茚酮內(nèi)鹽衍生物及其晶型和它們的制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及茚酮內(nèi)鹽衍生物及其晶型和它們的制備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 茚三酮，CAS號：485-47-2,是一種用于檢測氨或者一級胺和二級胺的試劑，可 以由1，3-茚二酮氧化制備得到，主要用于檢測指紋、監(jiān)測固相肽合成中的脫保護(hù)作用 (Kaiser測試）、蛋白質(zhì)的氨基酸分析等（段義杰，劉建利，王翠玲.茚酮類化合物的研宄進(jìn) 展·有機(jī)化學(xué)，2010年，第30卷，第7期：988~996)。
[0003] 中國專利CN 103804273 A公開了一種氧化吲哚與茚三酮雙季碳拼接衍生物，其具 有如式A的結(jié)構(gòu)，該雙季碳拼接衍生物為3- ( α -羥基-β -羰基）氧化吲哚類化合物，該類 骨架包含在許多醫(yī)藥候選藥物分子中，例如藥物分子surugatoxin就包含該類骨架；氧化 吲哚與茚三酮雙季碳拼接衍生物的合成也是潛在的藥物分子中間體或和藥物類似物。
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種茚酮內(nèi)鹽衍生物，其特征在于：它的結(jié)構(gòu)如式I所示：
其中，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2選自苯基、 2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的茚酮內(nèi)鹽衍生物，其特征在于：它的結(jié)構(gòu)如式II所示：
3. -種制備式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的方法，其特征在于：其合成路線為：
它包括以下步驟： a、化合物2、丙醛、有機(jī)催化劑、冰乙酸，在有機(jī)溶劑中，于20°C~25°C反應(yīng)，至反應(yīng)完 全，得到反應(yīng)液； 所述有機(jī)催化劑選自（2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯）氧基]甲基]-吡咯烷、
任意一種或多種，
優(yōu)選的，所述有機(jī)催化劑為（2S)-2-[二苯基[(三甲 基硅酯）氧基]甲基]-吡咯烷； 所述有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種或多種；優(yōu)選的，所述有機(jī) 溶劑為乙腈； 所述化合物2、丙醛、有機(jī)催化劑、冰乙酸的摩爾比為I :(2~3) :(0. 15~0. 25): (0. 2~0. 4);所述化合物2與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1 : (4~6)mol/L ; b、對步驟a得到的反應(yīng)液進(jìn)行分離、純化，得到式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的方法，其特征在于：步驟a中， 化合物2的合成路線為：
它包括以下步驟： i、 茚三酮、β -硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶，在有機(jī)溶劑中，于20°C~25°C攪拌反應(yīng)， 至反應(yīng)完全后，得到化合物1的反應(yīng)液；所述茚三酮、β -硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩 爾比為I. 0 :1. 0~I. 1 :0. 2~0. 4 ;所述茚三酮與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1 :9~Ilmol/ L ； ii、 向步驟i化合物1的反應(yīng)液中，加入有機(jī)溶劑、醋酸酐和無機(jī)堿，于20°C~25°C攪 拌反應(yīng)，至反應(yīng)完全后，得到化合物2的反應(yīng)液；對化合物2的反應(yīng)液進(jìn)行分離、純化，得到 化合物2 ;所述化合物1與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為I : 10~12mol/L ;所述化合物1、醋酸 酐、無機(jī)堿的摩爾比為I. 0 :2. 0~3. 0 :0· 5~L 0 ; 所述有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種或多種；優(yōu)選的，所述有機(jī) 溶劑為乙腈； 所述無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉中的任意一種或多種；優(yōu)選的，所述無機(jī)堿為 碳酸鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述制備式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的方法，其特征在于： 步驟i中，所述茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩爾比為I :1. 1 :0. 2 ;所述 茚三酮與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為I :9mol/L ; 步驟ii中，所述化合物1與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為I :l〇mol/L ;所述化合物1、醋酸 酐、碳酸鉀的摩爾比為I :3. 0 :0. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的方法，其特征在于：步驟a中， 所述化合物2、丙醛、有機(jī)催化劑、冰乙酸的摩爾比為1 :2 :0. 15 :0. 2 ;所述化合物2與有機(jī) 溶劑的摩爾體積比為I :6mol/L。
7. 式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的一種晶型，其特征在于：該晶型為單斜晶系，空間群 為 P2!，晶胞參數(shù)為 a=7.2352(9)A，b=12.7450(15)A, c=10.8565(12)A，α =90°，β = 90304(12)。，γ = 90。，Ζ = 2,晶胞體積為丨001.丨(2)
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，其特征在于：所述晶型的ee值〉98%;熔點為144°C~ 146。。。
9. 一種制備權(quán)利要求7~8任意一項所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步驟： ①、按照權(quán)利要求3~6任意一項的制備方法，得到式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物； ②、取步驟①式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物，在二氯甲烷/甲醇的混合溶劑中結(jié)晶，得到式 II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物的晶型；所述二氯甲烷/甲醇的混合溶劑中，二氯甲烷與甲醇的體 積比為（90:10)~（95:5)。
10. 式I、式II所示茚酮內(nèi)鹽衍生物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分、水合物、 溶劑合物在制備抗菌藥物中的用途。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于：所述抗菌藥物是指對嗜麥芽單胞菌、諾 菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一種或多種具有抗菌活性的抗菌藥 物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于：所述嗜麥芽單胞菌為嗜麥芽單胞菌Sl ; 所述諾菲不動桿菌為諾菲不動桿菌N2或諾菲不動桿菌N3 ;所述金黃色葡萄球菌為金黃色 葡萄球菌J4 ;所述表皮葡萄球菌為表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于：所述抗菌藥物的劑型為固體制劑；所述 固體制劑為膠囊、粉針、片劑、丸劑、散劑和/或顆粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種茚酮內(nèi)鹽衍生物，它的結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：其中，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2選自苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。本發(fā)明提供的新化合物及其晶型，對嗜麥芽單胞菌、諾菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一種或多種具有抑制作用，為臨床上篩選抗菌、抑菌、殺菌等藥物提供了一種新的選擇；同時，本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性良好，且能夠有效避免吸濕潮解，便于控制藥物質(zhì)量，可以方便地制備成各種劑型。
【IPC分類】C07D261-20, A61P31-04
【公開號】CN104860896
【申請?zhí)枴緾N201510191363
【發(fā)明人】彭成, 韓波, 黃維, 王彪, 冷海軍, 趙倩, 李想, 楊磊, 謝欣
【申請人】成都中醫(yī)藥大學(xué)
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月21日