專利名稱：作為coxⅱ抑制劑的吲哚衍生物的制作方法
吲哚衍生物本發(fā)明涉及抑制COX II且由此用于治療具有由它介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的哺乳動物的吲哚衍生物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物、其制備方法及其應(yīng)用。
非類固醇性消炎藥(NSAIDs)存在導(dǎo)致諸如胃腸道不適或腎毒性這樣的嚴(yán)重副作用問題。NSAIDs抑制屬于涉及前列腺素G/H合成的酶的環(huán)加氧酶(COX)的活性，從而導(dǎo)致不僅炎性部位中、而且胃和腎中的前列腺素的生物合成受到抑制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX以兩種形式存在COX-I和COX-II，《細(xì)胞》(Cell)，83，345，(1995)。
COX-I在正常細(xì)胞中表達(dá)并控制胃和腎的功能，而發(fā)生炎癥和其它免疫反應(yīng)的炎癥部位中的促分裂原和細(xì)胞因子誘導(dǎo)COX-II，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，271，33157(1996)。
為了避免因共同存在的COX-I受到抑制導(dǎo)致的NSAIDs毒性，已經(jīng)研發(fā)了選擇性COX-II抑制劑。這種選擇性COX-II抑制劑具有抗炎作用、緩解疼痛作用和/或解熱作用；而幾乎沒有諸如胃腸道中出血這樣的副作用。COX-II抑制劑可以表現(xiàn)出抗癌活性并減少對常用NSAIDs過敏的哮喘患者中哮喘的誘發(fā)。這些選擇性COX-II抑制劑還可以用于治療早老性癡呆和絕經(jīng)后的女性骨質(zhì)疏松癥。
美國專利US 4,654,360(轉(zhuǎn)讓給Syntex USA)中涉及某些用作脂氧合酶抑制劑的新3-苯硫基吲哚衍生物。
歐洲專利EP396,124(轉(zhuǎn)讓給Searle)中涉及用于治療CNS疾病的某些新吲哚-2-甲酸酯化合物。
PCT公開專利申請WO 98/08818和WO 99/43672(轉(zhuǎn)讓給GeneticsInst.Inc.)中涉及用于治療炎癥疾患的某些苯并咪唑基-苯甲酸衍生物、吲哚基-苯甲酸衍生物和喹啉基-苯甲酸衍生物。
德國申請DE 4,338,770(轉(zhuǎn)讓給Lehr)中涉及用作磷脂酶A2抑制劑的某些吲哚衍生物。
本發(fā)明在第一個方面中提供了選自由式I代表的化合物的組的化合物及其藥物前體、各異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物及其藥物上可接受的鹽 其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任選取代的苯基或任選取代的萘基；R1是氫、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、烷硫基、鹵素、氰基、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每種情況中均各自獨(dú)立為氫或烷基，條件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定義；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷氧基羰基烷基；且R5和R6如上述所定義；R4是氫或烷基。
此外，在上述定義的化合物中[在下文中，它們將被稱為(i)]，優(yōu)選下列化合物(ii)(i)的化合物，其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任選取代的苯基；R1是氫、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、烷硫基、鹵素、氰基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每種情況中均各自獨(dú)立為氫或烷基，條件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；
R2是氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定義；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷氧基羰基烷基；且R5和R6如上述所定義；R4是氫或烷基。
(iii)(i)或(ii)化合物，其中Ar是在一個或兩個取代基上被任選取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組，且R3是-SO2R7，其中R7是烷基。
(iv) (i)、(ii)或(iii)的化合物，其中A是-O-。
(v) (i)-(iv)中任意一項的化合物，其中R1是烷基或氰基。
(vi) (i)-(iii)中任意一項的化合物，其中A是-S-。
(vii) (i)、(ii)、(iii)和(vi)中任意一項的化合物，其中R1是烷基、羥基烷基或氰基。
(viii) (i)、(ii)或(iii)的化合物，其中A是-CH2-。
(ix) (i)、(ii)、(iii)和(viii)中任意一項的化合物，其中R1是烷基或氰基。
(x) (i)的化合物，包括3-(2-氯-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚；(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈；3-(4-氟-苯亞硫?；?-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚。
本發(fā)明在第二個方面中提供了含有治療有效量的式I的化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的賦形劑的藥物。
本發(fā)明在第三個方面中提供了式I的化合物在制備用于治療哺乳動物可通過給予前列腺素G/H合酶抑制劑治療的疾病、特別是炎癥或自身免疫病的包括一種或多種式I化合物的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明在第四個方面中提供了式I化合物的制備方法。
除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求中所用的術(shù)語具有下列含義
″烷基″指的是1-6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、叔-丁基、戊基。
″亞烷基″指的是1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″雜芳烷氧基″指的是基團(tuán)-OR，其中R分別是如本文所定義的烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，例如甲氧基、苯氧基、芐氧基、吡啶-2-基甲氧基。
″烷氧基羰基烷基″指的是基團(tuán)-RaC(O)Rb，其中Ra是如上述所定義的亞烷基且Rb是如上述所定義的烷氧基，例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基丁基。
″烷基硫烷基″指的是基團(tuán)-SR，其中R是如上述所定義的烷基。烷基硫烷基的實例包括、但不限于甲硫烷基、丁硫烷基。
″烷基亞硫酰基″指的是基團(tuán)-SOR，其中R是如本文所定義的烷基。烷基亞硫?；膶嵗?、但不限于甲亞硫酰基、丁亞硫?；?。
″烷基磺?；逯傅氖腔鶊F(tuán)-SO2R，其中R是如本文所定義的烷基。烷基磺?；膶嵗?、但不限于甲磺酰基、丁磺?；?。
″環(huán)烷基″指的是3-7個環(huán)原子的飽和一價環(huán)烴基。該環(huán)烷基可以任選獨(dú)立地被1個、2個或3個選自烷基、任選取代的苯基或-C(O)R的取代基取代(其中R是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)。更具體的說，術(shù)語環(huán)烷基包括例如環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基、2-甲酰氨基環(huán)己基、2-二甲氨基羰基環(huán)己基。
″環(huán)烷基烷基″指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是如本文定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基丙基、3-環(huán)己基-2-甲基丙基。
″?；逯傅氖腔鶊F(tuán)-C(O)R’，其中R’是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中所述的苯基可以被任選取代。
″酰氨基″指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是氨基且Rb是如本文所定義的?；?br> ″一烷氨基″或″二烷氨基烷基″分別指的是基團(tuán)-NHR或-NRR’，其中R和R’獨(dú)立為本文所定義的烷基，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、乙基甲氨基。
″鹵代烷氧基″指的是如本文所定義的被一個或多個、優(yōu)選1-3個相同或不同的鹵原子取代的烷氧基。
″雜烷基″指的是如本文所定義的含有一個、兩個或三個獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))的取代基的烷基，應(yīng)理解所述雜烷基的連接點(diǎn)通過該雜烷基的碳原子。Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。Rb和Rc彼此獨(dú)立為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。Rd是氫(條件是n為0)、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基或二-烷氨基。有代表性的實例例如包括2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、芐氧基甲基、2-甲磺?；?乙基。
″苯基烷基″指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如本文所定義的亞烷基且Rb是苯基，例如芐基、苯乙基。
″芳基″指的是具有6-10個環(huán)原子的獨(dú)立地被1-5個、優(yōu)選1個、2個或3個取代基取代的一價單環(huán)或二環(huán)芳基，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCOOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基，且Ra和Rb彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體的說，術(shù)語芳基包括、但不限于苯基、聯(lián)苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
″鹵素″或″鹵代″指的是基團(tuán)氟、溴、氯和/或碘。
″鹵代烷基″指的是被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3，且進(jìn)一步包括那些諸如所有氫原子均被氟原子取代的全氟烷基這樣的烷基。
″羥基烷基″指的是如本文所定義的被一個或多個、優(yōu)選一個、兩個或三個羥基取代的烷基，條件是同一碳原子上不攜帶一個以上的羥基。有代表性的實例包括、但不限于2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基甲基-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-羥基甲基-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-羥基甲基-2-羥基乙基。因此，本文所用的術(shù)語″羥基烷基″用于定義雜烷基的子集。
″任選取代的苯基″指的是任選獨(dú)立地被1-4個取代基、優(yōu)選1個和2個取代基取代的苯基環(huán)，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一烷氨基、二烷氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R″)、-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、烷基硫烷基、烷基亞硫?；蛲榛酋；?，優(yōu)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷氨基、二烷氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CRR″)、-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
″任選取代的萘基″指的是任選獨(dú)立地被1-4個取代基、優(yōu)選1個或2個取代基取代的萘基環(huán)，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷氨基、二烷氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R″)、-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R″獨(dú)立為氫氫或烷基且Ra和Rb彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)、烷基硫烷基、烷基亞硫?；蛲榛酋；?。
″離去基″具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與其相關(guān)的含義，即能夠被親核體置換的原子或基團(tuán)且包括鹵素(諸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基。
″藥物上可接受的賦形劑″指的是用于制備一般是安全、無毒性和既非生物上也非其它方面不理想的藥物組合物的賦形劑且包括獸藥應(yīng)用和人藥應(yīng)用上可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種和一種以上這類賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有所需母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸這樣的無機(jī)酸形成的酸加成的鹽；或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子時被金屬離子、例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機(jī)堿、諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺配合形成的鹽。
″前體藥物″指的是當(dāng)對哺乳動物受治療者給予這類前體藥物時在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任意化合物或改變其氧化水平的任意化合物。通過修飾存在于式I化合物上的官能基來制備式I化合物的前體藥物，按照這類方式使得所述的修飾物在體內(nèi)可以被裂解以釋放母體化合物。還可以通過對某些諸如含硫基團(tuán)這樣的官能基進(jìn)行不完全氧化來制備前體藥物，按照這類方式使得所述的官能基的氧化可以在體內(nèi)進(jìn)行以釋放式I的化合物。前體藥物包括式I的化合物，其中式I化合物上的羥基、氨基或硫氫基與可以在體內(nèi)裂解而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基的任意基團(tuán)連接。前體藥物的實例包括、但不限于羥基官能基和式I化合物的硫羥基或亞砜基的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保護(hù)基″指的是當(dāng)與分子上的反應(yīng)性基團(tuán)連接時掩蔽、降低或阻止該反應(yīng)性的原子團(tuán)。保護(hù)基的實例可以在T.W.Greene與P.G.Futs的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版1991)和Harrison與Harrison等的《有機(jī)合成方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護(hù)基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羥基保護(hù)基包括那些羥基被?；蛲榛牡幕鶊F(tuán)，諸如芐基和三苯甲基醚類以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
″治療″疾病或疾病的″治療″包括(1)預(yù)防疾病，即使可能接觸或易患疾病、但尚未發(fā)生或顯現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動物疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(2)抑制疾病，即阻止或減輕疾病或其臨床癥狀發(fā)展；或(3)緩解疾病，即使疾病或其臨床癥狀退化。
″治療有效量″指的是當(dāng)為治療疾病對哺乳動物給藥時足以對疾病進(jìn)行這類治療的化合物用量?！逯委熡行Я俊甯鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和所治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而改變。
上述定義中的″任選″或″任選地″指的是隨后的結(jié)果或情況可以但是不是必需發(fā)生且這種描述包括結(jié)果或情況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，″任選地被烷基單取代或二取代的雜環(huán)基″指的是烷基可以但是不是必需存在且該描述包括雜環(huán)基被烷基單取代或二取代的情況和雜環(huán)基不被烷基取代的情況。
具有相同分子式、但其性質(zhì)或原子連接順序或其原子空間排列不同的化合物稱作″異構(gòu)體″。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作″立體異構(gòu)體″。屬于彼此非鏡像的立體異構(gòu)體稱作″非對映體″且那些屬于彼此不能重疊的鏡像的稱作″對映體″。當(dāng)化合物帶有不對稱中心、例如它與4個不同基團(tuán)連接時，則可能出現(xiàn)對映體對。對映體可以通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征且通過Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法則來描述(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.，5，385；(1966)勘誤表511；Cahn等Angew.Chem.，78，413；(1966)Cahn和Ingold《有機(jī)化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)(London)，612；(1951)Cahn等《實驗》(Experientia)，12，81；(1956)，Cahn，《化學(xué)教育雜志》(J.Chem.Educ.)，41，116，(1964))或通過分子圍繞偏振光面旋轉(zhuǎn)且命名為右旋或左旋的方式來描述(即分別作為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為各對映體或作為其混合物的形式存在。含有等比例對映體的混合物稱作″外消旋混合物″。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，條件是它們帶有一個或多個不對稱中心或含有不對稱取代的雙鍵且由此可以作為各立體異構(gòu)體或作為混合物產(chǎn)生。除非另有說明，所述的描述包括各個立體異構(gòu)體和混合物。立體化學(xué)的測定和立體異構(gòu)體的分離方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見《高級有機(jī)化學(xué)》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的討論J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
在本申請的上下文中使用具有下列含義的下列縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯HMPA 六甲基磷酰三胺HPLC 高壓液相色譜法KHMDS 六甲基二乙硅疊氮化鉀MCPBA 間-氯過苯甲酸MHz兆赫MS 質(zhì)譜NMR核磁共振
OXONETM 過一硫酸鉀PCC 氯鉻酸吡啶鎓PIFA 雙(三氟乙酰氧基)碘苯p-TsOH 對甲苯磺酸TFAA 三氟乙酐TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TMS-OTf 三氟甲磺酸三甲代甲硅烷基酯(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯下面說明本發(fā)明化合物的命名和編號。
式I一般來說，本申請中所用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，即一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計算機(jī)化系統(tǒng)。
式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、A和Ar如下定義 式I
盡管上述表示了本發(fā)明的最廣泛定義，但是優(yōu)選某些式I的化合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，Ar是在一個或多個位置上、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基任選地取代的苯基且R3是-SO2R6，其中R6是烷基。
在上述優(yōu)選實施方案中，另一組優(yōu)選的化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-O-；而一組更優(yōu)選的化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-O-；且R1是烷基或氰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的一組化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；且A是-S-；而一組更優(yōu)選的化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-S-；且R1是烷基或氰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的一組化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；且A是-CH2-；而一組更優(yōu)選的化合物是Ar是在一個或多個位置上任選取代的、優(yōu)選被1-2個獨(dú)立地選自鹵素和烷氧基組成的組的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-CH2-；且R1是烷基或氰基。
盡管上述表示了本發(fā)明的最廣泛定義，但是優(yōu)選某些式I的化合物。例如，式I的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R1是氰基或烷基，R2是氫或烷基，R3是烷基磺酰基，A是-S-或-O-，且Ar是未被取代的、單取代的或二取代的苯基。甚至更優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中A是-S-或-O-，R1是氰基，R2是氫，R3是烷基磺?；褹r是被鹵素或烷氧基單取代或二取代的苯基。
可以通過如下所示的反應(yīng)合成方案中所述的方法制備本發(fā)明的化合物。
用于制備這些化合物的原料和試劑商購自商品供應(yīng)商，諸如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)或通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的方法、按照下列參考文獻(xiàn)中所述的步驟制備諸如Fieser和Fieser的《有機(jī)合成試劑》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物化學(xué)》(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；《有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reactions)，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高級有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)，(John Wiley個Sons，第4版)；和Larock的《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive OrganicTransformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。這些合成方案僅是對某些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明且可以對這些合成方案進(jìn)行各種改進(jìn)并且在參照本說明書的公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上，這些改進(jìn)會浮現(xiàn)在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的腦海中。
如果需要，可以使用包括、但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等在內(nèi)的常規(guī)技術(shù)分離和純化反應(yīng)中的原料和中間體?？梢允褂冒ㄎ锢沓?shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方式表征這類物質(zhì)。
除非另有說明，本文所述的反應(yīng)在大氣壓和約-78℃-約150℃、更優(yōu)選約0℃-約125℃且最優(yōu)選在約室溫(或環(huán)境)溫度、例如約20℃下進(jìn)行。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會毫不困難地根據(jù)其本身固有的技術(shù)和參照本說明書的公開內(nèi)容確定如何合成本發(fā)明的化合物。
合成方案A、B和C描述了制備式I化合物的方法。
合成方案A描述了式I化合物的合成，其中A是-S-或-CH2-；R1是甲基；R4是氫；R3是RS(O)1-2(R是烷基)；且R2和Ar如上述所定義。

在步驟1中，一定的式(1)的烷硫基苯胺、其中R是烷基、優(yōu)選其中R是甲基可以進(jìn)行還原烷基化而得到一定的式(2)的化合物。一般來說，式(1)的化合物是商夠的或易于由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員合成。例如，可以按照Goldkamp，A.H.在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，34，6；(1969)，1780-1785中所述的步驟制備3-甲基硫烷基苯胺。
在步驟2中，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法制備一定的式(3)的吲哚，其中R是烷基，優(yōu)選其中R是甲基。例如，可以在還原條件下按照Allais，A.等在《歐洲藥物化學(xué)雜志-化療》(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)10(2)187-99(1975)中所述的步驟制備2-烷基-6-烷硫基吲哚類。
在步驟3中，可以用例如MCPBA、OXONETM氧化一定的式(3)化合物的-SR基團(tuán)，其中R是烷基，優(yōu)選其中R是甲基，從而得到式(4)的亞砜或砜，其中R是烷基，優(yōu)選R是甲基。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是醇類(諸如甲醇和乙醇)或鹵代溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿)?？梢灶愃频貙⑹?4)的亞砜類轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的砜類?？梢岳斫獾氖沁@第二種氧化反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的需要在合成方案A中不同點(diǎn)上進(jìn)行。
在步驟4中，可以使一定的式(4)的磺?；胚?、其中R是烷基、優(yōu)選其中R是甲基與通式ArSH.的苯硫酚偶聯(lián)，該反應(yīng)通過在有PIFA存在的適宜溶劑、諸如六氟異丙醇中攪拌來進(jìn)行，從而得到式(I)的化合物，其中A是-S-；或可以在有TMS-OTf存在的適宜溶劑、諸如二氯甲烷中用通式ArCHO的苯甲醛處理上述式(4)的磺?；胚帷㈦S后用三乙基硅烷處理而得到式(I)的化合物，其中A是-CH2-。
合成方案B描述了式I化合物的合成，其中A是-O-且R1、R2、R3和Ar如上述所定義。
可以通過本領(lǐng)域中公知的方法由式(5)和式(6)的某些化合物合成式(I)的吲哚。例如可以按照Baccolin，G.等在《化學(xué)協(xié)會雜志-化學(xué)通訊》(J Chem Soc，Chem Commun)，1981，11，563中所述的步驟制備2，3-二苯基-1H-吲哚。
合成方案C描述了式I化合物的合成，其中A是-S-或-CH2-，R’是-CN或-C(O)NR4R5，R3是RS(O)1-2(R是烷基)且R2和Ar如上述所定義。

在步驟1中，一定的式(7)的烷硫基苯甲醛可以與式(8)的疊氮基-乙酸酯縮合成一定的式(9)的化合物。一般來說，式(7)的化合物是商夠的或易于由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員合成。例如，可以按照Arnould，J.C.等在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，1996，37(26)，4523-4524中所述的步驟制備4-巰基苯甲醛。一般來說，式(8)的化合物是商夠的或易于由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員合成。例如，可以按照Thomas，A.S.等在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J Org Chem)，1993，58(22)，5886-5888中所述的步驟制備2-疊氮基-丙酸乙酯。
在步驟2中，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法由一定的式(9)的化合物制備式(10)的吲哚。例如，可以按照Semerth，S.等在《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)，1981，18，1373-1377中所述的步驟制備7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
在步驟3中，可以用例如MCPBA、OXONETM氧化一定的式(10)化合物的-SR基團(tuán)，其中R是烷基，優(yōu)選其中R是甲基，從而得到式(11)的亞砜或砜，其中R是烷基，優(yōu)選R是甲基。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是醇類(諸如甲醇和乙醇)或鹵代溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿)?？梢灶愃频貙⑹?11)的亞砜類轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的砜類。可以理解的是這第二種氧化反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的需要在合成方案C中不同點(diǎn)上進(jìn)行。
在步驟4中，可以使一定的式(11)的磺酰基吲哚、其中R是烷基、優(yōu)選其中R是甲基與通式ArSH的苯硫酚偶聯(lián)，該反應(yīng)通過在有PIFA存在的適宜溶劑、諸如六氟異丙醇中攪拌來進(jìn)行，從而得到式(12)的化合物，其中A是-S-；或可以在有TMS-OTf存在的適宜溶劑、諸如二氯甲烷中用通式ArCHO的苯甲醛處理上述式(11)的磺酰基吲哚、隨后用三乙基硅烷處理而得到式(12)的化合物，其中A是-CH2-。
在步驟5中，一定的式(12)的羧酸可以進(jìn)行酰胺化而得到一定的式(I)的化合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行上述酰胺化。
在步驟6中，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法將一定的式(I)的酰胺轉(zhuǎn)化成一定的式(I)的吲哚腈。
本發(fā)明的化合物在體外是前列腺素G/H合酶I和II(COX-I和COX-II)、尤其是COX-II的抑制劑且因此預(yù)計在體內(nèi)具有抗炎和止痛特性。參見，例如Goodman和Gilmans的《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(″ThePharmacological Basis of Therapeutics″)，第9版，McGraw Hill，New York，1996，第27章。這些化合物和含有它們的組合物由此用作哺乳動物、尤其是人的消炎藥和止痛藥。它們用于治療發(fā)熱，炎癥和因如下疾病導(dǎo)致的疼痛，這些疾病諸如風(fēng)濕熱，與流感或其它病毒性感染相關(guān)的癥狀，腰部(low back)和頸部疼痛，痛經(jīng)，頭痛，牙痛，扭傷，勞損(strain)，運(yùn)動損傷，粘液囊炎，腱炎，肌炎，滑膜炎，關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊柱炎，燒傷或損傷。它們可以用于抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮(例如用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)和哮喘)并用于治療自身免疫病(諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和I型糖尿病)。
作為前列腺素G/H合酶抑制劑，還預(yù)計本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療癌癥、特別是結(jié)腸癌。已經(jīng)證實COX-II基因表達(dá)在人結(jié)腸直腸癌中得到增量調(diào)節(jié)，而抑制前列腺素G/H合酶的藥物對癌癥動物模型有效(Eberhar，C.E.等《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology)，107，1183-1188，(1994)；和Ara，G.和Teicher，B.A.，《前列腺素、白細(xì)胞三烯和必需脂肪酸》(Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids)，54，3-16，(1996))。此外，有流行病學(xué)證據(jù)表明抑制前列腺素G/H合酶的藥物的應(yīng)用與發(fā)生結(jié)腸直腸癌的危險減少之間存在相關(guān)性(Heath，C.W.Jr.等《癌癥》(Cancer)，74，No.10，2885-8，(1994))。
還預(yù)計本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療早老性癡呆(Alzheimer’sdisease)。已經(jīng)證實前列腺素G/H合酶抑制劑吲哚美辛(indomethacin)抑制早老性癡呆患者的認(rèn)知能力下降(Rogers，J.等《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)，43，1609，(1993))。此外，抑制前列腺素G/H合酶的藥物的應(yīng)用在流行病學(xué)上與早老性癡呆的延緩發(fā)生相關(guān)(Breitner，J.C.S.等《老化神經(jīng)生物學(xué)》(Neurobiology of Aging)，16，No.4，23，(1995)和《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)，44，2073，(1994))。
正如實施例10中更詳細(xì)描述的，可以通過使用放射性測量試驗在體外測定本發(fā)明化合物抑制COX-I和COX-II、尤其是COX-II的能力來測試本發(fā)明化合物的抗炎活性。正如實施例11和12中更詳細(xì)描述的，還可以通過體內(nèi)試驗、諸如大鼠角叉菜膠爪和大鼠氣囊試驗測試本發(fā)明的化合物的抗炎活性。正如實施例13中所述，可以通過體內(nèi)試驗、諸如Randall-Selitto試驗和大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型測試本發(fā)明化合物的止痛活性。
一般來說，通過用于類似應(yīng)用的活性劑的任意可接受的給藥方式給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物、即活性組分的實際用量取決于許多因素，諸如所治療疾病的嚴(yán)重程度、受治療者的年齡和相對健康情況、所用的化合物的功效、給藥途徑和方式和其它因素。
式I化合物的治療有效量可以在約0.005-10mg/千克接受者體重/天的范圍；優(yōu)選約0.05-1mg/kg/天。因此，對于70kg人的給藥而言，劑量范圍優(yōu)選約3.5mg-400mg/天。
一般來說，可以通過下列途徑中的任意一種給予作為藥物組合物形式的本發(fā)明化合物口服、全身(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或非腸道(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是使用可以根據(jù)病情的程度進(jìn)行調(diào)節(jié)的常用每日劑量方案口服。組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、溶液、酏劑、氣溶膠或任意其它適宜組合物的形式。
制劑的選擇取決于各種因素，諸如給藥方式(例如就口服給藥而言，優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式的制劑)和藥物物質(zhì)的生物利用度。近來，尤其對表現(xiàn)出極低生物利用度的藥物基于可以通過增加表面積、即減小顆粒大小來提高生物利用度的機(jī)理研發(fā)了藥物制劑。例如，美國專利US4,107,288中描述了具有10-1,000nm大小范圍的顆粒的藥物制劑，其中將活性物質(zhì)支持在大分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利US5,145,684中描述了藥物制劑的生成方法，其中在有表面改性劑存在的情況下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)且然后在液體介質(zhì)中分散成表現(xiàn)出顯著高生物利用度的藥物制劑。
該組合物一般由式I的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑組成。可接受的賦形劑是無毒性的、輔助給藥的且不會對式I化合物的治療有益性產(chǎn)生不良影響。這類賦形劑可以是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般可得到的任意固體、液體、半固體或就氣溶膠組合物而言是氣態(tài)賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動物或植物來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別用于注射液的優(yōu)選液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇類。
可壓縮氣體可以用于分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適合于該目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳等?br> 其它緩釋的藥物賦形劑及其制劑描述在E.W.Martin編輯的《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
制劑中所述化合物的濃度可以在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用的全范圍內(nèi)改變。一般來說，以重量百分比(wt％)計，制劑含有占總制劑約0.01-99.99wt％的式V化合物，其中一種或多種合適的藥物賦形劑是平衡物質(zhì)。優(yōu)選所述化合物的含量約為1-80wt％。含有式I化合物的有代表性的藥物制劑描述在實施例7中。
實施例實施例13-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚 步驟1
2-甲基-6-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制備將按照Allais A.等在《歐洲藥物化學(xué)雜志-化療》(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)(1975)，10(2)187-99中所述制備的2-甲基-6-甲硫基吲哚(13.9g)溶于CH3CN(150ml)，隨后加入(BOC)2O(18g)與480mg DMAP。5小時后將該混合物蒸發(fā)至干并通過硅膠色譜法純化所得的2-甲基-6-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步驟26-甲磺?；?2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制備用135g OXONETM溶于300ml 1∶1 MeOH/水所得到的溶液將步驟1的產(chǎn)物(20.3g)處理2小時。使該混合物分配在二氯甲烷與水之間，分離有機(jī)層、洗滌、干燥并蒸發(fā)至干而得到6-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(16g)、為固體。
步驟36-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚的制備將上述步驟2的產(chǎn)物溶于100ml二氯甲烷并用12ml TFA處理。在攪拌過夜后，除去揮發(fā)性物質(zhì)并使產(chǎn)物從10∶1二氯甲烷/MeOH中結(jié)晶。按照這種方式得到8.0g的6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
步驟43-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚的制備用4-氟苯硫酚(2mmol)處理6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚(207mg，1mmol)溶于6ml六氟異丙醇所得到的溶液，隨后加入PIFA(1.5mmol)。將該深色溶液攪拌30分鐘，隨后使該體系分配在EtOAc與水之間。通過TLC純化(2∶1己烷/EtOAc)得到145mg的3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，101，MS336([M+H]+)。
類似地按照上述步驟4中所述的步驟，但用適當(dāng)取代的苯硫酚取代4-氟苯硫酚制備式I的其它化合物，其中A是-S-6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-1H-吲哚，102，MS348([M+H]+)；3-(4-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，103，MS353([M+H]+)3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚，104，MS354[M+H]+)；和3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚，105，MS371([M+H]+)。
用1當(dāng)量的OxoneTM氧化3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚101得到3-(4-氟-苯亞硫?；?-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚106，MS352([M+H]+)實施例23-(4-溴-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚 用對-溴苯甲醛(100mg)和0.2ml TMS-OFt處理如實施例1步驟3中所述制備的6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚(112mg)溶于9ml CH2Cl2所得到的溶液。在冷卻至0℃后，加入0.26ml的Et3SiH。將該溶液攪拌30分鐘，隨后使該溶液分配在EtOAc與水之間。通過TLC純化(2∶1己烷/EtOAc)得到130mg的3-(4-溴-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚201，MS379([M+H]+)。
類似地按照上述步驟，但用適當(dāng)取代的苯甲醛取代對-溴苯甲醛制備式I的其它化合物，其中A是-C-3-(4-氟-芐基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚202，MS318([M+H]+)；3-(3-氟-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚203，MS318([M+H]+)；
6-甲磺?；?3-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-1H-吲哚204，MS318([M+H]+)；6-甲磺?；?2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚205，MS350([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-甲基-芐基)-1H-吲哚206，MS314([M+H]+)；6-甲磺?；?2-甲基-3-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚；207，MS368([M+H]+)；3-(2，4-二氟-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚208，MS336([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-甲基硫烷基-芐基)-1H-吲哚209，MS346([M+H]+)；6-甲磺?；?3-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚210，MS380([M+H]+)；3-(2-氯-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚211，MS335([M+H]+)；3-(4-氯-芐基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚212，MS335([M+H]+)；和6-甲磺?；?2-甲基-3-(4-甲基磺?；?芐基)-1H-吲哚213，MS378([M+H]+)。
實施例33-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈 步驟1
2-甲氧羰基-6-甲磺?；胚岬闹苽鋵⑩c(16.6g)溶于600ml MeOH并冷卻至-20℃。在45分鐘內(nèi)逐滴加入二偶氮乙酸甲酯(83.2g)、4-硫代甲基苯甲醛和30ml MeOH的混合物。在℃下攪拌3小時后，將該混合物保持在0℃下的冰箱內(nèi)2天。使該物質(zhì)分配在EtOAc與水之間以除去大量固體聚合物。在干燥并除去溶劑后，將疊氮基酯粗品溶于700ml甲苯并回流3小時。除去溶劑并通過急驟層析法純化所得的2-甲氧羰基-6-甲硫基吲哚。然后將產(chǎn)物溶于200mlMeOH和100ml THF。加入溶于100ml水的OXONETM(3當(dāng)量)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時。使該混合物分配在CH2Cl2與水之間。在蒸發(fā)有機(jī)相時得到產(chǎn)物2-甲氧羰基-6-甲磺酰基吲哚，為白色固體(16.0g)。
步驟23-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制備用2，4-二氟苯硫酚(7.5mmol)處理2-甲氧羰基-6-甲磺?；胚?750mg，2.8mmol)溶于10ml六氟異丙醇所得到的溶液，隨后加入PIFA(5.6mmol)。將該深色溶液攪拌過夜，然后使其分配在二氯甲烷與水之間。在將二氯甲烷層濃縮至20ml后，通過加入30ml己烷沉淀產(chǎn)物。得到產(chǎn)率為88％的3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
步驟33-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-羧酸酰胺的制備將來自步驟2的產(chǎn)物與4.5當(dāng)量的LiOH在12ml 1∶1水/THF中一起攪拌36小時。使該混合物分配在EtOAc與2N HCl之間而得到粗酸。將該物質(zhì)(452mg)溶于8ml苯和3ml二氯甲烷并用0.16ml草酰氯和催化量的DMF處理。在攪拌14小時后，加入10ml 0.5M NH3的二噁烷溶液。在攪拌3小時后，使該混合物分配在水與二氯甲烷之間。通過TLC(5％MeOH/二氯甲烷)純化產(chǎn)物。3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的產(chǎn)量為427mg。
步驟43-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈的制備將步驟3的酰胺(250mg)溶于8ml二噁烷并用TFA-酸酐(0.28ml)和吡啶(0.4ml)處理。6小時后，濃縮該反應(yīng)體系并通過TLC(3％ MeOH/二氯甲烷)純化。得到3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈301(220mg)，為固體，MS365([M+H]+)。
類似地按照上述步驟2中所述的步驟，但用適當(dāng)取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚制備式I的其它化合物，其中A是-S-3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈，302，MS347([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-對甲苯基硫烷基-1H-吲哚-2-腈，303，MS343([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-2-腈，304，MS365([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈，305，MS364([M+H]+)；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈，306，MS394([M+H]+)；3-(4-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈，307，MS364([M+H]+)；3-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈308，MS377([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯亞硫?；?-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈，309，MS381([M+H]+)；6-甲磺?；?3-(4-乙氧基-芐基)-1H-吲哚-2-腈，311，MS373([M+H]+)。
類似地按照上述步驟2中所述的步驟，但用適當(dāng)取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚并不采用步驟4制備式I的其它化合物，其中A是-S-3-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-羧酸酰胺，315，MS412([M+H]+)；
3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-羧酸酰胺，316，MS382([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，317，MS377([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-羧酸酰胺，318，MS383([M+H]+)；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-羧酸酰胺，319，MS382([M+H]+)；和6-甲磺?；?3-對甲苯基硫烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，320，MS382([M+H]+)。
類似地按照上述步驟2中所述的步驟，但用適當(dāng)取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚，隨后通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的方法使步驟3中得到的酰胺烷基化制備式I的其它化合物，其中A是-S-3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，321，MS439([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸異丙酰胺，322，MS425([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺，323，MS411([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，324，MS439([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丙酰胺，325，MS425([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺，326，MS397([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，327，MS411([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸異丙酰胺，328，MS366([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，329，MS420([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，330，MS393([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸丙酰胺，331，MS407([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸異丙酰胺，332，MS407([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，333，MS438([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，334，MS410([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，335，MS438([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺，336，MS379([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺，337，MS393([M+H]+)；和3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，338，MS421([M+H]+)。
實施例43-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚 步驟11-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮的制備向?qū)?氟苯酚(15g)和K2CO3(18.5g)溶于100ml丙酮所得到的混合物中加入氯丙酮(10.4ml)和KI(22g)。在回流狀態(tài)下加熱18小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻并在室溫下保持過夜。將該反應(yīng)混合物過濾、用丙酮洗滌并蒸發(fā)至干。使殘余物分配在二氯甲烷與水之間，分離有機(jī)層并用水洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至得到15g的1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮，為黃色液體。
步驟2(3-甲磺?；?苯基)-肼的制備在-5℃-0℃下向3-甲磺?；?苯胺(2.5g)溶于6ml HCl所得到的溶液中加入NaNO2溶于5ml H2O所得到的溶液。在攪拌30分鐘后，將所得重氮鹽傾入氯化亞錫溶于6ml HCl所得到的冷溶液(-10℃--15℃)。將所得的鹽酸肼溶于HCl所得到的混合物保存在冰箱中過夜。通過添加6N NaOH溶液將該溶液堿化至pH10并用THF提取。洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至得到2g淡棕色固體(3-甲磺酰基-苯基)-肼。
步驟33-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚在室溫下向(3-甲磺?；?苯基)-肼(1.35g)和1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮(1.01g)溶于苯所得到的溶液中加入等摩爾量的PCl3。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時并在真空中除去溶劑。通過Biotage色譜法純化殘余物，用10-30％EtOAc/己烷洗脫而得到0.1g的3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚401，為淡橙色粉末，MS320([M+H]+)。
類似地按照上述步驟3中所述的步驟，但用適當(dāng)取代的苯氧基-丙-2-酮取代1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮制備式I的其它化合物，其中A是-O-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚，402，MS366([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚，403，MS377([M+H]+)
3-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚404，MS370([M+H]+)；3-(4-氯-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚405，MS336([M+H]+)。
實施例5(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇 在-78℃下用5.6ml 1.5M DIBAL的甲苯溶液處理如實施例3步驟1和2中制備的(6-甲磺?；?3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-2-甲酸甲酯(800mg)溶于THF(35ml)所得到的溶液，然后在30分鐘內(nèi)將該體系溫至室溫。將該體系傾入3N HCl并用EtOAc提取。通過SiO2色譜法純化產(chǎn)物(用30％EtOAc/己烷洗脫)而得到686mg的(6-甲磺?；?3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇501，MS334([M+H]+)。
類似地按照上述步驟制備[3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲醇502，MS352([M+H]+)。
實施例63-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?2-甲磺?；谆?1H-吲哚 將[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲醇(1mmole)(如實施例5中制備)溶于2mlCH2Cl2并用0.3ml NEt3、隨后用0.08ml MsCl處理。在攪拌10分鐘后，加入3ml DMF，隨后加入5 gNaSO2Me。將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干并上PTLC板。用1∶1 EtOAc/己烷洗脫而得到80mg 3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲磺酰基甲基-1H-吲哚601，MS343([M+H]+)。
實施例7乙酸3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-基甲酯 用0.5ml Ac2O處理[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲醇(75mg)(如實施例5中所述制備)溶于吡啶(2ml)所得到的溶液。30分鐘后除去全部揮發(fā)性物質(zhì)而得到82mg的乙酸3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基甲酯701，MS411([M+H]+)。
實施例83-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲醛
將醇[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲醇(75mg)(如實施例5中所述制備)溶于CH2Cl2(5ml)所得到的溶液加入到在-78℃下制備的DMSO(0.2ml)和草酰氯(0.1ml)溶液中。15分鐘后加入三乙胺(.45ml)并在30分鐘內(nèi)使該反應(yīng)體系溫至20℃。使其分配在EtOAc與水之間并蒸發(fā)有機(jī)相而得到3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-甲醛，801，MS343([M+H]+)。
實施例9下面是含有式I化合物的有代表性的藥物制劑。
片劑將下列組分緊密混合并壓制成單刻痕片。
組分 用量/片，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊劑將下列組分緊密混合并裝入硬殼膠囊。
組分 用量/粒膠囊，mg本發(fā)明的化合物200噴霧干燥乳糖 148硬脂酸鎂 2
混懸劑將下列組分混合成用于口服給藥的混懸劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g矯味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 足量至100ml注射劑將下列組分混合成注射劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物 0.4mg乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)足量至適宜pH水(蒸餾、無菌) 足量至20ml實施例10COX-I和COX-II的體外抑制使用如J.Barnett等在《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報》(Biochim.Biophys.Acta)，1209，130-139(1994)中所述制備的部分純化的COX-I和COX-II酶測定本發(fā)明化合物在體外的COX-I和COX-II抑制活性。
用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.9)稀釋COX-I和COX-II樣品并通過首先與2mM苯酚一起保溫5分鐘且然后與1微摩爾高鐵血紅素一起再保溫5分鐘重新制成樣品。在室溫下將125μl重新制成的樣品COX-1或COX-II酶在振蕩水浴上與溶于2-15μl DMSO的本發(fā)明化合物或載體賦形劑(對照樣品)一起預(yù)保溫10分鐘。通過添加25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；20微摩爾終濃度)起動酶反應(yīng)并使該反應(yīng)再持續(xù)進(jìn)行45秒。通過添加100μl的2N HCl和750ul水終止該反應(yīng)。使該反應(yīng)混合物的等分部分(950ul)上預(yù)先用2-3ml甲醇洗滌并用5-6ml蒸餾水平衡的1ml C18Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)。用3ml乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脫氧化產(chǎn)物并用閃爍計數(shù)器測定洗脫液中的放射性。本發(fā)明的化合物在本試驗中對COX-II具有活性。
本發(fā)明的一些典型化合物的COX抑制活性(表示為IC50，使測試的COX酶50％抑制的濃度)為
實施例11抗炎活性通過使用對Winter C.A.等在“作為消炎藥試驗的角叉菜膠誘發(fā)的大鼠后爪水腫”(″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Ratas an Assay for Anti-inflammatory Drugs″)-《實驗生物學(xué)與藥學(xué)協(xié)會學(xué)報》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)111，544-547，(1962)中所述方法的改進(jìn)方法測定對角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫的抑制來確定本發(fā)明化合物的抗炎活性。將本試驗用作大部分NSAIDs抗炎活性的主要體內(nèi)篩選方法且認(rèn)為對人體功效具有預(yù)見性。簡單的說，對雌性大鼠口服給予制備成溶于含有0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％芐醇和97.3％蒸餾水的含水載體的溶液或混懸液的1ml體積的測試物質(zhì)。對照組大鼠近接受載體。1小時后，將溶于0.9％鹽水的0.05ml 0.5％角叉菜膠溶液(IV型λ，Sigma Chemical Co.)注入右后爪的足底下區(qū)。3小時后用二氧化碳?xì)鈱Υ笫髮嵤┌矘匪?；通過在距小腿關(guān)節(jié)(tatso-crural joint)處切斷而取下后爪并對左爪和右爪稱重。對每只動物均獲得右爪超過左爪的重量增加值并對每組計算平均增加值。將測試物質(zhì)的抗炎活性表示為與給予載體的對照組相比，試驗組后爪重量增加的抑制百分比。
本發(fā)明的所有化合物在本試驗中具有活性。
實施例12體內(nèi)類二十烷酸合成的抑制通過使用Futaki，M.等在“NS-398對大鼠角叉菜膠氣囊炎癥發(fā)炎組織中前列腺素類產(chǎn)生的選擇性抑制作用”(″Selective Inhibition ofNS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in ratCarrageenan Air-pouch Inflammation″)-《藥物學(xué)與藥理學(xué)雜志》(J.Pharm.Pharmacol.)45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L.等在“誘導(dǎo)型環(huán)加氧酶2在體內(nèi)的選擇性抑制作用在于抗炎和Nonulcerogenic”(″Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic″)-《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)91，3228-3232，(1994)中所述方法的改進(jìn)方法測定角叉菜膠誘發(fā)的大鼠炎癥(氣囊模型)來確定本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制發(fā)炎組織中類二十烷酸(前列腺素E2)合成中的活性。在本試驗中，在大鼠中形成氣囊并通過酶免疫測定測定氣囊溢出物中的PGE2水平。簡單的說，使用60∶40 CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠且隨后在無菌條件下在爪背部近側(cè)區(qū)經(jīng)皮下注入20ml無菌空氣。這種無菌空氣的注射導(dǎo)致皮下生成“氣囊”。第二天使用相同技術(shù)再將10ml無菌空氣注入預(yù)先形成的氣囊。口服給予制成溶于含有0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％芐醇和97.3％蒸餾水的含水載體的溶液或混懸液的1ml/100g體重體積的測試物質(zhì)。對照組大鼠僅接受載體。30分鐘后，將5ml的0.5％角叉菜膠溶液(Sigma，λIV型)注入氣囊。在給予所述化合物后3或6小時對大鼠實施安樂死。將0.9％無菌鹽水中含有10μg/l吲哚美辛和5.4mM EDTA的10ml溶液注入氣囊；切開氣囊并收集溢出物。記錄總溢出物體積并按照制造商的說明書通過ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA)分析樣品的PGE2和6-酮基PGF1且通過放射性免疫測定(New England Nuclear Research，Boston MA，Catalog No.NEK-037)分析樣品的TxB2。
對每組計算PGE2的平均濃度。將測試物質(zhì)的抗炎活性表示為試驗組與對照組相比PGE2形成的抑制百分比。
本發(fā)明的所有化合物在本試驗中具有活性。
實施例13止痛活性可以通過使用Randall，L.O.和Selitto，J.J.在“對發(fā)炎組織的止痛活性的測定方法”(″A Method for Measurement of AnalgesicActivity on Inflamed Tissue″)-《國際藥動學(xué)檔案》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，CXI，4，409，(1957)和Gans等在“新型口服有效前列腺素合成抑制劑DuP 697的抗炎和安全性分布”(″Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697，a Novel OrallyEffective Prostaglandin Synthesis Inhibitor″)-《藥理學(xué)實驗療法雜志》(J.Pharmcol.Exp.Ther.)，254，No.1，180，(1990)中所述方法的改進(jìn)方法測定本發(fā)明化合物的止痛活性。在本試驗中，給雄性Sprague Dawley大鼠左后爪足底下區(qū)注射0.1ml的20％釀造酵母的去離子水溶液(Sigma，St.Louis)。2小時后，口服給予制成溶于含有0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％芐醇和97.3％蒸餾水的含水載體的溶液或混懸液的1ml/100g體重體積的測試物質(zhì)。對照組大鼠僅接受載體。1小時后，將后爪置于Basile Analgesy-Meter(Ugo Biological Research Apparatus，Italy，Model &num；7200)平臺上并給大鼠后爪背施加機(jī)械力。本發(fā)明的所有化合物在本試驗中具有活性。
正如Winter C.A.和Nuss，G.W.在“用消炎藥治療大鼠中的佐劑關(guān)節(jié)炎”(“Treatment of Adjuvant Arthritis in rats withAntiinflammatory Drugs”)-Arthritis Rhum.，9，394-403，(1966)與Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.和Tanabe，K.在“二氟尼柳[MK-647；5-(2，4-二氟苯基)水楊酸]在患有弗氏佐劑誘發(fā)的痛覺過敏的大鼠中的止痛活性”(″Analgesic activity of Diflunisal[MK-647；5-(2，4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with HyperalgesiaInduced by Freund’s Adjuvant″)-《藥理學(xué)實驗療法雜志》(J.Pharmcol.Exp.Ther.)，211，678-685，(1979)中所述，還可以通過使用大鼠中佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎疼痛模型測定本發(fā)明化合物的止痛活性，其中通過動物對擠壓或彎曲發(fā)炎踝關(guān)節(jié)的發(fā)音反應(yīng)評價疼痛。
為清楚和理解目的，通過舉例說明和實施例詳細(xì)地描述了上述本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯然可以在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修改。因此，可以理解的是上述描述是舉例說明性的而非起限定作用。由此，不應(yīng)參照上述描述來確定本發(fā)明的范圍，而應(yīng)參照下面所附的權(quán)利要求以及賦予這些權(quán)利要求的等價物的全部范圍來確定。
為了所有目的而將本申請中引述的所有專利、專利申請和公開文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考，其引用的程度就如同分別指定每一專利、專利申請或公開文獻(xiàn)的程度相同。
權(quán)利要求
1.選自由式I代表的化合物組的化合物或其各異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或其藥物上可接受的鹽 其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任選取代的苯基或任選取代的萘基；R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、鹵素、氰基、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R”)0-3OC(O)R5、-(CR’R”)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每種情況中均各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基，條件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、鹵代C1-6烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定義；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；且R5和R6如上述所定義；R4是氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任選取代的苯基；R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、鹵素、氰基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每種情況中均各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基，條件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、鹵代C1-6烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定義；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；且R5和R6如上述所定義；R4是氫或C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Ar是在一個或兩個取代基被任選取代的苯基，其中所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素和C1-6烷氧基組成的組，且R3是-SO2R7，其中R7是C1-6烷基。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-O-。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或氰基。
6.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-S-。
7.權(quán)利要求1、2、3和6中任意一項所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、羥基C1-6烷基或氰基。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-CH2-。
9.權(quán)利要求1、2、3和8中任意一項所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或氰基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，包括3-(2-氯-芐基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚；(6-甲磺?；?3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺?；?1H-吲哚-2-腈；3-(4-氟-苯亞硫?；?-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺?；?2-甲基-1H-吲哚。
11.包括治療有效量的權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物。
12.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
13.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物在制備用于治療可由選擇性COXII抑制劑治療的疾病的包括一種或多種權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求13所述的應(yīng)用， 其中所述的疾病是選自肌炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運(yùn)動損傷、扭傷、勞損、頭痛、腱炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、脊椎炎和粘液囊炎的炎性疾病。
15.權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是痛經(jīng)或早產(chǎn)。
16.權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是早老性癡呆。
17.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中R1是甲基，R3是-S(O)1-2R7，R4是氫且A是-S-，該方法包括下列步驟使下列通式的化合物與通式ArSH的化合物反應(yīng)， 其中R2如權(quán)利要求1中所定義，且R是C1-6烷基，從而得到式(I)的化合物 其中R2和Ar如權(quán)利要求1中所定義，A是S且R是C1-6烷基。
18.制備權(quán)利要求1化合物的方法，其中R4是氫且A是-O-，該方法包括下列步驟使下列通式的化合物 其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，與下列通式的化合物反應(yīng) 其中R1和Ar如權(quán)利要求1中所定義，從而得到式(I)的化合物 其中R1、R2、R3和Ar如權(quán)利要求1中所定義。
19.如上文所述的、特別是涉及新化合物、中間體、應(yīng)用和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吲哚衍生物；其中A、Ar和R
文檔編號A61P25/28GK1561334SQ02819190
公開日2005年1月5日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者克里斯·愛倫·布羅卡, 杰夫瑞·愛倫·坎貝爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司