專利名稱：喹啉羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗菌作用且作為各種感染癥的治療劑而有用的新型喹啉羧酸衍生物。
更具體地說，本發(fā)明涉及由以下一般式[1]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學(xué)上容許的鹽，
式中R1為氫、烷基、或者是取代的或未取代的苯基，R2為氫或烷基，R3為氫、鹵素或烷氧基。
現(xiàn)在，廣泛地應(yīng)用萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、埃諾基桑(エノキサシン)(AT-2266)、奧佛洛基桑(オフロキサシン)(DL-8280)等作為由革蘭氏陰性菌引起的感染的治療劑的合成抗菌劑。然而，這些抗菌劑并不能滿足近年來正在增長的、且為難治性疾病即慢性綠膿菌感染癥和革蘭氏陰性菌感染癥的治療。為了解決這個(gè)問題，已經(jīng)合成了各種化合物，并作出了很多專利申請。
本發(fā)明者們也合成了各種各樣化合物，發(fā)現(xiàn)了具有良好抗菌作用的喹啉羧酸，并已提出了專利申請(特開昭62-079993號)。
這樣的抗菌劑雖是一種良好的抗菌劑，但是其生物藥效率未必能使人感到滿意。
本發(fā)明人在為克服上述之點(diǎn)的所繼續(xù)進(jìn)行的研究的過程中，獲得了具有明顯地優(yōu)于上述的各種抗菌劑的生物藥效率的一組化合物，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的在于開發(fā)具有比上述現(xiàn)有的合成抗菌劑好得多的生物藥效率的新藥。
本發(fā)明的化合物是文獻(xiàn)中未曾記載過的新型化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有以下兩個(gè)特征(1)在2-巰基喹啉酮骨架的氮原子與硫原子之間所形成的環(huán)是チァゼチジン環(huán)。
(2)喹啉骨架的6位由氟取代，其7位由N-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)哌嗪取代。
一般式[1]中，由R1、R2所表示的烷基最好為直鏈狀或者支鏈狀的碳原子數(shù)為1～4個(gè)的低級烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
由R1所表示的苯基的取代基可以為1～多個(gè)鹵素(例如氟、氯、溴、碘)。最好為氟。由R3所表示的烷氧基最好為直鏈狀或者支鏈狀的碳原子數(shù)為1～4個(gè)的低級烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
鹵素可以為氯、溴、碘、氟，但是最好為氟。
本發(fā)明中所包括的化合物[1]的鹽可以為諸如、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽，甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三烯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等的有機(jī)酸的鹽、鈉、鉀、鈣等的堿金屬或者堿土類金屬的鹽等。
本發(fā)明的化合物，例如可用以下方法制備。
(式中R1、R2、R3同上所述。X為鹵素。)在無溶劑下或者反應(yīng)不活性的溶劑中，有堿(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺等)的存在下，通常在-20～80℃，最好在-5℃～近室溫下，使式[Ⅱ]的化合物與式[Ⅲ]的化合物反應(yīng)來制備式[1]的化合物。
溶劑最好為諸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲瓊?、二肝g級酌眩ē弗哎楗％啵┠茄拿牙嚳侵首尤薌痢 式[Ⅲ]的用量相對于式[Ⅱ]1摩爾，最好為等摩爾乃至過量。反應(yīng)時(shí)間隨起始物料、溶劑、堿的種類及其用量、反應(yīng)溫度而異，通常為2～20小時(shí)。
當(dāng)由以上的方法制備的化合物為酯類(R2為烷基)時(shí)，可以按要求加水分解轉(zhuǎn)換成羧酸(R2為氫)。所說的加水分解反應(yīng)以過量很多的酸(例如，硫酸、發(fā)煙硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫溴酸/醋酸、氯磺酸、多磷酸等)，最好以10～20倍數(shù)量的酸作為溶劑，在室溫～110℃下進(jìn)行。或者在20～30倍數(shù)量(最好5～10倍數(shù)量)的1～5%氫氧化鉀或氫氧化鈉的含水醇類[甲醇、乙醇、丙醇、丁醇(最好為叔丁醇)]的溶液中、室溫～60℃下，通過攪拌也可以進(jìn)行加水分解。
另外，可以在相應(yīng)于10～100倍數(shù)量的要求的酯的醇中，有催化量的濃硫酸下，在60～150℃，最好在100～110℃下，通過加熱攪拌轉(zhuǎn)換成所要求的酯形式。
此外，在羧酸(R2為氫)時(shí)，可以根據(jù)需要進(jìn)行酯化而轉(zhuǎn)換成酯(R2為烷基)。所說的酯化反應(yīng)可以通過其本身公知的酯化，例如，氯化亞硫酰與醇、醇與縮合劑(例如，雙環(huán)碳化二亞胺)，或者烷基鹵化物與醇鹽等進(jìn)行。而在羧酸的情況下，也可以通過本身公知的方法，制成藥理上容許的鹽的形式(例如，鈉、鉀)來應(yīng)用。
原料化合物[Ⅱ]和[Ⅲ]是公知的化合物，它們分別記載在特開昭62-079993號和特開昭57-203067號的說明書中。
這樣生成的化合物[1]可以用本身公知的手段，例如，濃縮、液性變換，轉(zhuǎn)溶、溶劑提取、再結(jié)晶、分餾、色譜法等，離析精制。
在本發(fā)明化合物用作藥物給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以直接或者以在醫(yī)藥上容許的無毒性且不活性的載體中包含諸如0.1%～99.5%，最好0.5%～90%的本發(fā)明化合物制成的醫(yī)藥組合物給藥于包括人在內(nèi)的動(dòng)物。
用作載體的有固體型、半固體型、或者液狀的稀釋劑、充填劑以及一種以上的其他處方用助劑。要求醫(yī)藥組合物最好以給藥單位的形態(tài)給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以以口服給藥、組織內(nèi)給藥、局部給藥(皮下給藥)、或者直腸給藥。當(dāng)然，這些均應(yīng)以與這些給藥方法相適應(yīng)的劑型給藥。例如，口服給藥是特別好的。
作為感染癥治療劑的用量，要求按患者的年齡、體重等狀態(tài)、給藥途徑、疾病的性質(zhì)與程度等調(diào)制，但是，通常對成人來說，本發(fā)明的有效成分量，一般是一天左右為50～1000毫克/人，更好為100～300毫克/人。有時(shí)，在上述范圍以下也夠了，而有時(shí)則相反，用量必須在上述范圍以上。另外，還希望每日分成2～3次給藥。
以下將結(jié)合有關(guān)本發(fā)明化合物的制備的實(shí)施例以及本發(fā)明化合物的試驗(yàn)對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。
實(shí)施例16-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-13-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基(ピペラジニル)]-4-氧代-4H-[1，3]奇阿澤托(チァゼト)[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將3.88克6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，1.23克碳酸氫鉀懸浮于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入2.38克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，在減壓、50℃下餾出溶劑，在含有少量甲醇的氯仿中提取殘留物。用水洗滌提取液并經(jīng)干燥之后，餾去溶劑，用柱色譜(氯仿-甲醇/硅膠)使殘留物純化，獲得3.32克目的化合物。熔點(diǎn)214～243℃(分解)。
元素分析值(%)(C23H24FN3O6S)計(jì)算值(%)C56.43，H4.94，N8.58實(shí)測值(%)C56.13，H4.99，N8.26紅外光譜(KBr) ν(cm-1)1820，1720(羰基)核磁共振(CF3CO2D)(ppm)1.51(3H，COOCH2CH3，t)，2.31(3H，
，S)，2.35(3H，
，d)，3.04～4.30(8H，哌嗪環(huán)質(zhì)子，m)，4.55(2H，
，s)，4.65(2H，COOCH2CH3，q)，6.51(1H，
，q)，7.05(1H，8位質(zhì)子，d)，8.11(1H，5位質(zhì)子，d)實(shí)施例26-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二m2茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸將2.5克6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸、1.52克碳酸氫鉀懸浮于40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷下滴入1.52克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，在減壓、60℃下，餾去溶劑，把殘留物倒入冰水中，濾出不溶物，經(jīng)水洗滌，風(fēng)干，以氯仿-甲醇(10∶1)的混合溶液使粗結(jié)晶再結(jié)晶。獲得2.05克目的化合物。熔點(diǎn)138～140℃(分解)。
元素分析值(%)(C21H20FN3O6S·1 2/3H2O)計(jì)算值(%)C51.32，H4.79，N8.55實(shí)測值(%)C51.39，H4.94，N8.30紅外光譜(KBr) ν(cm-1)1815，1700核磁共振(CF3CO2D)(ppm)2.31(3H，
，t)，2.35(3H，
，d)，3.40～4.30(8H，哌嗪環(huán)質(zhì)子，m)4.55(2H，
，s)，6.55(1H，
，q)，7.05(1H，8位質(zhì)子，d)，8.15(1H，5位質(zhì)子，d)實(shí)施例36-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
使500毫克由實(shí)施例2所得的化合物溶解在氯仿中，加入0.5毫升33%鹽酸/甲醇溶液。濾出析出的結(jié)晶。用少量甲醇，接著用乙醚洗滌，經(jīng)減壓干燥，獲得目的化合物470毫克。熔點(diǎn)234～237℃(分解)。
元素分析值(%)(C21H20FN3O6S·HCl·2H2O)計(jì)算值(%)C47.24，H4.72，N7.87實(shí)測值(%)C47.54，H4.59，N7.77實(shí)施例46-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽以與實(shí)施例3同樣的方法，獲得目的化合物。熔點(diǎn)230～233℃(分解)。
元素分析值(%)(C21H20FN3O6S·CH3SO3H·1 1/2H2O計(jì)算值(%)C45.20，H4.66，N7.19實(shí)測值(%)C45.14，H4.50，N7.01實(shí)施例56-氟代-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸將3.0克6-氟代-4-氧代-1-苯基-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸、0.88克碳酸氫鉀懸浮于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入1.69克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，把內(nèi)容物注入冰水中，濾出析出的結(jié)晶，經(jīng)水洗、減壓干燥，用氯仿-乙醇使所得粗結(jié)晶再結(jié)晶。獲得1.3克目的化合物。熔點(diǎn)201～202℃(分解)。
元素分析值(%)(C26H22FN3O6S·3/4H2O)
計(jì)算值(%)C58.15，H4.41，N7.82實(shí)測值(%)C58.10，H4.31，N7.80紅外光譜(KBr) ν(cm-1)1810，1710核磁共振(CF3CO2D)(ppm)2.25(3H，
，s)，3.00～4.30(8H，哌嗪環(huán)質(zhì)子，m)4.42(2H，
，s)，6.43(1H，8位質(zhì)子，d)，7.25(1H，
，s)，7.53(5H，ph，s)，8.08(1H，5位質(zhì)子，d)實(shí)施例66-氟代-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯將3.0克6-氟代-4-氧代-1-苯基-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、0.82克碳酸氫鉀懸浮于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入1.58克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，把內(nèi)容物注入冰水中，濾出析出的結(jié)晶。將其溶解在氟仿中，經(jīng)水洗，減壓干燥，用色譜(硅膠/甲醇-氯仿(1∶50)純化所得的油狀殘留物。獲得2.47克目的化合物。熔點(diǎn)223～226℃(分解)。
元素分析值(%)(C28H26FN3O6S·1/2H2O)計(jì)算值(%)C59.99，H4.85，N7.50實(shí)測值(%)C60.10，H5.04，N7.34核磁共振(CF3CO2D)(ppm)1.54(3H，COOCH2CH3，t)，2.25(3H，
，d)，2.28(3H，-CH，s)，3.10～4.20(8H，哌嗪環(huán)質(zhì)子，m)，
4.47(2H，
，s)，4.65(2H，COOCH2-CH3，q)6.45(1H，8位質(zhì)子，d)，7.28(1H，
，s)，7.55(5H，ph，s)，8.10(1H，5位質(zhì)子，d)以同樣方式獲得以下的化合物。
實(shí)施例76，8-二氟代-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C20H17F2N3O6S)，M+465實(shí)施例86，8-二氟代-1-甲基-7-[4-(50甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C21H19F2N3O6S)，M+479實(shí)施例96，8-二氟代-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C26H21F2N3O6S)，M+541實(shí)施例106，8-二氟代-1-[4-氟苯基)-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C26H20F3N3O6S)，M+559實(shí)施例116，8-二氟代-1-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C26H19F4N3O6S)，M+577實(shí)施例126，8-二氟代-1-(3，4-二氟苯基)-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C26H19F4N3O6S)，M+577實(shí)施例136-氟代-8-甲氧基-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C21H20FN3O7S)，M+515實(shí)施例146-氟代-8-甲氧基-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C22H22FN3O7S)，M+529實(shí)施例156-氟代-8-甲氧基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質(zhì)量分析(C27H24FN3O7S)，M+591試驗(yàn)例以下所示為本發(fā)明化合物的代表例中表示其有用性的藥理試驗(yàn)的結(jié)果。
1.最小抑菌濃度(MIC)測定試驗(yàn)方法依據(jù)日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)法(參照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)志29(1)76～79(1981)]，用瓊脂平板稀釋法測定MIC。即，使用供感受性測定的肉湯，把在37℃下經(jīng)18小時(shí)培養(yǎng)的菌液，在同一培養(yǎng)基內(nèi)稀釋成106CFU/毫升。用微型接種機(jī)把它接種在含有試劑的測定感受性用瓊脂培養(yǎng)基上，測定37℃下經(jīng)18小時(shí)培養(yǎng)后的MIC。用奧佛洛基桑(オフロキサシン)作為比較對照藥物，其結(jié)果示于表1。本發(fā)明化合物對綠膿菌、革蘭氏陽性菌化以及革蘭氏陰性菌具有極強(qiáng)的抗菌活性。
本發(fā)明物代表實(shí)施例2的化合物，對照代表オフロキサシン。
2.對小鼠感染的治療效果試驗(yàn)方法將大腸菌(E.coli Kc-14)、綠膿菌(P，aeruginosa E-2)懸浮在4%粘重蛋白中，再把其0.25毫升接種在ddy系雄性小鼠(體重約20克、4周齡、1群10只)的腹腔內(nèi)。接種菌量大腸菌為5.1×104CFU小鼠，綠膿菌為7.5×104CFU/小鼠。2小時(shí)后，口服給藥1次，由概率單位(Probit)法自1周后的存活率求出ED50。用作為比較對照藥物，其結(jié)果示于表2。
本發(fā)明化合物對小鼠感染具有很強(qiáng)的治療效果。
正如以上事實(shí)所表明的那樣，本發(fā)明化合物與現(xiàn)有的抗菌相比不要說綠膿菌，就是對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陽性菌均能以非常少的用量就具有效果，具有廣譜抗菌作用。
而且，與現(xiàn)有的藥物相比，經(jīng)口服給藥后的吸收性良好，能迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员倔w，顯示了良好的治療效果。
另外，本發(fā)明化合物的毒性極低。因此，本發(fā)明化合物可以作為全身感染癥、或者尿路感染癥或膽道感染癥那樣的局部感染癥的治療劑，安全地用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
權(quán)利要求
1.由以下一般式[1]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學(xué)上容許的鹽，
其特征在于所說的一般式[1]中R1為氫、烷基、或者取代或未取代的苯基，R2為氫或烷基，R3為氫、鹵素或烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及由一般式[1]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學(xué)上容許的鹽，式中R
文檔編號C07D513/04GK1033055SQ88107689
公開日1989年5月24日 申請日期1988年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月7日
發(fā)明者黃瀨正博, 北野正彥, 尾崎正邦, 數(shù)野憲二, 松田真人, 白波瀨一朗, 瀨川純 申請人:日本新藥株式會(huì)社