3,4,5-三取代-1,2,4-三唑硫醚的衍生物及其合成方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的 衍生物及其合成方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，是藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來(lái)源，目前申請(qǐng)的專(zhuān)利 中，多數(shù)為雜環(huán)化合物。1，2, 4-三唑衍生物己經(jīng)被開(kāi)發(fā)成為一類(lèi)超高效農(nóng)藥，其中有幾十個(gè) 商業(yè)化的品種。自1973年拜耳公司推出第一個(gè)商品化殺菌劑三唑酮之后，三唑類(lèi)殺菌劑的 發(fā)展特別引人注目，其發(fā)展之快，數(shù)量之多，是以往任何殺菌劑所不能比擬的。主要商品化 品種有：20世紀(jì)七十年代開(kāi)發(fā)的三唑酮、三唑醇和環(huán)丙唑等；20世紀(jì)八十年代開(kāi)發(fā)的氟菌 唑、烯唑醇、粉唑醇、戊菌唑、氟硅唑、亞胺唑、環(huán)丙唑醇、腈菌唑、戊唑醇、腈苯唑和四氟醚唑 等；20世紀(jì)九十年代開(kāi)發(fā)的糠菌唑、氟環(huán)唑、滅菌唑等；2000年后開(kāi)發(fā)了硅氟唑和丙硫菌唑 等。
[0003] 近年來(lái)，具有殺菌活性的1，2, 4-三唑類(lèi)衍生物被大量報(bào)道，圍繞其結(jié)構(gòu)修飾和改 造獲得了許多高效、廣譜的活性新化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供新的各種3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的 衍生物及其合成方法，提供這類(lèi)化合物抑制病原真菌的活性。
[0005] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明的3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍生物的結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0007]
[0008] 其中，R1選自：C 3直鏈烷基、C 3~6環(huán)烷基、條丙基、苯基、對(duì)羥基苯基、間羥基 苯基、鄰羥基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、鄰硝基苯基、對(duì)氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、 對(duì)氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對(duì)溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、間三氟甲 基苯基、鄰三氟甲基苯基、對(duì)甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、對(duì)甲氧基苯基、間甲氧基苯基、鄰 甲氧基苯基、吡啶基；
[0009] R2選自：Ci~3烷基、烯丙基、取代芐基、取代苯乙酮基、甲氧基丙烯酸酯、取 代-N-苯并噻唑乙?；?、C 3~4直鏈或支鏈烷基。
[0010] 本發(fā)明的3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍生物優(yōu)選自如下化合物：
[0011] 3- (4-氯芐硫基）-4- (4-溴苯基）-5- (3，4，5-三甲氧基苯基）-1，2，4-三唑；
[0012] 3-(2-氟芐硫基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4,5_三甲氧基苯基）-1，2,4_三唑；
[0013] 3-(3-氯芐硫基）-4-(4-甲氧基苯基）-5-(3,4,5_三甲氧基苯基）-1，2,4_三唑；
[0014] 3- (2, 4-二氯芐硫基）-4-苯基-5- (3，4，5-三甲氧基苯基）-1，2，4-三唑。
[0015] 本發(fā)明的3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍生物的合成方法的合成路線如 下：
[0016]
[0017] 其中，R1選自：C 3直鏈烷基、C 3~6環(huán)烷基、烯丙基、苯基、對(duì)羥基苯基、間羥基 苯基、鄰羥基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、鄰硝基苯基、對(duì)氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、 對(duì)氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對(duì)溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、間三氟甲 基苯基、鄰三氟甲基苯基、對(duì)甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、對(duì)甲氧基苯基、間甲氧基苯基、鄰 甲氧基苯基、吡啶基；
[0018] R2選自：Ci~3烷基、烯丙基、取代芐基、取代苯乙酮基、甲氧基丙烯酸酯、取 代-N-苯并噻唑乙?；?、C 3~4直鏈或支鏈烷基。
[0019] 本發(fā)明的3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍生物可以用作農(nóng)業(yè)和園藝植物殺 菌劑。
[0020] 本發(fā)明還包括一種含有3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍生物的藥物組合物。
[0021] 本發(fā)明利用拼合原理將活性基團(tuán)硫醚引入到1，2, 4-三唑化合物中，以五倍子酸 為原料，通過(guò)甲酯化、酰肼化，然后與取代異硫氰酸酯環(huán)化得到3, 4-取代三唑硫酮中間體， 最后與鹵代烴、鹵化芐等反應(yīng)得到三唑硫醚。
[0022] 并且經(jīng)過(guò)殺菌活性測(cè)定，結(jié)果證明本發(fā)明的3, 4, 5-三取代-1，2, 4-三唑硫醚的衍 生物具有良好的殺菌活性，對(duì)小麥赤霉病菌、水稻稻曲病菌、辣椒炭疽病菌、馬鈴薯晚病、立 枯病菌、鐮刀病菌、鏈格孢病菌的抑菌率在80%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0024] 本發(fā)明將通過(guò)特定制備和生物活性測(cè)定實(shí)施例更加具體地說(shuō)明3, 4, 5-三取 代-1，2, 4-三唑硫醚衍生物的合成和生物活性及其應(yīng)用，但所述實(shí)施例僅用于具體說(shuō)明本 發(fā)明而非限制本發(fā)明，尤其是其生物活性?xún)H僅是舉例說(shuō)明，而不是限制本專(zhuān)利，具體的實(shí)施 方案如下：
[0025] 實(shí)施例1 :化合物3-(4-氯芐硫基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4, 5-三甲氧基苯 基）-1，2,4_三唑的合成
[0026] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3， 4, 5-三甲氧基苯基）-1，2,4-三唑、0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min 后，滴入0.0 Olmol 4-氯芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)3h后有固體析出，抽濾，干燥后，用 乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 75%，m.p. 144 ~145°C NMR(O)Cl3, 500MHz) δ :2. 41 (s, 3H)，3· 61 (s, 6H)，3· 82 (s, 3H)，4· 43 (s, 2H)，6· 65 (s, 2H)，7· 02 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7· 23 ~ 7. 33 (m, 6Η)；
[0027] 實(shí)施例2 :化合物3-(4-氟芐硫基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4, 5-三甲氧基苯 基）-1，2,4_三唑的合成
[0028] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3， 4, 5-三甲氧基苯基）-1，2,4-三唑、0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min 后，滴入0.0 Olmol 4-氟芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)5h后有固體析出，抽濾，干燥后，用 乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 73%，m.p· 154 ~155°C NMR(CDC13,400MHz) δ :2.42(s, 3H)，3· 62 (s, 6H)，3· 83 (s, 3H)，4· 46 (s, 2H)，6· 66 (s, 2H)，6· 95 ~7· 04 (m, 4H)，7· 30 ~ 7. 37 (m, 4Η)；
[0029] 實(shí)施例3 :3-(2-氯芐硫基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4, 5-三甲氧基苯基）-1，2， 4-三唑的合成
[0030] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3， 4, 5-三甲氧基苯基）-1，2,4-三唑、0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min 后，滴入0.0 Olmol 2-氯芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)2h后有固體析出，抽濾，干燥后，用 乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 71 %，m.p· 124 ~125°C NMR(CDCl3, 500MHz) δ :2.41 (s, 3H)，3· 61 (s, 6H)，3· 82 (s, 3H)，4· 60 (s, 2H)，6· 66 (s, 2H)，7· 01 (d, J = 8. 0Hz, 2H)，7· 19 ~ 7· 22 (m，2Η)，7· 26 ~7· 27 (m，2Η)，7· 34 (d，J = 7· 0Hz，1Η)，7· 34 (d，J = 8· 5Hz，1Η);
[0031] 實(shí)施例4 :3- (2, 4-二氯芐硫基）-4- (4-甲基苯基）-5- (3，4, 5-三甲氧基苯基）-1， 2,4-三唑的合成
[0032] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4， 5_三甲氧基苯基）-1，2，4-三唑、0. 00Imo 1的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min后， 滴入0.0 Olmol 2, 4-二氯芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)6h后有固體析出，抽濾，干燥后， 用乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率72%，m.p. 159~160°〇;屮NMR(O)Cl3, 500MHz) δ :2.42(s, 3H), 3. 61 (s, 6H), 3. 82 (s, 3H), 4. 55 (s, 2H), 6. 65 (s, 2H), 7. 04 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 18 (d, J =7. 5Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 36 (s, 1H), 7. 61 (d, J = 8. 0Hz, 1H)；
[0033] 實(shí)施例5 :3_ (2-氣節(jié)硫基）-4- (4-甲基苯基）-5- (3,4, 5_二甲氧基苯基）-1，2， 4-三唑的合成
[0034] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3， 4, 5-三甲氧基苯基）-1，2,4-三唑、0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min 后，滴入0.0 Olmol 2-氟芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)5h后有固體析出，抽濾，干燥后， 用乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 69%，m.p.99 ~101°C JH NMR(CDC13,500MHz) δ :2.40(s， 3H), 3. 61 (s, 6H), 3. 82 (s, 3H), 4. 51 (s, 2H), 6. 66 (s, 2H), 6. 99 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 13 (t, J =7. 9Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 8. OHz, 2H), 7. 37 (d, d, J = 8. OHz, J=L 36Hz, 1H), 7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H)；
[0035] 實(shí)施例6 :3- (2, 3-二氯芐硫基）-4- (4-甲基苯基）-5- (3，4，5-三甲氧基苯基）-I， 2.4- 三唑的合成
[0036] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的3-(巰基）-4-(4-甲基苯基）-5-(3,4， 5_三甲氧基苯基）-1，2，4-三唑、0. 00Imo 1的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌20min后， 滴入0.0 Olmol 2, 3-二氯節(jié)氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)6h后有固體析出，抽濾，干燥后， 用乙醇重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率73%，m.p. 134~135°〇;屮NMR(O)Cl3, 500MHz) δ :2. 41 (s, 3H)，3· 60 (s, 6H)，3· 82 (s, 3H)，4· 59 (s, 2H)，6· 64 (s, 2H)，7· 02 ~7· 08 (m, 4H)，7· 26 ~ 7· 28 (m，3Η)，7· 02 ~7· 08 (m，1Η);
[0037] 實(shí)施例7 :化合物3_ (2_氟節(jié)硫基）-4_ (4_氟苯基）-5_ (3,4, 5_二甲氧基苯基）-1， 2.4- 三唑的合成
[0038] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的5-(3,4,5_三甲氧基苯基）-(4-氟苯 基）-3-巰基-1，2,4-三唑，0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌15min后，滴入 0.0 Olmol 2-氟芐芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)IOh后有固體析出，抽濾，干燥后，用乙醇 重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 67%，m.p. 117 ~118°C JH NMR(CDC13,400MHz) δ :3.64(s，6H)，3 ? 83 (s，3H)，4· 51 (s，2H)，6· 63 (s，2H)，7· 00 ~7· 19 (m，7H)，7· 46 ~7· 50 (m，1H);
[0039] 實(shí)施例8 :化合物3-(4-氟節(jié)硫基）-4-(4-氟苯基）-5-(3,4, 5-二甲氧基苯基）-1， 2.4- 三唑的合成
[0040] 向IOOmL單頸圓底燒瓶中加入0· OOlmol的5-(3,4,5_三甲氧基苯基）-(4-氟苯 基）-3-巰基-1，2,4-三唑，0.0 Olmol的NaOH和5mL水，在室溫下電磁攪拌15min后，滴入 0.0 Olmol 4-氟芐芐氯和5mL無(wú)水乙醇溶液，反應(yīng)6h后有固體析出，抽濾，干燥后，用乙醇 重結(jié)晶得白色晶體，產(chǎn)率 70%，m. P. 146 ~147°C NMR(O)Cl3, 400MHz) δ :3. 64(s, 6H), 3 ? 83 (s, 3H)，4· 46 (s, 2H)，6· 62 (s, 2H)，6· 98 (t, J = 8. 7Hz, 2H)，7. 11 ~7· 20 (m, 4H)，7· 33 ~ 7. 35 (d, d, J = 5. 4Hz, J = 8. 7Hz,