專利名稱：硫醚取代的咪唑并喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在1-位含有硫醚官能團(tuán)的咪唑并喹啉化合物，以及涉及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及這些化合物用作免疫調(diào)節(jié)劑的用途，用于誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞因子的生物合成和治療各種疾病，包括病毒和腫瘤疾病。
背景技術(shù)：
對1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系的第一個(gè)可靠的報(bào)告是，Backman等人在J.Org.Chem.，15，1278-1284(1950)中描述了1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成，其可能用作抗瘧藥。隨后，報(bào)道了多種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，Jain等人在J.Med.Chem.，11，第87-92頁(1968)中合成了化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其作為可能的抗驚厥劑和心血管藥。另外，Baranov等人在Chem.Abs.85，94362(1976)中報(bào)道了幾個(gè)2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，和Berenyi等人在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)報(bào)道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
隨后發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒藥、支氣管擴(kuò)張藥和免疫調(diào)節(jié)劑。這些特別在US專利4,689,338、4,698,348、4,929,624、5,037,986、5,268,376、5,346,905、和5,389,640中有所描述，所有所述文獻(xiàn)被引入本文作為參考。
繼續(xù)有對咪唑并喹啉環(huán)系進(jìn)行研究的需要。
在1位具有含醚取代基的某些1H-咪唑并[4，5-c]-1.5-二氮雜萘-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺是已知的。這些在US專利5,268,376、5,389,640、5,494,916和WO 99/29693中有所描述。
盡管有確定化合物可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的這些努力，仍然需要這樣一些化合物，它們能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生物合成或其它機(jī)制調(diào)整免疫反應(yīng)。
發(fā)明概述我們發(fā)現(xiàn)一類新型的可用于誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞因子生物合成的化合物。因此，本發(fā)明提供在1-位具有含硫醚取代基的咪唑并喹啉-4-胺和四氫咪唑并喹啉-4-胺化合物。所述化合物由式(I)和(II)定義，其在下文中有更詳細(xì)地定義。這些化合物共有的通用結(jié)構(gòu)式為 其中對于具有式(I)和(II)的每類化合物，X、Z、R1、R2和R如本文所定義。
當(dāng)施用于動物時(shí)，由于式(I)和(II)化合物具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成和其它調(diào)整免疫反應(yīng)的能力，因此其可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。這使得這些化合物可用于治療各種對免疫反應(yīng)的這種改變有反應(yīng)的疾病，如病毒疾病和腫瘤。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含所述免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)化合物的藥物組合物，和通過給動物施用式(I)或(II)化合物，誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞因子的生物合成、治療動物體內(nèi)的病毒感染、和/或治療動物體內(nèi)的腫瘤疾病的方法。
另外，本發(fā)明提供合成本發(fā)明的化合物的方法。發(fā)明詳述如上所述，我們發(fā)現(xiàn)某些化合物誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞因子的生物合成和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。這些化合物由以下所示的式(I)和(II)表示。
由式(I)表示本發(fā)明的在1-位具有硫醚官能團(tuán)的咪唑并喹啉化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽 其中X為-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；Z為-S-、-SO-、或-SO2-；R1選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R4-芳基；-R4-雜芳基；-R4-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；
-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地為H和C1-10烷基；R4為烷基或烯基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0到4；和每個(gè)存在的R獨(dú)立地選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基。
本發(fā)明還包括在1-位具有含硫醚取代基的四氫咪唑并喹啉化合物。這些四氫咪唑并喹啉化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽由式(II)表示
其中X為-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；Z為-S-、-SO-或-SO2-；R1選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R4-芳基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基或烯基
-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地為H或C1-10烷基；R4為亞烷基或亞烯基；Y為-O-或-S(O)0-2-；n為0到4；和每個(gè)存在的R獨(dú)立地選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基。
化合物的制備可根據(jù)反應(yīng)方案I制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義。
在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，式X的4-氯-3-硝基喹啉與式HO-X-NH2的胺反應(yīng)，得到式XI的3-硝基喹啉-4-胺。該反應(yīng)可通過在三乙胺的存在下把胺加入到式X化合物的適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷的溶液中以及任選加熱進(jìn)行。許多式X的喹啉化合物為已知化合物(參見，例如，US專利4,689,338，所述文獻(xiàn)被引入本文作為參考)。許多式HO-X-NH2的胺為市售的，其它的可使用已知的合成路線容易地制備。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，使式XI的3-硝基喹啉-4-胺氯化，得到式XII的3-硝基喹啉-4-胺?？墒褂贸Ｒ?guī)的氯化劑。優(yōu)選反應(yīng)通過使式XI的化合物與亞硫酰二氯在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹谢旌线M(jìn)行?？稍诃h(huán)境溫度或加熱下進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，反應(yīng)可在無溶劑下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，使式XII的3-硝基喹啉-4-胺還原，得到式XIII的喹啉-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)的多相氫化催化劑如鉑碳進(jìn)行還原。反應(yīng)可在Parr裝置上在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街蟹奖愕剡M(jìn)行。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，式XIII的喹啉-3，4-二胺與羧酸或其等價(jià)物反應(yīng)，得到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。羧酸的適當(dāng)?shù)葍r(jià)物包括原酸酯和鏈烷酸的1，1-二烷氧基烷基酯。選擇羧酸或其等價(jià)物以使其在式XIV的化合物中形成期望的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可形成其中R2為氫的化合物，而原戊酸三乙酯可形成其中R2是丁基的化合物。反應(yīng)可在沒有溶劑或在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行。進(jìn)行反應(yīng)時(shí)充分加熱以餾出作為反應(yīng)的副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
做為選擇，步驟(4)的進(jìn)行可通過(i)式XIII的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰鹵反應(yīng)，然后(ii)環(huán)化。在(i)部分中，酰鹵被加入到二胺的適當(dāng)溶劑如吡啶的溶液中。可在環(huán)境溫度進(jìn)行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶的存在下在吡啶中加熱(i)部分的產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，使用常規(guī)的能形成N-氧化物的氧化劑使式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。優(yōu)選在環(huán)境溫度下用3-氯過苯甲酸處理式XIV的化合物的適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷的溶液。
在反應(yīng)方案I的步驟(6)中，使式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，得到式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(6)包括(i)式XV的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，然后(ii)產(chǎn)物與胺化劑反應(yīng)。步驟(6)的(i)部分包括使式XV的N-氧化物與?；瘎┓磻?yīng)。適當(dāng)?shù)孽；瘎┌ㄍ榛酋Ｂ然蚍蓟酋Ｂ?如苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、對甲苯磺酰氯)。優(yōu)選芳基磺酰氯。最優(yōu)選對甲苯磺酰氯。步驟(6)的(ii)部分包括使(i)部分的產(chǎn)物與過量的胺化劑反應(yīng)。適當(dāng)?shù)陌坊瘎┌ò?如氫氧化銨的形式)和銨鹽(如碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨)。優(yōu)選氫氧化銨。反應(yīng)的進(jìn)行優(yōu)選通過使式XV的N-氧化物溶解在惰性溶劑如二氯甲烷或氯仿中，向溶液中加入胺化劑，然后緩慢地加入?；瘎?br> 在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，使式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式R1-SNa的化合物反應(yīng)，得到式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其為式I的一個(gè)亞屬。反應(yīng)可以通過使式XVI的化合物與式R1SNa的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中混合進(jìn)行。反應(yīng)可在環(huán)境溫度或加熱(60-80℃)下進(jìn)行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離出產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(8)中，使用常規(guī)的氧化劑使式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺氧化，得到式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其為式I的一個(gè)亞屬。優(yōu)選在環(huán)境溫度下用3-氯過苯甲酸處理式XVII的化合物的適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷的溶液。通過調(diào)節(jié)反應(yīng)所用的3-氯過苯甲酸的量控制氧化的程度，即，使用大約一當(dāng)量會形成亞砜，而使用二當(dāng)量會形成砜?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離出產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案I 可根據(jù)反應(yīng)方案II制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義。
在反應(yīng)方案II的步驟(1)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(7)的方法使式XII的3-硝基喹啉-4-胺與式R1-SNa的化合物反應(yīng)，形成式XIX的3-硝基喹啉-4-胺。
在反應(yīng)方案II的步驟(2)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(3)的方法使式XIX的3-硝基喹啉-4-胺還原，形成式XX的喹啉-3，4-二胺。
在反應(yīng)方案II的步驟(3)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(4)的方法使式XX的喹啉-3，4-二胺環(huán)化，形成式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反應(yīng)方案II的步驟(4)中，使用常規(guī)的氧化劑使式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。優(yōu)選在環(huán)境溫度下用至少三當(dāng)量的3-氯過苯甲酸處理式XXI的化合物的適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷的溶液。
在反應(yīng)方案II的步驟(5)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(6)的方法使XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，形成式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其為式I的一個(gè)亞屬?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離出產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案II
可根據(jù)反應(yīng)方案III制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義。
在反應(yīng)方案III的步驟(1)中，使用常規(guī)方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)式XI的3-硝基-4-氨基喹啉-1-基醇。優(yōu)選使式XI的化合物與叔丁基二甲基甲硅烷基氯在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮性谌野泛痛呋康?-二甲氨基吡啶的存在下混合。
在反應(yīng)方案III的步驟(2)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(3)的方法使被保護(hù)的3-硝基-4-氨基喹啉-1-基醇還原，形成式XXIV的保護(hù)的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇。
在反應(yīng)方案III的步驟(3)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(4)的方法使式XXIV的3，4-二氨基喹啉-1-基醇環(huán)化，形成式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反應(yīng)方案III的步驟(4)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(5)的方法使式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反應(yīng)方案III的步驟(5)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(6)的方法使式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，形成式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反應(yīng)方案III的步驟(6)中，除去式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的保護(hù)基，形成式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。優(yōu)選用四丁基氟化銨處理式XXVII的化合物的適當(dāng)溶劑如四氫呋喃的溶液。式XXVIII的一些化合物為已知的，參見例如，Gerster的US專利4,689,338和Gerster等人的US專利5,605,899。
在反應(yīng)方案III的步驟(7)中，使用常規(guī)方法使式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺氯化，形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺?？稍跓o溶劑下使式XXVIII的化合物與亞硫酰二氯加熱?？蛇x擇地，可以以控制的方式在三乙胺的存在下向式XXVIII的化合物的適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入三氯氧化磷。
反應(yīng)方案III的步驟(8)和(9)可分別使用反應(yīng)方案I的步驟(7)和(8)的相同方式進(jìn)行。
反應(yīng)方案III
可根據(jù)反應(yīng)方案IV制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義，而BOC為叔丁氧羰基。
在反應(yīng)方案IV的步驟(1)中，使用反應(yīng)方案III的步驟(1)的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)式XXIX的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇的羥基。式XXIX的化合物為已知的，或可通過已知的合成方法制備，參見例如，Nikolaides的US專利5,352,784和Lindstrom的US專利5,693,811，所述文獻(xiàn)被引入本文作為參考。
在反應(yīng)方案IV的步驟(2)中，使用常規(guī)方法保護(hù)式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，形成式XXXI的保護(hù)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。優(yōu)選在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的存在下使用二碳酸二叔丁酯的適當(dāng)溶劑如四氫呋喃處理式XXX的化合物。反應(yīng)可在高溫(60℃)下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案IV的步驟(3)中，使用反應(yīng)方案III的步驟(6)的方法除去式XXXI的化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，形成式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。
在反應(yīng)方案IV的步驟(4)中，使式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇轉(zhuǎn)化為式XXXIII的甲磺酸酯。優(yōu)選在三乙胺的存在下用甲磺酰氯處理式XXXII的化合物的適當(dāng)溶劑如二氯甲烷的溶液。反應(yīng)可在低溫(-10℃)下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案IV的步驟(5)中，式XXXIII的甲磺酸酯與式R1SH的硫醇反應(yīng)，形成式XXXIV的硫醚。優(yōu)選在三乙胺的存在下用硫醇處理式XXXIII的化合物適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的溶液。反應(yīng)可在高溫(80℃)下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案IV的步驟(6)中，通過在酸性條件下水解除去叔丁氧羰基保護(hù)基，形成式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，這是式II的亞屬。優(yōu)選在環(huán)境溫度下用鹽酸的二氧雜環(huán)己烷溶液處理式XXXIV的化合物的適當(dāng)溶劑如二氯甲烷的溶液?？赏ㄟ^常規(guī)方法分離產(chǎn)物及其藥學(xué)可接受的鹽。
在反應(yīng)方案IV的步驟(7)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(8)的方法使式XXXV的硫醚氧化，形成式XXXVI的砜或亞砜，這是式II的亞屬?？赏ㄟ^常規(guī)方法分離產(chǎn)物及其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案IV
可根據(jù)反應(yīng)方案V制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義。
在反應(yīng)方案V的步驟(1)中，使用反應(yīng)方案III的步驟(7)的方法使式XXIX的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇氯化，得到式XXXVII的化合物。
在反應(yīng)方案V的步驟(2)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(7)的方法使式XXXVII的化合物與式R1-SNa的化合物反應(yīng)，得到式XXXV的硫醚，其為式II的亞屬?？赏ㄟ^常規(guī)方法分離產(chǎn)物及其藥學(xué)可接受的鹽。
在反應(yīng)方案V的步驟(3)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(8)的方法氧化式XXXV的硫醚，形成式XXXVI的砜或亞砜，其為式II的亞屬?？赏ㄟ^常規(guī)方法分離產(chǎn)物及其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案V
可根據(jù)反應(yīng)方案VI制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義。
在反應(yīng)方案VI中，使式I的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉還原，得到式II的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)的進(jìn)行可通過使式I的化合物溶解于三氟乙酸中，加入催化量的二氧化鉑(IV)，然后使混合物經(jīng)受氫氣壓力。反應(yīng)可在Parr裝置上容易地進(jìn)行?？赏ㄟ^常規(guī)方法分離產(chǎn)物及其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案VI 可根據(jù)反應(yīng)方案VII制備本發(fā)明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定義，而Ph為苯基。
在反應(yīng)方案VII的步驟(1)中，使用常規(guī)的氯化劑使式XXXVIII的2，4-二羥基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉氯化，得到式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉。優(yōu)選式XXXVIII的化合物與三氯氧化磷混合并加熱。某些式XXXVIII的2，4-二羥基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉為已知的，其它的可使用已知的合成方法制備，參見例如，Nikolaides的US專利5,352,784，所述文獻(xiàn)被引入本文作為參考。
在反應(yīng)方案VII的步驟(2)中，使式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉與式HO-X-NH2的胺反應(yīng)，得到式XXXX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉。反應(yīng)的進(jìn)行可通過在三乙胺的存在下把胺加入到式XXXIX的化合物的適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，并任選加熱。
在反應(yīng)方案VII的步驟(3)中，使式XXXX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉與苯酚鈉反應(yīng)，得到式XXXXI的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉。苯酚與氫化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇┤?，2-二甲氧基乙烷中反應(yīng)，形成酚鹽。然后在高溫下使酚鹽與式XXXX的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VII的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化劑使式XXXXI的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉氯化，形成式XXXXII的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉。優(yōu)選N-氯代琥珀酰亞胺與三苯膦在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)，形成膦氯化物，然后其與式XXXXI的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VII的步驟(5)中，使用常規(guī)方法還原式XXXXII的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉，形成式XXXXIII的3-氨基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉。優(yōu)選的方法包括在原處產(chǎn)生的Ni2B。把硼氫化鈉加入到氯化鎳(II)六水合物和式XXXXII的化合物的50/50甲醇/氯仿的混合物中。
在反應(yīng)方案VII的步驟(6)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(4)的方法使式XXXXIII的3-氨基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉環(huán)化，得到式III的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反應(yīng)方案VII的步驟(7)中，使式III的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉與式R1SNa的化合物反應(yīng)，形成式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其為式IV的一個(gè)亞屬。優(yōu)選式R1SH的硫醇與氫化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，產(chǎn)生陰離子，然后與式III的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VII的步驟(8a)中，使式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉胺化，形成式XXXV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其為式II的一個(gè)亞屬。反應(yīng)的進(jìn)行可通過使式XXXXIV的化合物與乙酸銨混合并加熱(～150℃)。選擇性地，反應(yīng)可在壓力容器中進(jìn)行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VII的步驟(8b)中，使用反應(yīng)方案I的步驟(8)的方法使式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXXXV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其為式IV的亞屬。
在反應(yīng)方案VII的步驟(9)中，使用步驟(8a)的方法使式XXXXV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉胺化，形成式XXXVI的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其為式II的亞屬。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽。
反應(yīng)方案VII 本發(fā)明還提供新型的化合物用作合成式II的化合物的中間體。這些中間體具有以下詳述的結(jié)構(gòu)式III和IV。
一類中間體化合物為式III或其藥學(xué)可接受的鹽
其中X為-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-由一個(gè)和多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；
-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地為H或C1-10烷基；Y為-O-或-S(O)0-2；n為0到4；和每個(gè)存在的R獨(dú)立地選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基。
另一類中間體合物為式IV或其藥學(xué)可接受的鹽 其中X為-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；Z為-S-、-SO-、或-SO2-；R1選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R4-芳基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環(huán)基；R2選自-氫；
-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-由一個(gè)和多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地為H或C1-10烷基；R4為亞烷基或亞烯基；Y為-O-或-S(O)0-2；n為0到4；和每個(gè)存在的R獨(dú)立地選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基。
如本文所使用的，術(shù)語“烷基”、“烯基”和前綴“烷/烯”包括直鏈和支鏈基團(tuán)，并包括環(huán)狀基團(tuán)，即，環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另外說明，這些基團(tuán)包含1到20個(gè)碳原子，烯基包括2到20個(gè)碳原子。優(yōu)選的基團(tuán)總共最多有10個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或者多環(huán)的，并優(yōu)選具有3到10個(gè)環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。
另外，-X-基團(tuán)的烷基和烯基部分可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的基團(tuán)，包括全氟化的基團(tuán)。這還適用于那些包括前綴“鹵代”的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)柠u代烷基的例子為氯甲基、三氟甲基等。
本文所使用的術(shù)語“芳基”包括碳環(huán)的芳香環(huán)或環(huán)系。芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基、和茚基。術(shù)語“雜芳基”包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O、S、N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適當(dāng)?shù)碾s芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、1，5-二氮雜萘基、異噁唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
“雜環(huán)基”包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O、S、N)的非芳香環(huán)或環(huán)系，和包括上述雜芳基的所有完全飽和和部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基等。
芳基、雜芳基、和雜環(huán)基可為未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、甲?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、鹵代烷基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳硫基羰基、雜芳硫基羰基、烷酰氧基、烷酰硫基、烷酰氨基、芳基羰氧基、芳基羰硫基、烷基氨基磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳基二嗪基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、芳基烷基磺?；被?、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基烷羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺?；被㈦s芳基磺?；被?、雜芳基烷基磺?；被⑼榛被驶被?、烯基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、雜芳基氨基羰基氨基、雜芳基烷基羰基氨基、和氧代(在雜環(huán)基的情況中)。如果其它任何基團(tuán)稱為“取代的”或“任選取代的”，則那些基團(tuán)也可被一個(gè)或多個(gè)上述列舉的取代基取代。
某些取代基通常是優(yōu)選的。例如，優(yōu)選的X基團(tuán)包括亞乙基和正亞丁基，優(yōu)選的R1基團(tuán)為烷基和芳基，優(yōu)選的芳基為苯基或取代苯基。優(yōu)選沒有R取代基存在(即，n為0)。優(yōu)選的R2基團(tuán)包括氫、具有1到4個(gè)碳原子的烷基(即，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、和環(huán)丙甲基)、甲氧乙基、和乙氧甲基。如果存在，一個(gè)或多個(gè)這些優(yōu)選的取代基可以任何組合存在于本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明包括以任何它們的藥學(xué)可接受的形式存在的本文所述的化合物，包括異構(gòu)體(即，非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)、鹽、溶劑合物、多晶形物等。特別是，如果化合物是光學(xué)活性的，本發(fā)明具體地包括每一化合物的對映異構(gòu)體，以及對映異構(gòu)體的消旋混合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的上述本發(fā)明的化合物與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。
術(shù)語“治療有效量”是指足夠誘導(dǎo)治療作用，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)、抗癌活性、和/或抗病毒活性的化合物的量。雖然本發(fā)明藥物組合物所使用的活性化合物的精確量將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種因素改變，如化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)、載體的性質(zhì)和預(yù)定的按劑量給藥方案，但可以預(yù)料本發(fā)明的組合物將包含充足的活性成分從而為受試者提供約100ng/kg到約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg劑量的化合物?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的劑型，如片劑、錠劑、腸胃外制劑、糖漿劑、乳劑、膏劑、氣霧劑、透皮貼片、經(jīng)粘膜貼片等。
本發(fā)明的化合物可作為治療方案中的單一治療劑給藥，或本發(fā)明的化合物可彼此結(jié)合或與其它活性藥物組合施用，其它活性藥物包括其它的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、抗生素等。
本發(fā)明的化合物已經(jīng)在按照以下闡述的測試進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明所述化合物可用作能以多種不同方式調(diào)整免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，使它們用于治療多種病癥。
通過給藥本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)生成的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及某些白細(xì)胞介素(IL)。通過本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，和多種其它細(xì)胞因子。在其它作用中，這些及其它細(xì)胞因子能抑制病毒產(chǎn)生和腫瘤細(xì)胞生長，使得化合物用于治療病毒疾病和腫瘤。因此，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)動物體內(nèi)細(xì)胞因子的生物合成的方法，其包括對動物施用有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些本發(fā)明的化合物優(yōu)先地在造血細(xì)胞如包含pDC2細(xì)胞(前體樹狀細(xì)胞2型)的PBMC(外周血單核細(xì)胞)的集落中誘導(dǎo)IFN-α的表達(dá)，而不伴隨產(chǎn)生顯著量的炎性細(xì)胞因子。
除了能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生之外，本發(fā)明的化合物也影響先天免疫反應(yīng)的其它方面。例如，可刺激天然殺傷細(xì)胞的活性，這種作用可能是由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的。所述化合物還可激活巨噬細(xì)胞，所述巨噬細(xì)胞反過來刺激一氧化氮的分泌和其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外，所述化合物可引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物還對獲得性免疫反應(yīng)起作用。例如，雖然不相信對T細(xì)胞有任何直接效應(yīng)或直接誘導(dǎo)T細(xì)胞細(xì)胞因子，但是通過化合物的給藥，使T輔助1型(Th1)細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生被間接地誘導(dǎo)和T輔助2型(Th2)細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生被抑制。這個(gè)活性意味著所述化合物可用于治療這樣的疾病中，即，在所述疾病中期望上調(diào)節(jié)Th1應(yīng)答和/或下調(diào)節(jié)Th2應(yīng)答?？紤]到本發(fā)明的化合物能夠抑制Th2免疫應(yīng)答，預(yù)計(jì)所述化合物可用于治療特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏癥、過敏性鼻炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；作為疫苗輔劑用于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫；和可能作為用于復(fù)發(fā)性真菌疾病和衣原體的治療劑。
本發(fā)明化合物的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用使它們用于治療多種疾病。由于它們能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IFN-α和/或TNF-α的產(chǎn)生，本發(fā)明的化合物特別用于治療病毒疾病和腫瘤。這種免疫調(diào)節(jié)活性表明本發(fā)明的化合物可用于治療諸如但不限于以下的疾病病毒疾病，包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；單純皰疹病毒I型和II型；觸染性軟疣；天花，特別是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感病毒；和副流感病毒；上皮內(nèi)瘤樣病變?nèi)鐚m頸上皮內(nèi)瘤樣病變；人乳頭瘤病毒(HPV)和相關(guān)的腫瘤形成；真菌疾病，如念珠菌屬、曲霉屬、和隱球菌腦膜炎；腫瘤疾病，如皮膚基底細(xì)胞癌、毛細(xì)胞白血病、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤及其它癌癥；寄生蟲病，如卡氏肺囊蟲、隱孢球蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染和利什曼病；和細(xì)菌感染，如肺結(jié)核、和鳥分枝桿菌。能使用本發(fā)明的化合物治療的其它疾病或狀況包括光化性角化病、濕疹、嗜曙紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多、麻瘋病、多發(fā)性硬化癥、Ommen氏綜合癥、盤狀狼瘡、鮑恩病、Bowenoid丘疹病、局限性脫發(fā)、抑制手術(shù)后瘢痕疙瘩的形成及其它類型手術(shù)后的疤痕。另外，這些化合物能促進(jìn)或刺激傷口的愈合，包括慢性傷口的愈合。這些化合物可用于治療例如移植患者、癌癥患者和HIV患者中的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制后發(fā)生的機(jī)會感染和腫瘤。
有效誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的化合物的量為足夠引起一種或多種細(xì)胞類型如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，諸如例如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12的量比這些細(xì)胞因子的背景水平增加的量。這些化合物的精確量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的多種因素改變，但預(yù)料為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量，優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg的劑量。本發(fā)明還提供一種治療動物病毒感染的方法和一種治療動物腫瘤疾病的方法，其包括對動物施用有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。有效治療或抑制病毒感染的量為引起一種或多種病毒感染的表現(xiàn)，如病毒損害、病毒負(fù)荷、病毒產(chǎn)生速率、和與未經(jīng)治療的對照動物相比死亡率降低的量。本發(fā)明的化合物的精確量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的多種因素改變，但預(yù)料為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量，優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg劑量。有效治療腫瘤疾病的化合物的量為引起腫瘤尺寸或腫瘤病灶數(shù)目減少的量。此外，本發(fā)明的化合物的精確量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的多種因素改變，但預(yù)料為約100ng/kg到約50mg/kg的劑量，優(yōu)選約10μg/kg到約5mg/kg劑量。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，其只用于說明而不以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例1
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、4-氯-3硝基喹啉(109.70g，525.87mmol)和二氯甲烷(500mL)。向溶液中加入三乙胺(79.82g，788.81mmol)和4-氨基-1-丁醇(46.87g，525.87mmol)，形成均相的暗黃色溶液。加熱回流30分鐘后，判斷反應(yīng)完成。冷卻溶液，然后在氯仿和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層，并用氯仿萃取水層(1次)。合并有機(jī)層，然后減壓濃縮，得到4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(104.67g，400.60mmol)，為暗黃色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.0g，19.14mmol)、三乙胺(2.91g，28.71mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.75g，24.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.10g)和氯仿(40mL)，形成暗黃色溶液。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。溶液在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層，并用碳酸氫鈉飽和水溶液洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)，為黃綠色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS(CI)C19H29N3O3Si，m/z 376(MH+)，342，210。
C部分向Parr容器中加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)、5％鉑碳(3.0g)和甲苯(32mL)。把容器放置在Parr振蕩器上并加壓到50psi(3.5Kg/cm2)氫。搖動1小時(shí)后，再加入催化劑(3.0g)和甲苯(15mL)，并使容器加壓到50psi(3.5Kg/cm2)氫，繼續(xù)搖動。一小時(shí)之后判斷反應(yīng)完成。通過槽紋紙過濾除去催化劑，用甲苯(50ml)洗濾餅，合并濾液。減壓下除去揮發(fā)物，得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，為黑色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
D部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)、原戊酸三甲酯(5.23g，32.22mmol)和甲苯(47mL)。加熱反應(yīng)保持回流，產(chǎn)生緩慢的蒸餾以促進(jìn)除去甲醇副產(chǎn)物?；亓?5小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)減壓除去揮發(fā)物，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)，為粘稠的暗褐色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS(CI)C24H37N3OSi，m/z412(MH+)，298。
E部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)和氯仿(57mL)。在15分鐘內(nèi)分批加入固體3-氯過苯甲酸(2.78g，12.43mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，再加入3-氯過苯甲酸(0.5g，2.9mmol)，30分鐘之后初始物質(zhì)被徹底耗盡。在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配溶液。分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.83g，11.30mmol)，為黑色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
F部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(11.30mmol)和無水二甲基甲酰胺(57mL)。向反應(yīng)混合物中滴加三氯氧化磷(1.91g，12.43mmol)，在滴加完成后得到均相的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成，然后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)部分，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.65g，10.42mmol)，為暗褐色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS(CI)C18H21Cl2N3，m/z 350(MH+)，314。
G部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.18g，3.37mmol)、苯硫醇(0.56g，5.05mmol)、三乙胺(0.68g，6.74mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。加熱反應(yīng)混合物到80℃，得到均相溶液，在80℃維持2.5小時(shí)。HPLC分析表明沒有起始物質(zhì)，和2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-苯硫基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1混合物。冷卻溶液，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層部分，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到命名如上的產(chǎn)物的3∶1混合物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
H部分把2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉與2-丁基-4-苯硫基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1混合物(1.38g)和7％氨的甲醇(30mL)溶液合并在-個(gè)高壓氣體貯罐中并加熱到150℃。5小時(shí)之后判斷反應(yīng)完成。減壓除去揮發(fā)物，在水中攪拌得到的殘余物，并用固體碳酸鈉調(diào)成堿性(pH10)。用氯仿萃取含水混合物(3x)。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗合并的有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到黃色結(jié)晶固體。把固體(0.8g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中并回流。加入活性炭(0.4g)，加熱得到的混合物回流5分鐘，然后通過槽紋紙過濾除去活性炭，得到無色溶液。減壓濃縮溶液，得到固體，其從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶，生成2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.51g，1.25mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)118-120℃。
分析C24H28N4S的計(jì)算值％C，71.25；％H，6.98；％N，13.85。測量值％C，71.12；％H，6.81；％N，13.621H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3 Hz，1H)，δ7.16-7.30(m，6H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6 Hz，2H)，δ3.02(t，J＝7.3 Hz，2H)，δ2.89(t，J＝7.8 Hz，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.75(m，4H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3 Hz，2H)，δ0.94(t，J＝7.3 Hz，3H)MS(CI)C24H28N4Sm/z 405(MH+)，282，241。
實(shí)施例22-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽 A部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(1.0g，3.47mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.62g，10.75mmol)、三乙胺(1.58g，15.62mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和氯仿(30mL)，形成非均相反應(yīng)混合物。在60℃攪拌2小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的3∶1混合物(1.79g)，為暗褐色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的3∶1混合物(1.6g)和1M的乙酸的二氯甲烷(85mL)溶液，形成均相溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，判斷反應(yīng)完成。在氯仿和鹽水之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到暗褐色油狀物。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(95/4/1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨[14.8 M的水溶液])，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.24g，3.10mmol)，為無色油狀物。
C部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.06mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.24mmol)、三乙胺(0.52g，5.15mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和無水四氫呋喃(21mL)。加熱反應(yīng)混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃維持2.5小時(shí)，判斷反應(yīng)完成。溶液冷卻到環(huán)境溫度，加入1 M的四丁基氟化銨的四氫呋喃(2.27mL，2.27mmol)溶液。在環(huán)境溫度攪拌30分鐘之后，判斷反應(yīng)完成。在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到淺黃色固體。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-(2-(2-羥基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)，為澄清的膠狀物。
D部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(2-羥基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)和無水二氯甲烷(11mL)。在甲醇/冰浴中冷卻得到的均相溶液到-10℃。向冷卻的溶液中加入三乙胺(0.23g，2.26mmol)和甲烷磺酰氯(0.19g，1.70mmol)。在-10℃下攪拌15分鐘之后，判斷反應(yīng)完成并在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-{4-[雙(叔丁氧羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基甲烷磺酸酯(0.61g，1.08mmol)，為膠狀的黃色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
MS(CI)C27H42N4O7Sm/z567(MH+)，467，367，271。
E部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-{4-[雙(叔丁氧羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基甲烷磺酸酯(0.61g，1.08mmol)、苯硫醇(0.21g，1.88mmol)、三乙胺(0.25g、2.43mmol)和無水二甲基甲酰胺(11mL)。加熱反應(yīng)混合物到80℃，得到暗黃色均相溶液，在80℃維持2.5小時(shí)，判斷反應(yīng)完成。溶液冷卻并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到黃色油狀物。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.54g，0.93mmol)，為淺黃色油狀物。
MS(CI)C32H44N4O4Sm/z581(MH+)，481，381，245。
F部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.86mmol)、4M的鹽酸的二氧六環(huán)(5mL)溶液和二氯甲烷(5mL)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。減壓除去揮發(fā)物，得到灰白色固體。該物質(zhì)從乙腈重結(jié)晶，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽(0.17g，1.30mmol)，為蓬松的白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)237-238℃。
分析C22H28N4S(H2O)1/4(HCl)2的計(jì)算值％C，57.70；％H，6.71；％N，12.23。測量值％C，57.62；％H，6.57；％N，12.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.81(bs，2H)，δ7.22-7.39(m，5H)，δ4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.75(m，6H)，δ1.71(m，6H)，δ1.34(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C22H25N4S(H2O)1/4(HCl)2m/z381(MH+)，245，137實(shí)施例32-丁基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.0g，38.87mmol)氧化形成2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，其不經(jīng)純化分離，為棕黃色固體。
B部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)、14.8M的氫氧化銨的水(75ml)溶液和氯仿(200mL)。向迅速攪拌的溶液中分批加入對甲苯磺酰氯(8.15g，42.76mmol)，產(chǎn)生溫和的放熱。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，判斷反應(yīng)完成，然后在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到灰白色固體。該物質(zhì)在乙醚中研磨并通過過濾收集，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3g，21.80mmol)，為細(xì)白色粉末。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.2g，21.56mmol)、1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃(23.72mL，23.72mmol)溶液和無水四氫呋喃(100mL)，形成均相的淡橙色溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。在攪拌下加入水(100mL)，產(chǎn)生溫和的放熱。減壓除去揮發(fā)物，直到從溶液沉淀出固體。通過過濾收集固體并用水(20mL)和丙酮(20mL)洗，得到白色固體。該物質(zhì)在乙醚(50mL)中研磨，通過過濾收集，得到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.12g，19.59mmol)，為細(xì)白色粉末，熔點(diǎn)184-186℃。
分析C18H24N4O的計(jì)算值％C，69.20；％H，7.74；％N，17.93。測量值％C，69.05；％H，8.02；％N，18.03MS(CI)C18H24N4Om/z313(MH+)D部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.3g，23.37mmol)、三乙胺(3.55g，35.06mmol)和無水二甲基甲酰胺(93mL)。向攪拌的溶液中滴加三氯氧化磷(3.94g，25.70mmol)，產(chǎn)生放熱，得到暗黃色非均相反應(yīng)混合物。加熱反應(yīng)混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃維持5小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。減壓除去揮發(fā)物，得到暗褐色油狀物。物質(zhì)在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用氯仿萃取水層(1x)，合并有機(jī)層并減壓除去揮發(fā)物，得到N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1混合物(7.70g)，為灰白色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
E部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1混合物(1.3g)、苯亞磺酸鈉鹽(1.67g，10.11mmol)和無水二甲基甲酰胺(15mL)。加熱得到的溶液到100℃，生成均相溶液，在100℃維持90小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。溶液冷卻，然后在氯仿和水之間分配，分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到暗黃色膠狀物。使該物質(zhì)溶解于甲醇(20mL)和4 M的鹽酸的二氧雜環(huán)己烷(3.02mL，12.1mmol)溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌淡橙色溶液12小時(shí)，判斷反應(yīng)完成。減壓除去揮發(fā)物，得到淺黃色膠狀物，該物質(zhì)在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分層并用氯仿萃取水層(1x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到淺黃色固體。該物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到灰白色固體。把固體(0.63g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中并回流。加入活性炭(0.6g)，加熱得到的混合物回流5分鐘。通過槽紋紙過濾除去活性炭，得到無色溶液。溶液減壓濃縮，得到固體，其從乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得到2-丁基-1-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.37g，0.85mmol)，為白色蓬松固體，熔點(diǎn)179-180℃。
分析C24H28N4O2S的計(jì)算值％C，66.03；％H，6.46；％N，12.83。測量值％C，65.88；％H，6.49；％N，12.761H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.82(m，2H)，δ7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，δ7.62(m，3H)，δ7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.6Hz，3H)，δ1.69-1.90(m，6H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C24H28N4O2Sm/z 437(MH+)，295實(shí)施例42-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4基]-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(6.17g)的2∶1混合物、4M的鹽酸的二氧雜環(huán)己烷(21.15mL，84.56mmol)溶液和甲醇(200mL)，得到淡橙色溶液，在環(huán)境溫度下攪拌43小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成。減壓除去揮發(fā)物，得到的淺黃色固體在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用氯仿萃取水層(1x)。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-丁基-1-[4-氯代丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.65g，14.05mmol)，為灰白色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS(CI)C18H23ClN4m/z331(MH+)，295。
B部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，4.53mmol)、硫代甲醇鈉(0.48g，6.80mmol)和無水二甲基甲酰胺(18mL)。加熱反應(yīng)混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃維持16小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。冷卻溶液然后在氯仿和水之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層。用氯仿萃取合并的水層(1X)。用鹽水洗合并的有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到暗褐色油狀物。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(90/10二氯甲烷/甲醇)得到淺黃色固體，該固體從二甲基甲酰胺和水中重結(jié)晶得到2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.42mmol)，為淺黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)127-130℃。
分析C19H26N4S的計(jì)算值％C，66.63；％H，7.65；％N，16.36。測量值％C，66.68；％H，7.53；％N，16.351H-NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.43(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.90(m，2H)，δ1.80(p，J＝7.8Hz，2H)，δ1.71(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C19H26N4Sm/z 343(MH+)，295，241。
實(shí)施例52-丁基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，3.50mmol)和氯仿(18mL)。在15分鐘內(nèi)分批向所得溶液中加入固體3-氯過苯甲酸(1.72g，7.71mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)5分鐘之后判斷反應(yīng)完成。溶液在氯仿和1％碳酸鈉水溶液之間分配。分層，用鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到淺棕色固體。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(90/10二氯甲烷/甲醇)，得到灰白色固體。該固體從乙腈和水中重結(jié)晶，得到2-丁基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.61g，1.63mmol)，為灰白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)164-165℃。
分析C19H26N4O2S的計(jì)算值％C，60.94；％H，7.00；％N，14.96。測量值％C，60.71；％H，6.94；％N，14.941H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.56(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.96(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.91(m，4H)，δ1.81(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.45(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C19H26N4O2S m/z 375(MH+)，295實(shí)施例61-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(8.46g，37.06mmol)和亞硫酰二氯(68.99g，57.99mmol)。加熱反應(yīng)混合物到80℃，得到非均相反應(yīng)混合物，在80℃維持2小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。溶液冷卻并通過加入水(400ml)猝滅。向攪拌的溶液中加入固體碳酸鈉直到pH達(dá)到10，此時(shí)從溶液中沉淀出固體。通過過濾收集固體，得到1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.86g，31.86mmol)，為灰白色固體。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，8.11mmol)、苯硫醇鈉(1.79g，12.16mmol)和無水二甲基亞砜(40mL)。加熱反應(yīng)混合物到100℃，得到均相溶液，在100℃維持30分鐘，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。把熱溶液傾入到迅速攪拌的水(300mL)中，引起從溶液沉淀出固體。通過過濾收集固體，得到灰白色固體。該物質(zhì)在乙腈中研磨并通過過濾收集，得到1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.08g，6.49mmol)，為灰白色粉末，熔點(diǎn)233-235℃。
分析C18H16N4S的計(jì)算值％，C 67.47；％H，5.03；％N，17.49。
測量值％C，67.20％H，4.95；％N，17.521H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.28-7.44(m，6H)，δ7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.58(bs，2H)，δ4.79(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.48(t，J＝6.8Hz，2H)MS(CI)C18H16N4Sm/z321(MH+)，185，137實(shí)施例71-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N，N-二芐基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.0g，55.04mmol)、氫化鈉(3.3g，60％的分散體，82.56mmol)和無水二甲基甲酰胺(275mL)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)之后，加入4-氯-1-碘代丁烷(19.23g，88.06mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌得到的均相溶液48小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)耗盡。溶液在乙酸乙酯和水之間分配。分層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到淺黃色固體。該物質(zhì)從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到N，N-二芐基-1-(4-氯代丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.7g，45.49mmol)，白色針狀結(jié)晶。
MS(CI)C28H27ClN4m/z455(MH+)，365，329，239B部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N，N-二芐基-1-(4-氯代丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，15.38mmol)、苯硫醇鈉(3.46g，26.15mmol)和無水二甲基甲酰胺(77mL)。加熱反應(yīng)混合物到60℃，得到非均相溶液，在60℃維持4小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)徹底耗盡。在乙酸乙酯和水之間分配冷卻的溶液。分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到無色油狀物。通過硅膠色譜法純化(80/20正己烷/乙酸乙酯)，得到N，N-二芐基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.5g，14.19mmol)，為無色油狀物。
MS(CI)C34H32N4Sm/z529(MH+)，439，349C部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N，N-二芐基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.64g，6.88mmol)和氯仿(34mL)。在5分鐘內(nèi)向得到的溶液中分批加入固體3-氯過苯甲酸(3.39g，15.14mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘之后判斷反應(yīng)完成。在氯仿和1％碳酸鈉水溶液之間分配溶液。分層，用鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到紅色膠狀物，該物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(二氯甲烷)，得到N，N-二芐基-1-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.85g，5.08mmol)，為淺粉紅色膠狀物。
MS(CI)C34H32N4O2Sm/z561(MH+)，471，381D部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N，N-二芐基-1-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，1.78mmol)、三氟乙酸(2.68g，17.83mmol)和無水二氯甲烷(14mL)。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后判斷反應(yīng)完成。在氯仿和過量的氫氧化鈉水溶液(20％)之間分配溶液。分層，用氯仿萃取水層(3x)，合并有機(jī)層然后減壓濃縮，得到淺棕色固體。該物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(90/10二氯甲烷/甲醇)，得到細(xì)白色粉末，其從乙腈中重結(jié)晶，得到1-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.32g，0.84mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)175-177℃。
分析
C20H20N4O2S的計(jì)算值％C，63.14；％H，5.30；％N，14.73。
測量值％C，63.14；％H，5.24；％N，14.771H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.80(m，2H)，δ7.71(m，1H)，δ7.60(m，3H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.59(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.93(m，2H)，δ1.58(m，2H)MS(CI)C20H20N4O2Sm/z381(MH+)，239實(shí)施例81-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例7B部分的通用方法，使用甲硫醇鈉(1.16g，16.48mmol)把N，N-二芐基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，10.99mmol)轉(zhuǎn)化為N，N-二芐基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。該物質(zhì)用硅膠色譜法純化(80/20正己烷/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(4.91g，10.52mmol)，為無色油狀物。
MS(CI)C29H30N4Sm/z467(MH+)，377，287，185B部分使用實(shí)施例7C部分的通用方法，把N，N-二芐基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.91g，15.52mmol)氧化為N，N-二芐基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。其用硅膠色譜法純化(80/20己烷/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(4.53g，9.08mmol)，為淡橙色固體。
MS(CI)C29H30N4O2Sm/z499(MH+)，409，319C部分使用實(shí)施例7D部分的通用方法，把N，N-二芐基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.53g，9.08mmol)轉(zhuǎn)化為1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。該物質(zhì)從甲醇和水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.33g，4.18mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)203-204℃。
分析C15H28N4O2S的計(jì)算值％C，56.58；％H，5.70；％N，17.60。
測量值％C，56.33；％H，5.63；％N，17.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.99(m，2H)，δ1.74(m，2H)MS(CI)C15H28N4O2Sm/z319(MH+)，239實(shí)施例91-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原甲酸三乙酯(65.11g，439.35mmol)將N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(101.21g，292.90mmol)環(huán)化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分離產(chǎn)物(75.0g，210.93mmol)，為棕色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42.2g，118.69mmol)氧化為1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)。其分離得到，不經(jīng)進(jìn)一步純化，為棕黃色固體。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)胺化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。該物質(zhì)在乙醚中研磨并通過過濾收集，得到產(chǎn)物(21.54g，58.12mmol)，為淺棕色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
D部分使用實(shí)施例3C部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.5g，58.02mmol)轉(zhuǎn)化為4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。該物質(zhì)在冷的甲醇(0℃)中研磨并通過過濾收集，得到產(chǎn)物(13.92g，54.30mmol)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
MS(CI)C14H16N4Om/z257(MH+)，185E部分使用實(shí)施例6A部分的通用方法，使4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(5.0g，19.51mmol)氯化，得到1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.92g，17.91mmol)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化分離為灰白色固體。
F部分使用實(shí)施例6B部分的通用方法，除了將反應(yīng)溫度降低到80℃之外，使1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)轉(zhuǎn)化為1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固體(1.53g)溶解于乙腈(90mL)中并回流。加入活性炭(0.9g)并加熱得到的混合物回流5分鐘，然后通過槽紋紙過濾除去活性炭，得到無色溶液。分離標(biāo)題化合物(0.86g，2.47mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)158-160℃。
分析C20H20N4S的計(jì)算值％C，68.94；％H，5.79；％N，16.08。
測量值％C68.70；％H，5.74；％N，16.081H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，δ88.05(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(m，5H)，δ7.14-7.19(m，1H)，δ6.60(bs，2H)，δ4.62(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.00(m，2H)，δ1.61(m，2H)MS(CI)C20H20N4Sm/z349(MH+)，185實(shí)施例101-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例6B部分的通用方法，除反應(yīng)溫度降低到80℃外，使用甲硫醇鈉(0.88g，12.56mmol)代替苯硫醇鈉，使1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)轉(zhuǎn)化為1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固體(1.26g)溶解于乙腈(40mL)中并回流。加入活性炭(0.7g)并加熱得到的混合物回流5分鐘，然后通過槽紋紙過濾除去活性炭，得到無色溶液。減壓濃縮溶液，得到固體，其從乙腈中重結(jié)晶。分離標(biāo)題化合物(0.66g，2.30mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)163-164℃。
分析C15H18N4S的計(jì)算值％C62.91；％H，6.34；％N，19.56。
測量值％C62.70；％H，6.19；％N，19.451H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.99(s，3H)，δ1.95(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.59(p，J＝7.3Hz，2H)MS(CI)C15H18N4Sm/z287(MH+)，185實(shí)施例112-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1A部分的通用方法，使用5-氨基-1-戊醇(79.82g，788.81mmol)代替4-氨基-丁醇，將4-氯-3-硝基喹啉(107.7g，525.87mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)?-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇，產(chǎn)物(117.22g，425.77mmol)無需進(jìn)一步純化使用，為暗黃色固體。MS(CI)C14H17N3O3m/z276(MH+)，224。
B部分在氮?dú)夥諊?，向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒，5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇(5.0g，18.16mmol)和亞硫酰氯(40.78g，0.34mmol)，反應(yīng)混合物加熱到80℃，得到均相溶液，溶液在80℃保持1小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)完全耗盡。減壓除去揮發(fā)物，得到的油在水中攪拌，用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)為堿性(pH10)，過濾收集得到的固體，得到N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.80g，16.34mmol)，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
C部分使用實(shí)施例6B部分的通用方法，除了使反應(yīng)溫度降低到80℃之外，使用甲硫醇鈉(1.43g，19.40mmol)代替苯硫醇鈉，將N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.75g，16.17mmol)轉(zhuǎn)化為N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺。產(chǎn)品(3.28g，10.74mmol)分離，無需進(jìn)一步純化，為淺黃色固體。MS(CI)C15H19N3O2S，m/z306(MH+)，272，117。
D部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，將N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(3.20g，10.48mmol)還原成為N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，進(jìn)行分離，無需進(jìn)一步純化，為棕色油狀物。
E部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，將N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)環(huán)化，得到2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(2.10g，6.15mmol)，為淺棕色油狀物。
F部分向圓底燒瓶中加入磁力攪動棒、2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.15mmol)和氯仿(31mL)。在10分鐘內(nèi)向溶液中分批加入固體3-氯代過苯甲酸(4.41g，19.68mmol)，環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物30分鐘，此時(shí)起始物質(zhì)完全耗盡。該溶液在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g 6.15mmol)，為棕黃色固體。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化使用。
G部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，將2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)胺化，得到2-丁基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體(2.24g)溶于乙腈中(40mL)并加熱回流。加入活性炭(1g)，將得到的混合物加熱回流5小時(shí)，然后通過槽紋紙過濾除去活性炭，得到淺棕色溶液。通過冷卻分離2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.90g，2.32mmol)，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為173-175℃。
分析C20H28N4O2S的計(jì)算值％C，61.83；％H，7.26；％N，14.42。測量值％C，61.58；％H，7.27；％N，14.361H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.76(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)C20H28N4O2Sm/z389(MH+)實(shí)施例122-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用1，1，1-三甲氧基乙烷(2.95g，24.6mmol)和鹽酸吡啶(0.1g)，使N4-[5-甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)環(huán)化，得到2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。該物質(zhì)在乙醚中研磨并通過過濾收集，得到產(chǎn)物(3.78g，12.62mmol)，為淺棕色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.78g，12.62mmol)氧化，得到2-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)胺化，得到2-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體在乙腈中研磨并通過過濾收集，得到標(biāo)題化合物(0.8g，2.31mmol)，為灰白色固體，熔點(diǎn)235-240℃。
分析C17H22N4O2S的計(jì)算值％C58.94；％H，6.40；％N，16.17。測量值％C58.77；％H，6.34；％N，16.391H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3 Hz，1H)，δ6.49(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.12(t，J＝7.8 Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.61(s，3H)，δ1.86(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.53(m，2H)MS(CI)C17H22N4O2Sm/z347(MH+)，267實(shí)施例132-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原丙酸三乙酯(4.3g，24.56mmol)和鹽酸吡啶(0.1g)使N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)環(huán)化，得到2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。該物質(zhì)在乙醚中研磨并通過過濾收集，得到產(chǎn)物(3.25g，10.37mmol)，為灰白色粉末，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.25g，10.37mmol)氧化，得到2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，分離為棕黃色固體，其不經(jīng)純化使用。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-乙基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)胺化，得到2-乙基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到的固體順序地從乙醇和乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.4g，3.88mmol)，為灰白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)189-191℃。
分析C18H24N4O2S的計(jì)算值％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54。測量值％C，59.71；％H，6.68；％N，15.641H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C18H24N4O2Sm/z361(MH+)，281實(shí)施例141-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原甲酸三乙酯(3.64g，24.56mmol)和鹽酸吡啶(0.1g)使N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)環(huán)化，得到1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分離產(chǎn)物(4.05g，14.19mmol)，為棕色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.05g，14.19mmol)氧化，得到1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，分離為棕黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)胺化，得到1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。該物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到淺黃色固體。該固體從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.43g，1.29mmol)，為淺黃色粒狀固體，熔點(diǎn)199-201℃。
分析C16H20N4O2S的計(jì)算值％C，57.70；％H，6.06；％N，16.85。測量值％C，57.01；％H，6.06；％N，16.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(S，1H)，δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.57(bs，2H)，δ4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.91(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.73(m，2H)，δ1.45(m，2H)MS(CI)C16H20N4O2Sm/z333(MH+)實(shí)施例152-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.17g，11.46mmol)和無水吡啶(46mL)。在冰水浴中使得到的均相溶液冷卻到0℃。向冷卻的溶液中加入純的庚酰氯(1.87g，12.61mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后判斷反應(yīng)完成。減壓除去揮發(fā)物，得到的油狀物在氯仿和水之間分配。分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，分離為棕色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)、鹽酸吡啶(0.13g，1.15mmol)和無水吡啶(50mL)?；亓鲾嚢?.5小時(shí)后判斷反應(yīng)完成。溶液在乙酸乙酯和水之間分配。分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，為棕色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)氧化，得到2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.52g，10.82mmol)，分離為棕黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
D部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-己基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.0g，10.82mmol)胺化，得到2-己基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，該物質(zhì)從乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.25g，5.40mmol)，為灰白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)168-171℃。
分析C22H32N4O2S的計(jì)算值％C63.43；％H，7.74；％N，13.45。測量值％C63.06；％H，7.66；％N，13.811H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.51(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.71-1.87(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.33(m，4H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C22H32N4O2Sm/z417(MH+)，337實(shí)施例162-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.56g，12.93mmol)和無水吡啶(52mL)。在冰水浴中使得到的均相溶液冷卻到0℃。向冷卻的溶液中加入純的3-甲氧基丙酰氯(2.74g，22.36mmol)。加入酰基氯后，加熱反應(yīng)回流14小時(shí)，此時(shí)?；说闹虚g體徹底耗盡。溶液冷卻，然后在氯仿和飽和氯化銨水溶液之間分配。分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，其分離為棕色油狀物并不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)氧化，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，分離為棕黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)胺化，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體通過硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到膠狀的固體。該固體從乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.54g，1.38mmol)，為灰白色粉末，熔點(diǎn)158-160℃。分析C19H26N4O3S的計(jì)算值％C，58.44；％H，6.71；％N，14.35。測量值％C，58.24；％H，6.76；％N，14.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.50(bs，2H)，δ4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.30(s，3H)，δ3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.76(m，2H)，δ1.57(m，2H)MS(CI)C19H26N4O3Sm/z391(MH+)，359實(shí)施例172-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，使N-(5-氯代戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(2.0g，6.80mmol)還原，得到N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)，分離為棕色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原戊酸三乙酯(2.55g，15.72mmol)和鹽酸吡啶(0.079g)使N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)環(huán)化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分離產(chǎn)物(1.95g，5.91mmol)，為灰白色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.95g，5.91mmol)氧化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)，分離為棕黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
D部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)胺化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體從乙醇中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.85g，2.46mmol)，為細(xì)白色粉末，熔點(diǎn)144-146℃。
分析C19H25ClN4的計(jì)算值％C，66.17；％H，7.31；％N，16.24。測量值％C，66.44；％H，7.55；％N，16.29MS(CI)C19H25ClN4m/z345(MH+)，309E部分使用實(shí)施例6B部分的通用方法，除反應(yīng)溫度降低到80℃外，使用甲硫醇鈉(0.68g，8.70mmol)代替苯硫醇鈉，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，5.80mmol)轉(zhuǎn)化為2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固體在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層。用鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到白色固體。該物質(zhì)從乙腈中重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物(1.91g，5.36mmol)，為細(xì)白色固體，熔點(diǎn)112-114℃。
分析C20H28N4S的計(jì)算值％C，67.38；％H，7.92；％N，15.71。測量值％C，67.26；％H，8.08；％N，15.741H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.42-1.61(m，6H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C20H28N4Sm/z357(MH+)，309實(shí)施例182-丁基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.80mmol)和氯仿(14mL)。在5分鐘內(nèi)分批加入固體3-氯過苯甲酸(0.69g，3.09mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)20分鐘，此時(shí)初始物質(zhì)被徹底耗盡。在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配溶液。分層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到灰白色固體，通過1H-NMR表明為期望產(chǎn)物的3-氯苯甲酸鹽。固體在水中攪拌，然后加入固體碳酸鈉堿化(pH10)，通過過濾收集得到的游離堿，從乙腈中重結(jié)晶，得到2-丁基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，1.07mmol)，為白色粉末，熔點(diǎn)119-121℃。
分析C20H28N4OS(H2O)1的計(jì)算值％C，61.51；％H，7.74；％N，14.35。測量值％C，61.64；％H，7.82；％N，14.321H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.44(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.57-2.74(m，2H)，δ2.50(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.66(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C20H28N4OS(H2O)1m/z373(MH+)，309，253實(shí)施例192-丁基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分向圓底燒瓶中加入磁力攪拌棒、3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(20.75g，83.93mmol)、亞硫酰二氯(15.0g，125.89mmol)和二氯甲烷(420mL)。該亮黃色均相溶液在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)初始物質(zhì)被徹底耗盡。減壓除去揮發(fā)物，得到的固體在水(400mL)中攪拌，用固體碳酸鈉調(diào)成堿性(pH10)。通過過濾收集亮黃色固體，得到N-(3-氯代丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(21.63g，81.41mmol)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使N-(3-氯代丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(10.0g，37.63mmol)還原，得到N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，其分離為棕色油狀物，并不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
C部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原戊酸三乙酯(7.33g，45.16mmol)和鹽酸吡啶(0.43g)，使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)環(huán)化，得到2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。得到的固體在乙醚中研磨，并通過過濾收集，得到產(chǎn)物(9.00g，29.82mmol)，為灰白色固體，該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
D部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.0g，29.82mmol)氧化為2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)，其分離為棕黃色固體，并不經(jīng)純化使用。
E部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)胺化，得到2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體用硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到產(chǎn)物(6.4g，20.20mmol)，為棕黃色固體。
F部分使用實(shí)施例6B部分的通用方法，除反應(yīng)溫度降低到80℃外，使用甲硫醇鈉(0.74g，9.47mmol)代替苯硫醇鈉，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.31mmol)轉(zhuǎn)化為2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固體在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層。用鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.0g，6.09mmol)，為白色固體。該物質(zhì)不經(jīng)純化使用。
G部分使用實(shí)施例5A部分的通用方法，使2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.09mmol)氧化，得到2-丁基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固體在甲醇中研磨并通過過濾收集，得到標(biāo)題化合物(0.96g，2.66mmol)，為灰白色粉末，熔點(diǎn)233-236℃。
分析C18H24N4O2S的計(jì)算值％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54。測量值％C，59.71；％H，6.65；％N，15.431H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.47(bs，2H)，δ4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.01(s，3H)，δ2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.22(m，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C18H24N4O2Sm/z361(MH+)，281，235實(shí)施例202-丁基-1-[3-(苯磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分在氮?dú)夥諊孪驁A底燒瓶中加入磁力攪拌棒、苯硫醇(0.68g，6.21mmol)，氫化鈉(0.25g，60％分散體，6.21mmol)和無水二甲基甲酰胺(28mL)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.64g，5.18mmol)，加熱得到的混濁溶液到80℃，并在80℃維持2.5小時(shí)，此時(shí)起始物質(zhì)被徹底耗盡。把熱的溶液傾入到迅速攪拌的水(200mL)中。用氯仿萃取得到的混合物(2x)。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗合并的有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到淺黃色油狀物。該物質(zhì)通過硅膠色譜法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-[3-苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)，為白色固體。
B部分使用實(shí)施例5A部分的通用方法，使2-丁基-1-[3-苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)氧化，得到2-丁基-1-[3-(苯磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固體從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.85g，2.01mmol)，為灰白色粉末，熔點(diǎn)224-227℃。
分析C23H26N4O2S的計(jì)算值％C，65.38；％H，6.20；％N，13.26。測量值％C，65.25；％H，6.23；％N，13.201H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.89(m，2H)，δ7.73(m，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.17(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.60(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.66(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(m，2H)，δ1.73(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.39(六重峰，J＝7.3Hz，2H)， δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C23H26N4O2Sm/z423(MH+)，322，281實(shí)施例211-[5-(甲磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(～0.1g)的存在下使用原丁酸三乙酯(3.6g，24.5mmol)使N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(～20.4mmol)環(huán)化。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到3.9g的1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺綠色固體。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.9g，12.36mmol)氧化，得到1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為暗橙色油狀物。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化，得到1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。粗產(chǎn)物用乙醚打漿，通過過濾分離，用乙醚洗然后干燥，得到3.42g產(chǎn)物，為白色粉末。
D部分加熱1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，7.56mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(38ml)的懸浮液到80℃，得到淺黃色溶液。一次加入甲硫醇鈉(0.67g，95％，9.07mmol)并繼續(xù)加熱110分鐘。把得到的淺棕色懸浮液傾入到迅速攪拌的水(300mL)中。沉淀出白色固體。懸浮液冷卻到環(huán)境溫度后，加入幾匙固體碳酸鈉。在冰水中攪拌下冷凍懸浮液1小時(shí)。通過過濾分離固體，用冷水洗，然后干燥，得到2.3g的1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末。
E部分使用實(shí)施例5的通用方法，使得自D部分的物質(zhì)氧化，純化粗產(chǎn)品，得到0.88g的1-[5-(甲磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)179-181℃。
分析C19H26N4O2S的計(jì)算值％C，60.94；％H，7.00；％N，14.96；測量值％C，60.60；％H，7.03；％N，14.84.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.43(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝8.1Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.90(m，2H)，1.84(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，1.74(m，2H)，1.54(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI)m/e375(M+H)實(shí)施例222-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(0.43g)的存在下使用1，1，1-三甲氧基乙烷(5.43g，45.2mmol)使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(～37.6mmol)環(huán)化，得到7.6g的1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺黃色固體。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.53g，29.0mmol)氧化，得到1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為棕黃色固體。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化。粗產(chǎn)物用乙醚打漿，然后從異丙醇中重結(jié)晶，得到3.7g的1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為淺黃色粉末。
D部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使得自C部分的物質(zhì)與甲硫醇鈉反應(yīng)。粗產(chǎn)物從乙腈中重結(jié)晶，然后在乙醚中研磨，得到3.07g的2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為金色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)199-202℃。
分析C15H18N4S的計(jì)算值％C，62.91；％H，6.34；％N，19.56；測量值％C，62.74；％H，6.20；％N，19.47。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67-2.61(m，5H)，2.09(m，5H)；MS(CI)m/e287(M+H)實(shí)施例232-甲基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用實(shí)施例5的通用方法，使2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.8g，6.28mmol)氧化，純化粗產(chǎn)品，得到0.91g的2-甲基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，熔點(diǎn)225-228℃。
分析C15H18N4O2S的計(jì)算值％C，56.59；％H，5.70；％N，17.60；測量值％C，56.60；％H，5.68；％N，17.61。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝6.9，1.2，Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.62(s，3H)，2.24(五重峰，J＝7.5Hz，2H)；MS(CI)m/z319(M+H)實(shí)施例242-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(0.43g)的存在下使用原丙酸三乙酯(7.96g，45.2mmol)使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(～37.6g)環(huán)化。粗產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到7.33g的1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為白色固體。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.33g，26.8mmol)氧化，得到1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物的固體。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化。粗產(chǎn)物用乙醚打漿，得到6.2g的1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末。
D部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.0g，13.85mmol)與甲硫醇鈉(1.53g，20.78mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物在乙醚中研磨，得到3.65g的白色粉末。一部分(1.5g)用色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到1g的2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)210-212℃。
分析C16H20N4S的計(jì)算值％C，63.97；％H，6.71；％N，18.65；測量值％C，63.70；％H，6.59；％N，18.62。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.2，1.2 Hz，1H)，7.25(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.9Hz，2H)，2.12-2.02(m，5H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI)m/z301(M+H)實(shí)施例252-乙基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例5的通用方法，使2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.1g，6.99mmol)氧化，得到1.7g的2-乙基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為細(xì)白色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。
分析C16H20N4O2S的計(jì)算值％C，57.81；％H，6.06；％N，16.85；測量值％C，57.81；％H，5.88；％N，16.78。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4，Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，3.39(t，J＝7.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.96(四重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.22(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/e333(M+H)實(shí)施例262-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例19A部分的通用方法，用亞硫酰二氯(109g，0.919mol)使4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(120g，0.459mol)氯化，得到127.9g的N-(4-氯代丁基)-3-硝基喹啉-4-胺，為黃色粉末。
B部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，使N-(4-氯代丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(7.0g，25.0mmol)還原，得到N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺，為暗褐色油狀物。
C部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(0.29g)的存在下用1，1，1-三甲氧基乙烷(3.6g，30.12mmol)使得自B部分的產(chǎn)物環(huán)化，得到7.6g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為暗褐色油狀物。
D部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.8g，得自C部分的物質(zhì))氧化，得到～6.33g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為琥珀色油狀物。
E部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自D部分的產(chǎn)物胺化并純化，得到1.84g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色蓬松粉末。
F部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使得自E部分的產(chǎn)物與甲硫醇鈉反應(yīng)。粗產(chǎn)物從1，2-二氯乙烷中重結(jié)晶，然后在乙醚中研磨，得到1.21g的2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)190-193℃。
分析C16H20N4S的計(jì)算值％C，63.97；％H，6.71；％N，18.65；測量值％C，63.77；％H，6.65；％N，18.55。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.48(s，2H)，5.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.53(m，2H)，2.02(s，3H)，1.91(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.69(五重峰，J＝7.5 Hz，2H)；MS(CI)m/z301(M+H)實(shí)施例27
2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例18的通用方法，使2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.15g，7.16mmol)氧化，得到亞砜粗產(chǎn)物，該物質(zhì)順序地從乙腈中重結(jié)晶、色譜分離(硅膠用90/10二氯甲烷/甲醇洗脫)，并在乙醚中研磨而進(jìn)行純化，得到0.7g的2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)184-187℃。
分析C16H20N4OS的計(jì)算值％C，60.73；％H，6.37；％N，17.71；測量值％C，60.37，％H，6.38；％N，17.52。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dt，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.26(dt，J＝6.9，1.3，Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87-2.66(m，2H)，2.67(s，3H)，2.51(s，3H)，1.95(m，2H)，1.81(五重峰，J＝7.5 Hz，2H)；MS(CI)m/z317(M+H)實(shí)施例282-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(0.41g)的存在下用原丙酸三乙酯(7.5g，42.9mmol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(～35.75mmol)環(huán)化。粗產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到7.5g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為白色粉末。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使得自A部分的物質(zhì)氧化，得到1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為棕黃色固體。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的產(chǎn)物胺化并純化，得到7.0g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末。
D部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使得自C部分的產(chǎn)物與甲硫醇鈉反應(yīng)。粗產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶，然后在乙醚中研磨，得到1.55g的2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)183-186℃。
分析C17H22N4S的計(jì)算值％C，64.93；％H，7.05；％N，17.82；測量值％C，65.07；％H，7.17；％N，17.66。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.52(t，J＝7.50Hz，2H)，2.95(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.02(s，3H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/z315(M+H)實(shí)施例29
2-乙基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例5的通用方法，使2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.3g，7.31mmol)氧化。粗產(chǎn)物順序地在乙醚中研磨、色譜分離(硅膠用90/10二氯甲烷/甲醇洗脫)、從乙醇中重結(jié)晶、并在乙醚中研磨，得到1.18g的2-乙基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)182-185℃。
分析C17H22N4O2S的計(jì)算值％C，58.94；％H，6.40；％N，16.17；測量值％C，58.89；％H，6.51；％N，16.13。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.42(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.55(t，J＝7.05Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(m，5H)，1.91(m，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/e347(M+H)實(shí)施例301-[4-(甲磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(0.1g)的存在下用原丁酸三甲酯(3.8g，25.74mmol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(～21.45mmol)環(huán)化。粗產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到3.6g的1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺綠色油狀物，其緩慢地固化。
B部分使用實(shí)施例1E部分的通用方法，使得自A部分的產(chǎn)物氧化，得到1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為淡橙色油狀物。
C部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的產(chǎn)物胺化并純化，得到3.0g的1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體。
D部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使得自C部分的產(chǎn)物與甲硫醇鈉反應(yīng)，得到2.52g的1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體。
E部分使用實(shí)施例5的通用方法，使得自D部分的產(chǎn)物氧化。粗產(chǎn)物順序地進(jìn)行色譜分離(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)、從乙醇中重結(jié)晶、并在乙醚中研磨，得到1.15g固體。把該物質(zhì)溶解于熱的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中并把溶液傾入水(100mL)中，過濾分離得到的沉淀，用水洗并干燥，得到1.0g的1-[4-(甲磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色粉末，熔點(diǎn)202-204℃。
分析C18H24N4O2S的計(jì)算值％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54；測量值％C，59.71；％H，6.69；％N，15.41。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.2，1.2，Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5，Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.79(m，6H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI)m/e361(M+H)實(shí)施例312-丁基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例18的通用方法，使2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，7.30mmol)氧化并純化，得到1.5g的2-丁基-1-[4-甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，熔點(diǎn)126-128℃。
分析C19H26N4OS·0.25H2O的計(jì)算值％C，62.87；％H，7.36；％N，15.43；測量值％C，62.57；％H，7.34；％N，15.47。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87-2.66(m，2H)，2.51(s，3H)，1.93-1.75(m，6H)，1.46(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(CI)m/e359(M+H)實(shí)施例322-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分除包括溶劑(55mL的1，2-二氯乙烷)外，使用實(shí)施例6A部分的通用方法，使用亞硫酰二氯(2.41mL，33.02mmol)使2-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(4.0g，16.51mol)氯化，得到3.9g的1-(2-氯代乙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為細(xì)白色粉末。
B部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使1-(2-氯代乙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.75g，14.38mmol)與甲硫醇鈉(1.6g，21.57mmol)反應(yīng)，得到3.2g的硫醚，為灰白色固體。一部分(1.4g)從乙醇中重結(jié)晶，然后在乙醚中研磨，得到0.9g的2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為細(xì)白色粉末，熔點(diǎn)193-195℃。
分析C14H16N4S的計(jì)算值％C，61.74；％H，5.92；％N，20.57；測量值％C，61.64；％H，5.97；％N，20.66。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(CI)m/z273(M+H)實(shí)施例332-甲基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
把3-氯代過苯甲酸(3.35g，75％，14.54mmol)分批加入到2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.8g，6.61mmol)的氯仿(33mL)的懸浮液中。加入約1當(dāng)量的氧化劑后，形成沉淀。其它的氯仿與剩余氧化劑一起加入。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在冰浴中冷凍。通過過濾分離白色固體，然后用冷的二氯甲烷洗。該固體懸浮在水(100mL)中，加入固體碳酸鈉直到pH達(dá)到10。在環(huán)境溫度下攪拌懸浮液幾小時(shí)，然后通過過濾分離固體并用水洗，得到～1.5g的灰白色固體，通過H-NMR分析表明存在亞砜。該物質(zhì)懸浮在二氯甲烷(23mL)中并分批加入3-氯代過苯甲酸(0.25g)。約15分鐘之后加入另一部分的氧化劑。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在水(100mL)中攪拌并加入固體碳酸鈉直到pH達(dá)到10。通過過濾分離褐色固體并用水洗。該物質(zhì)用色譜法(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)進(jìn)行純化，得到白色固體。該物質(zhì)在乙醚中研磨，得到0.56g的2-甲基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為細(xì)白色粉末，熔點(diǎn)242-245℃。
分析C14H16N4O2S的計(jì)算值％C，55.25；％H，5.30；％N，18.41；測量值％C，54.92；％H，5.19；％N，18.29。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9，Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.66(s，3H)；MS(CI)m/e305(M+H)實(shí)施例342-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分把甲硫醇鈉(2.02g，95％，27.40mmol)一次加入到1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.0g，18.26mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(91mL)的溶液中。30分鐘之后把反應(yīng)混合物邊迅速攪拌邊傾入到水(500mL)中。用氯仿萃取得到的溶液(2×200mL)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗，然后用鹽水(100mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾然后減壓濃縮，得到5.0g的2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺黃色油狀物。
B部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使得自A部分的物質(zhì)氧化，得到2-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為淡橙色固體。
C部分除二氯甲烷代替氯仿用作溶劑外，使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化。粗產(chǎn)物用色譜法(硅膠用90/10二氯甲烷/甲醇洗脫)，然后在乙醚中研磨進(jìn)行純化，得到1.67g的2-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為細(xì)白色固體，熔點(diǎn)206-209℃。
分析C16H20N4O2S的計(jì)算值％C，57.81；％H，6.06；％N，16.85；測量值％C，57.70；％H，6.10；％N，16.64。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.61(s，3H)，1.91(m，4H)；MS(CI)m/e333(M+H)實(shí)施例352-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1A部分的通用方法，使4-氯代-3-硝基喹啉(15.0g，71.90mol)與2-氯代乙胺單鹽酸鹽(8.3g，71.90mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物懸浮在水(300mL)中，加入固體碳酸鈉調(diào)節(jié)pH到10。攪拌懸浮液過夜然后在冰浴中冷卻。接著通過過濾分離固體并用冷水洗，得到15.88g的N-(2-氯代乙基)-3-硝基喹啉-4-胺，為亮黃色蓬松固體。
B部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使N-(2-氯代乙基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.0g，23.84mmol)與甲硫醇鈉(2.11g，95％，28.61mmol)反應(yīng)，得到4.95g的N-[2-(甲硫基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺，為暗黃色固體。
C部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，使N-[2-(甲硫基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺(4.71g，17.89mmol)還原，得到N4-[2-(甲硫基)乙基]喹啉-3，4-二胺，為淺棕色油狀物。
D部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，使用原丙酸三乙酯使得自C部分的物質(zhì)環(huán)化。粗產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到3.1g的2-乙基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為灰白色固體。
E部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使得自D部分的物質(zhì)氧化，得到3.3g的2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為灰白色固體。
F部分使用實(shí)施例3B部分的通用方法，使得自E部分的物質(zhì)胺化并純化，得到0.2g的2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)222-225℃。
分析C15H18N4O2S的計(jì)算值％C，56.59；％H，5.70；％N，17.60；測量值％C，56.37；％H，5.59；％N，17.34。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1，Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1，Hz，1H)，6.50(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.02(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/z319(M+H)實(shí)施例361-[2-(甲磺?；?乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分在壓力容器中合并N4-[2-(甲硫基)乙基]喹啉-3，4-二胺(4.2g，19.2mmol)、原丁酸三甲酯(2.86g，19.2mmol)、鹽酸吡啶(催化量)和甲苯，并在140℃下加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻然后減壓濃縮，得到4.9g的1-[2-(甲硫基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分把3-氯代過苯甲酸(14.12g，65％，53.2mmol)分批加入到得自A部分的物質(zhì)的氯仿(100mL)的溶液中。約30分鐘之后，用碳酸鈉水溶液、水、然后用鹽水洗反應(yīng)混合物。有機(jī)層與過量的氫氧化銨合并。劇烈攪拌下分批加入對甲苯磺酰氯(3.6g，18.9mmol)。1小時(shí)之后，用氯仿(100mL)和水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用水洗然后減壓濃縮。得到的油狀物用色譜法(硅膠用98/2二氯甲烷/甲醇洗脫)。該物質(zhì)從二氯甲烷中結(jié)晶，并通過過濾分離，得到0.9g的1-[2-(甲磺?；?乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)212-214℃。
分析C16H20N4O2S·0.08CH2Cl2的計(jì)算值％C，56.94；％H，5.99；％N，16.52；測量值％C，56.95；％H，5.91；％N，16.59。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，1.87(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/z333(M+H)
實(shí)施例372-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在鹽酸吡啶(1.1g，0.0095mol)的存在下使用原戊酸三甲酯(93g，0.57mol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(119.1g，0.48mole)環(huán)化，得到120g的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的乳白色粉末。
B部分在30分鐘時(shí)間內(nèi)把3-氯代過苯甲酸(110g，77％，0.45mol)分批加入到2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(118g，0.037mol)的二氯甲烷(1700ml)的溶液中。約90分鐘之后，用另外的二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用10％氫氧化鈉洗(x3)和鹽水洗，然后干燥，得到2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
C部分把濃氨水(1100mL)加入到得自B部分的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物的二氯甲烷溶液中。在劇烈攪拌下分批加入甲苯磺酰氯(68g，0.36mol)。30分鐘之后分層。有機(jī)層用二氯甲烷稀釋，用10％氫氧化鈉洗(x2)和鹽水洗，干燥然后減壓濃縮，得到棕黃色固體。該物質(zhì)從乙腈(30mL/g)中重結(jié)晶，得到91.6g的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為棕黃色針狀結(jié)晶。
分析C18H23ClN4的計(jì)算值％C，65.34；％H，7.01；％N，16.93；測量值％C，65.32；％H，7.09；％N，16.94。
D部分把2，4-二氟苯硫醇(2g，13.7mmol)加入到氫化鈉(0.65g，60％，16.5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的懸浮液中。加入完成之后，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘。一次加入2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.5g，13.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘，然后將其傾入冰水中并攪拌。用二氯甲烷萃取水層(5×75mL)。合并的有機(jī)物用水洗(3×100mL)和鹽水洗，然后減壓濃縮，得到6.7g的固體。該物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶。一部分(1.1g)在熱的真空烘箱中干燥，得到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)122-126℃。
分析C24H26F2N4S的計(jì)算值％C，65.43；％H，5.95；％N，12.72；測量值％C，65.41；％H，5.98；％N，12.80。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.25(m，2H)，7.05(t，J＝6Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.42(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(CI)m/z441(M+H)實(shí)施例382-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
把3-氯代過苯甲酸(6.025g，65％，22.6mmol)分批加到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，11.3mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。加入完成后，使反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水層(3×500mL)。合并的有機(jī)物用水洗(5×100mL)和鹽水洗，然后減壓濃縮。殘余物(6.1g)從乙醇中重結(jié)晶，得到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)190-193℃。
分析C24H26F2N4O2S的計(jì)算值％C，61.00；％H，5.55；％N，11.86；測量值％C，61.33；％H，5.38；％N，11.70。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(q，J＝8.7Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.51(t，J＝6.9Hz，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.77(m，4H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI)m/e473(M+H)實(shí)施例39-42使用實(shí)施例37D部分的方法，通過使2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與適當(dāng)?shù)牧虼挤磻?yīng)制備下表中的硫醚。使用實(shí)施例38的方法通過氧化適當(dāng)?shù)牧蛎阎苽漤俊?br> 下表為NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)
實(shí)施例43-55A部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在催化量的鹽酸吡啶的存在下使用原丙酸三甲酯(23.3g，0.13mol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(30g，0.12mole)環(huán)化，得到25.1g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的固體。
B部分把3-氯代過苯甲酸(20.1g，60％，0.117mmol)分批加到1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(24g，0.084mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。用足夠的5％碳酸鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物以保持水層在pH9-10。分層。有機(jī)層順序地用另外的碳酸鈉、水(250mL)和鹽水洗，然后減壓濃縮。使得到的殘余物溶解于氯仿(350mL)。在劇烈攪拌下加入氫氧化銨(250mL)以形成乳液。攪拌下分批加入甲苯磺酰氯(19.2g，0.10mol)。反應(yīng)混合物用水(2×100mL)、5％碳酸鈉(2×200mL)和鹽水洗，碳酸鈉干燥然后減壓濃縮。殘余物與乙醚混合并攪拌過夜。通過過濾分離得到的固體并空氣干燥，得到19.3g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
C部分使用實(shí)施例37D部分的方法通過使1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與適當(dāng)?shù)牧虼挤磻?yīng)制備下表中的硫醚。使用實(shí)施例38的方法通過氧化適當(dāng)?shù)牧蛎阎苽漤俊?br>
下表為NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)
實(shí)施例56-66A部分把亞硫酰二氯(3.8g，32mmol)加入到包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的2-丁基-1-(2-羥乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.7g，13mmol)的甲苯溶液中，加熱反應(yīng)混合物至回流，然后覆蓋。當(dāng)通過高效液相色譜法分析表明反應(yīng)完成時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解于溫的甲醇中然后與濃氫氧化銨(5mL)混合。混合物冷凍。通過過濾分離得到的沉淀，用冷甲醇洗，然后真空干燥過夜，得到3.01g的2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的褐色固體。
B部分使用實(shí)施例37D部分的方法通過使2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與適當(dāng)?shù)牧虼挤磻?yīng)制備下表中的硫醚。使用實(shí)施例38的方法通過氧化適當(dāng)?shù)牧蛎阎苽漤俊?br> 下表為NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)
實(shí)施例672-丁基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使用實(shí)施例21D部分的通用方法，使2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.44g 4.76mmol)與甲硫醇鈉(0.42g，95％，5.71mmol)反應(yīng)，得到1.4g的2-丁基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色粉末。
B部分使用實(shí)施例5的通用方法，使2-丁基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.35g，4.29mol)氧化。粗產(chǎn)物通過色譜法(硅膠用95/5二氯甲烷/甲醇)純化，然后在乙醚中研磨，得到0.5g的2-丁基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)226-228℃。
分析C17H22N4O2S的計(jì)算值％C，58.94；％H，6.40；％N，16.17；測量值％C，58.91；％H，6.27；％N，16.13.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.95(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，1.83(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI)m/e347(M+H)實(shí)施例682-甲基-1-[6-(甲磺?；?己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分把亞硫酰二氯(6.74g 56.6mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液緩慢加入到N-(6-羥基己基)-3-硝基喹啉-4-胺(14.9g，51.5mmol)的二氯甲烷(200mL)的溶液中。加入完成之后，攪拌反應(yīng)混合物約一小時(shí)，然后減壓濃縮。使殘余物懸浮在水中，打漿約一小時(shí)，通過過濾分離，用水洗然后干燥，得到14.0g的N-(6-氯代己基)-3-硝基喹啉-4-胺的固體。
B部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，使4-(6-氯代己基)-3-硝基喹啉-4-胺(6g，19mmol)還原，得到N4-(6-氯代己基)喹啉-3，4-二胺。
C部分N4-(6-氯代己基)喹啉-3，4-二胺(5g，18mmol)、原乙酸三乙酯(2.92g，18mmol)、甲苯(75mL)和催化量的鹽酸吡啶在壓力容器中合并，加熱到140℃。約1.5小時(shí)之后，使反應(yīng)混合物冷卻然后減壓濃縮，得到3.8g的1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為暗橙色油狀物。
D部分使用實(shí)施例43-55B部分的通用方法，使1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.8g，13mol)氧化，然后胺化，得到2.5g的1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
E部分使1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，8mmol)、甲硫醇鈉(1.13g，15.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)合并，并在160℃加熱3小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)并分離沉淀，得到1.5g的2-甲基-1-[6-(甲硫基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
F部分使用實(shí)施例38的通用方法，使得自E部分的產(chǎn)物氧化，得到0.80g的2-甲基-1-[6-(甲磺?；?己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，熔點(diǎn)202-206℃。
分析C18H24N4O2S·0.02ETOH的計(jì)算值％C，59.96；％H，6.73；％N，15.50；測量值％C，59.74；％H，6.81；％N，15.30。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.60(s，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.44(m，4H)；MS(CI)m/e361(M+H)實(shí)施例69
1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例37D部分的通用方法，使N-(5-氯代戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(10g，34mmol)與苯硫醇(1.1當(dāng)量)反應(yīng)得到12.6g的3-硝基-N-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-4-胺的固體。
B部分使用實(shí)施例1C部分的通用方法，使得自A部分的產(chǎn)物還原，得到N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺，為褐色結(jié)晶固體。
C部分使用實(shí)施例1D部分的通用方法，在催化量的鹽酸吡啶的存在下使用原甲酸三乙酯(2.46g，16.6mmol)使N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(5.1g，15.1mmol)環(huán)化，得到1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為黃色固體。
D部分除使用二氯甲烷代替氯仿用作溶劑外，使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5g，13.2mmol)氧化，得到4.7g的1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為油狀物。
E部分把三氯乙?；惽杷狨?1.91g，10mmol)緩慢加入到1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.6g，9.1mmol)的二氯甲烷(40mL)的溶液中。反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物溶解于甲醇然后與約2當(dāng)量的甲醇鈉合并。幾分鐘之后形成沉淀。通過過濾分離沉淀，然后從乙醇中重結(jié)晶。該物質(zhì)通過色譜法(硅膠用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化，得到0.3g的1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)171-172℃。
分析C21H22N4O2S的計(jì)算值％C，63.94；％H，5.62；％N，14.20；測量值％C，63.72；％H，5.64；％N，14.07。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.71(m，1H)，7.64(m，3H)，7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，4.54(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30(m，2H)，1.84(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝6.9Hz，2H)，1.40(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；MS(CI)m/e395(M+H)實(shí)施例702-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分把3-甲氧基丙酰氯(2.04g，16.6mol)的吡啶(20mL)的溶液緩慢加入到冷凍(0℃)的N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(5.1g，15.2mmol)的吡啶的溶液中。使反應(yīng)升溫到環(huán)境溫度。再加入酰基氯(1g)并加熱反應(yīng)回流過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到6.7g的3-甲氧基-N-(4-{[5-(苯硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)丙酰胺，為粘的褐色固體。
B部分使得自A部分的產(chǎn)物與吡啶混和，然后回流幾小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用水洗有機(jī)層(3×100mL)，通過一層Celite助濾劑過濾，然后減壓濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠用4/1二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到3.7g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
C部分使用實(shí)施例37B部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)氧化，得到2.09g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
D部分使用實(shí)施例37C部分的通用方法，使得自C部分的產(chǎn)物胺化。粗產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到0.26g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，熔點(diǎn)172-175℃。
分析C24H28N4O3S的計(jì)算值％C，63.69；％H，6.24；％N，12.38；測量值％C，63.40；％H，5.95；％N，12.08。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.4Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.63(m，3H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.14(t，J＝6 Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.53(m，4H)；MS(CI)m/e473(M+H)實(shí)施例711-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分把冷卻的三氟乙酰氯(3.5g，26.5mmol)的甲苯溶液緩慢加入到N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(6g，23.1mmol)的甲苯和吡啶混合物的溶液中。形成深黃色沉淀。攪拌反應(yīng)混合物過周末然后減壓濃縮，得到13.2g的粗品2，2，2-三氟代-N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)乙酰胺。
B部分使得自A部分的物質(zhì)與甲苯(150mL))在壓力容器中混合，然后在140℃加熱約30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在二氯甲烷和5％碳酸鈉之間分配。用水洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到7.9g的1-[5-(甲硫基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的固體。
C部分使用實(shí)施例11F部分的通用方法，使得自B部分的產(chǎn)物氧化，得到7.5g的1-[5-(甲磺?；?戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
D部分使用實(shí)施例37C部分的通用方法，使得自C部分的產(chǎn)物胺化，得到2.5g的1-[5-(甲磺?；?戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固體，熔點(diǎn)192-195℃。
分析C17H19F3N4O2S·0.05CH2Cl2的計(jì)算值％C，50.61；％H，4.76；％N，13.84；測量值％C，50.60；％H，4.76；％N，13.77.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝6.9Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，4.67(t，J＝8.4Hz，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(s，3H)，1.91(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.744(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.58(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；MS(CI)m/z401(M+H)實(shí)施例722-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例20A部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，3.30mmol)與2-巰基嘧啶(0.59g，5.3mmol)反應(yīng)，得到1.0g的2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色粉末，熔點(diǎn)182-185℃。
分析C20H22N6S·0.25H2O的計(jì)算值％C，62.72；％H，5.92；％N，21.94；測量值％C，63.00；％H，5.88；％N，22.21。
實(shí)施例732-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用實(shí)施例5A部分的通用方法，使2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.3g)氧化，得到10mg的2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為桃紅色固體，熔點(diǎn)172-175℃。
分析C20H22N6O2·0.25H2O的計(jì)算值％C，57.88；％H，5.46；％N，20.25；測量值％C，57.76；％H，5.48；％N，19.88。
實(shí)施例742-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 把催化劑(0.2g的氧化鉑)加入到Parr加氫燒瓶中的2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g)的三氟乙酸(11mL)溶液中。使得到的混合物置于氫氣壓力(50psi，3.5Kg/cm2)下約90小時(shí)。反應(yīng)混合物通過用三氟乙酸(～125mL)預(yù)洗的一層Celite助濾劑過濾。濾餅用三氟乙酸(～100mL)洗。減壓濃縮濾液。把得到的油狀物溶解于1N鹽酸(20mL)中。幾分鐘之后，形成白色沉淀。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到14。沉淀溶解，得到黃色溶液，其后不久形成沉淀。在環(huán)境溫度攪拌得到的懸浮液過夜，然后在冰/水浴中冷卻2小時(shí)，接著過濾，得到1.0g的白色粉末。該物質(zhì)通過從甲醇中重結(jié)晶、然后柱色譜法(硅膠用9/1二氯甲烷/甲醇洗脫)進(jìn)行純化，得到0.44g的2-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，熔點(diǎn)213-216℃。
分析C16H24N4O2S的計(jì)算值％C，57.12；％H，7.19；％N，16.65；測量值％C，56.86；％H，7.09；％N，16.61。
實(shí)施例752-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例74的通用方法，使2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.3g)還原并純化，得到0.6g的2-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)172-174℃。
分析C17H26N4O2S的計(jì)算值％C，58.26；％H，7.48；％N，15.99；測量值％C，58.22；％H，7.54；％N，16.12.
實(shí)施例762-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使2，4-二羥基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉(10.56g，50.3mmol)的三氯氧化磷(60mL)的懸浮溶液在50-60℃加熱48小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，然后在劇烈攪拌下把其慢慢地加入到冰冷卻的二氯甲烷(300mL)和20％碳酸鈉水溶液(500mL)的兩相混合物中。用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)混合物為堿性(pH8)并分層。用二氯甲烷萃取水層(2×125mL)。合并的有機(jī)物對硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到11.9g的2，4-二氯-3-硝基6，7，8，9-四氫喹啉，為淺棕色固體。
B部分把三乙胺(6.1mL，1.2當(dāng)量)加入到2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉(9.0g，36.4mmol，1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的溶液中。加入4-氨基-1-丁醇(3.7mL，1.1當(dāng)量)，在～50℃加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮，得到紅色油狀物。油狀物用氯仿(500mL)稀釋，用水洗(3×200 mL)和鹽水洗(1×200mL)，然后硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到11.9g的紅色油狀物。該油狀物在乙醚(40mL)中研磨。通過過濾分離得到的固體，然后用乙醚洗(3×10mL)，得到5.76g的4-[(2-氯代-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇，為淺黃色固體。
C部分在15分鐘的時(shí)間內(nèi)，把苯酚(2.71g，1.5當(dāng)量)分批加入到氫化鈉(1.15g，60％，1.5當(dāng)量)的二甘醇二甲醚(34mL)的懸浮液中。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘然后加入4-[(2-氯代-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.75g，19.16mmol，1.0當(dāng)量)固體。反應(yīng)混合物在85℃加熱24小時(shí)然后使其冷卻到環(huán)境溫度過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物到～10mL的體積。用氯仿(400mL)稀釋濃縮物，用5％的氫氧化鈉水溶液(1×75mL)和水(2×100mL)洗，然后硫酸鎂干燥，減壓濃縮。把殘余物溶解于乙腈(200mL)中，用正己烷洗(2×100mL)并減壓濃縮，得到5.31g的4-[(3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇，為黑色油狀物。
D部分把N-氯代琥珀酰亞胺(2.38g，1.2當(dāng)量)加入到三苯膦(4.68g，1.2當(dāng)量)的四氫呋喃(30mL)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌20分鐘然后加入得自C部分的物質(zhì)的四氫呋喃(30mL)的溶液。反應(yīng)混合物攪拌75分鐘然后減壓濃縮。殘余物用氯仿(350mL)稀釋，用水洗(2×150mL)，硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。殘余物通過色譜法純化(硅膠用氯仿洗脫)，得到4.88g的N4-(4-氯代丁基)-3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺，為黃色固體。
E部分把氯化鎳(II)六水合物(303mg，0.1當(dāng)量)加入到N4-(4-氯代丁基)-3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺(4.78g，12.71mmol，1.0當(dāng)量)的1∶1的甲醇∶氯仿(120mL)的懸浮液中?；旌衔锢鋮s到0℃。在50分鐘內(nèi)以4等份加入硼氫化鈉(1.92g，4當(dāng)量)。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘然后減壓濃縮。把殘余物溶解于氯仿(300mL)中，用水洗(3×100mL)，硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到5.01g的N4-(4-氯代丁基)-2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-3，4-二胺，為粘稠的油狀物。
F部分把原乙酸三甲酯(2.0mL，1.2當(dāng)量)加入到得自E部分的物質(zhì)的甲苯(40mL)的溶液中。加入鹽酸吡啶(150mg，0.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在100℃加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度然后減壓濃縮。把殘余物溶解于氯仿(300mL)中，用水洗(2×75mL)，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用乙腈(40mL)稀釋然后減壓濃縮，得到4.5g的暗紅色半固體。該物質(zhì)在二氧化硅上純化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脫，得到紅色油狀物。油狀物用異丙醇(50mL)稀釋，濃縮然后在乙醚中研磨。通過過濾分離得到的固體并用乙醚洗，得到2.77g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為白色固體。
G部分把1-甲基乙硫醇(57μL，1.2當(dāng)量)滴加到氫化鈉(25mg，60％，1.2當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的懸浮液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘然后加入1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(189mg，0.51mmol，1.0當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的溶液。反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)然后用氯仿(50mL)稀釋，用5％氫氧化鈉水溶液(1×50mL)和水(1×25mL)洗，硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到176mg的1-{[4-(1-甲基乙基)硫基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺棕色油狀物。
H部分把3-氯代過苯甲酸(218mg，2.2當(dāng)量，75％滴定度)加入到冷凍(0℃)的得自G部分的物質(zhì)的氯仿(2.2mL)溶液中。反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘然后用氯仿(50mL)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液洗(2×25mL)，硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到202mg的1-{[4-(1-甲基乙基)磺?；鵠丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為黃色半固體I部分在密封管中在145℃加熱1-{[4-(1-甲基乙基)磺?；鵠丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(200mg)和固體乙酸銨(2.1g)的混合物24小時(shí)。反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度然后用氯仿(40mL)稀釋和用10％氫氧化鈉水溶液洗(2×20mL)。用氯仿萃取水層(2×20mL)。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物然后減壓濃縮，得到204mg的黃色油狀物。該油狀物在乙腈中研磨，得到48mg的灰白色固體。母液濃縮，殘余物用色譜法純化(硅膠用10∶90的甲醇∶氯仿洗脫)，然后在乙腈中研磨，得到18mg固體。兩部分固體合并，再次用色譜法純化然后從乙醇中重結(jié)晶。得到的棱柱晶體從甲醇中濃縮，得到40mg的2-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點(diǎn)177-178℃。
分析C18H28N4O2S的計(jì)算值％C，59.31；％H，7.74；％N，15.37；測量值％C，59.27；％H，7.82；％N，15.19。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)；4.21(m，2H)；3.21(七重峰，1H，J＝6.9Hz)；3.14(m，2H)；2.94(m，2H)；2.65(m，2H)；2.47(s，3H)；1.76(brm，8H)；1.23(d，6H，J＝6.6Hz)。
EIMS(m/z)365(M+1)。
實(shí)施例772-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 A部分使用實(shí)施例76G部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(740mg，2.00mmol，1.0當(dāng)量)與4-氟代苯硫醇(260μL，1.2當(dāng)量)反應(yīng)，得到0.91g的1-{[4-(4-氟代苯基)硫基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺黃色固體。
B部分使用實(shí)施例76H部分的方法，使得自A部分的物質(zhì)氧化，得到1.02g的1-{[4-(4-氟代苯基)磺?；鵠丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為白色泡沫。
C部分使用實(shí)施例76I部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化，得到148mg的2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，熔點(diǎn)在137-144℃軟化，然后在159-162℃熔化。
分析C21H25FN4O2S·H2O的計(jì)算值％C，58.05；％H，6.26；％N，12.98；測量值％C，57.78；％H，5.93；％N，12.72。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(m，2H)；7.50(m，2H)；5.67(s，2H)；4.15(M，2H)；3.41(m，2H)，2.87(brm，2H)；2.64(brm，2H)；2.41(s，3H)；1.74(brm，8H)。
EIMS(m/z)417(M+1)。
實(shí)施例782-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分使用實(shí)施例76G部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(750mg，2.03mmol，1.0當(dāng)量)與1，1-二甲基乙硫醇(275μL，1.2當(dāng)量)反應(yīng)，得到0.91g的1-{[4-(1，1-二甲基乙基)硫代]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為油狀物，其放置結(jié)晶。
B部分使用實(shí)施例76H部分的通用方法，使得自A部分的物質(zhì)氧化，得到1.0g的1-{[4-(1，1-二甲基乙基)磺?；鵠丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺黃色泡沫。
C部分使用實(shí)施例76I部分的通用方法，使得自B部分的物質(zhì)胺化，得到460mg的2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，熔點(diǎn)208-210℃。
分析C19H30N4O2S的計(jì)算值％C，60.29；％H，7.99；％N，14.80；測量值％C，60.26；％H，7.88；％N，14.89。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)；4.23(m，2H)；3.13(m，2H)；2.95(brm，2H)；2.65(brm，2H)；2.47(s，3H)；1.75(brm，8H)。
EIMS(M/Z)379(M+1)。
實(shí)施例792-乙氧基甲基-1-(4-甲烷磺?；?丁基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分把甲硫醇鈉(205mg，1.1當(dāng)量)加入到1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.00g，2.66mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(13mL)溶液中。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。把殘余物溶解于二氯甲烷(110mL)中，用水洗(1×30mL)，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到0.97g的(4-甲基硫烷基-丁基)-(3-硝基-2-苯氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基)-胺，為黃色固體。
B部分使用實(shí)施例76E部分的通用方法，使得自A部分的產(chǎn)物還原，得到0.89g的N4-(4-甲基硫烷基-丁基)-2-苯氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3，4-二胺，為澄清的無色油狀物。
C部分把乙氧基乙酰氯加入到得自B部分的物質(zhì)的吡啶(10mL)溶液中。在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)之后，在95℃加熱反應(yīng)物1小時(shí)，然后在105℃反應(yīng)4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并減壓濃縮。把殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗(1×25mL)，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到0.89g的2-乙氧基甲基-1-(4-甲基硫烷基-丁基)-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺黃色油狀物。
D部分使用實(shí)施例76H部分的通用方法，使得自C部分的物質(zhì)氧化，得到0.60g的2-乙氧基甲基-1-(4-甲磺酰基-丁基)-4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，為淺棕色泡沫。
E部分使用實(shí)施例76I部分的通用方法，使得自D部分的物質(zhì)胺化，得到355mg的2-乙氧基甲基-1-(4-甲磺?；?丁基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，熔點(diǎn)170-171℃。
分析C24H31N3O4S的計(jì)算值％C，56.82；％H，7.42；％N，14.72；測量值％C，56.64；％H，7.32；％N，14.47。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.89(brs，2H)；4.64(s，2H)；4.29(m，2H)；3.51(q，2H，J＝7.0Hz)；3.17(m，2H)；2.96(brs，5H)；2.67(m，2H)；1.80(m，8H)；1.15(t，3H，J＝7.0Hz)。
EIMS(M/Z)381(M+1)。
可使用上述方法制備的其它化合物包括以下化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(苯磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-己基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲氧基乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[3-(苯磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-環(huán)丙基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-環(huán)丙基乙基)-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲氧基乙基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲氧基乙基-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙氧基甲基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[5-(甲磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[(2-甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[(2-甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[(2-甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(乙基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(叔丁基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；4-氨基-2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇；2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(3，5-二氯苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(環(huán)戊基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(丙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(4-氯代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(丁硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(乙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(乙基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(環(huán)己基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(4-氟代苯基)磺?；鵠乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(丙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)磺酰基]乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(乙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[6-(甲磺?；?己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-三氟甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲氧基乙基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{5-[(1-甲基乙基)磺?；鵠戊基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙氧基甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丙基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙氧基甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和2-乙氧基甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在人細(xì)胞中對細(xì)胞因子的誘導(dǎo)使用體外人血細(xì)胞系統(tǒng)評價(jià)細(xì)胞因子誘導(dǎo)?；钚曰谟蒚esterman等人在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中的描述測量分泌到培養(yǎng)基中的干擾素和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)。
培養(yǎng)用血細(xì)胞的制備把健康的人供血者的全血通過靜脈穿刺收集到EDTA真空采血系統(tǒng)(vacutainer)管中。使用Histopaque-1077通過密度梯度離心法從全血分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。用Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液(DPBS)或Hank氏均衡鹽溶液(HBSS)以1∶1稀釋血液。收集PBMC層，用DPBS或HBSS沖洗兩次，并以4×106細(xì)胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。把PBMC懸浮液加入到包含等體積的RPMI完全培養(yǎng)基的48孔平底無菌組織培養(yǎng)板(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，LincolnPark，NJ)上，所述RPMI完全培養(yǎng)基含有測試化合物。
化合物的制備把化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中。用于加到培養(yǎng)孔的二甲基亞砜濃度不應(yīng)超過1％的最終濃度。通常在30-0.014μm的濃度范圍測試化合物。
培養(yǎng)把測試化合物的溶液以60μM加入到包含RPMI完全培養(yǎng)基的第一個(gè)孔中，并在孔中進(jìn)行連續(xù)3倍稀釋。然后把PBMC懸浮液以等量加到孔中，使測試化合物濃度在期望的范圍內(nèi)(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度為2×106細(xì)胞/mL。用無菌塑料蓋覆蓋板，輕輕地混合，然后在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥障屡囵B(yǎng)18到24小時(shí)。
分離培養(yǎng)后，在4℃下以1000rpm(～200xg)使板離心10分鐘。通過無菌聚丙烯移液吸管移出不含細(xì)胞的培養(yǎng)物上清液并轉(zhuǎn)移到無菌聚丙烯管中。維持樣品在-30到-70℃直到分析。通過ELISA分析樣品中的干擾素(α)并通過ELISA或IGEN分析腫瘤壞死因子(α)。
通過ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用得自PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ.的Human Multi-Species試劑盒，通過ELISA測定干擾素(α)濃度。結(jié)果表示為pg/ml。
使用得自Biosource International，Camarillo，CA.的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度。可選擇地，可通過OrigenM-系列免疫分析測定TNF濃度并在得自IGEN International Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用得自Biosource Intemational，Camarillo，CA的人TNF捕獲和檢測抗體對。結(jié)果表示為pg/ml。
下表列出了每個(gè)化合物誘導(dǎo)干擾素的最低濃度和誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的最低濃度?！?”表示在任何測試濃度都沒有觀察到誘導(dǎo)。
權(quán)利要求
1.選自以下的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[3-(甲磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(甲磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{4-[(3，5-二氯代苯基)硫代]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(環(huán)戊基磺?；?丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{4-[(3，5-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(環(huán)己硫基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{4-[(4-氯代苯基)硫代]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺?；鵠丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(乙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(乙基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(環(huán)己基磺?；?丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(苯磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(4-氟代苯基)磺?；鵠乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)磺?；鵠乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(丙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)磺?；鵠乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(乙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[6-(甲磺?；?己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(甲磺?；?戊基]-2-(三氟代甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲磺?；?丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[4-(甲磺?；?戊基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺?；鵠丁基}-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
2.一種藥物組合物，其包括一種治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的在1－位含有硫醚官能團(tuán)的咪唑并喹啉和四氫咪唑并喹啉化合物。本發(fā)明的化合物和組合物可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的生物合成和可用于治療各種疾病，包括病毒疾病和腫瘤疾病。
文檔編號A61P31/02GK1599741SQ02824375
公開日2005年3月23日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者詹森·D·邦克, 約瑟·F·德拉里亞, 拜倫·A·梅里爾, 馬修·R·拉德默 申請人:3M創(chuàng)新有限公司