還可以包括分散劑，例如卵磷脂。分散劑優(yōu)選與著色劑/遮光劑一起存在(即優(yōu)選處在內(nèi)核)，用于改善著色劑和遮光劑的分散性，特別是在使用二氧化鈦時(shí)。分散組分優(yōu)選為可以是陰離子、陽(yáng)離或非離子的表面活性劑，但可以是另一種通常不稱為“表面活性劑”但具有類似作用的化合物。分散組分可以是助溶劑。分散組分可以例如是月桂基硫酸鈉、多庫(kù)脂鈉、Tweens(脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和鯨蠟硬脂醇中的一種或多種。以粉末材料的重量計(jì)，優(yōu)選粉末材料包括至少0.5重量％，例如至少1重量％，例如2重量％-5重量％的分散組分。最經(jīng)常的是，該組分的量約為著色劑和遮光劑重量的10％。
如果需要的話，粉末材料還可以包括增塑劑以提供適宜的流變性能。增塑劑可以存在于內(nèi)核和/或外殼，但通常如果存在的話，增塑劑與用于內(nèi)核的樹脂包含在一起以提供適宜的流變性能，例如用于通過(guò)在熔化擠壓機(jī)中擠壓制備內(nèi)核。適宜的增塑劑的實(shí)例包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴?、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
可以與樹脂一起使用的增塑劑的量例如至多為樹脂和增塑劑總量的50重量％，所述用量取決于所用的特定增塑劑。所述粉末可以包含至多50重量％的增塑劑。
粉末包衣材料還可以包括一種或多種味覺(jué)改變劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)拉酸鹽、糖精、糖和糖醇或調(diào)味劑。優(yōu)選存在不超過(guò)粉末材料重量的5％，更優(yōu)選不超過(guò)1％的調(diào)味劑，但更大或更小的數(shù)量也可以是合適的，它取決于所用的特定味覺(jué)改變劑。
如果需要的話，粉末材料還可以包括填充劑或稀釋劑。適宜的填充劑和稀釋劑基本上為惰性和低成本材料，并一般對(duì)顏色或粉末的其它性能幾乎沒(méi)有影響。實(shí)例如下海藻酸；膨潤(rùn)土；碳酸鈣；高嶺土；滑石；硅酸鎂鋁；和碳酸鎂。
粉末材料的粒徑對(duì)材料在靜電包敷中的表現(xiàn)具有重要的作用。雖然認(rèn)識(shí)到小粒徑的材料具有諸如由材料的粘結(jié)性引起的難以生產(chǎn)和操作的缺點(diǎn)，但這種材料對(duì)于靜電包敷具有特殊的優(yōu)點(diǎn)，且所述優(yōu)點(diǎn)大大超過(guò)了缺點(diǎn)。例如與慣性力相比，由小粒徑提供的高表面與質(zhì)量比率增加了對(duì)顆粒的靜電作用力。
增大對(duì)顆粒的作用力具有增加導(dǎo)致其移動(dòng)至與基體接觸的作用力的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)慣性的減小降低了加速顆粒所需的作用力，并減少到達(dá)該基體的顆粒由基體彈回的可能性。但是，如果包衣材料包含高比例的特定成分，例如高比例的活性物質(zhì)，則非常小的粒徑可能是不能實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)選至少50體積％的材料顆粒的粒徑不大于100μm。有利地，至少50體積％的材料顆粒的粒徑范圍為5μm-40μm。更有利地，至少50體積％的材料顆粒的粒徑范圍為10-25μm。
應(yīng)該特別提及具有窄粒徑范圍的粉末。例如可以根據(jù)幾何學(xué)標(biāo)準(zhǔn)偏差(″GSD″)比率d90/d50或d50/d10來(lái)引述粒徑分布，其中d90意指90體積％的顆粒在此數(shù)字以下的粒徑(和10％在此數(shù)字以上)，而d50代表平均粒徑。有利地，平均值(d50)范圍為5-40μm，例如10-25μm。優(yōu)選d90/d50不超過(guò)1.5，特別是不超過(guò)1.35，更特別是不超過(guò)1.32，例如其范圍為1.2-1.5，特別是1.25-1.35，更特別是1.27-1.32，所述粒徑例如通過(guò)Coulter計(jì)數(shù)器測(cè)定。因此，例如粉末的d50＝10μm，d90＝13μm，d10＝7μm，因此d90/d50＝1.3，而d50/d10＝1.4。
粉末材料是可熔融的，因此它可以加工形成連續(xù)的薄膜包衣。
可以在不降解粉末中的任何活性物質(zhì)和不降解片劑內(nèi)核的情況下將粉末熔融或加工是重要的。對(duì)于某些材料，加工步驟可以涉及至多和高于250℃的溫度。但是優(yōu)選粉末材料在小于100lb/平方英寸的壓力下，優(yōu)選在大氣壓力下，在小于200℃，最常見小于150℃，經(jīng)常至少80℃，例如范圍為100-140℃的溫度下是可熔融的。
粉末材料的熔融可以根據(jù)任何多種不同的熔融方法完成。如果需要的話，可以在單一步驟中完成外殼的破裂和材料的熔融。粉末材料優(yōu)選通過(guò)改變粉末的溫度而熔融，例如通過(guò)使用電磁輻射如紅外照射或紫外照射或者傳導(dǎo)或感應(yīng)進(jìn)行輻射熔融，或者通過(guò)閃熔。所需的熱量可以通過(guò)給粉末材料加壓，例如通過(guò)冷壓熔融或熱輥熔融而減少。
優(yōu)選粉末材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)的范圍為40℃-120℃。有利地，所述材料的Tg范圍為50℃-100℃。優(yōu)選的最小Tg為55℃，而優(yōu)選的最大Tg為70℃。因此，更為有利地，所述材料的Tg范圍為55℃-70℃。一般地，粉末材料應(yīng)該加熱至高于其軟化點(diǎn)的溫度，然后冷卻至低于其Tg的溫度。
粉末材料一旦熔融便基本上不溶，優(yōu)選在至多體溫以下的溫度下完全不溶于水介質(zhì)。因此粉末材料包含大量的不溶性物質(zhì)。優(yōu)選的材料包含選自以下的聚合物樹脂聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和酯、纖維素和它的衍生物、纖維素醚和酯和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
可通過(guò)上述參照專利所公開的任何方法用粉末材料對(duì)片劑內(nèi)核進(jìn)行靜電包衣。片劑內(nèi)核的部分包衣可以通過(guò)使用面罩完成。但是，優(yōu)選部分包衣根據(jù)上述專利所述的第一包衣階段通過(guò)包被片劑內(nèi)核的一面和一側(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)。之后，將靜電沉積的粉末熔融形成具有覆蓋一面或側(cè)面并使其它面暴露的外殼的片劑內(nèi)核。


將通過(guò)以下實(shí)施例和

本發(fā)明，其中圖1A-1C顯示根據(jù)本發(fā)明的劑型的結(jié)構(gòu)。
圖2-4顯示提供增大的釋放速率的雙層包衣片劑的釋放曲線。
圖5顯示提供延時(shí)釋放沙丁胺醇的雙層包衣片劑的釋放曲線。
圖6顯示提供最初破裂然后持續(xù)釋放沙丁胺醇的雙層包衣片劑的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
圖1A-C代表本發(fā)明的控釋劑型橫截面。所述劑型包含封閉層(2)和暴露層(4)和不溶的外殼(6)。在圖1A中，暴露層(4)的一個(gè)主要的表面與封閉層(2)接觸，而側(cè)面和另一個(gè)主要表面的一部分被外殼(6)覆蓋，使該主要表面的一部分暴露。在圖1B中，暴露層(4)的主要表面的整個(gè)表面區(qū)域沒(méi)有外殼(6)并暴露。在圖1C在，暴露層的全部主要表面和側(cè)面的一個(gè)區(qū)域沒(méi)有外殼(6)并暴露。在所有這些實(shí)施方案中，封閉層(2)被外殼(6)和暴露層(4)圍繞。
以下材料用于實(shí)施例Methocel K4M 可從Dow Chemicals商購(gòu)得到的羥丙基甲基纖維素Methocel K15M可從Dow Chemicals商購(gòu)得到的羥丙基甲基纖維素Eudragit RSPO可從Rohm商購(gòu)得到的甲基丙烯酸酯共聚合物Kollidone S630 來(lái)自International Speciality Products的聚維酮實(shí)施例1具有增大的硫酸沙丁胺醇釋放速率的雙層片劑所述劑型的結(jié)構(gòu)如圖1b所示。
雙層片劑內(nèi)核如下配制暴露層配方硫酸沙丁胺醇 0.69％Methocel K4M 15.00％無(wú)水乳糖DC 83.30％硬脂酸鎂 1.00％
封閉層配方硫酸沙丁胺醇 4.82％Eudragit RSPO10.00％無(wú)水乳糖DC 84.15％硬脂酸鎂 1.00％將大約175mg封閉層配方加到Manesty F3壓片機(jī)的10mm沖模中，并輕微地用10mm正常凹面沖壓機(jī)壓縮。將175mg暴露層配方加到?jīng)_模，并將二層壓縮形成硬度為大約20kp的10mm正常雙凸形片劑。
外殼的包衣配方如下84.0％Eudragit RSPO8.5％聚乙二醇60005.0％二氧化鈦2.5％夕照黃色淀。
為制備包衣粉末，將上述成分稱重、混合然后擠壓。將擠出物針磨，微粉化并在空氣噴射碾磨機(jī)中分級(jí)，得到大約10μm的中值粒徑。
制備包含4.5％包衣配方和95.5％硅酮包衣的鐵酸鹽的混合物。使用包衣/載體混合物在由靜電復(fù)印工業(yè)改裝的常規(guī)的雙組分遞送裝置中將片劑靜電包衣，以將包衣配方(不含鐵酸鹽載體)包敷于片劑的一面或側(cè)面，使暴露層端面未包衣。包衣方法的細(xì)節(jié)公開在英國(guó)專利申請(qǐng)9929946.3中。在大約100℃下將包衣熔融到片劑上，以得到20-50微米的包衣厚度范圍。
在500ml軟化水中，在37℃下，使用USP儀器II(槳式)，在50rpm下評(píng)價(jià)6種片劑的釋放速率，并在276nm下使用帶UV檢測(cè)器的反相HPLC分析溶出的沙丁胺醇。隨時(shí)間變化的釋放速率如圖2所示，該圖清楚地顯示了增加的釋放速率曲線。
有用的是指出沙丁胺醇的釋放主要遵循二階段行為，即最初是大約3.6％每小時(shí)的緩慢速率，然后是10.0％每小時(shí)的快速釋放階段，代表釋放速率增大178％。最初的緩慢釋放階段延長(zhǎng)至大約2小時(shí)。
實(shí)施例2具有增大的硫酸沙丁胺醇釋放速率的雙層片劑所述劑型的結(jié)構(gòu)如圖1b所示。
如下制備雙層片劑內(nèi)核暴露層配方硫酸沙丁胺醇 1.38％Methocel K15M15.00％無(wú)水乳糖DC 82.65％硬脂酸鎂 1.00％封閉層配方硫酸沙丁胺醇 4.13％Methocel K15M10.00％無(wú)水乳糖DC 84.85％硬脂酸鎂 1.00％將大約175mg封閉層配方加到Manesty F3壓片機(jī)的10mm沖模中，并輕微地用10mm正常凹面沖壓機(jī)壓縮。將175mg暴露層配方加到?jīng)_模中，并將二層壓縮形成硬度為大約20kp的10mm正常雙凸形片劑。
使用如實(shí)施例1所述的材料和方法將片劑內(nèi)核包衣。使用如實(shí)施例1所述的方法測(cè)定包衣片劑的釋放速率，其如圖3所示。
顯然，靜電包衣的雙層片劑在溶出期間表現(xiàn)出釋放速率增大。在最初階段的釋放速率為大約4.5％每小時(shí)，而后階段為9.0％每小時(shí)，代表釋放速率增加100％。最初的釋放階段延長(zhǎng)至大約3.5小時(shí)。
實(shí)施例3具有增大的硫酸沙丁胺醇釋放速率的雙層片劑所述劑型的結(jié)構(gòu)如圖1b所示。
如下制備雙層片劑內(nèi)核暴露層配方硫酸沙丁胺醇 0.54％Kolloidone S63030.00％無(wú)水磷酸二氫鈣(DCPA) 61.86％氯化鉀 5.00％硬脂酸鎂 2.00％二氧化硅 0.50％靛類染料 0.10％封閉層配方硫酸沙丁胺醇 3.75％Kolloidone S63010.00％DCPA 78.75％氯化鉀 5.00％硬脂酸鎂 2.00％二氧化硅 0.50％獨(dú)立地制備二種單獨(dú)的暴露層配方和封閉層配方的顆粒。將硫酸沙丁胺醇、氯化鉀和DCPA篩選通過(guò)710μm篩，然后與硫酸沙丁胺醇和聚維酮S630混合。隨后利用Kenwood Magimix Food Processor用水將混合物制粒。將濕顆粒在迫風(fēng)烘箱中于60℃下干燥至干物質(zhì)含量小于2.0％。將顆粒篩選通過(guò)710μm篩，并與染料和硬脂酸鎂混合。
通過(guò)Riva雙層壓片機(jī)，使用10mm正常凹面工具制備雙層片劑內(nèi)核。用實(shí)施例1所述的材料和方法將這些片劑內(nèi)核包衣。使用實(shí)施例1所述的方法測(cè)定包衣片劑的隨時(shí)間變化的釋放速率，其如圖4所示。
顯然，靜電包衣的雙層片劑在溶出期間表現(xiàn)出釋放速率增大。在最初階段的釋放速率為大約4.6％每小時(shí)，而后階段為8.8％每小時(shí)，代表釋放速率增加91％。最初的釋放階段延長(zhǎng)至大約4小時(shí)。
實(shí)施例4具有延時(shí)釋放的硫酸沙丁胺醇的雙層片劑劑型的結(jié)構(gòu)如圖1b所示。
如下制備雙層片劑內(nèi)核暴露層配方硫酸沙丁胺醇 0.00％Kolloidone S630 20.00％DCPA 72.40％氯化鉀5.00％硬脂酸鎂 2.00％二氧化硅 0.50％靛類染料 0.10％
封閉層配方硫酸沙丁胺醇4.28％Kolloidone S630 20.00％DCPA68.22％氯化鉀 5.00％硬脂酸鎂2.00％二氧化硅0.50％通過(guò)與實(shí)施例3所述相同的方法制備二種單獨(dú)的暴露層配方和封閉層配方的顆粒。
通過(guò)Riva雙層壓片機(jī)，使用10mm正常凹面工具制備雙層片劑內(nèi)核。用實(shí)施例1所述的材料和方法將這些片劑內(nèi)核包衣。使用實(shí)施例1所述的方法測(cè)定包衣片劑的隨時(shí)間變化的釋放速率，其如圖5所示。
顯然，靜電包衣的雙層片劑表現(xiàn)出延時(shí)釋放沙丁胺醇，且延遲時(shí)間為大約3小時(shí)。3小時(shí)后的釋放動(dòng)力學(xué)可以由以下方程描述(至多82％釋放)％釋放＝10.0*(t-2.75)0.95其中t代表溶出時(shí)間。
因此，隨后的沙丁胺醇的釋放遵循大約零級(jí)釋放曲線(此時(shí)釋放指數(shù)＝1.0)。
實(shí)施例5具有最初破裂然后恒定釋放曲線的雙層片劑所述劑型的結(jié)構(gòu)如圖1b所示。
如下制備雙層片劑內(nèi)核
暴露層配方硫酸沙丁胺醇 2.14％DCPA 42.36％微晶纖維素 10.00％乳糖DC 37.00PVP C152.00％氯化鉀 5.00％硬脂酸鎂 1.00％二氧化硅 0.50％封閉層配方硫酸沙丁胺醇 2.14％Kolloidone S63010.00％DCPA 60.26％氯化鉀 5.00％硬脂酸鎂 2.00％二氧化硅 0.50％食用胭脂紅顏料 0.10％通過(guò)與實(shí)施例3所述相同的方法制備二種單獨(dú)的暴露層配方和封閉層配方的顆粒。
通過(guò)Riva雙層壓片機(jī)，使用10mm正常凹面工具制備雙層片劑內(nèi)核。用實(shí)施例1所述的材料和方法將這些片劑內(nèi)核包衣。使用實(shí)施例1所述的方法測(cè)定包衣片劑的隨時(shí)間變化的釋放速率，其如圖5所示。
顯然，所述雙層片劑的釋放曲線表現(xiàn)出最初破裂，然后持續(xù)釋放?？梢杂梢韵路匠堂枋鲠尫艅?dòng)力學(xué)
％釋放＝26.7t0.58(在0-50％釋放范圍內(nèi))％釋放＝50.5+8.75(t-3)0.85(在50-85％釋放范圍內(nèi))顯然，最初釋放遵循一級(jí)釋放速率(此時(shí)指數(shù)為大約0.5)，而第二階段的釋放大約為零級(jí)(即指數(shù)接近1)。最初的釋放階段延長(zhǎng)至25％的整個(gè)釋放期間(其中實(shí)現(xiàn)100％釋放)。
權(quán)利要求
1.一種具有可變釋放速率的控釋劑型，其包含1)一個(gè)雙層或多層片劑內(nèi)核，其中至少一層包含一種或多種藥學(xué)活性成分，且至少一層包含一種或多種速率控制聚合物；2)一個(gè)延伸到片劑內(nèi)核上并覆蓋大部分的片劑表面但使片劑內(nèi)核的一層的一部分暴露(顯露層)的基本上不溶的殼體，所述的殼體通過(guò)將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內(nèi)核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到。
2.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，所述劑型在確定的時(shí)間內(nèi)具有增大的釋放速率，其中暴露層包含較少量的活性物質(zhì)和/或具有比其它(封閉)層較慢的釋放速率。
3.如權(quán)利要求2所述的控釋劑型，其在第一段時(shí)間內(nèi)以比隨后的第二段時(shí)間更慢的速率釋放活性成分。
4.如權(quán)利要求3所述的控釋劑型，其中在第二段時(shí)間內(nèi)的釋放速率至少比第一段時(shí)間大50％。
5.如權(quán)利要求4所述的控釋劑型，其中更優(yōu)選在第二段時(shí)間內(nèi)的釋放速率至少比第一段時(shí)間大75％。
6.如權(quán)利要求3-5之任一項(xiàng)所述的控釋劑型，其中第一段時(shí)間延長(zhǎng)至至少2小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其在確定的時(shí)間內(nèi)具有延遲的釋放曲線，其中所述暴露層不包含活性物質(zhì)，并包含一種或多種速率控制聚合物。
8.如權(quán)利要求7所述的控釋劑型，其中小于10％的活性成分將在至少1小時(shí)的第一段時(shí)間內(nèi)釋放。
9.如權(quán)利要求1所述的控釋劑型，其最初以快速的釋放速率釋放第一藥學(xué)活性成分(快速階段)，然后釋放相同或第二藥學(xué)活性成分或以較慢的速率釋放，其中所述暴露層不含速率控制聚合物，但包含一種或多種可以與封閉層內(nèi)存在的活性成分相同或不同的活性成分，而且在封閉層內(nèi)存在一種或多種速率控制聚合物。
10.如權(quán)利要求9所述的控釋劑型，其中快速階段在40％的所述劑型的全部溶出時(shí)間內(nèi)完成。
11.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋劑型，其中至少70％的至少一種活性成分在6小時(shí)后完成釋放。
12.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述的不溶的殼體覆蓋65-95％的片劑內(nèi)核表面積。
13.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述片劑內(nèi)核由二層形成，并包含被側(cè)壁分開的二個(gè)主要的相對(duì)表面，至少一個(gè)主要表面和側(cè)壁被殼體覆蓋。
14.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中至少一層片劑內(nèi)核包含選自以下的粘合劑阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、氫化植物油、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。
15.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中至少一層片劑內(nèi)核還包含選自以下的釋放速率控制聚合物聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、角叉菜膠、醋酸纖維素和玉米蛋白。
16.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中至少一層片劑內(nèi)核還包含選自以下的稀釋劑乳糖、纖維素、磷酸二鈣、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸鈣、淀粉、碳酸鈣、碳酸鈉、右旋糖酐鹽、糊精、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精和麥芽糖。
17.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中至少一層片劑內(nèi)核包含疏水基質(zhì)、親水基質(zhì)或親水和疏水材料的混合物。
18.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述活性成分選自影響酸—消化和運(yùn)動(dòng)的藥劑、緩瀉藥、止瀉藥、結(jié)腸直腸藥、胰酶和膽酸、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、抗凝血藥、抗血栓形成藥、纖維蛋白分解劑、止血?jiǎng)⒌脱?、抗貧血藥和中性粒?xì)胞減少藥、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、CNS興奮劑、止痛劑、抗發(fā)熱藥、抗偏頭痛藥、非甾類抗炎藥、抗痛風(fēng)藥、肌肉松馳藥、神經(jīng)—肌肉藥劑、類固醇、低血糖藥、高血糖藥、診斷試劑、抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥、抗病毒藥、免疫抑制劑、營(yíng)養(yǎng)劑、維生素、電解質(zhì)、厭食藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥、抗咳嗽藥、粘液溶解藥、減充血?jiǎng)?、抗青光眼藥、口服避孕藥、診斷和腫瘤藥。
19.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述殼體包含選自以下的聚合物樹脂聚甲基丙烯酸酯、纖維素及其衍生物、纖維素醚和酯和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
20.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述的殼體還包含一種或多種選自以下的助劑遮光劑、著色劑、增塑劑、流動(dòng)助劑和電荷控制材料。
21.如權(quán)利要求20所述的控釋藥物劑型，其中所述殼體包含選自以下的增塑劑聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
22.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述殼體的平均厚度為20-50μm。
23.如前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)所述的控釋藥物劑型，其中所述殼體導(dǎo)致的重量增加小于片劑內(nèi)核重量的5％。
全文摘要
一種具有可變釋放速率的控釋劑型，其包含1)一個(gè)雙層或多層片劑內(nèi)核，其中至少一層包含一種或多種藥學(xué)活性成分，且至少一層包含一種或多種速率控制聚合物；2)一個(gè)延伸到片劑內(nèi)核上并覆蓋大部分的片劑表面但使片劑內(nèi)核的一個(gè)層的一部分暴露(顯露層)的基本上不溶的殼體，該殼體通過(guò)將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內(nèi)核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1556697SQ02818473
公開日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月19日
發(fā)明者約翰·理查德·朗里奇, 賈尼娜·克萊爾·柯林斯, 田尉, 克萊爾 柯林斯, 約翰 理查德 朗里奇 申請(qǐng)人:福格斯藥物有限公司