專(zhuān)利名稱(chēng)：含有二甲雙胍和4－氧代丁酸的藥物組合物及其在治療糖尿病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有為活性成分的二甲雙胍(任選它的一種藥學(xué)上可接受的鹽)以及4-氧代丁酸的藥物組合物。
本發(fā)明也涉及二甲雙胍(任選它的一種藥學(xué)上可接受的鹽)以及4-氧代丁酸在制備用于緩解高血糖癥、特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病的高血糖癥的藥物制劑中的用途。
糖尿病是一種慢性疾病，并呈現(xiàn)多種病理。糖尿病伴隨著脂類(lèi)和糖代謝的紊亂以及血液循環(huán)的紊亂。在許多病例中，糖尿病逐步惡化從而引發(fā)了很多病理性并發(fā)癥。因此，找到適當(dāng)?shù)闹委熖悄虿』颊邆€(gè)體的方法非常必要。
胰島素抗性綜合征(綜合征X)以胰島素作用降低為特征(PresseMédicate，26，No.14，(1997)，671-677)且與大量病理性紊亂有關(guān)，例如糖尿病，特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病、血脂異常、肥胖癥、動(dòng)脈高血壓以及某些微血管和大血管并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
二甲雙胍主要以其抗高血糖活性而著稱(chēng)，并且廣泛用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病。它通過(guò)降低糖尿患者的胰島素抗性對(duì)肌肉和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生外周作用，從而改善了碳水化合物的平衡。因此，在非胰島素依賴(lài)型糖尿病中，因?yàn)槎纂p胍可以提高患者對(duì)胰島素的敏感性，所以也可以將二甲雙胍和胰島素一起給予患者。通過(guò)降低葡糖生成(neoglucogenesis)和肝糖分解，二甲雙胍也具有肝活性[De Fronzo，Diabetes Reviews，6(1998)，89-131]。
能夠使非胰島素依賴(lài)型糖尿患者的高血糖癥減輕的胰島素促分泌劑對(duì)另一種治療類(lèi)別的藥物會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)。這些分子通過(guò)作用于胰腺β細(xì)胞而促進(jìn)胰島素分泌。它們是磺酰脲家族的首要成員(例如格列齊特、格列本脲和格林美脲(glymepiride))。最近，出現(xiàn)了兩種其它分子類(lèi)型的新的胰島素促分泌劑。它們是瑞格列奈(一種苯甲酸衍生物)和那格列奈(一種苯基丙氨酸衍生物)[H.E.Lebovitz，Diabetes Reviews，7(1999)，139-152]。
磺酰脲衍生物，瑞格列奈和那格列奈均可引起胰腺β細(xì)胞中的ATP-依賴(lài)性鉀通道閉合。胰島素的分泌取決于葡萄糖濃度[A.S.Wagman；J.M.Nuss，Current Pharmaceutical Design，7(2001)，417-450]。
有人已經(jīng)述及，二甲雙胍與某些胰島素促分泌劑的聯(lián)合可用于治療糖尿病，例如二甲雙胍-格列本脲與磺酰脲的聯(lián)合描述于Bristol MyersSquibb[WO 01/32157]以及瑞格列奈或那格列奈與抗糖尿病化合物(包括二甲雙胍)的聯(lián)合描述于Novartis[WO 01/21159]。
4-氧代丁酸可用于治療糖尿病描述于專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O 98/07681。一些此類(lèi)化合物對(duì)早期短期的胰島素分泌有效。
特定的二甲雙胍(任選以它的藥學(xué)上可接受的鹽的形式)與4-氧代丁酸的聯(lián)合具有特別的療效，但至今尚未有人述及。具體而言，這種聯(lián)合特別是通過(guò)降低了胰島素抗性并增強(qiáng)了對(duì)胰島素相應(yīng)于葡萄糖的抗性的控制而緩解了糖尿病患者的病情。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供顯著緩解糖尿病患者病情的組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)也是提供通過(guò)對(duì)胰島素抗性綜合征和早期短期胰島素分泌的共同作用而適于治療糖尿病的組合物。
最后，本發(fā)明的目標(biāo)是提供特別適于緩解高血糖癥、特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病的高血糖癥的組合物。
這些目標(biāo)以及其它目標(biāo)是通過(guò)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的任選它的一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式的二甲雙胍和式(I)化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。
該組合物特別適于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病。該組合物特別適于緩解非胰島素依賴(lài)型糖尿病的高血糖癥。
該組合物也適于治療與胰島素性抗綜合征相關(guān)的病理性疾病，例如，特別是血脂異常、肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、微血管及大血管并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
式(I)化合物定義如下
其中基團(tuán)A和B互相獨(dú)立，選自-含有6-14個(gè)碳原子的單、雙或三環(huán)芳基；-選自下列的雜芳族基團(tuán)吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基團(tuán)；-含有1-14個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；-含有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；-選自下列的飽和雜環(huán)基團(tuán)四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基團(tuán)；基團(tuán)A和B可以具有1-3個(gè)選自下列的取代基C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、C6-C14芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)(選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)、(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基團(tuán)、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基團(tuán)、鹵素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、磺基氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基團(tuán)；或兩個(gè)取代基形成亞甲二氧基基團(tuán)，或者式(I)化合物的溶劑化物或鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，4-氧代丁酸為這樣的式(II)化合物，其中A和B選自芳基基團(tuán)。
可以提到的芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基基團(tuán)。
C1-C6烷基基團(tuán)可以為直鏈或支鏈。提及的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基基團(tuán)。
C1-C6烷氧基基團(tuán)也可以為直鏈或支鏈。
提及的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基基團(tuán)。
鹵素可以選自氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明也包括通式(I)化合物的互變異構(gòu)形式，這些化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體和差向異構(gòu)體，以及它們的溶劑化物。
通式(I)化合物的鹽的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽和其它同類(lèi)鹽(鋁、鐵、鉍等)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，4-氧代丁酸選自下列化合物、其溶劑化物、對(duì)映體和鹽2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
4-氧代丁酸優(yōu)選選自(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
根據(jù)本發(fā)明，二甲雙胍即1，1-二甲基雙胍，可以以它的一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基乙酸鹽、乙醇酸鹽、palmoate、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、對(duì)-氯代苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷甲酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六烷酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、金剛烷甲酸鹽、二羥乙酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮甲酸鹽、萘磺酸鹽、葡萄糖-1-磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、羥苯磺酸鹽、硫辛酸鹽、馬尿酸鹽、3-苯甲酰氨基丙酸鹽、葡糖醛酸鹽、L-吡咯烷酮-5-甲酸鹽、膽酸鹽、α-葡萄糖-1-磷酸鹽、藻酸鹽或4-氨基苯甲酸鹽，以及與軟骨素硫酸形成的鹽。
在這些鹽中，更加優(yōu)選鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯代苯氧基乙酸鹽。
可采用已知的方法，使二甲雙胍與相應(yīng)的酸反應(yīng)獲得二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的藥用組合物包括治療有效量的各種活性成分。因此，二甲雙胍和式(I)化合物的重量比率有所不同。
二甲雙胍或它的藥學(xué)上可接受的鹽與式(I)化合物的重量比率優(yōu)選為1/1至40/1，更加優(yōu)選2/1至20/1。
盡管不排除其它給藥途徑(例如直腸給藥)，但是，本發(fā)明的組合物優(yōu)選以胃腸外給藥或更加優(yōu)選口服給藥。
如果采用口服給藥，本發(fā)明的組合物可以為下列形式明膠膠囊劑、泡騰片劑、包衣或非包衣片劑、小藥囊、糖包衣片劑、可飲用小瓶劑或溶液、微粒或緩釋形式。
如果采用胃腸外給藥，本發(fā)明的組合物可以為小瓶或瓶裝的用于緩慢靜脈輸注的注射溶液和混懸液。
口服給藥的形式是將活性物質(zhì)與各種類(lèi)型賦形劑或載體(例如填充劑、崩解劑(或碎散劑)、粘合劑、著色劑、香味增強(qiáng)劑等混合，隨后將混合物加工成型來(lái)制備的。
著色劑可以是任何制藥工業(yè)中允許使用的著色劑。
香味增強(qiáng)劑的實(shí)例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
可能提到的粘合劑的實(shí)例為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和瓜爾豆膠。
也可以采用藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠狀二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾豆膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、纖維素粉、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉或乙醇酸淀粉鈉作為崩解劑。
填充劑為，例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣或微晶纖維素。
片劑可以通過(guò)常規(guī)方法，在一種或多種潤(rùn)滑劑存在下壓制顆粒來(lái)制備。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑為硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。然后將片劑用聚合物(例如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素)的溶液或懸浮液包衣。
采用的顆?？梢酝ㄟ^(guò)下列方式制備，例如，將活性物質(zhì)與一種或多種賦形劑(例如粘合劑、碎散劑(或崩解劑)和填充劑)的混合物，采用濕法制粒方法制備。
為得到硬膠囊，將活性物質(zhì)與適當(dāng)?shù)奶畛鋭?例如乳糖)的混合物，任選在潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅存在下，填充至空的明膠膠囊中。
凝膠膠囊或軟膠囊可以通過(guò)下列方式制備將活性物質(zhì)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?例如聚乙二醇)，然后填充至軟膠囊中。
胃腸外給藥的形式通過(guò)下列常規(guī)方式制備將活性物質(zhì)與緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張力調(diào)節(jié)劑和懸浮劑混合。隨后根據(jù)已知技術(shù)，將這些混合物滅菌并以靜脈注射液的形式包裝。
作為緩沖劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用有機(jī)磷酸鹽基的緩沖劑。
懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯樹(shù)膠和羧甲基纖維素鈉。
增溶劑的實(shí)例包括聚氧乙烯、聚山梨醇酯80、煙酰胺和聚乙二醇固化的蓖麻油。
另外，本發(fā)明有用的穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉，因此作為防腐劑可提及p-羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚和氯代甲酚。為制備口服溶液或混懸液，可以將活性物質(zhì)溶于或懸浮于含有分散劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、香味增強(qiáng)劑或著色劑的適當(dāng)載體中。
為制備栓劑，將活性物質(zhì)以已知的方法與適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組分(例如聚乙二醇或半合成甘油酯)混合。
為制備微囊，將活性物質(zhì)與適當(dāng)?shù)南♂寗?、適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑、促進(jìn)活性物質(zhì)的緩釋的試劑或其它類(lèi)型的用于制備中間片芯的添加劑混合，然后用適當(dāng)?shù)木酆衔飳⑵景?例如水溶性樹(shù)脂或非水溶性樹(shù)脂)。為此，可以采用本技術(shù)領(lǐng)域已知的技術(shù)。
然后將這樣得到的微囊任選制成適當(dāng)?shù)膭┝繂挝弧?br> 本發(fā)明也涉及二甲雙胍，任選它的一種藥學(xué)上可接受的鹽，與上文定義的式(I)化合物聯(lián)合在制備用于治療糖尿病、更特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病的藥物組合中的用途。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動(dòng)物糖尿病、更特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物本發(fā)明的藥物組合物。
二甲雙胍可以以上文定義的任一鹽的形式存在；然而，優(yōu)選采用未經(jīng)改性的二甲雙胍或鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯代苯氧基乙酸鹽的形式。
如果二甲雙胍或它的鹽和式(I)化合物混合于同一劑量單位中，那么該劑量單位優(yōu)選包括50-1000mg的二甲雙胍。
在這種情況下，劑量單位優(yōu)選包括12.5-400mg式(I)化合物。
當(dāng)然，劑量最終取決于給藥方法、治療的疾病，以及患者的年齡和狀況。
通常，日劑量為二甲雙胍在100-2000mg之間，式(I)化合物在12.5-400mg之間。
特定性的但非限制性的本發(fā)明的實(shí)施例如下文所述。
實(shí)施例1制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例2制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例3制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例4制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例5制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例6制備具有下列成分的片劑
化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性物質(zhì)的(i)二甲雙胍，任選其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，和(ii)式(I)化合物、其溶劑化物或鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，式(I)化合物定義如下 其中基團(tuán)A和B互相獨(dú)立，選自-含有6-14個(gè)碳原子的單-、雙-或三環(huán)芳基基團(tuán)；-選自下列的雜芳族基團(tuán)吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基團(tuán)；-含有1-14個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；-含有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；-選自下列的飽和雜環(huán)基團(tuán)四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基團(tuán)；基團(tuán)A和B可以具有1-3個(gè)選自下列的取代基C1-C6烷基基團(tuán)；C1-C6烷氧基基團(tuán)；C6-C14芳基基團(tuán)；選自下列的雜芳基基團(tuán)吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基團(tuán)；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基團(tuán)；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；氨基甲?；?C1-C6)烷基磺?；?；磺氨基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；氨基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基基團(tuán)；或者2個(gè)取代基形成亞甲二氧基基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征是4-氧代丁酸為其中A和B選自芳基基團(tuán)的式(I)化合物。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，用于治療糖尿病。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，用于治療至少一種與胰島素抗性綜合征相關(guān)的病理性疾病，更具體地選自血脂異常、肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、微血管和大血管并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征是二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與式(I)化合物的重量比率為1/1-40/1。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征為二甲雙胍鹽為鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯代苯氧基乙酸鹽。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征是式(I)化合物選自下列化合物、其溶劑化物、對(duì)映體和鹽2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
9.權(quán)利要求8的組合物，其特征是式(I)化合物選自(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，該組合物適于口服給藥。
11.二甲雙胍，任選它的一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，與權(quán)利要求1定義的式(I)化合物聯(lián)合在制備用于治療糖尿病的藥物組合中的用途。
12.二甲雙胍，任選它的一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，與權(quán)利要求1定義的式(I)化合物聯(lián)合在制備用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的藥物組合中的用途。
13.二甲雙胍，任選它的一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，與權(quán)利要求1定義的式(I)化合物聯(lián)合在制備用于治療至少一種與胰島素抗性綜合征相關(guān)的病理性疾病，特別是選自血脂異常、肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、微血管和大血管并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病的疾病的藥物組合中的用途。
14.權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的用途，其特征是二甲雙胍鹽為鹽酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯代苯氧基乙酸鹽。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的用途，其特征是式(I)化合物選自以下化合物、其溶劑化物、對(duì)映體和鹽2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
16.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的用途，其特征是式(I)化合物選自(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
17.權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的用途，其特征是藥物組合為單位劑量形式，其中包含二甲雙胍或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽以及式(I)化合物。
18.權(quán)利要求17的用途，其特征是單位劑量包括50-1000mg的二甲雙胍和12.5-400mg的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有作為活性成分的任選為一種藥學(xué)上可接受的鹽形式的二甲雙胍和一種4－氧代丁酸以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。這些組合物特別適于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1592615SQ02822837
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月28日
發(fā)明者G·穆瓦內(nèi), D·馬雷 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司